Darunavir Krka 600 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Darunavir 600 mg
Zdravilo Darunavir Krka je v kombinaciji z majhnim odmerkom ritonavirja in z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje bolnikov, okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1) (glejte poglavje 4.2).
Darunavir Krka 600 mg tablete se lahko uporabljajo za zagotavljanje ustreznega odmerjanja (glejte poglavje 4.2):
-
za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 pri odraslih bolnikih, ki imajo izkušnje s protiretrovirusnim zdravljenjem (ART – antiretroviral therapy), vključno s tistimi, ki so prejeli že več različnih vrst zdravljenj.
-
za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 pri pediatričnih bolnikih, starih najmanj 3 leta in s telesno maso najmanj 15 kg.
Pri odločanju o uvedbi zdravljenja z darunavirjem skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja je treba skrbno upoštevati zgodovino zdravljenja posameznega bolnika in vzorce mutacij, povezanih z različnimi učinkovinami. Izvidi genotipskega in fenotipskega testiranja (če so na voljo) ter zgodovina zdravljenja morajo biti vodilo pri uporabi darunavirja (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).
Terapijo sme uvesti samo zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem okužbe z virusom HIV. Bolnike je treba poučiti, da med zdravljenjem brez predhodnega posveta z zdravnikom ne smejo spreminjati odmerka, farmacevtske oblike ali prekiniti zdravljenja.
Odmerjanje
Darunavir je treba vedno dajati peroralno skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja kot farmakokinetičnim ojačevalcem in v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Pred uvedbo terapije z darunavirjem morate zato prebrati tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila za ritonavir.
Darunavir Krka 600 mg filmsko obložene tablete se ne smejo žvečiti ali drobiti. Ta jakost ni primerna za odmerke, manjše od 600 mg. S tem zdravilom ni možno doseči vseh pediatričnih odmerkov. Na voljo so druge jakosti tablet in formulacije darunavirja.
Odrasli bolniki z izkušnjami z ART
Priporočljivo je odmerjanje 600 mg darunavirja dvakrat na dan, skupaj s 100 mg ritonavirja dvakrat na dan, s hrano. Darunavir Krka 600 mg tablete lahko uporabljate za režim odmerjanja 600 mg dvakrat na dan.
Odrasli bolniki, ki še nimajo izkušenj z ART
Priporočila za odmerjane pri bolnikih, ki še nimajo izkušenj z ART, so navedena v Povzetku glavnih značilnosti zdravila Darunavir Krka 400 mg in 800 mg tablete.
Pediatrični bolniki, ki še nimajo izkušenj z ART (stari 3 do 17 let in s telesno maso najmanj 15 kg) Odmerek darunavirja in ritonavirja glede na telesno maso pri pediatričnih bolnikih je naveden v spodnji preglednici.
Preglednica 1. Priporočeni odmerki darunavirja in ritonavirjaa pri pediatričnih bolnikih, ki še nimajo izkušenj z ART (starih 3 do 17 let)| Telesna masa (kg) | Odmerek (enkrat na dan s hrano) |
| ≥ 15 kg do < 30 kg | 600 mg darunavirja/100 mg ritonavirja enkrat nadan |
| ≥ 30 kg do < 40 kg | 675 mg darunavirja/100 mg ritonavirja enkrat na dan |
| ≥ 40 kg | 800 mg darunavirja/100 mg ritonavirja enkrat nadan |
a peroralna raztopina ritonavirja: 80 mg/ml
Pediatrični bolniki (stari 3 do 17 let in s telesno maso najmanj 15 kg), ki že imajo izkušnje z ART
Običajno priporočeno odmerjanje je darunavir dvakrat na dan, skupaj z ritonavirjem, s hrano.
Pri bolnikih z izkušnjami z ART, ki nimajo mutacij, povezanih z odpornostjo proti darunavirju (DRV-RAM)*, in imajo plazemsko koncentracijo HIV-1 RNK < 100 000 kopij/ml ter število celic
CD4+ ≥ 100 celic x 106/l, lahko uporabljate režim odmerjanja darunavirja in ritonavirja enkrat na dan, s hrano.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V in L89V.
