Zdravilo Flukonazol B. Braun je indicirano pri zdravljenju naslednjih glivičnih okužb (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Flukonazol B. Braun je pri odraslih indicirano za zdravljenje:

• Kriptokoknega meningitisa (glejte poglavje 4.4).

• Kokcidioidomikoze (glejte poglavje 4.4).

• Invazivne kandidoze.

• Kandidoze sluznic (vključno s kandidozo ustne votline in žrela, kandidoze požiralnika, kandidurije in kronične kandidoze sluznic in kože).

• Kronične atrofične kandidoze ustne votline (vnetje v ustih zaradi zobne proteze), kadar sta ustna higiena ali lokalno zdravljenje nezadostna.

  Zdravilo Flukonazol B. Braun je indicirano pri odraslih za profilakso:

• Ponovitve kriptokoknega meningitisa pri bolnikih, pri katerih je tveganje za ponovitev veliko.

• Ponovitve kandidoze ustne votline in žrela ali kandidoze požiralnika, pri bolnikih, okuženih s HIV, pri katerih obstaja veliko tveganje, da bo prišlo do ponovitve.

• Preprečevanje okužb s kandido pri bolnikih z dolgotrajno nevtropenijo (kot na primer pri bolnikih s hematološkimi malignimi obolenji, pri katerih se izvaja kemoterapija, ali pri bolnikih, ki prejemajo presadke krvotvornih matičnih celic (glejte poglavje 5.1)).

  Zdravilo Flukonazol B. Braun je indicirano pri normalno donošenih novorojenčkih, dojenčkih, majhnih otrocih, otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 17 let:

  Zdravilo Flukonazol B. Braun se uporablja za zdravljenje kandidoze sluznic (ustna votlina in žrelo, požiralnik), invazivne kandidoze, kriptokoknega meningitisa in za preprečevanje okužb s kandido pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom. Zdravilo Flukonazol B. Braun lahko uporabljamo za vzdrževalno zdravljenje za preprečevanje ponovitve kriptokoknega meningitisa pri otrocih z visokim tveganjem za ponovitev bolezni (glejte poglavje 4.4).

  Zdravljenje lahko začnemo preden so znani izvidi kultur in drugih laboratorijskih preiskav. Ko so ti izvidi na voljo, je treba antiinfektivno zdravljenje ustrezno prilagoditi.

  Za ustrezno uporabo protiglivičnih zdravil je treba upoštevati uradne smernice.

Odmerjanje

Odmerek mora temeljiti na naravi in izrazitosti glivične okužbe. Zdravljenje okužb, pri katerih je potrebno večkratno odmerjanje zdravila, je treba nadaljevati, dokler klinični parametri ali laboratorijske preiskave ne pokažejo, da je aktivna glivična okužba izzvenela. Če zdravljenje ne traja dovolj dolgo, se aktivna okužba lahko ponovi.

Odrasli

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Odmerjanje je treba prilagoditi glede na delovanje ledvic (glejte »Okvara ledvic«).

Okvara ledvic

Zdravilo Flukonazol B. Braun se izloča pretežno v urin kot nespremenjena zdravilna učinkovina. Pri zdravljenju z enim odmerkom prilagajanje ni potrebno. Bolnikom (vključno s pediatrično populacijo), ki imajo okvaro ledvic in dobivajo večkratne odmerke flukonazola, je treba dati začetni odmerek od 50 mg do 400 mg, izhajajoč iz priporočenega odmerka za določeno indikacijo. Po tem začetnem polnilnem odmerku, mora dnevni odmerek (glede na indikacijo) temeljiti na naslednji razpredelnici:

Bolniki na hemodializi morajo dobiti 100 % priporočenega odmerka po vsaki dializi; v dneh, ko se dializa ne izvaja, morajo bolniki dobivati zmanjšan odmerek, glede na njihov očistek kreatinina.

Okvara jeter

Na voljo so omejeni podatki pri bolnikih z okvaro jeter, zato je treba flukonazol pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem jeter uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pediatrična populacija

Pri pediatrični populaciji se ne sme preseči največjega odmerka 400 mg na dan.

Kot pri podobnih okužbah pri odraslih, trajanje zdravljenja temelji na kliničnem in mikološkem odzivu. Zdravilo Flukonazol B. Braun se daje v enkratnem dnevnem odmerku.

Za pediatrične bolnike z okvaro ledvic glejte odmerjanje pri “Okvara ledvic”. Farmakokinetike flukonazola pri pediatrični populaciji z ledvično insuficienco niso raziskovali (za »normalno donošene otroke«, pri katerih je pogosto prisotna primarna nezrelost ledvic, glejte v nadaljevanju).

Dojenčki, majhni otroci in otroci (stari od 28 dni do 11 let):

• Invazivna kandidoza

• Kriptokokni meningitis

Mladostniki (stari od 12 do 17 let):

Zdravnik, ki zdravilo predpisuje, bo moral glede na telesno maso in pubertetni razvoj oceniti, kateri način odmerjanja (za odrasle ali otroke), je najprimernejši. Klinični podatki nakazujejo, da je očistek flukonazola pri otrocih večji od očistka, ugotovljenega pri odraslih. Odmerek 100, 200 in 400 mg pri odraslih ustreza odmerkom 3, 6 in 12 mg/kg pri otrocih za doseganje primerljive sistemske izpostavljenosti.

