Velsipity 2 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Velsipity je indicirano za zdravljenje bolnikov, starih 16 let in več, z zmernim do hudim aktivnim ulceroznim kolitisom (UK), ki se nezadostno odzivajo, se ne odzivajo več ali ne prenašajo konvencionalnega zdravljenja ali biološkega zdravila.

Zdravljenje je treba uvesti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z obravnavo ulceroznega kolitisa. Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 2 mg etrasimoda enkrat na dan.

Pozabljen odmerek

V primeru pozabljenega odmerka je treba predpisani odmerek vzeti ob predvidenem času za naslednji odmerek; naslednjega odmerka ne smete podvojiti.

Začasna prekinitev odmerjanja

V primeru začasne prekinitve zdravljenja za 7 zaporednih dni ali več je zdravljenje s tem zdravilom priporočljivo ponovno začeti s prvimi 3 odmerki skupaj s hrano.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Pri bolnikih, starejših od 65 let, prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Glede na omejene podatke, ki so na voljo, in možnost povečanega tveganja za neželene učinke pri tej populaciji je treba pri bolnikih, starejših od 65 let, etrasimod uporabljati previdno.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Etrasimoda se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost etrasimoda pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 16 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Glede na omejene podatke pri mladostnikih, starih 16 let in več, je treba etrasimod uporabljati previdno, zlasti kadar je telesna masa manj kot 40 kg, saj obstaja možnost povečane izpostavljenosti (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

peroralna uporaba

Etrasimod je prve 3 dni priporočljivo uporabljati skupaj s hrano za zmanjšanje možnosti prehodnega znižanja srčne frekvence, povezanega z uvedbo zdravljenja s tem zdravilom (glejte poglavje 4.4).

Etrasimod lahko jemljemo skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

Tablete je treba pogoltniti cele z vodo in jih ne smemo razpoloviti, zdrobiti ali žvečiti, saj teh načinov jemanja v kliničnih preskušanjih niso preučevali.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Stanje imunske pomanjkljivosti (glejte poglavje 4.4).

• Bolniki, ki so v zadnjih 6 mesecih imeli miokardni infarkt, nestabilno angino pektoris, možgansko kap, prehodni ishemični napad (TIA – transient ischaemic attack), dekompenzirano srčno popuščanje, zaradi katerega je potrebna hospitalizacija, ali srčno popuščanje stopnje III/IV po klasifikaciji Newyorškega združenja za srce (NYHA – New York Heart Association).

• Bolniki z anamnezo ali prisotnostjo atrioventrikularnega (AV) bloka druge ali tretje stopnje tipa Mobitz II, boleznijo sinusnega vozla ali sinoatrialnim blokom, razen če ima bolnik delujoč srčni spodbujevalnik.

• Hude aktivne okužbe, aktivne kronične okužbe, kot sta hepatitis ali tuberkuloza (glejte poglavje 4.4).

• Aktivne maligne bolezni.

• Huda okvara jeter.

• Med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Bradiaritmija in upočasnitve atrioventrikularnega prevajanja

Uvedba zdravljenja z etrasimodom

Pred uvedbo zdravljenja z etrasimodom je treba pri vseh bolnikih posneti elektrokardiogram (EKG) za oceno obstoječih srčnih nepravilnosti. Pri bolnikih z določenimi obstoječimi boleznimi je pri prvem odmerku priporočljivo spremljanje (glejte spodaj). Ob ponovni uvedbi zdravljenja po prekinitvi, ki je

trajala 7 zaporednih dni ali več, je treba razmisliti o ponovitvi izhodiščnega EKG in/ali spremljanju, odvisno od izidov prve ocene, spremembe bolnikovih značilnosti in trajanja prekinitve.

Uvedba etrasimoda lahko povzroči prehodno znižanje srčne frekvence in upočasnitve AV-prevajanja (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Pri uvedbi etrasimoda pri bolnikih, ki prejemajo zdravljenje z antagonistom adrenergičnih receptorjev beta, je zaradi morebitnih aditivnih učinkov na upočasnitev srčne frekvence potrebna previdnost.

