Zdravilo Efmody je indicirano pri mladostnikih, starih 12 let ali več, in odraslih za:

• zdravljenje adrenalne insuficience (AI)

• zdravljenje kongenitalne adrenalne hiperplazije (KAH)

Odmerjanje

Zdravljenje lahko uvede le zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju AI in/ali KAH.

Pri vzdrževalni terapiji mora odmerek biti prilagojen posameznemu bolniku glede na njegov odziv. Uporabiti je treba najmanjši možni odmerek.

Treba je spremljati klinični odziv in pri bolnikih pozorno opazovati znake, zaradi katerih bi bilo morda treba prilagoditi odmerek, vključno s spremembami kliničnega stanja zaradi remisij ali poslabšanja bolezni, spremembami ravni elektrolitov, zlasti hiperkaliemije (glejte poglavje 4.4) ali hiponatriemije, individualno odzivnostjo na zdravilo in učinkom stresa (npr. operacijo, okužbo, travmo). Ker ima zdravljenje profil prirejenega sproščanja, ko se s krvnimi preiskavami spremlja klinični odziv pri

KAH; večerni odmerek je treba oceniti s krvno preiskavo zjutraj, jutranji odmerek pa s krvno preiskavo zgodaj popoldne.

Pri čezmernem telesnem in/ali duševnem stresu bo morda treba povečati odmerek zdravila Efmody in/ali uporabiti dodatni hidrokortizon s takojšnjim sproščanjem, zlasti popoldne ali zvečer.

Pri sočasni uporabi močnih induktorjev ali inhibitorjev CYP3A4 je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka (glejte poglavje 4.5).

Zdravljenje pri AI in KAH

Priporočeni nadomestni odmerki hidrokortizona so 10–15 mg/m²/dan (KAH) in 8–10 mg/m²/dan (druge oblike AI) pri mladostnikih, starih 12 let ali več, pri katerih se rast še ni končala, ter 15–25 mg/dan pri mladostnikih, pri katerih se je rast končala, in odraslih bolnikih z AI ali KAH. Pri bolnikih, pri katerih se še nekoliko tvori endogeni kortizol, bo morda zadostoval nižji odmerek.

Ob uvedbi zdravljenja je treba skupni dnevni odmerek razdeliti v dva odmerka, tako da se dve tretjini ali tri četrtine odmerka jemlje zvečer pred spanjem, preostali odmerek pa zjutraj. Odmerek je treba nato titrirati glede na odziv posameznega bolnika.

Zdravilo Efmody je mogoče vzeti skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

Prehod z običajnega peroralnega zdravljenja z glukokortikoidi na trde kapsule s prirejenim

sproščanjem hidrokortizona

Kadar bolniki preidejo z drugega peroralnega nadomestnega zdravljenja s hidrokortizonom na zdravilo Efmody, se jim lahko daje enak skupni dnevni odmerek, vendar je treba odmerek razdeliti na dva odmerka, tako da se dve tretjini do tri četrtine odmerka daje zvečer pred spanjem, preostali odmerek pa zjutraj.

Kadar bolniki preidejo z drugih kortikosteroidov na trde kapsule s prirejenim sproščanjem hidrokortizona, je treba uporabiti ustrezen faktor pretvorbe, pri bolnikih pa je treba skrbno spremljati odziv.

Prehod na trde kapsule s prirejenim sproščanjem hidrokortizona lahko med optimizacijo odmerka

povzroči simptome adrenalne insuficience ali čezmerne nadomestitve. Začetni odmerek, ki presega 40 mg hidrokortizona na dan, ni priporočljiv. Med resno travmo, pri sočasni bolezni ali med stresnimi obdobji

Pri resnih primerih je treba takoj povečati odmerek, peroralno dajanje hidrokortizona pa je treba zamenjati s parenteralnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4).

V manj resnih situacijah, pri katerih ni potrebna parenteralna uporaba hidrokortizona, med obdobji telesnega in/ali duševnega stresa, je treba dajati dodaten hidrokortizon s takojšnjim sproščanjem (IRHC) pri enakem skupnem dnevnem odmerku, kot velja za zdravilo Efmody, razdeljenem na tri odmerke (tj. uporabljen je dvojni skupni dnevni odmerek hidrokortizona); nadaljevati je treba zdravljenje z običajnim režimom odmerjanja zdravila Efmody, da se omogoči lahek prehod na običajni nadomestni odmerek hidrokortizona, ko dodatni hidrokortizon ni več potreben.