Normalno donošeni novorojenčki (stari od 0 do 27 dni):

Novorojenčki izločajo flukonazol počasi. Obstaja nekaj farmakokinetičnih podatkov v podporo takega načina odmerjanja pri novorojenčkih (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe intravenska uporaba

Na splošno se flukonazol lahko daje peroralno ali v obliki intravenske infuzije, pri čemer je način dajanja odvisen od kliničnega stanja bolnika. Pri prehodu z intravenske na peroralno, ali obratno, dnevnega odmerka ni potrebno spreminjati. Zdravnik mora predpisati najprimernejšo farmacevtsko obliko in jakost glede na starost, telesno maso in odmerek.

Intravensko infuzijo je treba dajati s hitrostjo, ki ne presega 10 ml/minuto. Zdravilo Flukonazol

B. Braun je raztopljeno v raztopini natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje, pri čemer vsakih 200 mg (100 ml plastenka) vsebuje 15 mmol Na⁺ in 15 mmol Cl^–. Ker je zdravilo Flukonazol

B. Braun na voljo v obliki razredčene raztopine natrijevega klorida, je treba pri bolnikih, pri katerih so potrebne omejitve vnosa natrija ali tekočin, pozornost nameniti hitrosti dajanja tekočine.

Za navodila glede ravnanja z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino, druge azolne spojine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Glede na rezultate medsebojnega delovanja večkratnih odmerkov je sočasna uporaba terfenadina kontraindicirano pri bolnikih, ki dobivajo zdravilo Fluconazol B. Braun v večkratnih odmerkih 400 mg na dan ali več.

Pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, je kontraindicirana sočasna uporaba drugih zdravil, ki podaljšujejo interval QT in se presnavljajo preko citokroma P450 (CYP) 3A4, npr. cisaprida, astemizola, pimozida, kinidina in eritromicina (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Tinea capitis

Flukonazol so raziskovali pri zdravljenju tinea capitis pri otrocih. Izkazalo se je, da ni učinkovitejši od griseofulvina, celotna ocena uspešnosti pa je znašala manj kot 20 %. Zato se zdravila Flukonazol

B. Braun ne sme uporabljati za zdravljenje tinea capitis.

Kriptokokoza

Dokazi o učinkovitosti flukonazola za zdravljenje kriptokokoze drugih mest (npr. kriptokokoza pljuč in kriptokoza kože) so omejeni, zato ni mogoče dajati priporočil o odmerjanju.

Globoke endemične mikoze

Dokazi o učinkovitosti flukonazola za zdravljenje ostalih oblik endemične mikoze kot so parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza in histoplazmoza so omejeni, zato ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Sečila

Zdravilo Flukonazol B. Braun je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro ledvic (glejte poglavje 4.2).

Insuficienca nadledvične žleze

Znano je, da ketokonazol povzroča insuficienco nadledvične žleze, kar bi lahko, čeprav je redko opaženo, veljalo tudi za flukonazol. Insuficienca nadledvične žleze, ki je povezana s sočasnim zdravljenjem s prednizonom, je opisana v poglavju 4.5, “Vpliv flukonazola na druga zdravila”.

Jetra, žolčnik in žolčevodi

Zdravilo Flukonazol B. Braun je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro jeter.

V povezavi s flukonazolom so bili, predvsem pri bolnikih z resnimi osnovnimi boleznimi, opisani redki primeri hude hepatotoksičnosti, tudi s smrtnim izidom. V primerih s flukonazolom povezane hepatotoksičnosti očitne povezanosti s celokupnim dnevnim odmerkom, trajanjem zdravljenja, spolom in starostjo bolnika niso opazili. Škodljivi vplivi flukonazola na jetra so bili po prenehanju zdravljenja običajno reverzibilni.

Bolnike, pri katerih med zdravljenjem s flukonazolom pride do nenormalnih izvidov jetrnih testov, je treba skrbno spremljati zaradi možne resnejše okvare jeter. Bolnika je treba poučiti o simptomih resnih učinkov na jetra (zlasti o asteniji, anoreksiji, perzistentni navzei, bruhanju in zlatenici). Zdravljenje s flukonazolom je treba takoj prekiniti, bolnik pa se mora posvetovati z zdravnikom.

Srčno-žilni sistem

Nekateri azoli, tudi flukonazol, so bili povezani s podaljšanjem intervala QT na elektrokardiogramu. Flukonazol povzroči podaljšanje intervala QT preko zavrtja toka v kalijevih kanalčkih, ki prevajajo ^{tok ionov K+ učinkoviteje v celico kot iz nje (I}kr^{). Z drugimi zdravili povzročeno podaljšanje intervala} QT (npr. z amiodaronom) je lahko večje zaradi zavrtja citokroma P450 (CYP) 3A4. Pri bolnikih, ki so jemali flukonazol, so bili med spremljanjem v obdobju trženja opisani zelo redki primeri podaljšanja intervala QT in torsades de pointes. Ta poročila so vključevala resno bolne bolnike z več dejavniki tveganja, npr. strukturno boleznijo srca, elektrolitskimi nepravilnostmi in sočasno uporabo zdravil, kar je lahko pripomoglo k temu učinku.

