Inovelon 400 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Inovelon je indicirano kot pomožno zdravilo pri zdravljenju epileptičnih napadov, povezanih z Lennox-Gastautovim sindromom (LGS), pri bolnikih, starih 1 leto ali starejših.

Zdravljenje z rufinamidom naj uvede specialist pediater ali nevrolog z izkušnjami pri zdravljenju epilepsij.

Zdravilo Inovelon peroralna suspenzija in zdravilo Inovelon filmsko obložene tablete sta v enakih odmerkih zamenljiva. V času prehoda je treba bolnika nadzirati.

Odmerjanje

Uporaba pri otrocih, starih od 1 leta do 4 let

Bolniki, ki ne prejemajo valproata:

Zdravljenje je treba začeti z odmerkom 10 mg/kg/dan, ki ga dajemo v dveh enakomerno razdeljenih odmerkih s presledkom približno 12 ur. Odmerek se lahko glede na klinični odziv in prenašanje poveča do 10 mg/kg/dan vsak tretji dan do ciljnega odmerka 45 mg/kg/dan, ki se daje v dveh enakomerno razdeljenih odmerkih s presledkom približno 12 ur. Pri tej populaciji bolnikov je največji priporočeni odmerek 45 mg/kg/dan.

Bolniki, ki prejemajo valproat:

Ker valproat bistveno zmanjša očistek rufinamida, je pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo valproat, priporočljiv manjši maksimalni odmerek zdravila Inovelon. Zdravljenje je treba začeti z odmerkom 10 mg/kg/dan, ki ga dajemo v dveh enakomerno razdeljenih odmerkih s presledkom

približno 12 ur. Odmerek se lahko glede na klinični odziv in prenašanje poveča do 10 mg/kg/dan vsak tretji dan do ciljnega odmerka 30 mg/kg/dan, ki se daje v dveh enakomerno razdeljenih odmerkih s presledkom približno 12 ur. Pri tej populaciji bolnikov je največji priporočeni odmerek 30 mg/kg/dan.

Če priporočenega izračunanega odmerka zdravila Inovelon ni mogoče doseči, moramo dati odmerek, ki je najbližji 100-miligramski tableti.

Uporaba pri otrocih, starih 4 leta ali starejših, katerih telesna masa ne presega 30 kg

Bolniki s telesno maso, manjšo od 30 kg, ki ne jemljejo valproata:

Zdravljenje je treba začeti z dnevnim odmerkom 200 mg. Glede na klinični odziv in prenašanje zdravila lahko odmerek povečujemo postopoma po 200 mg/dan celo vsak tretji dan do največjega priporočenega odmerka 1.000 mg/dan.

Pri omejenem številu bolnikov so proučevali odmerke do 3.600 mg/dan.

Bolniki s telesno maso, manjšo od 30 kg, ki jemljejo tudi valproat:

Ker valproat signifikantno zmanjša očistek rufinamida, priporočamo bolnikom s telesno maso, manjšo od 30 kg, ki sočasno jemljejo valproat, manjši maksimalni odmerek zdravila Inovelon. Zdravljenje je treba začeti z dnevnim odmerkom 200 mg. Glede na klinični odziv in prenašanje zdravila lahko čez najmanj 2 dni odmerek zvečamo za 200 mg/dan na največji priporočeni odmerek, ki je 600 mg/dan.

Uporaba pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 4 leta ali starejših, ki tehtajo 30 kg ali več

Bolniki s telesno maso, večjo od 30 kg, ki ne jemljejo valproata:

Zdravljenje je treba začeti z dnevnim odmerkom 400 mg. Glede na klinični odziv in prenašanje zdravila lahko odmerek povečujemo postopoma po 400 mg/dan celo vsak drugi dan do največjega priporočenega odmerka, navedenega v spodnji preglednici.

Pri omejenem številu bolnikov so proučevali odmerke do 4.000 mg/dan (v razponu telesne mase 30 - 50 kg) oziroma do 4.800 mg/dan (preko 50 kg).

Bolniki s telesno maso, večjo od 30 kg, ki jemljejo tudi valproat:

Zdravljenje je treba začeti z dnevnim odmerkom 400 mg. Glede na klinični odziv in prenašanje zdravila lahko odmerek povečujemo postopoma po 400 mg/dan celo vsak drugi dan do največjega priporočenega odmerka, navedenega v spodnji preglednici.