Podobno je previdnost potrebna tudi, če bolniki prejemajo zaviralce kalcijevih kanalčkov, zdravila, ki podaljšujejo interval QT, antiaritmike razreda Ia ali razreda III (glejte poglavje 4.5), saj sočasna uporaba teh učinkovin z etrasimodom lahko povzroči aditivne učinke.

Pred uvedbo etrasimoda bo morda potrebna začasna prekinitev zdravljenja z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, odvisno od srčne frekvence v mirovanju pred uvedbo etrasimoda (glejte tudi spodnje poglavje in poglavje 4.5). Če presodite, da je potrebna prekinitev zdravljenja, lahko zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta ponovno uvedete glede na čas do dosežene izhodiščne srčne frekvence. Zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko uvedemo pri bolnikih, ki prejemajo stabilne odmerke etrasimoda.

Pred uvedbo etrasimoda se je treba posvetovati s kardiologom za določitev celokupnega razmerja med koristmi in tveganji ter najprimernejše strategije spremljanja pri bolnikih z naslednjimi stanji:

• pri bolnikih s pomembnim podaljšanjem intervala QT (QTcF ≥ 450 ms pri moških, ≥ 470 ms pri ženskah);

• pri bolnikih z aritmijo, zaradi katere potrebujejo zdravljenje z antiaritmiki razreda Ia ali III;

• pri bolnikih z nestabilno ishemično srčno boleznijo, srčnim zastojem v anamnezi, možgansko- žilno boleznijo (ki se je pojavila več kot 6 mesecev pred uvedbo zdravljenja) ali nenadzorovano hipertenzijo;

• pri bolnikih s simptomatsko bradikardijo, ponavljajočo se kardiogeno sinkopo ali hudo, nezdravljeno apnejo v spanju v anamnezi.

  Spremljanje ob prvem odmerku pri bolnikih z določenimi obstoječimi boleznimi srca

  Zaradi tveganja za prehodna znižanja srčne frekvence pri uvedbi etrasimoda je pri bolnikih s srčno frekvenco v mirovanju < 50 utripov/min, AV-blokom druge stopnje [tipa Mobitz I] ali anamnezo miokardnega infarka ali srčnega popuščanja po prvem odmerku priporočljivo 4-urno spremljanje glede znakov in simptomov simptomatske bradikardije (glejte poglavje 4.3).

  V tem 4-urnem obdobju je treba bolnike spremljati z meritvami srčne frekvence in krvnega tlaka, ki jih izvajamo enkrat na uro. Pred tem 4-urnim obdobjem ter na koncu tega obdobja je priporočljivo posneti EKG.

  Pri bolnikih je priporočljivo dodatno spremljanje, če po koncu 4-urnega obdobja ugotovimo:

• da je srčna frekvenca < 45 utripov/min;

• da je srčna frekvenca najnižja v obdobju od prejetega odmerka, kar kaže, da morda še ni prišlo do največje upočasnitve srčne frekvence;

• da EKG kaže nov pojav AV-bloka druge stopnje ali višje;

• da je interval QTc ≥ 500 ms.

V teh primerih je treba začeti ustrezno obravnavo in nadaljevati z opazovanjem, dokler simptomi/ugotovljena stanja ne izzvenijo. Če je potrebno medicinsko zdravljenje, je treba s spremljanjem nadaljevati tudi čez noč ter po drugem odmerku etrasimoda ponoviti 4-urno spremljanje.

Okužbe

Tveganje za okužbe

Etrasimod v 52 tednih povzroči povprečno zmanjšanje števila limfocitov v periferni krvi v razponu od 43 % do 55 % izhodiščne vrednosti zaradi reverzibilne sekvestracije limfocitov v limfatičnih tkivih (glejte poglavje 5.1). Etrasimod torej lahko poveča dovzetnost za okužbe (glejte poglavje 4.8).

Pred uvedbo zdravljenja je treba pridobiti nedavni izvid celotne krvne slike, vključno s številom limfocitov (tj. preiskava opravljena v zadnjih 6 mesecih oziroma po prekinitvi predhodnega zdravljenja z zdravili za UK).

