ADZYNMA 1500 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, encimi, oznaka ATC: B01AD13 Mehanizem delovanja

rADAMTS13 je rekombinantna oblika endogene metaloproteinaze ADAMTS13. ADAMTS13 je plazemska cinkova metaloproteinaza, ki uravnava aktivnost von Willebrandovega faktorja (VWF) s cepljenjem velikih in zelo velikih multimerov VWF na manjše enote. S tem zmanjšuje vezavne lastnosti faktorja VWF na trombocite in njegovo nagnjenost k tvorbi mikrotrombov. Pričakuje se, da bo rADAMTS13 zmanjšal ali odstranil spontano nastajanje mikrotrombov med faktorjem VWF in trombociti, ki pri bolnikih s cTTP povzroča porabo trombocitov in trombocitopenijo.

Farmakodinamični učinki

Imunogenost

Pogosto so zaznali protitelesa proti zdravilu (ADA). Dokazov o vplivu protiteles ADA na farmakokinetiko, učinkovitost ali varnost niso ugotovili, vendar so podatki še vedno omejeni (glejte poglavje 4.4).

Klinična učinkovitost in varnost

Klinična učinkovitost in varnost sta bili ocenjeni v dveh študijah, ki trenutno še vedno potekata (v študiji 281102 in študiji 3002).

Študija 281102

Zdravilo ADZYNMA so preučevali v globalni, prospektivni, randomizirani, nadzorovani, odprti, multicentrični, dvodelni navzkrižni študiji faze 3, ki ji je sledilo dodatno preučevanje z enim krakom (študija 281102), v kateri so ocenjevali učinkovitost in varnost profilaktičnega zdravljenja ERT in zdravljenja ERT na zahtevo z zdravilom ADZYNMA v primerjavi z zdravljenjem s plazmo pri bolnikih s hudo purpuro cTTP (aktivnost metaloproteinaze ADAMTS13 < 10 %).

Profilaktično encimsko nadomestno zdravljenje pri bolnikih s cTTP

Učinkovitost zdravila ADZYNMA pri profilaktičnem zdravljenju bolnikov s cTTP je bila ocenjena pri 46 bolnikih v kohorti za profilakso, ki so bili naključno razporejeni za 6-mesečno profilaktično zdravljenje s 40 i.e./kg (± 4 i.e./kg) zdravila ADZYNMA ali za zdravljenje na osnovi plazme

(obdobje 1), in sicer enkrat tedensko (za bolnike, ki so pred vključitvijo v študijo enkrat tedensko prejemali zdravljenje na osnovi plazme) ali vsak drugi teden. Temu je sledilo novo 6-mesečno obdobje, v katerem so bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z zdravilom ADZYNMA, prejeli zdravljenje na osnovi plazme, bolniki, ki so prejemali zdravljenje na osnovi plazme, pa so bili zdravljeni z zdravilom ADZYNMA (obdobje 2). Po izteku obdobja 1 in obdobja 2 so bili vsi bolniki združeni v en krak in 6 mesecev zdravljeni z zdravilom ADZYNMA (obdobje 3). Začetna pogostnost profilaktičnega zdravljenja z zdravilom ADZYNMA je bila vsak drugi teden pri 35 bolnikih (76,1 %) in enkrat na teden pri 9 bolnikih (19,6 %).

Povprečna (SD) starost je bila 30,5 (16,0) leta (razpon: 3–58 let). Od 46 bolnikov so bili 4 (8,7 %)

stari < 6 let, 4 (8,7 %) od ≥ 6 do < 12 let, 4 (8,7 %) od ≥ 12 do < 18 let in 34 (73,9 %) ≥ 18 let. Povprečna (SD) masa je bila 65,9 kg (21,8) (razpon: 18,5–102,4 kg), večina bolnikov je bila belcev (65,2 %) in žensk (58,7 %), od katerih jih je bilo 74,1 % v rodni dobi.

Pred vključitvijo v študijo je bila večina (69,6 %) bolnikov zdravljenih s plazmo SZP, 21,7 % bolnikov je bilo zdravljenih s plazmo, obdelano s topili in detergenti (S/D), 6,5 % pa s koncentratom faktorjev FVIII in VWF.