Starejši bolniki

Podatki o uporabi rufinamida pri starejših bolnikih so omejeni. Ker farmakokinetika rufinamida pri starejših bolnikih ni spremenjena (glejte poglavje 5.2), prilagajanje odmerka pri bolnikih, starejših od 65 let, ni potrebno.

Okvara ledvic

Študija pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je pokazala, da prilagajanje odmerkov pri teh bolnikih ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Uporabe zdravila pri bolnikih z okvaro jeter niso proučevali. Pri zdravljenju bolnikov z blago do zmerno okvaro jeter priporočamo previdnost in skrbno titriranje odmerka. Uporaba zdravila pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni priporočljiva.

Prekinitev jemanja rufinamida

Ko želimo zdravljenje z rufinamidom prekiniti, moramo to storiti postopoma. V kliničnih preskušanjih so dosegli ukinitev rufinamida tako, da so odmerek zmanjševali za približno 25 % vsak drugi dan (glejte poglavje 4.4).

Če bolnik pozabi vzeti enega ali več odmerkov, je potrebna klinična presoja za vsak primer posebej.

Nekontrolirane odprte študije kažejo na trajno dolgoročno učinkovitost, čeprav nobena kontrolirana študija ni trajala dlje kot tri mesece.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost rufinamida pri novorojenčkih, dojenčkih in malih otrocih, starih 1 leto ali manj, še ni bila dokazana. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Rufinamid je za peroralno uporabo.

Tableto je treba vzeti dvakrat na dan z vodo, zjutraj in zvečer, v dveh enakih odmerkih.

Zdravilo Inovelon je treba jemati s hrano (glejte poglavje 5.2). Bolnik, ki ima težave s požiranjem, lahko tablete zdrobi in vzame s polovico kozarca vode. Druga možnost je razdelitev tablete na zarezi na enaki polovici.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, triazolne derivate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Epileptični status

V kliničnih razvojnih študijah so med zdravljenjem z rufinamidom zasledili primere epileptičnega statusa, medtem ko takih primerov pri placebu niso zasledili. Ti dogodki so povzročili ukinitev rufinamida pri 20 % primerov. Če se pri bolnikih pojavi nova vrsta napadov in/ali imajo pogosteje epileptični status kot sicer, je treba ponovno pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem zdravljenja.

Ukinjanje rufinamida

Rufinamid moramo ukinjati postopoma, da zmanjšamo možnost napadov krčev ob ukinitvi zdravila. V kliničnih študijah so dosegli ukinitev zdravila tako, da so odmerek zmanjševali za približno 25 % vsak drugi dan. O ukinjanju sočasnih antiepileptičnih zdravil, potem ko obvladamo epileptične napade z dodatkom rufinamida, ni na voljo dovolj podatkov.

Reakcije centralnega živčnega sistema

Zdravljenje z rufinamidom je povezano z vrtoglavostjo, zaspanostjo, ataksijo in motnjami hoje, ki bi lahko zvečali pojavljanje nezgodnih padcev pri tej skupini bolnikov (glejte poglavje 4.8). Bolniki in negovalno osebje naj bodo previdni, dokler se ne seznanijo z možnimi učinki tega zdravila.

Preobčutljivostne reakcije

Med zdravljenjem z rufinamidom so se pojavili hudi preobčutljivostni sindromi, povezani z uporabo antiepileptičnega zdravila, vključno s pojavom DRESS (“Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms”) ter Stevens-Johnsonovim sindromom. Znaki in simptomi tega sindroma so bili različni; vendar so bolniki tipično, čeprav ne izključno, imeli vročino in izpuščaj, ki sta bila povezana s prizadetostjo drugih organskih sistemov. Med drugimi pojavi, povezanimi s tem sindromom, so bili limfadenopatija, nenormalnosti jetrnih funkcijskih testov in hematurija. Ker se sindrom pojavlja v različnih oblikah, lahko nastopijo tudi znaki in simptomi s strani drugih organskih sistemov, ki tu niso omenjeni. Ta preobčutljivostni sindrom, povezan z uporabo antiepileptičnega zdravila, se je pojavljal v tesni časovni zvezi z uvedbo zdravljenja z rufinamidom in pri pediatrični populaciji. Če posumimo na to reakcijo, moramo rufinamid ukiniti in začeti z alternativnim zdravljenjem. Vse bolnike, pri katerih se med jemanjem rufinamida razvije izpuščaj, moramo skrbno spremljati.