Tudi med zdravljenjem so priporočljive redne ocene celotne krvne slike. V primeru potrjenega absolutnega števila limfocitov < 0,2 x 10⁹/l je treba prekiniti zdravljenje z etrasimodom, dokler ni dosežena raven > 0,5 x 10⁹/l. Takrat lahko razmislimo o ponovni uvedbi etrasimoda (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki imajo kakršnokoli aktivno okužbo, je treba uvedbo etrasimoda odložiti, dokler okužba ne izzveni (glejte poglavje 4.3).

Bolnikom je treba naročiti, naj o simptomih okužbe takoj poročajo zdravniku. Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem s tem zdravilom pojavijo simptomi okužbe, je treba uporabiti učinkovito diagnostično in terapevtsko strategijo.

Če se pri bolniku pojavi resna okužba, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z etrasimodom.

Rezidualni farmakodinamični učinki, kot je zmanjšanje števila limfocitov v periferni krvi, lahko trajajo do 2 tedna po prekinitvi zdravljenja z etrasimodom, zato je treba biti ves ta čas pozoren na morebitne okužbe (glejte poglavje 5.1).

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)

PML je oportunistična virusna okužba možganov, ki jo povzroča virus John Cunningham (JCV - John Cunningham virus), ki se običajno pojavi pri bolnikih, ki so imunoinkompetentni, in lahko privede do smrti ali hude invalidnosti. Običajni simptomi, povezani s PML, so raznoliki, napredujejo v nekaj dneh do tednih ter vključujejo napredujočo oslabelost ene strani telesa ali okornost okončin, motnje vida ter spremembe razmišljanja, spomina in orientacije, kar privede do zmedenosti in sprememb osebnosti.

O PML so poročali pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki so se zdravili z modulatorji receptorjev za sfingozin-1-fosfat (S1P), in jo povezujejo z nekaterimi dejavniki tveganja (npr. imunoinkompetentni bolniki, politerapija z imunosupresivi). Zdravniki morajo biti pozorni na klinične simptome ali nepojasnjene nevrološke ugotovitve, ki lahko kažejo na PML. Če obstaja sum na PML, je treba začasno prekiniti zdravljenje z etrasimodom, dokler PML ni izključena na podlagi ustrezne diagnostične ocene.

V primeru potrjene PML je treba zdravljenje z etrasimodom prekiniti.

Predhodno in sočasno zdravljenje z zdravili z delovanjem na novotvorbe, imunomodulatorji ali nekortikosteroidnimi imunosupresivi

V kliničnih študijah bolniki, ki so prejemali etrasimod, niso smeli prejemati sočasnega zdravljenja z zdravili z delovanjem na novotvorbe, imunomodulatorji ali nekortikosteroidnimi imunosupresivi, ki se uporabljajo za zdravljenje UK. V kliničnih študijah so dovolili sočasno uporabo kortikosteroidov, vendar so dolgoročni podatki o sočasni uporabi etrasimoda in kortikosteroidov omejeni (glejte poglavje 5.1).

Pri sočasnem zdravljenju bolnikov z etrasimodom in zdravili z delovanjem na novotvorbe, imunomodulatorji ali imunosupresivi (vključno s kortikosteroidi) je potrebna previdnost zaradi tveganja za aditivne učinke na imunski sistem med tovrstnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.5). Pri prehodu z zdravljenja z imunosupresivi na etrasimod je treba razmisliti o trajanju učinkov in mehanizmu delovanja za preprečitev nepredvidenih aditivnih učinkov na imunski sistem. Morda bo potrebno ustrezno obdobje izpiranja.

Cepljenja

Klinični podatki o varnosti in učinkovitosti cepljenj pri bolnikih, ki jemljejo etrasimod, niso na voljo. Cepiva so lahko manj učinkovita, če jih damo med zdravljenjem z etrasimodom. Če je potrebna imunizacija z živimi oslabljenimi cepivi, jih je treba dati vsaj 4 tedne pred uvedbo zdravljenja z etrasimodom. Med zdravljenjem z etrasimodom in še vsaj 2 tedna po zdravljenju s tem zdravilom se je treba izogibati uporabi živih oslabljenih cepiv (glejte poglavje 5.1).

