Tilobrastil 60 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Tilobrastil je sočasno z acetilsalicilno kislino (ASA) indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih z

• akutnimi koronarnimi sindromi (AKS) ali

• anamnezo miokardnega infarkta in velikim tveganjem za pojav aterotrombotičnega dogodka (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Odmerjanje

Bolniki, ki jemljejo zdravilo Tilobrastil, morajo vsak dan vzeti tudi majhen vzdrževalni odmerek ASA

(75-150 mg), če ta ni izrecno kontraindicirana.

Akutni koronarni sindromi

Zdravljenje z zdravilom Tilobrastil je treba začeti z enkratnim 180-mg polnilnim odmerkom (dve tableti po 90 mg) in ga nadaljevati z 90 mg dvakrat na dan. Zdravljenje z zdravilom Tilobrastil 90 mg

dvakrat na dan je pri bolnikih z AKS priporočljivo nadaljevati 12 mesecev, razen če je prenehanje z zdravljenjem klinično indicirano (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih z AKS, pri katerih je bil opravljen poseg perkutane koronarne intervencije (PCI) in imajo povečano tveganje za krvavitev, je potrebno po 3 mesecih razmisliti o prekinitvi zdravljenja z ASA. V tem primeru je treba ticagrelor kot samostojno antiagregacijsko zdravljenje nadaljevati 9 mesece (glejte poglavje 4.4).

Anamneza miokardnega infarkta

60 mg zdravila Tilobrastil dvakrat na dan je priporočen odmerek, če je potrebno podaljšano zdravljenje pri bolnikih, ki imajo v anamnezi miokardni infarkt najmanj pred enim letom in veliko tveganje za pojav aterotrombotičnega dogodka (glejte poglavje 5.1). Zdravljenje se lahko pri bolnikih z AKS in velikim tveganjem za pojav aterotrombotičnega dogodka začne brez prekinitve kot nadaljevalno zdravljenje po začetnem enoletnem zdravljenju z 90 mg zdravila Tilobrastil ali drugim zaviralcem receptorjev adenozindifosfata (ADP). Zdravljenje se lahko začne tudi do 2 leti po miokardnem infarktu ali v enem letu po prenehanju predhodnega zdravljenja z zaviralcem receptorjev ADP. Podatkov o učinkovitosti in varnosti ticagrelorja po več kot 3 letih podaljšanega zdravljenja je malo.

Če je potreben prehod, je treba prvi odmerek zdravila Tilobrastil dati 24 ur po zadnjem odmerku drugega antiagregacijskega zdravila.

Izpuščen odmerek

Izpuščanju odmerkov se je treba izogibati. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Tilobrastil, naj vzame le

eno tableto (svoj naslednji odmerek) ob predvidenem času.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Jemanja ticagrelorja niso raziskali pri bolnikih s hudo okvaro jeter, zato je njegova uporaba pri teh bolnikih kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). O bolnikih z zmerno okvaro jeter je na voljo le malo podatkov. Prilagajanje odmerka ni priporočljivo, a je ticagrelor treba uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Bolnikom z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost uporabe ticagrelorja pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani.

Ticagrelor ni namenjen za uporabo pri otrocih s srpastocelično anemijo (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Zdravilo Tilobrastil se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Bolniki, ki tablete/tablet ne morejo pogoltniti cele/celih, lahko tablete zdrobijo v fin prah, ki ga zmešajo s pol kozarca vode in takoj popijejo. Kozarec morajo nato splakniti z dodatnim pol kozarcem vode in to popiti. Tako pripravljeno mešanico se lahko daje tudi po nazogastrični sondi (CH8 ali več). Pomembno je, da se nazogastrično sondo po dajanju mešanice spere z vodo.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte

  poglavje 4.8),

• aktivna patološka krvavitev,

• anamneza intrakranialne krvavitve (glejte poglavje 4.8),

• huda okvara jeter (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2),

• sočasna uporaba ticagrelorja z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. s ketokonazolom, klaritromicinom, nefazadonom, ritonavirjem ali atazanavirjem), ker lahko bistveno poveča izpostavljenost ticagrelorju (glejte poglavje 4.5).

Tveganje krvavitev

Uporabo ticagrelorja je treba pri bolnikih z znanim povečanim tveganjem za krvavitve pretehtati v primerjavi s koristmi preprečevanja aterotrombotičnih dogodkov (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Če je ticagrelor klinično indiciran, ga je treba previdno uporabljati v naslednjih skupinah bolnikov:

• bolniki, bi so nagnjeni h krvavitvam (npr. zaradi nedavne poškodbe, nedavne operacije,

  koagulacijskih motenj, aktivne ali nedavne gastrointestinalne krvavitve) ali tisti, ki imajo povečano tveganje za poškodbo. Uporaba ticagrelorja je kontraindicirana pri bolnikih z aktivno patološko krvavitvijo, bolnikih z anamnezo intrakranialne krvavitve in bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3);

• bolniki, ki so sočasno zdravljeni z zdravili, ki lahko povečajo tveganje za krvavitve (npr.

nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), peroralni antikoagulanti in/ali fibrinolitiki) v 24 urah od uporabe ticagrelorja.