Bolniki s hipokaliemijo in napredovalim srčnim popuščanjem imajo povečano tveganje za pojav življenjsko ogrožujočih ventrikularnih aritmij in torsades de pointes.

Zdravilo Flukonazol B. Braun je treba pri bolnikih s stanji, ki lahko pripomorejo k nastanku motenj srčnega ritma, uporabljati previdno. Sočasno jemanje drugih zdravil, za katere je znano, da podaljšujejo interval QT in se presnavljajo preko citokroma P450 (CYP) 3A4, je kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Halofantrin

Halofantrin v priporočenem zdravilnem odmerku lahko podaljša interval QTc in je substrat CYP3A4. Zato sočasna uporaba flukonazola in halofantrina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Dermatološke reakcije

Med zdravljenjem s flukonazolom so se pri bolnikih redko pojavile eksfoliacijske kožne reakcije, npr. Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Poročali so o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Bolniki z AIDSom so bolj nagnjeni k hudim kožnim reakcijam na številna zdravila. Če se pri bolniku, zdravljenemu zaradi povrhnje glivične okužbe, pojavi izpuščaj, ki bi ga lahko povzročil flukonazol, je treba nadaljnje zdravljenje s tem zdravilom prekiniti. Če se pri bolnikih z invazivnimi/sistemskimi glivičnimi okužbami pojavi izpuščaj, jih je treba skrbno spremljati in z uporabo flukonazola prenehati, če se pojavijo bulozne spremembe ali multiformni eritem.

Preobčutljivost

V redkih primerih so poročali o anafilaksiji (glejte poglavje 4.3).

Kandidoza

Študije so pokazale naraščajočo prevalenco okužb z vrstami Candida, ki ne sodijo med C. albicans. Te so pogosto naravno odporne (npr. C. krusei in C. auris) ali kažejo zmanjšano občutljivost na flukonazol (C. glabrata). Pri takih okužbah bo v primeru neučinkovitosti zdravljenja morda potrebno drugačno protiglivično zdravljenje. Zdravnikom, ki predpisujejo zdravilo, zato svetujemo, naj upoštevajo prevalenco odpornosti na flukonazol pri različnih vrstah Candida.

Citokrom P450

Flukonazol je močan zaviralec CYP2C9 in zmeren zaviralec CYP3A4. Flukonazol je tudi močan zaviralec CYP2C19. Bolnike, ki sočasno z zdravilom Flukonazol B. Braun dobivajo zdravila z ozkim terapevtskim oknom, ki se presnavljajo s CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4, je treba spremljati (glejte poglavje 4.5).

Terfenadin

Bolnike, ki s flukonazolom v odmerkih manjših od 400 mg na dan sočasno prejemajo terfenadin, je treba natančno spremljati (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje 3,54 mg natrija v 1 ml raztopine. Infuzijska plastenka s 50 ml, 100 ml ali 200 ml raztopine vsebuje 177 mg, 354 mg oziroma 709 mg natrija, kar je enako 8,9 %, 17,7 % oziroma 35,5 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Sočasna uporaba naslednjih zdravil je kontraindicirana:

• Cisaprid:

  Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali flukonazol in cisaprid, so opisani učinki na srce, vključno s torsades de pointes. Pri nadzorovani raziskavi so ugotovili, da sočasna uporaba 200 mg flukonazola enkrat na dan in 20 mg cisaprida štirikrat na dan privede do pomembno zvečanih koncentracij cisaprida v plazmi in podaljšanja intervala QTc. Sočasna uporaba flukonazola in cisaprida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

• Terfenadin:

  Študije interakcij so naredili zaradi resnih motenj srčnega ritma, ki so se zaradi podaljšanja

  intervala QTc pojavile pri bolnikih, zdravljenih z drugimi azolskimi antimikotiki sočasno s terfenadinom. Ena študija, v kateri so uporabljali dnevni odmerek 200 mg flukonazola, ni odkrila podaljšanja intervala QTc. Druga študija, v kateri so uporabljali dnevna odmerka 400 mg in

  800 mg flukonazola, je pokazala, da uporaba odmerkov 400 mg na dan ali več, pomembno zveča plazemske koncentracije sočasno uporabljenega terfenadina. Uporaba flukonazola v odmerkih 400 mg ali več v kombinaciji s terfenadinom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Bolnike, ki sočasno uporabljajo flukonazol v odmerkih manjših od 400 mg skupaj s terfenadinom je treba natančno spremljati.