Pri dolgotrajnem povečanju dnevnega odmerka hidrokortizona zaradi dolgotrajnih obdobij stresa ali bolezni, je treba dodatni hidrokortizon s previdnostjo odtegniti.

Izpuščeni odmerki

Če bolnik izpusti odmerek zdravila Efmody, je priporočeno, da ga vzame takoj, ko je mogoče.

Posebne populacije

Starejše osebe

O varnosti in učinkovitosti zdravila Efmody pri starejših bolnikih (starih več kot 65 let) z AI ali KAH so na voljo omejeni klinični podatki. Podatki za bolnike nad 75 let niso na voljo.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je priporočeno spremljanje kliničnega odziva, morda pa bo potrebna tudi prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.4).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro je priporočeno spremljanje kliničnega odziva, morda pa bo potrebna tudi prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Klinični podatki o varnosti in učinkovitosti zdravila Efmody pri otrocih, mlajših od 12 let, niso na

voljo. Za otroke, mlajše od 12 let, so na voljo druga zdravila, ki vsebujejo hidrokortizon.

Klinični podatki o varnosti in učinkovitosti zdravila Efmody pri mladostnikih, starih od 12 do 18 let,

so omejeni.

V kliničnem razvojnem programu sta bila 2 bolnika, stara ≤ 18 let, zdravljena z zdravilom Efmody

zaradi KAH. Njun odziv je bil primerljiv z odzivom bolnikov, starejših od 18 let.

Način uporabe

Peroralna uporaba

Bolnikom je treba svetovati, da trde kapsule s prirejenim sproščanjem vzamejo z vodo, da jih lažje

pogoltnejo.

Kapsul ne smejo žvečiti, saj bi žvečenje lahko vplivalo na profil sproščanja.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Adrenalna kriza

Pri bolnikih z znano adrenalno insuficienco ali KAH, ki jemljejo neustrezne dnevne odmerke kortizola, ali v situacijah, ko obstaja potreba po povečanem odmerku kortizola, se lahko razvije akutna adrenalna insuficienca. Bolnike je treba torej opozoriti na znake in simptome akutne adrenalne insuficience in adrenalne krize ter jim svetovati, naj takoj poiščejo zdravniško pomoč. Pri nenadnem prenehanju zdravljenja s hidrokortizonom obstaja tveganje adrenalne krize in smrti.

Med adrenalno krizo je treba parenteralno, najbolje intravensko, dati velike odmerke hidrokortizona skupaj z raztopino 9 mg/ml natrijevega klorida (0,9 %) za infundiranje, skladno s trenutno veljavnimi smernicami za zdravljenje.

Pred operacijo, med resno travmo ali pri sočasni bolezni

Anesteziologi morajo biti pred operacijo obveščeni o tem, ali bolnik jemlje ali je jemal

kortikosteroide.

Parenteralno dajanje hidrokortizona je upravičeno med epizodami prehodnih bolezni, kot so resne okužbe, še posebej gastroenteritis, povezan z bruhanjem in/ali drisko, visoka telesna temperatura ne glede na vzrok ali prekomeren telesni stres, kot so na primer hude nesreče in operacije v splošni anesteziji. Če je potrebno parenteralno dajanje hidrokortizona, mora biti bolnik zdravljen v ustanovi, ki ima na voljo opremo za oživljanje za primer napredujoče adrenalne krize.

V manj resnih situacijah, pri katerih ni potrebna parenteralna uporaba hidrokortizona, na primer pri okužbah nizke stopnje, zmerno zvišani telesni temperaturi ne glede na vzrok in stresnih situacijah, kot so manjši kirurški posegi, se je treba še posebej zavedati tveganja za razvoj akutne adrenalne insuficience.

Okužbe

Okužba pri nadomestnem odmerku hidrokortizona ne bi smela biti bolj verjetna, vendar je treba vse okužbe jemati resno, povečanje odmerka steroidov pa začeti zgodaj (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z AI ali KAH obstaja med okužbo tveganje smrtno nevarne adrenalne krize, zato mora biti klinični sum na okužbo velik, s specialistom pa se je treba posvetovati dovolj zgodaj.