Pred uvedbo zdravljenja z etrasimodom je priporočljivo izvesti obnovitev imunizacije v skladu s trenutno veljavnimi smernicami za imunizacijo.

Poškodba jeter

Pri bolnikih, ki prejemajo etrasimod, lahko pride do zvišanih vrednosti aminotransferaz (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja z etrasimodom je treba pridobiti izvide nedavnih preiskav ravni transaminaz in bilirubina (tj. opravljene v zadnjih 6 mesecih).

V odsotnosti kliničnih simptomov je treba ravni jetrnih transaminaz in bilirubina spremljati po 1, 3, 6, 9 in 12 mesecih zdravljenja s tem zdravilom in nato v rednih intervalih.

Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo simptomi, ki kažejo na nepravilno delovanje jeter, kot so nepojasnjena navzea, bruhanje, bolečina v trebuhu, utrujenost, anoreksija ali zlatenica in/ali temno obarvan urin, je treba opraviti preiskavo jetrnih encimov. V primeru potrjene pomembne poškodbe jeter (na primer 3-krat višja vrednost alanin-aminotransferaze (ALT) od zgornje meje normale (ZMN) in 2-krat višja vrednost celokupnega bilirubina od ZMN) je treba zdravljenje z etrasimodom prekiniti.

Ponovna uvedba zdravljenja s tem zdravilom je odvisna od tega, ali ugotovimo drug vzrok poškodbe jeter, ter od tega, kakšne so koristi ponovne uvedbe zdravljenja z etrasimodom za bolnika v primerjavi s tveganji za ponovni pojav nepravilnega delovanja jeter. Čeprav ni podatkov, na podlagi katerih bi lahko potrdili, da pri bolnikih z obstoječo boleznijo jeter obstaja povečano tveganje za pojav zvišanih vrednosti izvidov testov jetrne funkcije, je pri bolnikih s pomembno boleznijo jeter v anamnezi potrebna previdnost.

Zvišan krvni tlak

V kliničnih študijah so o hipertenziji pogosteje poročali pri bolnikih, ki so se zdravili s etrasimodom, v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili s placebom (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem z etrasimodom je treba spremljati krvni tlak in ga ustrezno obravnavati.

Ženske v rodni dobi

Na podlagi študij na živalih lahko etrasimod škoduje plodu (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Zaradi tveganja za plod je etrasimod kontraindiciran med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavji 4.3 in 4.6). Pred uvedbo zdravljenja je treba ženske v rodni dobi poučiti o tem tveganju za plod, opraviti morajo test nosečnosti, ki mora biti negativen, med zdravljenjem in še vsaj 14 dni po prekinitvi zdravljenja pa morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).

Makularni edem

Modulatorji receptorjev za S1P, vključno z etrasimodom, so povezani s povečanim tveganjem za makularni edem. O makularnem edemu s simptomi, povezanimi z vidom, ali brez njih so poročali pri 0,3 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Velsipity.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, uveitisom in/ali obstoječo/sočasno boleznijo mrežnice v anamnezi med zdravljenjem z etrasimodom obstaja povečano tveganje za makularni edem (glejte poglavje 4.8). Priporočljivo je, da ti bolniki pred začetkom zdravljenja z etrasimodom opravijo oftalmološki pregled in nato med zdravljenjem s tem zdravilom opravljajo redne kontrolne preglede.

Pri bolnikih brez zgoraj navedenih dejavnikov tveganja je priporočljiv oftalmološki pregled očesnega ozadja, vključno z makulo, v 3–4 mesecih po začetku zdravljenja z etrasimodom (pri etrasimodu so poročali o primerih v tem časovnem okviru) ter ob kateremkoli času v primeru spremembe vida med jemanjem etrasimoda.

Bolnike, pri katerih se pojavijo z vidom povezani simptomi makularnega edema, je treba oceniti in v primeru potrjene diagnoze pri njih prekiniti zdravljenje z etrasimodom. Pri odločitvi o ponovni uvedbi etrasimoda po izzvenenju simptomov je treba upoštevati morebitne koristi in tveganja pri posameznem bolniku.