Skrajšanje intervala QT

V temeljiti študiji intervala QT je rufinamid povzročil skrajšanje intervala QTc, ki je bilo sorazmerno koncentraciji. Čeprav osnovni mehanizem tega pojava in njegova pomembnost za varnost nista znana, morajo klinični zdravniki pri ocenjevanju, ali naj predpišejo rufinamid bolnikom, pri katerih obstaja nevarnost dodatnega skrajšanja intervala QTc (npr. sindrom prirojenega kratkega intervala QT ali bolniki z družinsko anamnezo takega sindroma), uporabljati klinično presojo.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Inovelon uporabljati kontracepcijo. Zdravniki morajo poskusiti zagotoviti, da bolnice uporabljajo ustrezno kontracepcijo, in naj pri ocenjevanju, ali zadostujejo peroralni kontraceptivi oziroma odmerki posameznih sestavin v peroralnih kontraceptivih, uporabljajo klinično presojo na podlagi kliničnega položaja posameznih bolnic (glejte poglavji 4.5 in 4.6).

Laktoza

Zdravilo Inovelon vsebuje laktozo, zato bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Samomorilne misli

Pri bolnikih, zdravljenih z antiepileptiki, so za številne indikacije poročali o samomorilnih mislih in vedenju. Metaanaliza randomiziranih, s placebom kontroliranih preskušanj antiepileptikov je pokazala tudi majhno povečanje tveganja samomorilnih misli in vedenja. Mehanizem tega tveganja ni znan, podatki, ki so na voljo, pa ne izključujejo možnosti povečanega tveganja z zdravilom Inovelon.

Zato moramo bolnike nadzirati glede znakov samomorilnih misli in vedenja in razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in negovalcem bolnikov) moramo svetovati, da poiščejo zdravniško pomoč, če opazijo znake samomorilnih misli ali vedenja.

Možnost, da bi druga zdravila vplivala na rufinamid

Druga antiepileptična zdravila

Spremembe koncentracije rufinamida pri sočasnem dajanju z antiepileptiki, za katere je znano, da inducirajo encim, niso klinično pomembne.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Inovelon in jim uvedejo še valproat, se lahko pomembno zviša plazemska koncentracija rufinamida. Zato je treba pri bolnikih, ko jim uvedemo zdravljenje z valproatom, pretehtati možnost zmanjšanja odmerka zdravila Inovelon (glejte poglavje 4.2).

Če med zdravljenjem z rufinamidom katero od teh zdravil dodamo ali ukinemo ali prilagodimo njegov odmerek, bo mogoče treba prilagoditi odmerjanje rufinamida (glejte poglavje 4.2).

Po sočasni uporabi lamotrigina, topiramata ali benzodiazepinov ne opažamo signifikantnih sprememb koncentracije rufinamida.

Možnost, da bi rufinamid vplival na druga zdravila

Druga antiepileptična zdravila

Farmakokinetične interakcije med rufinamidom in drugimi antiepileptičnimi zdravili so ocenjevali pri bolnikih z epilepsijo s populacijskim modeliranjem farmakokinetike. Zdi se, da rufinamid ni klinično pomembno vplival na koncentracije karbamazepina, lamotrigina, fenobarbitala, topiramata, fenitoina ali valproata v stanju dinamičnega ravnovesja.