Imunizacija

Sheme zdravljenja s kortikosteroidi pri osebah z AI ali KAH ne povzročajo imunosupresije in zato niso kontraindikacija za cepljenje z živimi cepivi.

Neželeni učinki nadomestnega zdravljenja s kortikosteroidi

Večina neželenih učinkov kortikosteroidov je povezana z odmerkom in trajanjem izpostavljenosti. Ob uporabi kortikosteroidov kot nadomestnega zdravljenja so neželeni učinki zato manj verjetni. Visoki (nadfiziološki) odmerki hidrokortizona lahko povzročijo zvišanje krvnega tlaka, zastajanje soli in vode ter povečano izločanje kalija.

Dolgotrajno zdravljenje z odmerki hidrokortizona, ki so višji od fizioloških, lahko privede do kliničnih znakov, podobnih Cushingovemu sindromu, s povečano debelostjo, trebušno debelostjo, hipertenzijo in sladkorno boleznijo, kar povzroči povečano tveganje za srčno-žilno obolevnost in umrljivost.

Bolnike je treba opozoriti na znake sladkorne bolezni in jim svetovati, da poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo.

Vsi glukokortikoidi povečajo izločanje kalcija in zmanjšajo hitrost obnavljanja kosti. Dolgotrajno nadomestno zdravljenje z glukokortikoidi lahko torej zmanjša mineralno kostno gostoto (glejte poglavje 4.8).

Bolnike je treba opozoriti, da so pri odraslih bolnikih pri nadomestnih odmerkih hidrokortizona opazili potencialno hude psihiatrične neželene učinke: evforijo, manijo, psihozo s halucinacijami in delirij (glejte poglavje 4.8). Simptomi se običajno pojavijo v nekaj dneh ali tednih po začetku zdravljenja. Pri višjih odmerkih/sistemski izpostavljenosti je tveganje lahko večje (glejte tudi poglavje 4.5), čeprav ravni odmerkov ne omogočajo predvidevanja glede začetka, vrste, resnosti ali trajanja učinkov. Večina neželenih učinkov izgine po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja, vendar pa bo morda potrebno specifično zdravljenje. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če opazijo zaskrbljujoče psihološke simptome, še zlasti znake depresivnega razpoloženja ali samomorilnih misli. Prav tako morajo biti bolniki pozorni na možne duševne motnje, ki se lahko pojavijo med postopnim zmanjševanjem odmerka/ukinjanjem sistemskih steroidov ali takoj po tem, čeprav so o teh neželenih učinkih poročali redko.

Pri bolnikih, ki so prejemali kortikosteroide, je prišlo do redkih pojavov anafilaktoidnih reakcij. V primeru anafilaktoidnih simptomov morajo takoj poiskati zdravniško pomoč (glejte poglavje 4.8).

Motnje odvajanja blata in motilitete prebavil

Trde kapsule s prirejenim sproščanjem hidrokortizona niso priporočene za bolnike s povečano motiliteto prebavil, tj. kronično diarejo, zaradi tveganja za moteno izpostavljenost kortizolu. Podatkov o bolnikih s potrjenim počasnim odvajanjem blata ali boleznijo/motnjo zmanjšane motilitete ni. Pri bolnikih s temi boleznimi je treba spremljati klinični odziv.

Upočasnitev rasti

Kortikosteroidi lahko v obdobju zgodnjega otroštva in adolescence upočasnijo rast; ta proces je lahko nepovraten. Zdravljenje mora biti omejeno na najmanjši odmerek, ki je potreben za doseganje želenega kliničnega odziva, kadar pa je odmerek mogoče znižati, mora biti znižanje postopno.

Prekomerno povečanje telesne mase ob počasnejši rasti ali drugih simptomih ali znakih Cushingovega sindroma lahko kaže na prekomerno nadomestno zdravljenje z glukokortikoidi. Pri otrocih je treba pogosto ocenjevati rast, krvni tlak in splošno dobro počutje.

Pospešeno spolno dozorevanje

Pri mladostnikih s KAH se lahko pojavi pospešeno spolno dozorevanje. Bolnike je treba skrbno spremljati: če so prisotni znaki zgodnje pubertete ali pospešenega spolnega dozorevanja, je treba razmisliti o povečanju odmerka. Priporočeno je previdno in redno spremljanje mladostnih bolnikov s prilagoditvami odmerka glede na odziv posameznega bolnika.