Maligne bolezni

Pri bolnikih, ki so se zdravili z modulatorji receptorjev za S1P, so poročali o primerih malignih bolezni (vključno s kožnimi malignomi). V primeru ugotovljene sumljive kožne lezije je treba to lezijo takoj oceniti.

Ker obstaja tveganje za maligne kožne tvorbe, je treba bolnike, ki se zdravijo z etrasimodom, opozoriti, naj se ne izpostavljajo sončni svetlobi brez ustrezne zaščite. Ti bolniki ne smejo prejemati sočasnega zdravljenja s fototerapijo s sevanjem z UVB-žarki ali PUVA-fotokemoterapijo.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES – Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

Pri bolnikih, ki so prejemali modulatorje receptorjev za S1P, so poročali o redkih primerih PRES. Če se pri bolniku, ki se zdravi z etrasimodom, pojavijo kakršnikoli nevrološki ali psihiatrični simptomi/znaki (npr. kognitivne motnje, spremembe vedenja, kortikalne motnje vida ali kakršnikoli drugi nevrološki kortikalni simptomi/znaki), kakršenkoli simptom/znak, ki kaže na povečanje intrakranialnega tlaka, ali pospešeno slabšanje nevrološkega stanja, mora zdravnik bolnika takoj naročiti na popoln telesni in nevrološki pregled ter razmisliti o slikanju z MR. Simptomi PRES so običajno reverzibilni, vendar lahko napredujejo v ishemično možgansko kap ali možgansko krvavitev. Zapoznelo diagnosticiranje in zdravljenje lahko privede do trajnih nevroloških posledic. V primeru suma na PRES je treba zdravljenje z etrasimodom prekiniti.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili, polimorfizem CYP2C9

Etrasimoda se ne sme uporabljati sočasno z učinkovino ali kombinacijo učinkovin, ki so zmerne do močne zaviralke dveh ali več encimov CYP (CYP2C8, CYP2C9 in CYP3A4), zaradi tveganja za povečano izpostavljenost etrasimodu (glejte poglavje 4.5).

Uporaba etrasimoda ni priporočljiva, če ga uporabljamo sočasno z učinkovino ali kombinacijo učinkovin, ki so zmerne do močne induktorice dveh ali več encimov CYP (CYP2C8, CYP2C9 in CYP3A4), zaradi tveganja za zmanjšano izpostavljenost etrasimodu (glejte poglavje 4.5).

Uporaba etrasimoda ni priporočljiva pri bolnikih, pri katerih je znano ali obstaja sum, da slabo presnavljajo preko CYP2C9 (< 5 % populacije), in ki jemljejo zdravila, ki so zmerni ali močni

zaviralci CYP2C8 in/ali CYP3A4, saj pri njih obstaja tveganje za povečano izpostavljenost etrasimodu (glejte poglavje 4.5).

Učinki na dihala

Pri bolnikih, ki so se zdravili z modulatorji receptorjev za S1P, vključno z etrasimodom, so opazili zmanjšanja absolutne vrednosti forsiranega ekspiracijskega volumna v prvi sekundi (FEV1 – Forced Expiratory Volume in 1 second) in forsirane vitalne kapacitete (FVC – Forced Vital Capacity).

Etrasimod je treba uporabljati previdno pri bolnikih s hudo boleznijo dihal (npr. pljučna fibroza, astma in kronična obstruktivna pljučna bolezen).

Pomožne snovi

Tartrazin

To zdravilo vsebuje tartrazin (E102), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Učinek zaviralcev CYP2C8, CYP2C9 in CYP3A4 na etrasimod

Sočasna uporaba etrasimoda s flukonazolom (zmernim zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4) v stanju dinamičnega ravnovesja je povečala izpostavljenost (AUC) etrasimoda za 84 %. Sočasna uporaba etrasimoda z učinkovino ali kombinacijo učinkovin, ki so zmerne do močne zaviralke dveh ali več od naslednjih encimov CYP (CYP2C8, CYP2C9, in CYP3A4) (npr. flukonazol), poveča izpostavljenost etrasimodu in ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Učinek induktorjev CYP2C8, CYP2C9 in CYP3A4 na etrasimod