Priporočeni odmerek darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja je določen glede na telesno maso in ne sme preseči priporočenega odmerka za odrasle (600/100 mg dvakrat na dan ali 800/100 mg enkrat na dan).
Preglednica 2. Priporočeni odmerki darunavirja in ritonavirjaa pri pediatričnih bolnikih, ki že imajo izkušnje z ART (starih 3 do 17 let).| Telesna masa (kg) | Odmerek (enkrat na dan shrano) | Odmerek (dvakrat na dan shrano) |
| ≥ 15 kg do < 30 kg | 600 mg darunavirja/100 mgritonavirja enkrat na dan | 375 mg darunavirja/50 mgritonavirja dvakrat na dan |
| ≥ 30 kg do < 40 kg | 675 mg darunavirja/100 mgritonavirja enkrat na dan | 450 mg darunavirja/60 mgritonavirja dvakrat na dan |
| ≥ 40 kg | 800 mg darunavirja/100 mgritonavirja enkrat na dan | 600 mg darunavirja/100 mgritonavirja dvakrat na dan |
a peroralna raztopina ritonavirja: 80 mg/ml
Pri pediatričnih bolnikih, ki že imajo izkušnje z ART, se priporoča testiranje genotipa HIV. Kadar testiranje genotipa HIV ni mogoče, se pri pediatričnih bolnikih, ki še niso prejemali zaviralcev proteaz HIV, priporoča odmerjanje zdravil darunavir/ritonavir enkrat na dan in pri bolnikih, ki so že prejemali zaviralce proteaz HIV, odmerjanje dvakrat na dan.
Navodilo v primeru izpuščenega odmerka
Če je bil odmerek darunavirja in/ali ritonavirja izpuščen in je bilo to opaženo v 6 urah od časa, ko je
po navadi zaužit, je treba bolniku svetovati, naj čim prej vzame predpisani odmerek darunavirja in ritonavirja s hrano. Če je bilo to opaženo več kot 6 ur od časa, ko je odmerek po navadi zaužit, izpuščenega odmerka ne sme zaužiti in nadaljuje z naslednjim odmerkom po običajnem režimu odmerjanja.
To navodilo temelji na 15 urnem razpolovnem času darunavirja v prisotnosti ritonavirja in na priporočenem režimu odmerjanja na približno 12 ur.
Če bolnik bruha v roku 4 ur od zaužitja zdravila, naj čimprej vzame dodaten odmerek darunavirja skupaj z ritonavirjem in skupaj s hrano. Če bolnik bruha po več kot 4 urah od takrat, ko je vzel zdravilo, mu ni treba vzeti novega odmerka darunavirja skupaj z ritonavirjem, dokler ni čas za naslednji redni odmerek.
Posebne populacije bolnikov
Starostniki
Podatkov pri tej populaciji je malo, zato je pri uporabi darunavirja v tej skupini potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Darunavir se presnavlja v jetrih. Pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughovi lestvici) ali zmerno (razred B po Child-Pughovi lestvici) okvaro jeter ni potrebno prilagajati odmerka, vseeno pa je potrebna previdnost pri uporabi darunavirja pri teh bolnikih. Ni podatkov o farmakokinetiki darunavirja pri bolnikih z okvaro jeter. Pri hudi okvari jeter se lahko izpostavljenost darunavirju zveča in poslabša njegov varnostni profil. Zato se darunavir pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici) ne sme uporabljati (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravili darunavir/ritonavir se ne smeta uporabljati pri otrocih s telesno maso, manjšo od 15 kg, ker odmerjanja pri tej populaciji ni bilo mogoče določiti pri zadostnem številu bolnikov (glejte
poglavje 5.1). Zdravili darunavir/ritonavir se ne smeta uporabljati pri otrocih, mlajših od 3 let, zaradi zadržkov glede varnosti (glejte poglavji 4.4 in 5.3).
Odmerek zdravil darunavirja in ritonavirja glede na telesno maso je naveden v zgornjih preglednicah.