V dveh randomiziranih kontroliranih študijah (TICO in TWILIGHT) so pri bolnikih z AKS, pri katerih je bil opravljen poseg PCI z vzstavitivjo žilne opornice, ki izloča zdravilo, po 3 mesecih dvojne antiagregacijske terapije s ticagrelorjem in ASA (DAPT) prekinili zdravljenje z ASA in 9 oziroma 12 mesecev nadaljevali zdravljenje s ticagrelorjem kot samostojnim antiagregacijskim zdravilom (SAPT). To je zmanjšalo tveganje za krvavitev brez opaženega povečanja tveganja za večje neželene srčno-žilne dogodke (MACE) v primerjavi z bolniki, ki so nadaljevali z DAPT. Odločitev o prekinitvi zdravljenja z ASA po 3 mesecih in 9 mesečnim nadaljevanju zdravljenja s ticagrelorjem kot samostojnim antiagregacijskim zdravilom pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev mora temeljiti na klinični presoji, ki upošteva tveganje za krvavitev v primerjavi s tveganjem za trombotične dogodke (glejte poglavje 4.2).

Transfuzija trombocitov pri zdravih prostovoljcih ni odpravila antiagregacijskega učinka ticagrelorja in ni verjetno, da bi klinično koristila bolnikom s krvavitvijo. Sočasna uporaba ticagrelorja z dezmopresinom ni skrajšala standardiziranega časa krvavitve (template bleeding time), zato ni verjetno, da bi bil dezmopresin učinkovit za obvladovanje kliničnih krvavitev (glejte poglavje 4.5).

Antifibrinolitično zdravljenje (aminokaprojska kislina ali traneksaminska kislina) in/ali zdravljenje z rekombinantnim koagulacijskim faktorjem VIIa lahko povečajo hemostazo. Uporaba ticagrelorja se lahko nadaljuje, ko je vzrok krvavitve ugotovljen in obvladan.

Operacija

Bolnikom je treba naročiti, da morajo pred načrtovanjem kakršnekoli operacije in preden vzamejo

katerokoli novo zdravilo, zdravniku ali zobozdravniku povedati, da jemljejo ticagrelor.

Bolniki z obvodno operacijo koronarnih arterij (CABG - Coronary Artery Bypass Graft) so imeli v študiji PLATO ob jemanju ticagrelorja več krvavitev kot ob jemanju klopidogrela, če so prenehali z jemanjem ticagrelorja 1 dan pred operacijo, toda podoben delež hujših krvavitev kot med uporabo klopidogrela, če se je zdravljenje prenehalo 2 dni ali več pred operacijo (glejte poglavje 4.8). Če ima bolnik predvideno elektivno operacijo in antiagregacijski učinek ni zaželen, je treba uporabo ticagrelorja prekiniti 5 dni pred operacijo (glejte poglavje 5.1).

Bolniki s predhodno ishemično možgansko kapjo

Bolniki z AKS in predhodno ishemično možgansko kapjo lahko prejemajo zdravljenje s ticagrelorjem do 12 mesecev (študija PLATO).

Študija PEGASUS ni vključila bolnikov z anamnezo miokardnega infarkta s predhodno ishemično možgansko kapjo. Ker podatkov ni na voljo, zdravila pri teh bolnikih ni priporočljivo uporabljati dlje kot eno leto.

Okvara jeter

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je uporaba ticagrelorja kontraindicirana (glejte poglavji 4.2 in 4.3). Izkušenj s ticagrelorjem pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je malo, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Bolniki s tveganjem za pojav bradikardnih dogodkov

Holtersko spremljanje EKG je med zdravljenjem s ticagrelorjem pokazalo povečano pogostnost večinoma asimptomatskih ventrikularnih pavz kot med zdravljenjem s klopidogrelom. Iz glavne študije varnosti in učinkovitosti ticagrelorja so izključili bolnike s povečanim tveganjem za pojav bradikardnih dogodkov (npr. bolniki brez srčnega spodbujevalnika in z boleznijo sinusnega vozla, AV-blokom II. ali III. stopnje ali sinkopo zaradi bradikardije). Zato je treba ticagrelor, zaradi malo kliničnih izkušenj, pri takšnih bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 5.1).

Poleg tega je potrebna previdnost, če je ticagrelor uporabljen skupaj z zdravili, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo. Vendar pa v preskušanju PLATO, po sočasni uporabi z enim ali več zdravili, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo (npr. 96 % antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, 33 % zaviralca kalcijevih kanalčkov diltiazem in verapamil ter 4 % digoksin), niso ugotovili klinično pomembnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.5).

V holterski podštudiji študije PLATO je imelo med akutno fazo AKS ventrikularne pavze, ≥ 3 sekund, več bolnikov, ki so dobivali ticagrelor, kot bolnikov, ki so dobivali klopidogrel. Povečanje števila holtersko ugotovljenih ventrikularnih pavz je bilo med uporabo ticagrelorja v primerjavi s klopidogrelom pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem v akutni fazi AKS večje kot v celotni študijski populaciji, ne pa tudi po enem mesecu. V tej populaciji bolnikov ni bilos tem povezanih neželeni kliničnih zapletov (vključno s sinkopo ali vstavitvijo srčnega spodbujevalnika) (glejte poglavje 5.1).