Peroralni kontraceptivi

Sočasna 14-dnevna uporaba rufinamida v odmerku 800 mg dvakrat na dan in kombiniranega peroralnega kontraceptiva (etinilestradiola v odmerku 35 μg in noretindrona v odmerku 1 mg) je povzročila povprečno zmanjšanje AUC0-24 etinilestradiola za 22 % in AUC0-24 noretindrona za 14 %. Študij z drugimi peroralnimi kontraceptivi ali kontracepcijskimi vsadki niso opravili. Ženskam v rodni dobi, ki uporabljajo hormonska kontracepcijska sredstva, svetujemo, naj dodatno uporabljajo še eno od varnih in učinkovitih kontracepcijskih metod (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Encimi s citokromom P450

Rufinamid se presnavlja s hidrolizo, encimi s citokromom P450 pa ga ne presnavljajo v znatnejši meri. Nadalje rufinamid ne zavira aktivnosti encimov s citokromom P450 (glejte poglavje 5.2). Zato ni verjetno, da bi nastopile klinično pomembne interakcije, ki bi jih posredovala inhibicija sistema citokroma P450 z rufinamidom. Pokazali so, da rufinamid inducira encim CYP3A4 citokroma P450, in zato lahko zniža plazemske koncentracije učinkovin, ki jih presnavlja ta encim. Učinek je bil skromen do zmeren. Povprečna aktivnost CYP3A4, ocenjena kot očistek triazolama, se je po 11 dneh zdravljenja z rufinamidom v odmerku 400 mg dvakrat na dan zvišala za 55 %. Izpostavljenost triazolamu se je zmanjšala za 36 %. Večji odmerki rufinamida utegnejo povzročiti izrazitejšo indukcijo. Možnosti, da bi tudi rufinamid utegnil zmanjšati izpostavljenost učinkovinam, ki jih presnavljajo drugi encimi ali ki jih transportirajo transportne beljakovine, na primer P-glikoprotein, ne smemo izključiti.

Priporočamo, da v začetku in po koncu zdravljenja z rufinamidom ter po vsaki večji spremembi odmerka dva tedna skrbno spremljate bolnike, zdravljene z učinkovinami, ki jih presnavlja encimski sistem CYP3A4. Mogoče bo treba pretehtati možnost prilagoditve odmerka zdravila, ki ga bolnik sočasno jemlje. Ta priporočila veljajo tudi takrat, ko se rufinamid uporablja sočasno z učinkovinami z majhno terapevtsko širino, na primer z varfarinom in digoksinom.

Posebna študija interakcij pri zdravih osebah ni pokazala, da bi rufinamid v odmerku 400 mg dvakrat na dan vplival na farmakokinetiko olanzapina, ki je substrat CYP1A2.

O medsebojnem delovanju rufinamida z alkoholom podatkov ni na voljo.

Nosečnost

Tveganje, ki je povezano z epilepsijo in antiepileptičnimi zdravili nasploh:

Izkazalo se je, da je pri otrocih žensk z epilepsijo prevalenca malformacij dvakrat do trikrat večja od približno 3-odstotne prevalence v splošni populaciji. Pri zdravljeni populaciji so pri sočasnem zdravljenju z več različnimi zdravili opazili zvečanje pogostnosti malformacij; vendar ni jasno, koliko sta za to kriva zdravljenje in/ali bolezen.

Poleg tega učinkovitega antiepileptičnega zdravljenja ne smemo nenadoma prekiniti, ker je poslabšanje bolezni škodljivo tako za mater kot za plod. O zdravljenju z antiepileptičnimi zdravili v nosečnosti se je treba natančno pogovoriti z lečečim zdravnikom.

Tveganje, ki je povezano z rufinamidom:

Študije na živalih niso pokazale nikakršnega teratogenega učinka, pač pa so opazili toksičnost za plod ob sočasni toksičnosti za mater (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Za rufinamid ni na voljo kliničnih podatkov za nosečnice, ki so bile izpostavljene zdravilu.

Ob upoštevanju teh podatkov rufinamida ne smete uporabljati med nosečnostjo ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, razen če je to nujno potrebno.

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z rufinamidom uporabljati kontracepcijo. Zdravniki morajo poskusiti zagotoviti, da bolnice uporabljajo ustrezno kontracepcijo, in naj pri ocenjevanju, ali zadostujejo peroralni kontraceptivi oziroma odmerki posameznih sestavin v peroralnih kontraceptivih, uporabljajo klinično presojo na podlagi kliničnega položaja posameznih bolnic (glejte

poglavji 4.4 in 4.5).

Če ženska, ki se zdravi z rufinamidom, želi zanositi, je treba skrbno pretehtati nadaljnje jemanje tega zdravila. V nosečnosti je prekinitev učinkovitega antiepileptičnega zdravljenja lahko škodljiva tako za mater kot za plod, če povzroči poslabšanje bolezni.