Nosečnost in obdobje po porodu
Med nosečnostjo in v obdobju po porodu prilagajanje odmerka zdravil darunavir/ritonavir ni potrebno. Kombinacijo zdravil darunavir/ritonavir se lahko uporablja med nosečnostjo le, če možna korist pretehta morebitno tveganje (glejte poglavja 4.4, 4.6 in 5.2).
Način uporabe
Bolnike je treba poučiti, da najkasneje v 30 minutah po obroku vzamejo darunavir skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja. Vrsta hrane ne vpliva na izpostavljenost darunavirju (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici).
Kombinacija rifampicina in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja (glejte poglavje 4.5).
Sočasno dajanje s kombinacijo zdravil lopinavir/ritonavir (glejte poglavje 4.5).
Sočasno jemanje z zdravili rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja in učinkovin, pri katerih je očistek v veliki meri odvisen od CYP3A in pri katerih so zvišane plazemske koncentracije povezane z resnimi in/ali življenjsko nevarnimi dogodki. Med te učinkovine sodijo npr.:
-
alfuzosin
-
amjodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin
-
astemizol, terfenadin
-
kolhicin, kadar se uporablja pri bolnikih z okvaro ledvic/jeter (glejte poglavje 4.5)
-
alkaloidi ergot (npr. dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin in metilergonovin)
-
elbasvir/grazoprevir
-
cisaprid
-
dapoksetin
-
domperidon
-
naloksegol
-
lurazidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (glejte poglavje 4.5)
-
triazolam, midazolam s peroralnim odmerjanjem (za opozorila pri peroralnem odmerjanju midazolama glejte poglavje 4.5)
-
sildenafil - kadar se uporablja za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije, avanafil
-
simvastatin, lovastatin in lomitapid (glejte poglavje 4.5)
-
tikagrelor (glejte poglavje 4.5)
Priporočljivo je redno spremljanje virološkega odziva. V primeru premajhnega virološkega odziva ali neodziva je treba izvesti testiranje odpornosti proti darunavirju.
Darunavir se mora vedno uporabljati peroralno z majhnim odmerkom farmakokinetičnega ojačevalca ritonavirja, in v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 5.2). Pred uvedbo zdravljenja z darunavirjem morate prebrati Povzetek glavnih značilnosti zdravila za ritonavir.
Zvečanje odmerka ritonavirja nad vrednost, priporočeno v poglavju 4.2, ni pomembno vplivalo na koncentracijo darunavirja. Odmerka ritonavirja ni priporočljivo spreminjati.
Darunavir se veže predvsem na plazemski alfa1-kisli glikoprotein. Ta vezava na protein je odvisna od koncentracije in kaže na nasičenje vezavnih mest. Zato ne moremo izključiti izpodrivanja z drugimi zdravili, ki se z veliko afiniteto vežejo na alfa1-kisli glikoprotein (glejte poglavje 4.5).
Bolniki z izkušnjami z ART – odmerjanje enkrat na dan
Pri bolnikih z izkušnjami z ART, ki imajo eno ali več mutacij, povezanih z odpornostjo proti darunavirju (DRV-RAM), ali imajo plazemsko koncentracijo HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopij/ml ali število celic CD4+ < 100 celic x 106/l (glejte poglavje 4.2), ne smete uporabljati režima odmerjanja darunavirja v kombinaciji s kobicistatom ali z majhnim odmerkom ritonavirja enkrat na dan. Pri tej populaciji so preučevali samo kombinacije z optimiziranim osnovnim režimom zdravljenja (OBR – Optimised Background Regimen) z ≥ 2 NRTI. Podatkov o zdravljenju bolnikov z drugimi podtipi virusa HIV-1 (razen podtipa B) je malo (glejte poglavje 5.1).
Pediatrična populacija
Uporaba darunavirja pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 3 let ali s telesno maso, manjšo od 15 kg, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.3).