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so jemali ticagrelor (glejte poglavje 4.8), poročali o pojavu bradiaritmije in atrioventrikularnih blokov, predvsem pri bolnikih z AKS, pri katerih je mogoče, da ishemična srčna bolezen in sočasno jemanje zdravil znižata srčno frekvenco ali vplivata na srčno prevodnost. Pred prilagoditvijo zdravljenja je treba kot možne vzroke oceniti bolnikovo klinično stanje in sočasno jemanje zdravil.

Dispneja

Pri bolnikih, zdravljenih s ticagrelorjem, so poročali o dispneji. Dispneja je po navadi blaga do zmerna in pogosto mine, ne da bi bilo treba zdravljenje prekiniti. Pri bolnikih z astmo/kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) lahko obstaja povečano absolutno tveganje, da bo pri njih med uporabo ticagrelorja prišlo do dispneje (glejte poglavje 4.8). Ticagrelor je treba uporabljati previdno pri bolnikih z astmo in/ali KOPB v anamnezi. Mehanizem ni razjasnjen. Če bolnik poroča o novi, dolgotrajni ali poslabšani dispneji, je to treba povsem raziskati; in če je bolnik ne prenaša, je treba zdravljenje s ticagrelorjem prekiniti. Za dodatne podrobnosti glejte poglavje 4.8.

Centralna spalna apneja

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali ticagrelor, poročali o centralni spalni apneji vključno s Cheyne-Stokesovim dihanjem. Če obstaja sum na centralno spalno apnejo, je potrebno razmisliti o nadaljnji klinični oceni.

Zvišanje ravni kreatinina

Med zdravljenjem s ticagrelorjem se koncentracija kreatinina lahko poveča. Mehanizem tega ni razjasnjen. Delovanje ledvic je treba preverjati v skladu z običajno medicinsko prakso. Pri bolnikih z

AKS je delovanje ledvic priporočljivo preveriti tudi en mesec po uvedbi zdravljenja s ticagrelorjem. Pri tem je treba posebno pozornost nameniti bolnikom, starim ≥ 75 let, bolnikom z zmerno/hudo okvaro ledvic in tistim, ki sočasno prejemajo blokatorje receptorjev za angiotenzin.

Zvišanje ravni sečne kisline

Med zdravljenjem s ticagrelorjem se lahko pojavi hiperurikemija (glejte poglavje 4.8). Previdnost je potrebna pri bolnikih z anamnezo hiperurikemije ali uričnega artritisa. Iz previdnosti zato ticagrelorja ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih z uratno nefropatijo.

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

Zelo redko so med uporabo ticagrelorja poročali o trombotični trombocitopenični purpuri (TTP). Značilni zanjo sta trombocitopenija in mikroangiopatična hemolitična anemija, ki ju spremljajo nevrološke spremembe, moteno delovanje ledvic ali zvišana telesna temperatura. TTP je lahko življenjsko nevarna in zahteva takojšnje zdravljenje, vključno s plazmaferezo.

Vpliv na preiskave delovanja trombocitov za diagnosticiranje s heparinom povzročene

trombocitopenije (HIT – heparin induced thrombocytopenia)

Pri preiskavi s heparinom povzročene aktivacije trombocitov (HIPA – heparin induced platelet activation), ki se uporablja za diagnosticiranje HIT, protitrombocitni faktor 4/heparinska protitelesa v bolnikovem serumu aktivirajo trombocite zdravih darovalcev v prisotnosti heparina.

Pri bolnikih, ki so prejemali ticagrelor, so poročali o lažno negativnih rezultatih preiskave delovanja trombocitov (to vključuje preiskavo HIPA, a morda ni omejeno le nanjo) za diagnosticiranje HIT. To je povezano z zavrtjem receptorja P2Y12 na trombocitih zdravega darovalca v tej preiskavi zaradi prisotnosti ticagrelorja v bolnikovem serumu/plazmi. Za pravilno interpretacijo preiskave delovanja trombocitov v okviru diagnosticiranja HIT mora biti znan podatek o sočasnem zdravljenju s ticagrelorjem.

Pri bolnikih, ki se jim pojavi HIT, je treba oceniti razmerje med koristjo in tveganjem nadaljnjega zdravljenja s ticagrelorjem, pri tem je treba upoštevati tako protrombotično stanje pri HIT kot večje tveganje za krvavitve pri sočasnem antikoagulantnem zdravljenju in zdravljenju s ticagrelorjem.

Drugo

Glede na razmerje med vzdrževalnim odmerkom ASA in relativno učinkovitostjo ticagrelorja v primerjavi s klopidogrelom, ugotovljeno v študiji PLATO, sočasna uporaba ticagrelorja in velikega vzdrževalnega odmerka ASA (> 300 mg) ni priporočljiva (glejte poglavje 5.1).

Prezgodnje prenehanje

Prezgodnje prenehanje uporabe kateregakoli antiagregacijskega zdravila, tudi zdravila Tilobrastil, lahko poveča tveganje za kardiovaskularno smrt, miokardni infarkt ali možgansko kap, zaradi bolnikove osnovne bolezni. Zato se je treba prezgodnjemu prenehanju zdravljenja izogibati.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Ticagrelor je v prvi vrsti substrat CYP3A4 in blago zavira CYP3A4. Ticagrelor je tudi substrat P-glikoproteina (P-gp) in šibek zaviralec P-gp in lahko poveča izpostavljenost substratom P-gp.