• Astemizol:

  Sočasna uporaba flukonazola z astemizolom lahko zmanjša očistek astemizola. Posledično povečanje koncentracije astemizola v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in astemizola je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

• Pimozid:

  Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, pa lahko sočasna uporaba flukonazola s pimozidom zavre presnovo pimozida. Povečanje koncentracije pimozida v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in pimozida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

• Kinidin:

  Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, pa lahko sočasna uporaba flukonazola s kinidinom zavre presnovo kinidina. Uporaba kinidina je bila povezana s podaljšanjem intervala QT in v redkih primerih s torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in kinidina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

• Eritromicin:

  Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnih učinkov (podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in s tem nenadne srčne smrti. Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

  Sočasna uporaba z naslednjimi zdravili ni priporočljiva:

• Halofantrin:

  Flukonazol lahko zaradi zaviralnega učinka na CYP3A4 poveča koncentracijo halofantrina v plazmi. Sočasna uporaba flukonazola in halofantrina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnih učinkov (podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in s tem nenadne srčne smrti. Tej kombinaciji se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

  Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost:

• Amiodaron:

  Sočasna uporaba flukonazola z amiodaronom lahko podaljša interval QT. Zato je pri sočasni uporabi flukonazola in amiodarona potrebna previdnost, zlasti pri velikih odmerkih flukonazola (800 mg).

  V primeru sočasne uporabe z naslednjimi zdravili je potrebna previdnost in prilagoditve odmerka: Vpliv drugih zdravil na flukonazol

• Hidroklorotiazid:

  V farmakokinetični študiji medsebojnega delovanja je sočasna uporaba večkratnih odmerkov

  hidroklorotiazida pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali flukonazol, povečala plazemsko koncentracijo flukonazola za 40 %. Učinek tega velikostnega reda ne zahteva spremembe režima odmerjanja flukonazola pri osebah, ki sočasno prejemajo diuretike.

• Rifampicin:

  Sočasna uporaba flukonazola in rifampicina je za 25 % zmanjšala AUC in za 20 % skrajšala razpolovni čas flukonazola. Pri bolnikih, ki sočasno dobivajo rifampicin, je treba razmisliti tudi o zvečanju odmerka flukonazola.

  Študije medsebojnega delovanja so pokazale, da do klinično pomembnega poslabšanja absorpcije peroralno uporabljenega flukonazola ne pride, če je le-ta uporabljen sočasno s hrano, cimetidinom, antacidi, ali po obsevanju vsega telesa za presaditev kostnega mozga.

  Vpliv flukonazola na druga zdravila

  Flukonazol je močan zaviralec izoencima 2C9 citokroma P450 (CYP) in zmeren zaviralec CYP3A4. Flukonazol je prav tako močan zaviralec izoencima CYP2C19. Poleg opaženih/dokumentiranih medsebojnih delovanj, opisanih spodaj, obstaja med sočasno uporabo flukonazola in drugih spojin, ki se presnavljajo s CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4, tveganje za povečanje njihove plazemske koncentracije. Zato je pri uporabi teh kombinacij potrebna previdnost, bolnike pa je treba natančno spremljati. Zaradi dolgega razpolovnega časa flukonazola se njegov zaviralni učinek na encime ohrani še 4 do5 dni po prenehanju zdravljenja s flukonazolom, (glejte poglavje 4.3).

• Abrocitinib:

  Flukonazol (zaviralec CYP2C19, 2C9, 3A4) je povečal izpostavljenost aktivnemu delu abrocitiniba za 155 %. Pri sočasni uporabi s flukonazolom je treba odmerek abrocitiniba prilagoditi, kot je opisano v informacijah o zdravilu za abrocitinib.

• Alfentanil:

  Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (400 mg) in intavensko uporabljenim alfentanilom (20 mikrogramov/kg) pri zdravih prostovoljcih, se je AUC10 alfentanila dvakratno povečala, verjetno zaradi zaviranja CYP3A4.

  Potrebna je lahko prilagoditev odmerka alfentanila.

• Amitriptilin, nortriptilin:

  Flukonazol poveča učinek amitriptilina in nortriptilina. Na začetku kombiniranega zdravljenja in po enem tednu lahko opravimo meritev 5-nortriptilin in/ali S-amitriptilina. Odmerek amitriptilina/nortriptilina je po potrebi treba prilagoditi.

• Amfotericin B:

  Sočasna uporaba flukonazola in amfotericina B pri okuženih normalnih in imunsko oslabljenih miših je pokazala naslednje rezultate: majhen aditivni antimikotični učinek pri sistemski okužbi s

  C. albicans, nobenega medsebojnega delovanja pri intrakranialni okužbi s Cryptococcus neoformans in antagonizem obeh zdravil pri sistemski okužbi z Aspergillus fumigatus. Klinični pomen rezultatov teh študij ni znan.

• Antikoagulanti:

  V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so dobivali flukonazol sočasno z varfarinom, v povezavi s podaljšanjem protrombinskega časa poročali o krvavitvah (modricah, epistaksi, krvavitvi v prebavilih, hematuriji in meleni), tako kot drugih azolskih antimikotikih. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom in varfarinom se je protrombinski čas podaljšal do 2-kratno, verjetno zaradi zavrtja presnove varfarina prek CYP2C9. Pri bolnikih, ki dobivajo antikoagulante

  kumarinskega tipa ali indandionske antikoagulante sočasno s flukonazolom, je treba natančno spremljati protrombinski čas. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka antikoagulanta.