Nosečnost
Kombinacijo zdravil darunavir/ritonavir se lahko uporablja med nosečnostjo le, če možna korist pretehta morebitno tveganje. Pri nosečnicah, ki sočasno jemljejo zdravila, ki lahko dodatno zmanjšajo izpostavljenost darunavirju, je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
Starostniki
Ker so podatki o uporabi darunavirja pri bolnikih, starih 65 let ali več, omejeni, je pri teh bolnikih potrebna previdnost, saj je pri njih pogosteje prisotno zmanjšanje jetrne funkcije, imajo pogosteje še druge sočasne bolezni in pogosteje potrebujejo še druga zdravila (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Hude kožne reakcije
V kliničnem preskušanju (n = 3063) se je pri 0,4 % bolnikov pojavil hud kožni izpuščaj, ki ga je lahko spremljala zvišana telesna temperatura in/ali zvišane koncentracije transaminaz. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – kožni izpuščaj z eozinofilijo in sistemskimi simptomi) in Stevens-Johnsonov sindrom sta se pojavila redko (< 0,1 %). Pri spremljanju zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet so poročali o toksični epidermalni nekrolizi in akutni generalizirani eksantemski pustulozi. Če se pojavijo znaki ali simptomi hudih kožnih reakcij, je treba zdravljenje z zdraviloma darunavir/ritonavir takoj prekiniti. Znaki in simptomi hudih kožnih reakcij lahko med drugimi vključujejo hud izpuščaj ali izpuščaj in zvišanje telesne temperature, slabo počutje, utrujenost, bolečine v mišicah ali sklepih, mehurjaste izpuščaje, razjede v ustih, konjunktivitis, hepatitis in/ali eozinofilijo.
Pri bolnikih z izkušnjami s protiretrovirusnim zdravljenjem, ki so prejemali darunavir/ritonavir skupaj z raltegravirjem, se je izpuščaj pojavljal pogosteje kot pri bolnikih, ki so prejemali darunavir/ritonavir brez raltegravirja ali raltegravir brez darunavirja (glejte poglavje 4.8).
Darunavir vsebuje sulfonamidno skupino. Pri uporabi darunavirja pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za sulfonamide je potrebna previdnost.
Hepatotoksičnost
Pri uporabi darunavirja se je pojavil hepatitis, povezan z zdravilom (akutni hepatitis, citolitični hepatitis). V kliničnem preskušanju darunavirja/ritonavirja (n = 3063) se je hepatitis pojavil pri 0,5 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano protiretrovitusno zdravljenje z zdraviloma darunavir/ritonavir. Pri bolnikih z obstoječimi boleznimi jeter, vključno z aktivnim kroničnim hepatitisom B ali C, je tveganje za motnje delovanja jeter, vključno z resnimi in potencialno smrtnimi jetrnimi neželenimi učinki zvečano. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B ali C upoštevajte tudi navodila za uporabo teh zdravil.
Pred začetkom zdravljenja z zdraviloma darunavir/ritonavir je treba opraviti ustrezne laboratorijske teste in spremljati bolnika med zdravljenjem. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom, cirozo in pri bolnikih, ki imajo pred zdravljenjem zvišane koncentracije transaminaz, je treba razmisliti o pogostejšem spremljanju koncentracij AST/ALT, kar še posebej velja v prvih mesecih zdravljenja z darunavirjem v kombinaciji z ritonavirjem.
Če pri bolnikih, ki se zdravijo z zdraviloma darunavir/ritonavir, opazite znake o novih ali o poslabšanju obstoječih motenj v delovanju jeter (vključno s klinično pomembnim zvišanjem koncentracije jetrnih encimov in/ali simptomi kot so utrujenost, anoreksija, navzea, zlatenica, temen urin, boleča jetra, hepatomegalija), je nemudoma treba razmisliti o prekinitvi ali ukinitvi zdravljenja.