Ticagrelor je zaviralec proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein).

Učinki zdravil in drugih snovi na ticagrelor

Zaviralci CYP3A4

• Močni zaviralci CYP3A4 – Sočasna uporaba ketokonazola in ticagrelorja je povečala Cmax ticagrelorja za 2,4-krat in njegovo AUC za 7,3-krat. Cmax aktivnega presnovka se je zmanjšala za 89 % in njegova AUC za 56 %. Pričakovati je mogoče, da drugi močni zaviralci CYP3A4 (klaritromicin, nefazadon, ritonavir ali atazanavir) vplivajo podobno, zato je sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 s ticagrelorjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

• Zmerni zaviralci CYP3A4 – Sočasna uporaba diltiazema in ticagrelorja je povečala Cmax ticagrelorja za 69 % in njegovo AUC do 2,7-krat; Cmax aktivnega presnovka se je zmanjšala za 38 %, njegova AUC pa se ni spremenila. Ticagrelor ni vplival na koncentracijo diltiazema v plazmi. Pričakovati je mogoče, da drugi zmerni zaviralci CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin in flukonazol) vplivajo podobno in jih je mogoče sočasno uporabljati s ticagrelorjem.

• Po vsakodnevnem zaužitju večjih količin grenivkinega soka (3x200 ml) je bilo opaženo 2-kratno povečanje izpostavljenosti ticagrelorju. Za večino bolnikov ni pričakovati, da bi bila ta stopnja povečane izpostavljenosti klinično pomembna.

Induktorji CYP3A

Sočasna uporaba rifampicina in ticagrelorja je zmanjšala Cmax ticagrelorja za 73 % in njegovo AUC za 86 %. Cmax aktivnega presnovka se ni spremenila, njegova AUC pa se je zmanjšala za 46 %.

Pričakovati je, da drugi induktorji CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin in fenobarbital) prav tako zmanjšajo izpostavljenost ticagrelorju. Sočasna uporaba ticagrelorja z močnimi induktorji CYP3A lahko zmanjša izpostavljenost ticagrelorju in njegovo učinkovitost, zato njihova sočasna uporaba s ticagrelorjem ni priporočljiva.

Ciklosporin (zaviralec P-gp in CYP3A4)

Sočasna uporaba ciklosporina (600 mg) in ticagrelorja je povečala Cmax ticagrelorja za 2,3-krat in njegovo AUC za 2,8-krat. V prisotnosti ciklosporina se je AUC aktivnega presnovka povečala za 32 %, njegova Cmax pa se je zmanjšala za 15 %.

Ni podatkov o sočasni uporabi ticagrelorja z drugimi učinkovinami, ki so hkrati močni zaviralci P-gp in zmerni zaviralci CYP3A4 (npr. verapamil, kinidin) in lahko prav tako povečajo izpostavljenost ticagrelorju. Če se hkratni uporabi ni mogoče izogniti, je treba njeno sočasno zdravljenje izvajati previdno.

Drugi

Klinične farmakološke študije medsebojnega delovanja so pokazale, da, v primerjavi s ticagrelorjem danim samim, sočasna uporaba ticagrelorja s heparinom, enoksaparinom in ASA ali dezmopresinom ni vplivala na farmakokinetiko ticagrelorja ali aktivnega presnovka; prav tako ni vplivala na agregacijo trombocitov, izzvano z ADP. Če so klinično indicirana zdravila, ki vplivajo na hemostazo, jih je treba v kombinaciji s ticagrelorjem uporabljati previdno.

Pri bolnikih z AKS, ki so prejemali morfin, so opažali zapoznelo in zmanjšano izpostavljenost peroralnim zaviralcem P2Y12, vključno s ticagrelorjem in njegovim aktivnim presnovkom (35 % zmanjšanje izpostavljenosti ticagrelorju). To medsebojno delovanje je morda posledica zmanjšane motilitete prebavil in velja tudi za druge opioide. Klinični pomen tega ni znan, a podatki kažejo na možnost manjše učinkovitosti ticagrelorja pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ticagrelor in morfin. Pri tistih bolnikih z AKS, pri katerih se uporabi morfina ni mogoče izogniti, hitro zavrtje P2Y12 pa je ključnega pomena, pride v poštev parenteralna uporaba zaviralca P2Y12.

Učinki ticagrelorja na druga zdravila

Zdravila, ki se presnavljajo s CYP3A4

• Simvastatin – Sočasna uporaba ticagrelorja in simvastatina je povečala Cmax simvastatina za 81 % in njegovo AUC za 56 %; Cmax simvastatinske kisline je povečala za 64 % in njeno AUC za 52 %, pri nekaterih posameznikih pa so bila povečanja 2- do 3-kratna. Sočasna uporaba ticagrelorja z odmerki simvastatina večjimi od 40 mg na dan lahko povzroči neželene učinke simvastatina in jo

  je treba pretehtati glede na možne koristi. Simvastatin ni vplival na koncentracijo ticagrelorja v plazmi. Ticagrelor morda podobno vpliva na lovastatin. Sočasna uporaba ticagrelorja z odmerki simvastatina ali lovastatina, večjimi od 40 mg, ni priporočljiva.