Učinkovitost profilaktičnega zdravljenja z zdravilom ADZYNMA pri bolnikih s cTTP je bila ocenjena na podlagi pogostnosti akutnih dogodkov TTP (opredeljenih z upadom števila trombocitov (≥ 50 % izhodiščne vrednosti ali število trombocitov < 100 × 10⁹/l) in zvišanjem laktatne dehidrogenaze (LDH) (zvišanje na več kot 2-kratno izhodiščno vrednost ali na več kot 2-kratno zgornjo normalno mejo (angl. upper limit normal – ULN)), subakutnih dogodkov TTP (opredeljenih s trombocitopenijo ali mikroangiopatično hemolitično anemijo; ter znaki in simptomi, značilni za posamezen organ, med drugim dogodki z motnjami delovanja ledvic, dogodki z nevrološkimi simptomi, vročino, utrujenostjo/letargijo in/ali bolečinami v trebuhu) ter znaki TTP (kot so trombocitopenija, mikroangiopatična hemolitična anemija, nevrološki simptomi, motnje delovanja ledvic in bolečine v trebuhu); kot tudi pogostnost dodatnih odmerkov zaradi subakutnih dogodkov TTP (glejte

preglednico 2).

Preglednica 2: Rezultati učinkovitosti kohorte za profilaktično zdravljenje pri bolnikih s cTTP (obdobji 1 in 2)

LSM = povprečje po metodi najmanjših kvadratov; SE = standardna napaka; TTP = trombotična trombocitopenična purpura.

a Padec števila trombocitov za ≥ 25 % glede na izhodiščno vrednost ali število trombocitov < 150 × 109/l.

b Na osnovi negativnega binominalnega modela mešanih učinkov.

c Zvišanje encima LDH na več kot 1,5-kratno izhodiščno vrednost ali na več kot 1,5-kratno mejo ULN.

d Bolezni živčevja(npr. glavobol, zmedenost, težave s spominom, razdražljivost, parestezije, dizartrija, disfonija, motnje vida, fokalni ali splošni motorični simptomi, vključno z epileptičnimi napadi).

e Povečanje serumskega kreatinina na več kot 1,5-kratno izhodiščno vrednost.

Splošni rezultati učinkovitosti zdravila ADZYNMA so bili med celotno študijo, vključno z obdobjem 3, in pri vseh starostnih skupinah skladni.

Encimsko nadomestno zdravljenje na zahtevo pri akutnih epizodah TTP

Učinkovitost encimskega nadomestnega zdravljenja na zahtevo pri akutnih epizodah TTP je bila ocenjena na podlagi deleža akutnih dogodkov TTP, ki so se odzvali na zdravilo ADZYNMA v kohorti za profilaktično zdravljenje in kohorti za zdravljenje na zahtevo v času trajanja študije.

Akutni dogodek TTP, ki se je odzval na zdravilo ADZYNMA, je bil opredeljen kot razrešen dogodek TTP, pri katerem je bilo število trombocitov ≥ 150 × 10⁹/l ali znotraj 25 % izhodiščne

vrednosti, do česar je prišlo prej, vrednost encima LDH pa je bila povečana na ≤ 1,5-kratno izhodiščno vrednost ali ≤ 1,5-kratno mejo ULN, in pri katerem ni bilo treba uporabiti drugega zdravila z metaloproteinazo ADAMTS13.

Kohorta bolnikov za zdravljenje na zahtevo je vključevala 5 odraslih bolnikov (starih ≥ 18 let) in 1 pediatričnega bolnika (starega < 6 let). Pri bolnikih, vključenih v to kohorto, je prišlo do skupno

7 akutnih dogodkov TTP. Od teh 6 bolnikov sta bila 2 bolnika naključno razporejena za zdravljenje z zdravilom ADZYNMA na zahtevo, 4 bolniki pa so bili naključno razporejeni za zdravljenje na osnovi plazme. Vseh 7 akutnih dogodkov TTP je po zdravljenju z zdravilom ADZYNMA ali zdravljenju na osnovi plazme izzvenelo v 5 dneh.

Večina bolnikov (66,7 %) je bila moškega spola, belcev (50 %) s povprečno (Min, Max) starostjo 20 (5, 36) let, povprečno (SD) maso 56,4 (18,6) kg in povprečno (Min, Max) maso

64,3 (23,0; 74,0) kg.