Dojenje

Ni znano, ali se rufinamid izloča v materino mleko. Zaradi možnih škodljivih učinkov na dojenčka naj mati med zdravljenjem z rufinamidom preneha dojiti.

Plodnost

Podatki o vplivu zdravljenja z rufinamidom na plodnost niso na voljo.

Zdravilo Inovelon lahko povzroči vrtoglavost, zaspanost in zamegljen vid. Odvisno od občutljivosti posameznika ima lahko rufinamid blag do pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba svetovati, naj bodo previdni med opravljanjem del, pri katerih je potrebna velika zbranost, na primer pri vožnji ali upravljanju s stroji.

Povzetek varnostnega profila

V program kliničnega razvoja zdravila je bilo vključenih več kot 1.900 bolnikov z različnimi vrstami epilepsije, ki so bili izpostavljeni rufinamidu. Neželeni učinki, o katerih so na splošno najpogosteje poročali, so bili glavobol, omotica, utrujenost in zaspanost. Najpogostejša neželena učinka, ki sta se pri bolnikih z Lennox-Gastautovim sindromom pojavljala z incidenco, ki je bila večja kot pri placebu, sta bila zaspanost in bruhanje. Neželeni učinki so bili po izraženosti navadno blagi do zmerni. Zaradi neželenih učinkov je od bolnikov z Lennox-Gastautovim sindromom prekinilo zdravljenje 8,2 % bolnikov, ki so dobivali rufinamid, in 0 % tistih, ki so jemali placebo. Najpogostejša neželena učinka, ki sta povzročila izključitev iz skupine zdravljenja z rufinamidom, sta bila izpuščaj in bruhanje.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Neželeni učinki z incidenco, večjo od placeba, v dvojno slepih študijah Lennox-Gastautovega sindroma ali v celotni populaciji, izpostavljeni rufinamidu, so navedeni v spodnji preglednici po imenih, organskih sistemih in pogostnosti, ki jih predpisuje MedDRA.

Pogostnosti so definirane takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000).

* Navzkrižno sklicevanje na poglavje 4.4. Dodatni podatki o posebnih skupinah bolnikov

Pediatrična populacija (starost od 1 do manj kot 4 leta)

V multicentrični, odprti študiji, v kateri so primerjali dodatek rufinamida s katerim koli drugim antiepileptičnim zdravilom po presoji raziskovalca po obstoječi shemi 1 do 3 antiepileptičnih zdravil pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 do manj kot 4 leta, z nezadostno kontroliranim LGS, je

bilo 25 bolnikov, od katerih je bilo 10 bolnikov starih 1 do 2 leti, 24 tednov izpostavljenih rufinamidu kot adjuvantnemu zdravilu v odmerku do 45 mg/kg/dan v 2 razdeljenih odmerkih. Neželeni učinki zaradi zdravljenja, o katerih so najpogosteje poročali v skupini, zdravljeni z rufinamidom (pojavljali so se pri ≥10 % bolnikov), so bili okužbe zgornjih dihal in bruhanje (vsak po 28,0 %), pljučnica in somnolenca (vsak po 20,0 %), sinuzitis, vnetje srednjega ušesa, driska, kašelj in zvišana telesna temperatura (vsak po 16,0 %) in bronhitis, zaprtje, kongestija nosne sluznice, izpuščaj, razdražljivost in zmanjšan apetit (vsak po 12,0 %). Pogostnost, vrsta in izraženost teh neželenih učinkov so bile podobne tistim pri otrocih, starih 4 leta ali starejših, mladostnikih in odraslih. V omejeni varnostni podatkovni zbirki pri bolnikih, mlajših od 4 let, neželenih učinkov niso razvrstili po starosti zaradi majhnega števila bolnikov v študiji.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Po akutnem prevelikem odmerku lahko spraznimo želodec z izpiranjem želodca ali s sprožitvijo bruhanja. Za rufinamid ni specifičnega protistrupa. Zdravljenje naj bo podporno in lahko vključuje hemodializo (glejte poglavje 5.2).

Odmerjanje večkrat po 7.200 mg na dan ni bilo povezano s pomembnejšimi znaki ali simptomi.