• Atorvastatin – Sočasna uporaba atorvastatina in ticagrelorja je povečala Cmax atorvastatinske

  kisline za 23 % in njeno AUC za 36 %. Podobna povečanja AUC in Cmax so ugotovili za vse kislinske presnovke atorvastatina. Ta povečanja ne veljajo za klinično pomembna.

• Podobnega učinka na druge statine, ki se presnavljajo s CYP3A4, ni mogoče izključiti. Bolniki, ki

so v študiji PLATO dobivali ticagrelor, so jemali različne statine; pri 93 % kohorte PLATO, ki je

jemala ta zdravila, ni bilo nobenih pomislekov v zvezi z varnostjo statinov.

Ticagrelor blago zavira CYP3A4. Sočasna uporaba ticagrelorja in substratov CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (tj. cisaprida ali alkaloidov ergot) ni priporočljiva, ker ticagrelor lahko poveča izpostavljenost tem zdravilom.

Substrati P-gp (vključno z digoksinom, ciklosporinom)

Sočasna uporaba ticagrelorja je povečala Cmax digoksina za 75 % in njegovo AUC za 28 %. Pri sočasni uporabi ticagrelorja z digoksinom se je povprečna najmanjša koncentracija digoksina (izmerjeno tik pred naslednjim odmerkom) povečala za približno 30 %, največja posamezna povečanja pa so se povečala do 2-krat. Cmax in AUC ticagrelorja in njegovega aktivnega presnovka se v prisotnosti digoksina nista spremenili. Zato je pri sočasni uporabi ticagrelorja in zdravil, ki so odvisna od P-gp in imajo ozko terapevtsko okno (kakršno je digoksin), priporočljivo ustrezno klinično in/ali laboratorijsko spremljanje (glejte poglavje 4.4).

Ticagrelor ni vplival na koncentracijo ciklosporina v krvi. Vpliva ticagrelorja na druge substrate P-gp niso raziskali.

Zdravila, ki se presnavljajo s CYP2C9

Sočasna uporaba ticagrelorja in tolbutamida ni spremenila plazemske koncentracije enega ali drugega zdravila. To kaže, da ticagrelor ne zavira CYP2C9 in tako ni verjetno, da bi spremenil presnovo drugih zdravil, npr. varfarina in tolbutamida, s CYP2C9.

Rosuvastatin (substrat BCRP)

Dokazano je, da ticagrelor poveča Cmax rosuvastatina za približno 2,5-krat in AUC za približno 2,4-krat, kar lahko poveča tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Pri tem je treba pretehtati koristi preprečevanja večjih neželenih srčno-žilnih dogodkov z uporabo rosuvastatina v primerjavi s tveganji pri povečanih koncentracijah rosuvastatina v plazmi.

Peroralni kontraceptivi

Sočasna uporaba ticagrelorja ter levonorgestrela in etinilestradiola je povečala izpostavljenost etinilestradiolu za približno 20 %, farmakokinetike levonorgestrela pa ni spremenila. Med sočasno uporabo levonorgestrela in etinilestradiola s ticagrelorjem ni pričakovati klinično pomembnega vpliva na učinkovitost peroralnih kontraceptivov.

Zdravila, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo

Zaradi pojavljanja večinoma asimptomatskih ventrikularnih pavz in bradikardije, je potrebna previdnost pri uporabi ticagrelorja sočasno z zdravili, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo (glejte poglavje 4.4). Vendar pa v preskušanju PLATO po sočasni uporabi z enim ali več zdravili, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo (npr. 96 % antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, 33 % zaviralca kalcijevih kanalčkov diltiazem in verapamil ter 4 % digoksin) niso ugotovili klinično pomembnih neželenih učinkov.

Druga sočasna zdravila

V kliničnih študijah so ticagrelor pogosto uporabljali z ASA, zaviralci protonske črpalke, statini, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze in blokatorji receptorjev za angiotenzin, kot je bilo potrebno za dolgotrajno zdravljenje sočasnih bolezni, kratkotrajno pa tudi s

heparinom, nizkomolekularnim heparinom in intravenskimi zaviralci glikoproteina (GP) IIb/IIIa (glejte poglavje 5.1). Dokazov klinično pomembnega neželenega medsebojnega delovanja s temi zdravili niso opazili.

Sočasna uporaba ticagrelorja s heparinom, enoksaparinom ali dezmopresinom ni vplivala na aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ; aPTT- activated partial thromboplastin time), aktivirani koagulacijski čas (ACT - activated coagulation time) ali teste faktorja Xa. Toda zaradi možnih farmakodinamičnih medsebojnih delovanj je med sočasno uporabo ticagrelorja in zdravil, za katera je znano, da vplivajo na hemostazo, potrebna previdnost.

Zaradi poročil o kožnih krvavitvenih motnjah med uporabo selektivnih zaviralcev privzema serotonina, (npr. paroksetina, sertralina in citaloprama), je pri sočasni uporabi selektivnih zaviralcev privzema serotonina in ticagrelorja potrebna previdnost, ker lahko poveča tveganje za krvavitve.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo za preprečitev nosečnosti med zdravljenjem s ticagrelorjem uporabljati

ustrezno kontracepcijsko zaščito.