Študija 3002 (nadaljevalna študija)

Bolniki, ki so zaključili študijo faze 3 (študijo 281102), so lahko bili vključeni v dolgotrajno nadaljevalno študijo (študijo 3002). V kohorto za profilaktično zdravljenje je bilo vključenih

65 bolnikov, od katerih jih je bilo 40 prešlo iz študije 281102, 25 pa je bilo predhodno nezdravljenih bolnikov. Od 40 bolnikov, ki so prešli iz študije 281102, jih je bilo 7 (17,5 %) starih od ≥ 12 do

< 18 let, 33 (82,5 %) pa jih je bilo starih ≥ 18 let. Od 25 predhodno nezdravljenih bolnikov so bili

3 (12 %) stari < 6 let, 3 (12 %) od ≥ 6 do < 12 let, 3 (12 %) od ≥ 12 do < 18 let in 16 (64 %) ≥ 18 let. Kohorta bolnikov za zdravljenje na zahtevo je vključevala 1 bolnika, starega od ≥ 6 do < 12 let. Vsi bolniki so bili zdravljeni z zdravilom ADZYNMA. Povprečno trajanje profilaktičnega zdravljenja je bilo 0,98 leta, najdaljše trajanje pa 2,17 leta. Pogostnosti akutnih in subakutnih dogodkov TTP ter bolezenskih znakov TTP so bile skladne z rezultati študije 281102.

Pediatrična populacija

Na splošno je bila učinkovitost pri pediatričnih bolnikih podobna kot učinkovitost, opažena pri odrasli populaciji.

Izjemne okoliščine

Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v „izjemnih okoliščinah“. To pomeni, da zaradi redkosti bolezni ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Farmakokinetični (FK) profil zdravila ADZYNMA je bil določen na podlagi analiz podatkov o aktivnosti metaloproteinaze ADAMTS13 v klinični študiji.

Po enkratnem intravenskem odmerku zdravila ADZYNMA 5 i.e./kg, 20 i.e./kg in 40 i.e./kg pri odraslih in mladostnikih so opazili z odmerkom povezano povečanje posamezne aktivnosti

metaloproteinaze ADAMTS13, ki je bilo največje približno eno uro po injiciranju zdravila ali prej. Pri kliničnem odmerku 40 i.e./kg sta bila povprečni (SD) razpolovni čas in povprečni čas zadrževanja (MRT) pri odraslih in mladostnikih 47,8 (13,7) ure oziroma 63,8 (16,0) ure.

Populacijski farmakokinetični parametri aktivnosti metaloproteinaze ADAMTS13 po intravenskem injiciranju zdravila ADZYNMA v odmerku 40 i.e./kg pri odraslih, mladostnikih in mlajših otrocih so opisani v preglednici 3.

Preglednica 3: Farmakokinetični parametri aktivnosti metaloproteinaze ADAMTS13 po intravenskem injiciranju zdravila ADZYNMA pri bolnikih s cTTP

AUC = površina pod krivuljo aktivnosti metaloproteinaze ADAMTS13 v odvisnosti od časa; Cmax = največja aktivnost metaloproteinaze ADAMTS13.

Opomba: 1 i.e./ml aktivnosti metaloproteinaze ADAMTS13 ustreza 100 % povprečne normalne aktivnosti.

Intravensko injiciranje zdravila ADZYNMA v odmerku 40 i.e./kg je povzročilo približno več kot

5-krat večjo izpostavljenost aktivnosti metaloproteinaze ADAMTS13 (Cmax, AUC in trajanje nad 10 % aktivnosti metaloproteinaze ADAMTS13) in manjšo variabilnost v primerjavi z zdravljenjem na osnovi plazme.

Posebne populacije

Starost, spol, rasa in drugi intrinzični dejavniki

Poleg sheme odmerjanja glede na telesno maso ni bilo ugotovljenih nobenih intrinzičnih dejavnikov, kot so starost, spol, rasa, izhodiščna ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR) in izhodiščni bilirubin, kot sospremenljivke, ki bi vplivale na farmakokinetiko metaloproteinaze ADAMTS13.

Farmakokinetične značilnosti aktivnosti metaloproteinaze ADAMTS13 (MRT, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) in očistek (CL)) so bile pri bolnikih s cTTP v različnih starostnih skupinah podobne. Odmerjanje zdravila ADZYNMA glede na telesno maso zagotavlja podobne farmakokinetične parametre aktivnosti metaloproteinaze ADAMTS13 (Cmax in povprečna aktivnost ADAMTS13 (Cave)) v različnih starostnih skupinah, vključno s pediatričnimi bolniki, starimi

< 12 let.