• Benzodiazepini (kratkotrajno delujoči, npr. midazolam, triazolam):

  Po peroralni uporabi midazolama je flukonazol povzročil bistveno povečanje koncentracije midazolama in njegovih psihomotoričnih učinkov. Sočasno jemanje flukonazola v odmerku 200 mg in midazolama v odmerku 7,5 mg peroralno je povečalo AUC midazolama 3,7-krat in razpolovni čas 2,2-krat. Flukonazol v odmerku 200 mg na dan, ki so ga dajali sočasno s

  triazolamom v odmerku 0,25 mg peroralno je povečal AUC triazolama 4,4-krat in razpolovni čas 2,3-krat. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom so opažali okrepljene in dalj časa trajajoče učinke triazolama. Če je pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, potrebno sočasno zdravljenje z benzodiazepini, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka benzodiazepina, bolnike pa ustrezno spremljati

• Karbamazepin:

  Flukonazol zavre presnovo karbamazepina in njegova koncentracija v serumu se je povečala za 30 %. Obstaja tveganje za pojav toksičnih učinkov karbamazepina. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka karbamazepina glede na meritve koncentracije in učinka.

• Zaviralci kalcijevih kanalčkov:

  Nekateri zaviralci kalcijevih kanalčkov(nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil in felodipin) se presnavljajo s CYP3A4. Flukonazol lahko poveča sistemsko izpostavljenost zaviralcem kalcijevih kanalčkov. Bolnike je priporočljivo skrbno spremljati glede pojava neželenih učinkov.

• Celekoksib:

  Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (200 mg na dan) in celekoksibom (200 mg), se je Cmax celekoksiba povečala za 68 % in njegov AUC za 134 %. Med kombinirano uporabo s flukonazolom je lahko potreben polovični odmerek celekoksiba.

• Ciklofosfamid:

  Kombinirano zdravljenje s ciklofosfamidom in flukonazolom povzroči zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu. To kombinacijo je mogoče uporabljati, vendar je treba nameniti posebno pozornost tveganju za zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu.

• Fentanil:

  Opisan je bil en primer zastrupitve s fentanilom zaradi možnega medsebojnega delovanja fentanila in flukonazola s smrtnim izidom. Poleg tega so pri zdravih prostovoljcih ugotovili, da flukonazol pomembno upočasni izločanje fentanila. Povečana koncentracija fentanila lahko privede do depresije dihanja. Zaradi možnega tveganja za pojav depresije dihanja je treba bolnike skrbno spremljati. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka fentanila.

• Zaviralci reduktaze HMG CoA:

  Nevarnost pojava miopatije in rabdomiolize se poveča (v odvisnosti od odmerka), če flukonazol uporabimo sočasno z zaviralci reduktaze HMG CoA, ki se presnavljajo s CYP3A4 (npr. atorvastatin ali simvastatin) ali s CYP2C9 (npr. fluvastatin) (zmanjšana presnova statina v jetrih). Če je potrebno sočasno zdravljenje, je treba bolnika opazovati glede pojava simptomov miopatije in rabdomiolize ter spremljati raven kreatin-kinaze. Če pride do izrazitega povečanja koncentracije kreatin-kinaze, ali če se pojavi miopatija/rabdomioliza oziroma obstaja sum nanjo, je treba z uporabo zaviralcev reduktaze HMG-CoA prenehati. Potrebni so lahko manjši odmerki zaviralcev reduktaze HMG-CoA, kot je opisano v informacijah o zdravilu za statine.

• Ibrutinib:

  Zmerni zaviralci CYP3A4, kot je flukonazol, povečajo plazemske koncentracije ibrutiniba in lahko povečajo tveganje za pojav toksičnih učinkov. Če se tej kombinaciji ni mogoče izogniti, je treba v času jemanja zaviralca CYP3A4 odmerek ibrutiniba zmanjšati na 280 mg enkrat na dan (dve kapsuli) in bolnika skrbno klinično nadzorovati.

• Ivakaftor:

  Sočasna uporaba ivakaftorja, spodbujevalca cistično fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti (CFTR – cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), je za 3-krat povečala izpostavljenost ivakaftorju in za 1,9-krat hidroksimetil-ivakaftorju (M1). Potrebno je zmanjšanje odmerka ivakaftorja (samostojno ali v kombinaciji), kot je opisano v informacijah o zdravilu za ivakaftor (samostojno ali v kombinaciji).

• Imunosupresivi (kot so ciklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus):

  • Ciklosporin:

    lukonazol pomembno poveča koncentracijo in AUC ciklosporina. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom v odmerku 200 mg na dan in ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan) so opazili 1,8-kratno povečanje AUC ciklosporina. Ob zmanjšanju odmerka ciklosporina je glede na koncentarcijo ciklosporina to kombinacijo mogoče uporabiti.

  • Everolimus:

    Flukonazol lahko poveča koncentracijo everolimusa v serumu preko zavrtja CYP3A4, vendar in vivo in in vitro študij niso opravili.