Nosečnost

O uporabi ticagrelorja pri nosečnicah podatkov ni ali jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Ticagrelorja ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo.

Dojenje

Farmakodinamski in toksikološki podatki pri živalih kažejo, da se ticagrelor in njegovi aktivni presnovki izločajo v materino mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prekinitev/prenehanje zdravljenja s ticagrelorjem, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.

Plodnost

Ticagrelor pri živalih ni vplival na moško ali žensko plodnost (glejte poglavje 5.3).

Ticagrelor nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Med zdravljenjem s ticagrelorjem so poročali o omotici in zmedenosti. Bolniki, pri katerih se pojavita ta dva simptoma, naj bodo zato pri vožnji ali upravljanju strojev previdni.

Povzetek varnostnega profila

Varnostni profil ticagrelorja so ocenili na osnovi rezultatov dveh velikih preskušanjih faze III (PLATO

in PEGASUS), ki sta zajeli več kot 39.000 bolnikov (glejte poglavje 5.1).

V preskušanju PLATO je bila incidenca prekinitev zaradi neželenih učinkov med bolniki, ki so jemali ticagrelor, večja (7,4 %) kot pri tistih, ki so jemali klopidogrel (5,4 %). V preskušanju PEGASUS je bila incidenca prekinitev zaradi pojava neželenih učinkov med bolniki, ki so jemali ticagrelor, večja kot med tistimi, ki so prejemali samo ASA (16,1 % pri bolnikih, ki so prejemali 60 mg ticagrelorja in ASA, ter 8,5 % pri bolnikih, ki so prejemali samo ASA). Neželena učinka, o katerima so pri bolnikih, zdravljenih s ticagrelorjem, poročali najpogosteje, sta bila krvavitev in dispneja (glejte poglavje 4.4).

Pregledni seznam neželenih učinkov

Po študijah s ticagrelorjem ali na podlagi poročil iz obdobja trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih (preglednica 1).

Neželeni učinki so našteti po MedDRA organskih sistemih (System Organ Class - SOC). Pri vsakem posameznem organskem sistemu so neželeni učinki razvrščeni po kategoriji pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 1 – Neželeni učinki po pogostnosti in organskih sistemih

a npr. krvavitev iz raka sečnega mehurja, raka želodca, raka kolona

b npr. večja nagnjenost k podplutbam, spontanim hematomom, hemoragični diatezi

c ugotovljeni med uporabo po prihodu zdravila na trg

d pogostnosti na podlagi laboratorijskih opažanj (zvišanje ravni sečne kisline na > zgornjo normalno mejo od izhodiščne vrednosti pod referenčnim območjem ali znotraj njega; zvišanje ravni kreatinina za > 50 % od izhodiščne vrednosti) in ne groba poročana pogostnost neželenih dogodkov.

e npr. veznična, mrežnična, znotrajočesna krvavitev

f npr. epistaksa, hemoptiza

g npr. krvavitev dlesni, rektalna krvavitev, krvavitev želodčnega ulkusa

h npr. ekhimoze, kožna krvavitev, petehije

i npr. hemartroza, krvavitev v mišice

j npr. hematurija, hemoragični cistitis

k npr. krvavitev iz nožnice, hematospermija, pomenopavzalna krvavitev

l npr. kontuzija, travmatski hematom, travmatska krvavitev

m tj. spontana, s posegom povezana ali travmatska intrakranialna krvavitev

Opis izbranih neželenih učinkov

Krvavitve

Izsledki o krvavitvah v študiji PLATO

Celotne rezultate deležev krvavitev v študiji PLATO prikazuje preglednica 2.

Preglednica 2 - Analiza vseh dogodkov, povezanih s krvavitvami, Kaplan-Meierjeve ocene po 12 mesecih (PLATO)

Huda krvavitev s smrtnim izidom/smrtno nevarna krvavitev: Klinično opazna z znižanjem ravni hemoglobina za > 50 g/l ali transfuzijo ≥ 4 enot eritrocitov; ali s smrtnim izidom; ali intrakranialna; ali intraperikardialna s tamponado srca; ali s hipovolemičnim šokom ali hudo hipotenzijo, ki zahteva uporabo presorjev ali operacijo.

tista, ki je pomembno onesposabljajoča.

*Vrednost p je izračunana iz Coxovega modela sorazmernih tveganj s terapevtsko skupino kot edino

eksplanatorno spremenljivko.

Ticagrelor in klopidogrel se nista razlikovala po deležih hudih krvavitev s smrtnim izidom/smrtno nevarnih krvavitvah po PLATO, vseh hudih krvavitev po PLATO, hudih krvavitev po TIMI in blagih krvavitev po TIMI (preglednica2). Med uporabo ticagrelorja pa se je pojavilo več hudih in blagih krvavitev po PLATO kot med uporabo klopidogrela. Malo bolnikov v PLATO je imelo krvavitve s smrtnim izidom: 20 (0,2 %) pri ticagrelorju in 23 (0,3 %) pri klopidogrelu (glejte poglavje 4.4).

Starost, spol, telesna masa, rasa, geografska regija, sočasne bolezni, sočasna zdravljenja in zdravstvena anamneza, vključno s predhodno možgansko kapjo ali tranzitorno ishemično atako, niso bili napovedniki ne vseh in ne s postopki nepovezanih krvavitev po PLATO. Tako niso identificirali nobene posebne skupine pri kateri bi obstajalo tveganje za pojav krvavitev katerekoli kategorije.