Pri dojenčkih s telesno maso < 10 kg je bilo mediano trajanje nad 10 % aktivnosti ADAMTS13 ocenjeno kot krajše (približno 5-6 dni) v primerjavi z odraslimi (približno 10 dni).

Prašek

natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat L-histidin

manitol saharoza

polisorbat 80 (E433) Vehikel

voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Neodprta viala

3 leta

Po rekonstituciji

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 6 ur pri 25 °C.

Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če metoda odpiranja/rekonstitucije/redčenja izključuje tveganje za mikrobiološko kontaminacijo. Če se zdravila ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik.

Prašek

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Zdravilo ADZYNMA lahko v liofilizirani obliki shranjujte pri sobni temperaturi do 30 °C do 6 mesecev, vendar ne dlje kot do izteka roka uporabnosti.

Zdravila ADZYNMA po shranjevanju pri sobni temperaturi ne vračajte v hladilnik. Na škatlo zabeležite datum, ko ste zdravilo ADZYNMA vzeli iz hladilnika.

Po rekonstituciji

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

ADZYNMA 500 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Eno pakiranje vsebuje:

• prašek v viali (steklo tipa I) z zamaškom iz butilne gume

• 5 ml vehikla v viali (steklo tipa I) z zamaškom iz butilne gume

• en pripomoček za rekonstitucijo (BAXJECT II Hi-Flow)

• ena brizga za enkratno uporabo, 10 ml

• en komplet za infuzijo, 25 G

• dva alkoholna zloženca

  ADZYNMA 1500 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

  Eno pakiranje vsebuje:

• prašek v viali (steklo tipa I) z zamaškom iz butilne gume

• 5 ml vehikla v viali (steklo tipa I) z zamaškom iz butilne gume

• en pripomoček za rekonstitucijo (BAXJECT II Hi-Flow)

• ena brizga za enkratno uporabo, 20 ml

• en komplet za infuzijo, 25 G

• dva alkoholna zloženca

Zdravilo ADZYNMA je treba injicirati intravensko po rekonstituciji praška s priloženo vodo za injekcije.

Splošna navodila

• Na podlagi bolnikove telesne mase izračunajte odmerek in volumen zdravila.

• Med celotnim postopkom uporabljajte aseptično tehniko.

• Pred uporabo preverite rok uporabnosti izdelka.

• Če je rok uporabnosti potekel, zdravila ADZYNMA ne uporabljajte.

• Če bolnik za posamezno injiciranje potrebuje več kot eno vialo zdravila ADZYNMA, vse viale rekonstituirajte v skladu z navodili, navedenimi v poglavju spodaj ”Rekonstitucija”. Upoštevajte, da je pripomoček BAXJECT II Hi-Flow namenjen za uporabo samo z eno vialo zdravila ADZYNMA in vodo za injekcije, zato je za rekonstitucijo in prenos druge viale v brizgo potreben dodaten pripomoček BAXJECT II Hi-Flow.

• Parenteralna zdravila je treba pred dajanjem vizualno pregledati in se prepričati, da v raztopini ni trdnih delcev ali spremembe barve, če to dopuščata raztopina in vsebnik. Rekonstituirana raztopina zdravila ADZYNMA mora biti bistra in brezbarvna.

• Če opazite trdne delce ali spremembo barve, zdravila ne injicirajte.

• Zdravilo ADZYNMA uporabite v 3 urah po rekonstituciji, če je shranjeno pri sobni temperaturi.

• Zdravila ADZYNMA ne injicirajte v isto cevko ali vsebnik hkrati z drugimi zdravili za infuzijo.

Rekonstitucija

1. Pripravite čisto ravno površino in zberite vse materiale, ki jih boste potrebovali za rekonstitucijo in injiciranje zdravila (slika A).