Sočasna uporaba etrasimoda z rifampicinom (močnim induktorjem CYP3A4 ter zmernim induktorjem CYP2C8 in CYP2C9) je zmanjšala izpostavljenost (AUC) etrasimoda za 49 %. Sočasna uporaba etrasimoda z učinkovino ali kombinacijo učinkovin, ki so zmerne do močne induktorice dveh ali več od naslednjih encimov CYP (CYP2C8, CYP2C9 in CYP3A4) (npr. rifampicin, enzalutamid), zmanjša izpostavljenost etrasimodu in ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Učinek polimorfizma CYP2C9

Zaradi možnosti povečane izpostavljenosti etrasimodu sočasna uporaba etrasimoda ni priporočljiva pri bolnikih, pri katerih je znano ali obstaja sum, da slabo presnavljajo preko CYP2C9 (< 5 % populacije), in ki jemljejo zdravila, ki so zmerni ali močni zaviralci CYP2C8 in/ali CYP3A4 (glejte poglavje 4.4).

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta in zaviralci kalcijevih kanalčkov

Uvedbe antagonista adrenergičnih receptorjev beta skupaj z zdravljenjem s stabilnim odmerkom etrasimoda niso preučevali.

Učinka sočasne uporabe etrasimoda in zaviralca kalcijevih kanalčkov niso preučevali.

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki upočasnjujejo srčno frekvenco ali atrioventrikularno prevajanje, je zaradi morebitnih aditivnih učinkov na upočasnitev srčne frekvence priporočljiva previdnost (glejte poglavje 4.4).

Antiaritmiki, zdravila, ki podaljšujejo interval QT, zdravila, ki lahko upočasnijo srčno frekvenco

Etrasimoda niso preučevali pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki podaljšujejo interval QT.

Antiaritmiki razreda Ia (npr. kinidin, prokainamid) in razreda III (npr. amjodaron, sotalol) so pri bolnikih z bradikardijo povezani s primeri Torsades de Pointes. Če razmišljamo o zdravljenju z etrasimodom pri bolnikih, ki se zdravijo z antiaritmiki razreda Ia ali razreda III, se je treba posvetovati s kardiologom (glejte poglavje 4.4).

Zaradi možnih neželenih učinkov na srčno frekvenco se je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili, ki podaljšujejo interval QT, in pri katerih razmišljamo o uvedbi zdravljenja z etrasimodom, posvetovati s kardiologom (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje z zdravili z delovanjem na novotvorbe, imunomodulatorji ali nekortikosteroidnimi imunosupresivi

Etrasimoda niso preučevali v kombinaciji z zdravljenjem z zdravili z delovanjem na novotvorbe, imunomodulatorji ali nekortikosteroidnimi imunosupresivi. Pri sočasni uporabi je potrebna previdnost zaradi tveganja za aditivne učinke na imunski sistem med tovrstnim zdravljenjem in v tednih po uporabi (glejte poglavje 4.4).

Cepljenje

Cepiva so lahko manj učinkovita, če jih damo med zdravljenjem z etrasimodom in v obdobju do

2 tednov po prekinitvi zdravljenja s tem zdravilom. Pri uporabi živih oslabljenih cepiv lahko obstaja tveganje za okužbo, zato se je treba izogibati njihovi uporabi med zdravljenjem z etrasimodom in še vsaj 2 tedna po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Peroralni kontraceptivi

Pri sočasni uporabi z etrasimodom niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki peroralnega kontraceptiva, ki vsebuje 30 µg etinilestradiola in 150 µg levonorgestrela. Sočasna uporaba etrasimoda s peroralnim kontraceptivom, ki vsebuje etinilestradiol in levonorgestrel, poveča vrednosti AUC etinilestradiola in levonorgestrela za približno 24 % oziroma

32 %.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Zdravilo Velsipity je kontraindicirano pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.3). Zato morajo ženske v rodni dobi pred uvedbo zdravljenja opraviti test nosečnosti, ki mora biti negativen, in poučiti jih je treba glede resnega tveganja za plod. Zaradi časa, potrebnega za izločanje etrasimoda iz telesa po prenehanju zdravljenja s tem zdravilom, lahko potencialno tveganje za plod ostane, zato morajo ženske v rodni dobi uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z etrasimodom in še vsaj 14 dni po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Posebni ukrepi so navedeni tudi na kontrolnem seznamu za zdravstvene delavce. Te ukrepe je treba izvajati, preden se bolnicam predpiše etrasimod, in med zdravljenjem s tem zdravilom.