Krvavitve, povezane z obvodno operacijo koronarnih arterij:

V študiji PLATO je imelo hude krvavitve s smrtnim izidom/smrtno nevarne krvavitve po merilih PLATO 42 % od 1584 bolnikov (12 % kohorte), ki so imeli obvodno operacijo koronarnih arterij (CABG); med terapevtskima skupinama ni bilo razlik. S CABG povezana krvavitev s smrtnim izidom se je pojavila pri 6 bolnikih v vsaki terapevtski skupini (glejte poglavje 4.4).

Krvavitve, nepovezane z obvodno operacijo koronarnih arterij in nepovezane s postopki:

Ticagrelor in klopidogrel se nista razlikovala po hudih krvavitvah s smrtnim izidom/smrtno nevarnih krvavitvah (po opredelitvi PLATO), nepovezanih s CABG. Toda vse hude po opredelitvi PLATO, hude po TIMI ter hude in blage krvavitve po opredelitvi TIMI pa so bile s ticagrelorjem pogostejše. Tudi po izločitvi vseh s postopki povezanih krvavitev je bilo, podobno, več krvavitev s ticagrelorjem kot s klopidogrelom (preglednica 2). Prekinitve zdravljenja zaradi krvavitev, nepovezanih s postopki, so bile s ticagrelorjem pogostejše (2,9 %) kot s klopidogrelom (1,2 %, p < 0,001).

Intrakranialna krvavitev:

S ticagrelorjem je bilo več intrakranialnih krvavitev, nepovezanih s postopki (n = 27 krvavitev pri 26 bolnikih, 0,3 %) kot s klopidogrelom (n = 14 krvavitev, 0,2 %); od teh je bilo smrtnih 11 krvavitev s ticagrelorjem in 1 s klopidogrelom. Ni bilo razlik v celokupnih krvavitvah s smrtnim izidom.

Izsledki o krvavitvah v študiji PEGASUS

Skupni izidi dogodkov, povezanih s krvavitvami, v študiji PEGASUS so prikazani v preglednici 3.

Preglednica 3 – Analiza vseh dogodkov, povezanih s krvavitvami, Kaplan-Meierjeve ocene po 36 mesecih (PEGASUS)

ovrednotenje.

V študiji PEGASUS je bilo hudih krvavitev po TIMI pri jemanju 60 mg ticagrelorja dvakrat na dan več kot pri jemanju samo ASA. V primerjavi z zdravljenjem samo z ASA ni bilo večjega tveganja za krvavitve s smrtnim izidom, tveganje za intrakranialne krvavitve pa se je povečalo le malo. V študiji je bilo malo krvavitev s smrtnim izidom, 11 (0,3 %) med uporabo 60 mg ticagrelorja in 12 (0,3 %) med uporabo same ASA. Opaženo povečano tveganje za hude krvavitve po TIMI pri uporabi 60 mg ticagrelorja je bilo predvsem posledica večje pogostnosti drugih hudih krvavitev po TIMI, ki so jih povzročili dogodki v organskem sistemu »Prebavila«.

Podobne vzorce povečanja krvavitev kot pri hudih po TIMI so opažali v kategorijah krvavitev hude ali blage po TIMI, hude po PLATO in hude ali blage po PLATO (glejte preglednico 3). Prekinitev zdravljenja zaradi krvavitev je bila med uporabo 60 mg ticagrelorja pogostejša (6,2 %) kot med uporabo same ASA (1,5 %). Večina teh krvavitev je bila manj izrazita (opredeljene kot potreba po medicinski oskrbi po TIMI), npr. epistaksa, podplutbe in hematomi.

Profil krvavitev med uporabo 60 mg ticagrelorja je bil dosleden v več vnaprej opredeljenih podskupinah (npr. po starosti, spolu, telesni masi, rasi, geografski regiji, sočasnih boleznih, sočasnem zdravljenju in zdravstveni anamnezi) za hude krvavitve po TIMI, hude ali blage po TIMI in hude po PLATO.

Intrakranialna krvavitev

Spontane intrakranialne krvavitve so opažali v podobnih deležih med uporabo 60 mg ticagrelorja in med uporabo same ASA (n = 13, 0,2 % v obeh terapevtskih skupinah). Travmatskih in intrakralnialnih krvavitev pri posegih je bilo malo več med uporabo 60 mg ticagrelorja (n = 15, 0,2 %) kot med uporabo same ASA (n = 10, 0,1 %). Med uporabo 60 mg ticagrelorja je bilo 6 intrakranialnih krvavitev s smrtnim izidom, med uporabo same ASA pa 5 intrakranialnih krvavitev s smrtnim izidom. Incidenca intrakranialnih krvavitev je bila v obeh terapevtskih skupinah majhna, upoštevaje pomembne sočasne bolezni in srčno-žilne dejavnike tveganja v raziskovani populacijie

Dispneja

Bolniki, zdravljeni s ticagrelorjem, poročajo o dispneji, občutku težkega dihanja. Skupaj je v študiji PLATO o neželenih dogodkih dispneje (dispneja, dispneja v mirovanju, dispneja med naporom, paroksizmalna nočna dispneja in nočna dispneja) poročalo 13,8 % bolnikov, zdravljenih s ticagrelorjem, in 7,8 % bolnikov, zdravljenih s klopidogrelom. V študiji PLATO so dispnejo ocenili za vzročno povezano z uporabo zdravila pri 2,2 % bolnikov, ki so prejemali ticagrelor, in 0,6 % tistih, ki so prejemali klopidogrel, resnih primerov pa je bilo malo (ticagrelor 0,14 %, klopidogrel 0,02 %) (glejte poglavje 4.4). Večina opisanih simptomov dispneje je bila blagih do zmernih, večina pa jih je bila zabeleženih kot enkraten pojav zgodaj po začetku zdravljenja.