   Materiali za rekonstitucijo Materiali za injiciranje zdravila

Slika A

1. Pred uporabo počakajte, da viali z zdravilom ADZYNMA in vehiklom dosežeta sobno temperaturo.

2. Temeljito si umijte in posušite roke.

3. Odstranite plastične zaporke z vial z zdravilom ADZYNMA in vehiklom ter viali postavite na ravno površino (slika B).

   Slika B

4. Gumijasta zamaška obrišite z alkoholnim zložencem in počakajte, da se pred uporabo posušita (slika C).

   Slika C

5. Odprite embalažo pripomočka BAXJECT II Hi-Flow tako, da odlepite pokrov, ne da bi se dotaknili notranjosti (slika D).

   • Pripomočka BAXJECT II Hi-Flow ne jemljite iz embalaže.

   • Ne dotikajte se prozorne plastične konice.

     Slika D

6. Pripomoček BAXJECT II Hi-Flow skupaj z embalažo obrnite navzdol in ga postavite na vrh viale z vehiklom. Pritisnite naravnost navzdol, dokler prozorna plastična konica ne prebode zamaška viale z vehiklom (slika E).

   Prozorna plastika

   Vehikel

   Slika E

7. Embalažo pripomočka BAXJECT II Hi-Flow primite za rob in jo povlecite s pripomočka (slika F).

   • S pripomočka BAXJECT II Hi-Flow ne odstranjujte modrega pokrovčka.

   • Ne dotikajte se izpostavljene vijolične plastične konice.

     Slika F

8. Sistem obrnite tako, da bo viala z vehiklom sedaj na vrhu. Pripomoček BAXJECT II Hi-Flow pritisnite naravnost navzdol, dokler vijolična plastična konica ne prebode zamaška

   viale s praškom zdravila ADZYNMA (slika G). Vakuum bo potegnil vehikel v

   vialo s praškom zdravila ADZYNMA.

   • Morda boste opazili nekaj mehurčkov ali pene; to je normalno in bi moralo kmalu izginiti.

     Vijolična plastika

     Prašek

     Slika G

9. Povezani viali nežno in neprekinjeno vrtite, dokler se prašek popolnoma ne raztopi (slika H).

   • Viale ne stresajte.

     Slika H

10. Pred injiciranjem rekonstituirano raztopino vizualno preglejte in se prepričajte, da ni nobenih trdnih delcev.

    • Zdravila ne uporabljajte, če opazite trdne delce ali spremembo barve.

11. Če je za odmerek potrebna več kot ena viala z zdravilom ADZYNMA, vse viale rekonstituirajte z upoštevanjem zgornjih korakov.

    • Za rekonstitucijo vsake viale z zdravilom ADZYNMA in vehikla uporabite nov pripomoček BAXJECT II Hi-Flow.

      Navodila za injiciranje zdravila

12. S pripomočka BAXJECT II Hi-Flow odstranite modri pokrovček (slika I). Pritrdite brizgo Luer-lock (slika J).

    • V sistem ne vbrizgavajte zraka.

      Slika I Slika J

13. Sistem zasučite naokrog (viala z zdravilom ADZYNMA je zdaj na vrhu). Rekonstituirano raztopino povlecite v brizgo tako, da bat počasi izvlečete (slika K).

    Slika K

14. Če mora bolnik prejeti več kot eno vialo z zdravilom ADZYNMA, je dovoljeno vsebino več vial povleči v isto brizgo. Ta postopek ponavljajte za vse rekonstituirane viale z

    zdravilom ADZYNMA, dokler ne dosežete celotnega volumna zdravila za injiciranje.

15. Odklopite brizgo in pritrdite ustrezno injekcijsko iglo ali komplet za infuzijo.

16. Iglo usmerite navzgor in odstranite morebitne zračne mehurčke, tako da s prstom nežno potrkate po brizgi ter počasi in previdno potisnete zrak iz brizge in igle.

17. Namestite prevezo in očistite izbrano mesto injiciranja z alkoholnim zložencem (slika L).

    Slika L

18. Vstavite iglo v veno in odstranite prevezo.

19. Rekonstituirano zdravilo ADZYNMA injicirajte počasi, s hitrostjo od 2 do 4 ml na minuto

    (slika M).

    • Za nadzor hitrosti injiciranja se lahko uporablja brizgalna črpalka.

      Slika M

20. Iglo izvlecite iz vene in pritiskajte nekaj minut na mesto injiciranja.

    • Igle ne pokrivajte ponovno s pokrovčkom.

21. Iglo, brizgo in prazne viale odvrzite v zabojnik za ostre predmete, ki je odporen za vbode.

    • Brizg in igel ne odlagajte med gospodinjske odpadke.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.