Nosečnost

Podatki o uporabi etrasimoda pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Klinične izkušnje z drugim modulatorjem receptorjev za sfingozin-1-fosfat pokazale 2-krat večje tveganje za pojav večjih prirojenih malformacij pri uporabi tega zdravila med nosečnostjo v primerjavi s stopnjo pri splošni populaciji. Na podlagi izkušenj pri ljudeh lahko etrasimod povzroči prirojene malformacije, če ga dajemo v prvem trimesečju nosečnosti. Omejeni podatki pri ljudeh, ki so na voljo za etrasimod, kažejo tudi na povečano tveganje za nenormalne izide nosečnosti. Zdravilo Velsipity je zato med nosečnostjo kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Zdravljenje z etrasimodom je treba prekiniti vsaj 14 dni pred načrtovano nosečnostjo (glejte

poglavje 4.4). Če ženska med zdravljenjem z etrasimodom zanosi, je treba zdravljenje s tem zdravilom takoj prekiniti. Zagotoviti je treba medicinsko svetovanje glede z zdravljenjem povezanega tveganja za škodljive učinke na plod in izvajati kontrolne preglede.

Dojenje

Ni znano, ali se etrasimod izloča v materino mleko. Študija pri podganah v laktaciji je pokazala izločanje etrasimoda v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojene novorojenčke/otroke ni mogoče izključiti. Etrasimoda se med dojenjem ne sme uporabljati.

Plodnost

Učinka etrasimoda na plodnost pri ljudeh niso ocenjevali. V študijah na živalih niso ugotovili nobenih neželenih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Etrasimod nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Kljub temu se morajo bolniki, pri katerih se po jemanju etrasimoda pojavi omotica, vzdržati vožnje in upravljanja strojev, dokler omotica ne izzveni (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejša neželena učinka sta bila limfopenija (11 %) in glavobol (7 %). Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki so jih opazili pri bolnikih, ki so se zdravili z etrasimodom, so navedeni spodaj po organskih sistemih in kategorijah pogostnosti. Znotraj vsakega organskega sistema in skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.

Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Preglednica 1: Neželeni učinki

a Okužba sečil vključuje okužbo sečil in cistitis.

b Okužba spodnjih dihal vključuje bronhitis in pljučnico.

c Limfopenija vključuje limfopenijo, zmanjšanje števila limfocitov in zmanjšanje odstotka limfocitov.

d Hiperholesterolemija vključuje hiperholesterolemijo in zvišanje vrednosti holesterola v krvi.

e Bradikardija vključuje bradikardijo in sinusno bradikardijo. Glejte "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj.

f Atrioventrikularni blok vključuje atrioventrikularni blok prve ali druge stopnje tipa Mobitz I. Glejte "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj.

Opis izbranih neželenih učinkov

Bradiaritmija

V študijah ELEVATE UC 52 in ELEVATE UC 12 so na dan uvedbe zdravljenja z etrasimodom o bradikardiji kot neželenem učinku poročali pri 1,5 % bolnikov, ki so se zdravili z etrasimodom. Na

2. dan so o bradikardiji kot neželenem učinku poročali pri 0,4 % bolnikov, ki so se zdravili z etrasimodom. O bradikardiji so pogosteje poročali pri snemanju EKG (glejte poglavje 5.1).

V študijah ELEVATE UC 52 in ELEVATE UC 12 so na dan uvedbe zdravljenja z etrasimodom pri 0,6 % bolnikov, ki so se zdravili z etrasimodom, poročali o neželenem učinku AV-blok prve ali druge stopnje tipa Mobitz I. Pojavi AV-bloka so bili večinoma prehodni in asimptomatski. O podaljšanju intervala PR so pogosteje poročali pri snemanju EKG (glejte poglavje 5.1).