Motnje vida

Pri sistemski in topikalni uporabi kortikosteroidov lahko poročajo o motnjah vida. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, kot so zamegljen vid ali druge motnje vida, ga je treba napotiti k oftalmologu zaradi ovrednotenja možnih vzrokov, ki lahko vključujejo katarakto, glavkom ali redke bolezni, kot je centralna serozna horioretinopatija, o katerih so poročali po sistemski in topikalni uporabi kortikosteroidov.

Hipokaliemija

Pri zdravljenju AI in KAH je pogosto potrebno dodatno zdravljenje z mineralokortikosteroidi. Treba je spremljati kalij (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Previdnostni ukrepi glede plodnosti

Pri moških in ženskah, ki imajo manjšo plodnost zaradi KAH, se lahko plodnost povrne kmalu po začetku zdravljenja z zdravilom Efmody, kar lahko povzroči nepričakovano nosečnost. Bolnice je treba ob začetku zdravljenja z zdravilom Efmody obvestiti o možnosti povrnitve plodnosti, da lahko pretehtajo, ali je potrebna kontracepcija (glejte poglavje 4.6).

Hidrokortizon se presnavlja s citokromom P450 3A4 (CYP3A4). Sočasno dajanje zdravil, ki so inhibitorji ali induktorji citokroma CYP3A4, lahko zato povzroči neželene spremembe koncentracij hidrokortizona v serumu, hkrati s tem pa tveganje za neželene učinke, še posebej adrenalne krize. Pri uporabi takih zdravil je treba predvideti prilagoditev odmerka, bolnike pa je treba pozorno spremljati.

Zdravila, ki inducirajo CYP3A4 in pri katerih je morda treba povečati odmerek zdravila Efmody, med drugim vključujejo naslednja zdravila:

• antikonvulzivi: fenitoin, karbamazepin in okskarbazepin;

• antibiotiki: rifampicin in rifabutin;

• barbiturati, vključno s fenobarbitalom in primidonom;

• protiretrovirusna zdravila: efavirenz in nevirapin;

• zdravila rastlinskega izvora, kot je šentjanževka.

  Zdravila/snovi, ki zavirajo CYP3A4 in pri katerih je morda treba zmanjšati odmerek hidrokortizona, med drugim vključujejo naslednja zdravila:

• protiglivična zdravila: itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol;

• antibiotiki: eritromicin in klaritromicin;

• protiretrovirusna zdravila: ritonavir;

• grenivkin sok;

• golostebelni sladki koren (likviricija).

Kortikosteroidi antagonizirajo želeno delovanje hipoglikemičnih zdravil, vključno z insulinom.

Zdravila/snovi, ki vplivajo na ravnotežje elektrolitov, lahko povečajo tveganje za hipokaliemijo pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Efmody. Sem spadajo hipokaliemični diuretiki, stimulativna odvajala, mineralokortikosteroidi (fludrokortizon), tetrakozaktid, intravenski amfotericin B in golostebelni sladki koren (likviricija).

Nosečnost

Hidrokortizon prehaja skozi placento. Hidrokortizon se presnavlja predvsem s placentalnim encimom 11βHSD2 v neaktivni kortizon, kar zmanjša izpostavitev ploda. Ni pokazateljev, ki bi kazali, da je zdravljenje s hidrokortizonom pri nosečnicah povezano s škodljivimi učinki za plod. Hidrokortizon kot nadomestno zdravljenje se lahko uporablja med nosečnostjo.

Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost kortikosteroidov (glejte poglavje 5.3). Dojenje

Hidrokortizon se izloča v materino mleko, vendar odmerki hidrokortizona, ki se uporabljajo pri nadomestnem zdravljenju, verjetno nimajo klinično pomembnih učinkov na dojenega novorojenčka/dojenčka. Hidrokortizon se kot nadomestno zdravljenje lahko uporablja med dojenjem.