  • Sirolimus:

    Flukonazol poveča koncentracijo sirolimusa v plazmi, domnevno z zavrtjem njegove presnove preko CYP3A4 in P-glikoproteina. To kombinacijo je mogoče uporabljati ob prilagoditvi odmerka sirolimusa glede na učinek oz. izmerjene koncentracije.

  • Takrolimus:

    Flukonazol lahko do 5-krat poveča serumsko koncentracijo peroralno uporabljenega takrolimusa, zaradi zaviranja presnove preko CYP3A4 v črevesju. Če so takrolimus dajali intravensko, niso opazili nobenih pomembnih sprememb farmakokinetike. Zvišano raven takrolimusa povezujejo z nefrotoksičnostjo. Peroralni odmerek takrolimusa je treba zmanjšati glede na koncentracijo takrolimusa v plazmi.

• Losartan:

  Flukonazol zavira presnovo losartana v njegov aktivni presnovek (E-3174); ta presnovek je odgovoren za večino antagonističnega učinka na receptorjih angiotenzina II, do katerega pride med zdravljenjem z losartanom. Pri bolnikih je treba stalno spremljati krvni tlak.

• Lurasidon:

  Zmerni zaviralci CYP3A4, kot je flukonazol, lahko povečajo plazemske koncentracije lurasidona. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je treba odmerek lurasidona zmanjšati, kot je opisano v informacijah o zdravilu za lurasidon.

• Metadon:

  Flukonazol lahko poveča serumsko koncentracijo metadona. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka metadona.

• Nesteroidna protivnetna zdravila:

  Če so flurbiprofen uporabili sočasno s flukonazolom, se je Cmax flurbiprofena povečala za 23 %, njegova AUC pa za 81 % v primerjavi z uporabo flurbiprofena samega. Podobno se je med sočasno uporabo flukonazola in racemnega ibuprofena (400 mg) Cmax farmakološko aktivnega izomera [S- (+)-ibuprofena] povečala za 15 %, njegova AUC pa za 82 % v primerjavi z uporabo samega racemnega ibuprofena.

  Čeprav tega niso posebej raziskali, lahko flukonazol poveča sistemsko izpostavljenost drugim nesteroidnim protivnetnim zdravilom, ki se presnavljajo s CYP2C9 (npr. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Priporočljivo je pogosto spremljanje zaradi možnega pojava neželenih in toksičnih učinkov, povezanih z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka nesteroidnih protivnetnih zdravil.

• Olaparib:

  Zmerni zaviralci CYP3A4, kot je flukonazol, povečajo plazemske koncentracije olapariba; sočasna uporaba ni priporočljiva. Če se tej kombinaciji ni mogoče izogniti, je treba odmerek olapariba omejiti na 200 mg dvakrat na dan.

• Fenitoin:

  Flukonazol zavira presnovo fenitoina v jetrih. Sočasno večkratno intravensko dajanje flukonazola v odmerku 200 mg in fenitoina v odmerku 250 mg je povečaloAUC24 fenitoina za 75 % in Cmin za 128 %. Med sočasno uporabo je treba preverjati koncentracije fenitoina v serumu, da bi se izognili toksičnim učinkom fenitoina.

• Prednizon:

  Poročali so o primeru bolnika s presajenimi jetri, ki so ga zdravili s prednizonom, pri katerem je po prenehanju trimesečnega zdravljenja s flukonazolom prišlo do akutne insuficience nadledvične skorje. Prenehanje zdravljenja s flukonazolom je domnevno povzročilo povečano aktivnost CYP3A4, to pa je privedlo do povečane presnove prednizona. Bolnike, ki jih dolgo časa zdravimo s flukonazolom in prednizonom, je treba po prenehanju uporabe flukonazola skrbno spremljati glede pojava insuficience nadledvične skorje.

• Rifabutin:

  Flukonazol poveča koncentracijo rifabutina v serumu, kar privede do povečanja AUC rifabutina do 80 %. Opisani so primeri uveitisa pri bolnikih, ki so sočasno prejemali flukonazol in rifabutin. Pri kombiniranem zdravljenju je treba upoštevati znake zastrupitve z rifabutinom.

• Sakvinavir:

  Zaradi zavrtja presnove sakvinavirja s CYP3A4 v jetrih in zavrtja P-glikoproteina flukonazol poveča AUC sakvinavirja za približno 50 % in C za približno 55 %. Medsebojnih delovanj med

  max

  sakvinavirjem/ritonavirjem niso preučevali, lahko pa so izrazitejša. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka sakvinavirja.

• Sulfonilsečnine:

  Ugotovili so, da flukonazol pri zdravih prostovoljcih podaljša serumski razpolovni čas sočasno uporabljenih peroralnih sulfonilsečnin (npr. klorpropamida, glibenklamida, glipizida, in tolbutamida).Med sočasno uporabo je priporočljivo pogosto spremljanje koncentracije glukoze v krvi in ustrezno zmanjšanje odmerkov sulfonilsečnin.