Okužbe

V študijah ELEVATE UC 52 in ELEVATE UC 12 sta bili celokupna stopnja okužb in stopnja resnih okužb pri bolnikih, ki so se zdravili z etrasimodom, primerljivi s stopnjami pri bolnikih, ki so prejemali placebo (18,8 % v primerjavi s 17,7 % oziroma 0,6 % v primerjavi z 1,9 %). Etrasimod je povečal tveganje za okužbe sečil in okužbe spodnjih dihal (glejte preglednico 1).

Zmanjšanje števila limfocitov in nevtrofilcev v krvi

Etrasimod delno in reverzibilno zavre sposobnost limfocitov, da izstopijo iz limfatičnih organov, kar zmanjša število limfocitov v periferni krvi (glejte poglavje 5.1). V študijah ELEVATE UC 52 in ELEVATE UC 12 je delež bolnikov, ki so se zdravili z etrasimodom in pri katerih se je pojavilo zmanjšanje števila limfocitov na manj kot 0,2 x 10⁹/l, znašal 3,5 %. Ti dogodki niso privedli do prekinitve zdravljenja. Etrasimod je povzročil reverzibilno zmanjšanje števila nevtrofilcev; delež bolnikov, zdravljenih z etrasimodom, pri katerih je bilo število nevtrofilcev manjše od 0,5 x 10⁹/l, je bil v ELEVATE UC 52 in ELEVATE UC 12 0,2 %. Ti dogodki niso povzročili prekinitve zdravljenja.

Zvišane vrednosti jetrnih encimov

V študijah ELEVATE UC 52 in ELEVATE UC 12 je pri 0,9 % bolnikov in 4,0 % bolnikov, ki so se zdravili z etrasimodom, prišlo do zvišanih vrednosti ALT za 5-kratnik oziroma 3-kratnik ZMN ali več.

Večina (75 %) bolnikov, pri katerih je prišlo do zvišanih vrednosti ALT za več kot 3-kratnik ZMN, je nadaljevala zdravljenje z etrasimodom, pri čemer so se vrednosti med zdravljenjem povrnile na manj kot 3-kratnik ZMN.

Skupno je odstotek prekinitev zdravljenja zaradi zvišanih vrednosti jetrnih encimov pri bolnikih, ki so se zdravili z etrasimodom, znašal 0,4 %.

Zvišanje vrednosti jetrnih encimov vključuje dogodke zvišanja vrednosti gama-glutamiltransferaze, zvišanja vrednosti alanin-aminotransferaze, zvišanja vrednosti aspartat-aminotransferaze, zvišanja

vrednosti jetrnih encimov, nenormalnega delovanje jeter, bolezni jeter, nenormalnih izvidov testov jetrne funkcije in zvišanje vrednosti transaminaz (glejte preglednico 1).

Zvišan krvni tlak

V študijah ELEVATE UC 52 in ELEVATE UC 12 se je pri bolnikih, ki so se zdravili z etrasimodom, sistolični krvni tlak zvišal za povprečno 1–4 mm Hg, diastolični krvni tlak pa za povprečno 1–

2 mm Hg. To zvišanje so prvič zaznali po 2 tednih zdravljenja, vrednosti pa so ves čas zdravljenja ostale znotraj navedenega območja povprečnih zvišanj krvnega tlaka. O hipertenziji kot neželenem učinku so poročali pri 2,1 % bolnikov, ki so se zdravili z etrasimodom. Vsi učinki so bili blagi do zmerni.

Makularni edem

V študijah ELEVATE UC 52 in ELEVATE UC 12 so o makularnem edemu poročali pri 0,4 % bolnikov, ki so se zdravili z etrasimodom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Bolnike, ki vzamejo prevelik odmerek etrasimoda, je treba spremljati glede znakov in simptomov bradikardije, kar lahko vključuje spremljanje čez noč. Izvajati je treba redne meritve srčne frekvence, krvnega tlaka in EKG. Specifičnega antidota za etrasimod ni. Znižanje srčne frekvence zaradi etrasimoda lahko odpravimo s parenteralnim atropinom.