Plodnost

Pri moških in ženskah, ki imajo manjšo plodnost zaradi KAH, se lahko plodnost povrne kmalu po začetku zdravljenja z zdravilom Efmody. Pri ženskah bo zmanjšanje 17-OH progesterona in androstenediona povzročilo ustrezen padec progesterona in testosterona, kar lahko povrne menstruacijo/plodnost (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Efmody ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Poročali so o utrujenosti in omotici (glejte poglavje 4.8). Nezdravljena in slabo nadomeščena adrenalna insuficienca ima lahko vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

V tem poglavju so opisani neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali za zdravilo Efmody v kliničnih preskušanjih za AI in KAH in nadzoru po dajanju na trg za KAH.

V kliničnih preskušanjih za AI in KAH je bilo pri 203 bolnikih, zdravljenih z zdravilom Efmody, prijavljenih 284 neželenih učinkov. Zelo pogosto so poročali o utrujenosti, ki je prizadela 11,3 % bolnikov. Pogosto so poročali o glavobolu (5,4 %) in omotici (4,9 %). Najpogostejši neželeni učinki, opaženi v kliničnih preskušanjih, namenjenih izključno KAH, so povečanje telesne mase (6,9 %), povečan apetit (4,8 %), zmanjšan apetit (4,1 %), astenija (4,1 %), nespečnost (4,1 %) in sindrom karpalnega kanala (2,8 %). Neželeni učinki se pri nekaterih posameznikih lahko odzovejo na prilagoditev/optimizacijo odmerka (glejte poglavje 4.2). V dolgoročni podaljšani študiji DIUR-006 za bolnike, ki so prejemali mineralokortikoid, so poročali o dveh resnih neželenih učinkih hipokalijemije (2,2 %).

O primerih adrenalne insuficience brez vzročne povezave, vključno z akutnimi primeri, so poročali pri 7,9 % udeležencev kliničnih preskušanj. Akutna adrenalna insuficienca je bila pri bolnikih s KAH poročana kot neželeni učinek po dajanju zdravila Efmody na trg.

Seznam neželenih učinkov

V spodnji preglednici so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Efmody za združeno populacijo (n = 203) v kliničnem preskušanju za KAH in AI in v nadzoru po dajanju zdravila na trg. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so vsi neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1 – Neželeni učinki

1 pogostost na podlagi postmarketinškega poročanja

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri bolnikih z adrenalno insuficienco je treba spremljati znake akutne adrenalne insuficience in jo takoj zdraviti (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Pri bolnikih, ki so prejemali kortikosteroide, še posebej pri tistih z anamnezo alergij na zdravila, je prišlo do redkih pojavov anafilaktoidnih reakcij.

Pri starih kohortah odraslih, ki so bili od otroštva zdravljeni zaradi AI in KAH, so odkrili zmanjšano mineralno kostno gostoto in več zlomov (glejte poglavje 4.4) – ni jasno, ali se to nanaša na zdravljenje s hidrokortizonom s trenutnimi režimi nadomeščanja.

Pri starih kohortah odraslih, ki so bili od otroštva zdravljeni zaradi AI in KAH, so odkrili povečanje dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni in večjo tveganje za cerebrovaskularno bolezen, kot pri splošni populaciji – ni jasno, ali se to nanaša na zdravljenje s hidrokortizonom s trenutnimi režimi nadomeščanja.

Pediatrična populacija

V program kliničnega razvoja zdravila Efmody je bilo vključeno omejeno število pediatričnih bolnikov. Hidrokortizon se že več kot 60 let uporablja pri pediatričnih bolnikih, pri katerih je varnostni profil podoben kot pri odraslih. Pri otrocih, pri katerih so KAH zdravili s hidrokortizonom, so opazili upočasnitev rasti, ki jo lahko povzroča tako bolezen kot tudi hidrokortizon. Pri pediatričnih bolnikih s KAH, ki so bili zdravljeni s hidrokortizonom, so opazili pospešeno spolno dozorevanje, ki je povezano s čezmerno sintezo androgenov v nadledvični žlezi (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da o vseh domnevnih neželenih učinkih zdravila poročajo prek nacionalnega centra za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Poročila o akutni toksičnosti in/ali smrtih po prevelikem odmerku hidrokortizona so redka. Antidot ni na voljo. Zdravljenje reakcij, katerih vzrok je kronična zastrupitev, verjetno ni indicirano, razen če ima bolnik bolezensko stanje, zaradi katerega bi postal nenavadno dovzeten za neželene učinke hidrokortizona. V tem primeru je treba po potrebi uvesti simptomatsko zdravljenje.