• Teofilin:

  V s placebom nadzorovani študiji medsebojnega delovanja je 14-dnevna uporaba flukonazola v odmerku 200 mg za 18 % zmanjšala povprečni očistek teofilina iz plazme.Bolnike, ki dobivajo velike odmerke teofilina ali jih sicer ogrožajo škodljivi učinki teofilina, je treba med zdravljenjem s flukonazolom opazovati glede znakov škodljivih učinkov teofilina. Če se pojavijo toksični znaki i, je treba zdravljenje prilagoditi.

• Tofacitinib:

  Izpostavljenost tofacitinibu je povečana, kadar se tofacitinib uporablja sočasno z zdravili, ki so zmerni zaviralci CYP3A4 in močni zaviralci CYP2C19 (npr. flukonazol). Zato je priporočljivo, da se pri uporabi kombinacij s temi zdravili odmerek tofacitiniba zmanjša na 5 mg enkrat na dan.

• Tolvaptan:

  Izpostavljenost tolvaptanu se pomembno poveča (AUC za 200 %; Cmax za 80 %), kadar se tolvaptan, substrat CYP3A4, daje sočasno s flukonazolom, zmernim zaviralcem CYP3A4. Pri tem obstaja tveganje za znatno povečanje neželenih učinkov, še zlasti pomembni so diureza, dehidracija in akutna ledvična odpoved. V primeru sočasne uporabe je treba odmerek tolvaptana zmanjšati, kot je opisano v informacijah o zdravilu za tolvaptan, in bolnika pogosto spremljati glede morebitnih neželenih učinkov, povezanih s tolvaptanom.

• Alkaloidi vinke:

  Čeprav tega niso raziskovali, lahko flukonazol poveča koncentracijo alkaloidov vinke (npr. vinkristina in vinblastina) v plazmi in povzroči nevrotoksične učinke; to je morda posledica zaviralnega učinka na CYP3A4.

• Vitamin A:

  Opisan je primer bolnika, ki so ga zdravili s kombinacijo vse-trans-retinoidne kisline (kislinska oblika vitamina A) in flukonazola, pri katerem so se pojavili neželeni učinki na osrednjem živčevju v obliki možganskega psevdotumorja (pseudotumor cerebri). Po prenehanju zdravljenja s flukonazolom so ti učinki izginili. To kombinacijo je mogoče uporabiti, vendar je treba upoštevati pogostnost pojavljanja neželenih učinkov na osrednjem živčevju.

• Vorikonazol (zaviralec CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4):

  Sočasna peroralna uporaba vorikonazola ( 400 mg vsakih 12 ur 1. dan, nato 200 mg vsakih 12 ur, 2 dni in pol) in flukonazola (400 mg na 1. dan, nato 200 mg vsakih 24 ur 4 dni) pri 8 zdravih moških osebah je v povprečju povečala Cmax vorikonazola za 57 % (90 % IZ: 20 %, 107 %) in AUCτ za 79 % (90 % IZ: 40 %, 128 %). Zmanjšanega odmerka in/ali pogostosti dajanja vorikonazola, ki bi izničil ta učinek, niso ugotavljali. Če vorikonazol uporabimo po uporabi flukonazola, je treba bolnika spremljati glede pojava z vorikonazolom povezanih neželenih učinkov.

• Zidovudin:

  Flukonazol zaradi približno 45 % zmanjšanega očistka peroralno uporabljenega zidovudina poveča Cmax in AUC zidovudina za 84 % oziroma 74 %. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom se razpolovni čas zidovudina prav tako podaljša za približno 128 %. Bolnike, ki prejemajo to kombinacijo, je treba spremljati glede pojava neželenih učinkov, povezanih z zidovudinom.

  Potrebno je lahko zmanjšati odmerek zidovudina.

• Azitromicin:

  V odprti, randomizirani, trismerni navzkrižni študiji so pri 18 zdravih preiskovancih ocenili vpliv enkratnega peroralnega odmerka 1200 mg azitromicina na farmakokinetiko enkratnega peroralnega 800 mg odmerka flukonazola, kot tudi vplive flukonazola na farmakokinetiko azitromicina. Med flukonazolom in azitromicinom ni bilo pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

• Peroralni kontraceptivi:

  Opravili so dve študiji farmakokinetike kombiniranih peroralnih kontraceptivov ob sočasni uporabi večkratnih odmerkov flukonazola. V študiji s 50 mg flukonazola niso ugotovili pomembnih vplivov na koncentracijo obeh hormonov, pri 200 mg flukonazola na dan pa se je AUC etinilestradiola povečal za 40 %, levonorgestrela pa za 24 %. Glede na to je malo verjetno, da bi

  večkratno odmerjanje flukonazola v teh odmerkih vplivalo na učinkovitost kombiniranega peroralnega kontraceptiva.

Ženske v rodni dobi

Pred začetkom zdravljenja je treba bolnico obvestiti o morebitnem tveganju za plod.

Po zdravljenju z enkratnim odmerkom se priporoča enotedensko obdobje izpiranja (ki ustreza 5–6 razpolovnim dobam) pred zanositvijo (glejte poglavje 5.2).

Pri daljših ciklih zdravljenja je pri ženskah v rodni dobi smiselno razmisliti o ustrezni kontracepciji v celotnem obdobju zdravljenja in še en teden po zadnjem odmerku.