V primerjavi s klopidogrelom imajo lahko bolniki z astmo/KOPB, ki dobivajo ticagrelor, večje tveganje, da se pri njih pojavi ne-resna dispneja (3,29 % s ticagrelorjem v primerjavi z 0,53 % s klopidogrelom) in resna dispneja (0,38 % s ticagrelorjem v primerjavi z 0,00 % s klopidogrelom). Absolutno gledano je bilo tveganje večje kot v celotni populaciji PLATO. Ticagrelor je treba uporabljati previdno pri bolnikih z astmo in/ali KOPB v anamnezi (glejte poglavje 4.4).

Približno 30 % epizod je minilo v 7 dneh. Študija PLATO je zajela bolnike, ki so izhodiščno imeli kongestivno srčno popuščanje, KOPB ali astmo; pri teh in pa pri starejših bolnikih je bila verjetnost, da bodo poročali o dispneji, večja. Zaradi dispneje je zdravljenje s ticagrelorjem prekinilo 0,9 % bolnikov, zdravljenje s klopidogrelom pa 0,1 % bolnikov. Večja incidenca dispneje pri jemanju ticagrelorja ni povezana z novim nastankom ali poslabšanjem bolezni srca ali pljuč (glejte poglavje 4.4). Ticagrelor ne vpliva na teste delovanja pljuč.

V preskušanju PEGASUS je o dispneji poročalo 14,2 % bolnikov, ki so jemali 60 mg ticagrelorja dvakrat na dan, in 5,5 % bolnikov, ki so jemali le ASA. Tako kot v preskušanju PLATO je bila dispneja v večini poročanih primerov blaga do zmerna (glejte poglavje 4.4). Bolniki, ki so navajali dispnejo, so bili praviloma starejši in so pogosteje že izhodiščno imeli dispnejo, KOPB ali astmo.

Preiskave

Zvišanje ravni sečne kisline: V študiji PLATO se je koncentracija sečne kisline v serumu povečala nad zgornjo normalno mejo pri 22 % bolnikov, ki so dobivali ticagrelor, v primerjavi s 13 % pri tistih, ki so dobivali klopidogrel. Ustrezne številke v študiji PEGASUS so bile 9,1 % z 90 mg ticagrelorja, 8,8 % s 60 mg ticagrelorja in 5,5 % s placebom. Povprečna koncentracija sečne kisline v serumu se je s ticagrelorjem povečala za približno 15 % in s klopidogrelom za približno 7,5 %. Po prenehanju zdravljenja se je pri ticagrelorju zmanjšala za približno 7 %, pri klopidogrelu pa zmanjšanja niso opazili. V študiji PEGASUS so ugotovili reverzibilno zvečanje povprečne koncentracije sečne kisline v serumu za 6,3 % z 90 mg ticagrelorja in za 5,6 % s 60 mg ticagrelorja, medtem ko se je v skupini s placebom zmanjšala za 1,5 %. V študiji PLATO je bila pogostnost uričnega artritisa 0,2 % s ticagrelorjem in 0,1 % s klopidogrelom. Ustrezne številke za protin/urični artritis v študiji PEGASUS so bile 1,6 % z 90 mg ticagrelorja, 1,5 % s 60 mg ticagrelorja in 1,1 % s placebom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana,

Tel: +386 (0) 8 2000 500, Faks: +386 (0) 8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si

Bolniki ticagrelor dobro prenašajo v enkratnih odmerkih do 900 mg. V eni sami študiji naraščajočih odmerkov so bili gastrointestinalni toksični učinki tisti, ki so omejili odmerek. Med drugimi klinično pomembnimi neželenimi učinki, ki se lahko pojavijo v primeru prevelikega odmerjanja, so dispneja in ventrikularne pavze (glejte poglavje 4.8).

V primeru prevelikega odmerjanja se lahko pojavijo zgoraj omenjeni možni neželeni učinki. Razmisliti je treba o EKG-spremljanju.

Trenutno ni znan antidot, ki bi odpravil učinke ticagrelorja, učinkovina pa se z dializo ne odstrani (glejte poglavje 5.2). Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja je treba upoštevati standardno lokalno medicinsko prakso. Pričakovani učinek čezmernega odmerjanja ticagrelorja je podaljšanje tveganja za krvavitev, povezano z zavrtjem trombocitov. Ni verjetno, da bi transfuzija trombocitov klinično koristila bolnikom s krvavitvijo (glejte poglavje 4.4). Če se pojavi krvavitev, je treba uvesti druge ustrezne podporne ukrepe.