Nosečnost

Opazovalne študije kažejo na povečano tveganje spontanega splava pri ženskah, zdravljenih s flukonazolom v prvem in/ali drugem trimesečju, v primerjavi z ženskami, ki niso bile zdravljene s flukonazolom ali so bile v istem obdobju zdravljenje z azoli za lokalno uporabo.

Podatki pri več tisoč nosečnicah, zdravljenih s kumulativnim odmerkom ≤ 150 mg flukonazola v prvem trimesečju nosečnosti, ne kažejo zvečanja celokupnega tveganja za malformacije ploda. V eni obsežni opazovalni kohortni študiji je bila izpostavljenost peroralnemu flukonazolu v prvem trimesečju povezana z majhnim zvečanjem tveganja za malformacije mišično-skeletnega sistema, ki je ustrezalo približno 1 dodatnemu primeru na 1.000 žensk, ki so se zdravile s kumulativnimi odmerki

≤ 450 mg, v primerjavi z ženskami, ki so se zdravile s topikalnimi azoli, in približno 4 dodatnim primerom na 1.000 žensk, ki so se zdravile s kumulativnimi odmerki nad 450 mg. Prilagojeno relativno tveganje je znašalo 1,29 (95 % IZ od 1,05 do 1,58) za 150 mg peroralni odmerek flukonazola in 1,98 (95 % IZ od 1,23 do 3,17) za odmerke flukonazola, večje od 450 mg.

Rezultati razpoložljivih epidemioloških študij o srčnih malformacijah pri uporabi flukonazola med nosečnostjo niso konsistentni. Vendar je pri metaanalizi petih opazovalnih študij, v katere je bilo vključenih več tisoč nosečnic, izpostavljenih flukonazolu v prvem trimesečju, ugotovljeno 1,8- do 2- kratno povečanje tveganja za srčne malformacije v primerjavi z neuporabo flukonazola in/ali lokalno uporabo azolov.

V poročilih o prijavljenih primerih je opisan vzorec prirojenih okvar pri dojenčkih, katerih matere so tri mesece ali več med nosečnostjo prejemale flukonazol v velikih odmerkih (od 400 do 800 mg/dan) pri zdravljenju kokcidioidomikoze. Prirojene okvare pri teh dojenčkih vključujejo brahicefalijo, displazijo ušes, povečano sprednjo fontanelo, upognjenost stegnenice in radiohumeralno sinostozo. Vzročna povezava med uporabo flukonazola in temi prirojenimi okvarami je negotova.

Flukonazola se v običajnih odmerkih in pri kratkotrajnem zdravljenju ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to ni nujno potrebno.

Flukonazola se v velikih odmerkih in/ali pri dolgotrajnem zdravljenju med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen v primeru potencialno smrtno nevarnih okužb.

Dojenje

Flukonazol prehaja v materino mleko, kjer doseže koncentracije, ki so podobne tistim v plazmi (glejte poglavje 5.2). Z dojenjem je mogoče nadaljevati po enkratni uporabi150 mg flukonazola. Po ponavljajoči se uporabi flukonazola ali po uporabi velikega odmerka zdravila dojenje ni priporočljivo.

Upoštevati je treba razvojne in zdravstvene koristi dojenja, klinično potrebo matere po flukonazolu ter morebitne neželene učinke na dojenega otroka zaradi tega zdravila ali osnovne bolezni matere.

Plodnost

Flukonazol ni vplival na plodnost podganjih samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Študije o vplivih zdravila Flukonazol B. Braun na sposobnost za vožnjo in upravljanja s stroji niso bile opravljene. Bolnike je treba opozoriti na možnost pojava omotice ali konvulzij (glejte poglavje 4.8) med jemanjem zdravila Flukonazol B. Braun in jim svetovati, da ne vozijo ali upravljajo strojev, če pride do pojava katerega od teh simptomov.

Povzetek varnostnega profila:

V povezavi z zdravljenjem s flukonazolom so poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki o katerih so poročali najpogosteje (>1/10) so glavobol, bolečine v trebuhu, driska, navzea, bruhanje, povečana raven alanin aminotransferaze, povečana raven aspartat aminotransferaze, povečana raven alkalne fosfataze v krvi in kožni izpuščaji.

Opažali in poročali so o naslednjih neželenih učinkih z naslednjo pogostnostjo pojavljanja: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* vključno z zdravilom povezane kožne erupcije Pediatrična populacija

Vzorec in incidenca neželenih učinkov in laboratorijske nepravilnosti, zabeležene med kliničnimi preskušanji pri otrocih, sta primerljiva tistim pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (8) 2000 500

Faks: +386 (8) 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja flukonazola, s sočasnimi halucinacijami in paranoidnim vedenjem.

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja utegne zadoščati simptomatsko zdravljenje (s podpornimi ukrepi in izpiranjem želodca, če je potrebno).

Ker se flukonazol v veliki meri izloča v urin, bi forsirana volumska diureza verjetno pospešila izločanje. Triurna hemodializa zmanjša koncentracije v plazmi za približno 50 %.