Bolniki z drugimi boleznimi ali motnjami
Okvara jeter
Pri bolnikih s sočasno hudo okvaro jeter niso dokazali varnosti in učinkovitosti darunavirja, zato je darunavir pri bolnikih s hudo okvaro jeter kontraindiciran. Zaradi povišanja plazemske koncentracije nevezanega darunavirja je treba pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter darunavir uporabljati
previdno (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic posebna opozorila ali prilagoditve odmerjanja kombinacije zdravil darunavir/ritonavir niso potrebna. Ker se darunavir in ritonavir v veliki meri vežeta na plazemske beljakovine, je malo verjetno, da bi ju lahko v večji meri odstranili s hemodializo ali peritonealno dializo. Zato pri teh bolnikih posebna opozorila ali prilagoditve odmerka niso potrebna (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Bolniki s hemofilijo
Pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B, zdravljenih z zaviralci proteaz, so poročali o
zvečanih krvavitvah, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in hemartrozo. Nekaterim bolnikom so dali dodatne količine faktorja VIII. Pri več kot polovici prijavljenih primerov so z zdravljenjem z zaviralci proteaz nadaljevali ali so le-tega ponovno uvedli, če je bilo ukinjeno. Predpostavlja se, da gre za vzročno povezavo, vendar mehanizem delovanja ni pojasnjen. Bolniki s hemofilijo se morajo zavedati možnosti zvečanih krvavitev.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Osteonekroza
Kljub temu da so ocenili, da je vzrokov več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, večjim indeksom telesne mase), so poročali o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (CART – Combination Antiretroviral Therapy). Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniški nasvet če, se pojavijo bolečine v sklepih, okorelost sklepov ali težave pri gibanju.
Vnetni sindrom imunske obnove
Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo ob uvedbi CART hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali prikrite oportunistične okužbe in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Značilno so takšne reakcije opažali v prvih nekaj tednih ali mesecih po začetku CART. Sem sodijo citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali fokalne mikobakterijske okužbe in pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (prej znana kot Pneumocystis carinii). Vse simptome okužbe je treba ovrednotiti in če je potrebno, uvesti primerno zdravljenje. V kliničnih preskušanjih z darunavirjem in z majhnim odmerkom ritonavirja so opazili tudi reaktivacijo virusov herpes simplex in herpes zoster.
Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8).
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Izvedenih je bilo več študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili pri odmerkih darunavirja, ki so bili nižji od priporočenega. Zato so lahko učinki sočasne uporabe zdravil podcenjeni in je zaradi varnosti potrebno spremljanje. Za podrobnejše podatke o medsebojnih delovanjih z drugimi zdravili glejte poglavje 4.5.
Pri uporabi kombinacije efavirenz in okrepljenega zdravila darunavir enkrat na dan se Cmin darunavirja lahko zniža pod optimalno vrednost. Če je treba kombinirati efavirenz in zdravilo darunavir, je treba uporabljati režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.5).
Pri bolnikih, ki so se zdravili s kolhicinom in močnimi zaviralci CYP3A in P-glikoproteina (P-gp; glejte poglavji 4.3 in 4.5) so poročali o življenjsko nevarnih medsebojnih delovanjih zdravil ter smrtnih primerih.
Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih. Zdravila na katera lahko vpliva darunavir, okrepljen z ritonavirjem
Darunavir in ritonavir sta zaviralca CYP3A, CYP2D6 in P-gp. Sočasna uporaba darunavirja, ritonavirja in zdravil, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A in/ali CYP2D6 ali jih prenaša P-gp, lahko povzroči zvečano sistemsko izpostavljenost takšnim zdravilom, kar bi lahko zvečalo ali podaljšalo njihov terapevtski učinek in neželene učinke.
Sočasna uporaba učinkovin darunavir/ritonavir z zdravili z aktivnim presnovkom (aktivnimi presnovki), ki jih tvori CYP3A lahko zniža plazemske koncentracije tega aktivnega presnovka (aktivnih presnovkov) in potencialno vodi v izgubo terapevtskega učinka (glejte Preglednico medsebojnih delovanj z drugimi zdravili spodaj).
Zdravilo darunavir skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja ne smete uporabljati sočasno z zdravili, katerih očistek je močno odvisen od CYP3A in pri katerih je zvečana sistemska izpostavljenost povezana z resnimi in/ali življenjsko nevarnimi neželenimi učinki (majhna terapevtska širina) (glejte poglavje 4.3).
Celokupni učinek farmakokinetične okrepitve z ritonavirjem je privedel do približno 14-kratnega zvečanja sistemske izpostavljenosti darunavirju pri peroralni uporabi enkratnega odmerka 600 mg darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem v odmerku 100 mg dvakrat na dan. Darunavir smete torej uporabljati samo v kombinaciji z majhnim odmerkom ritonavirja kot farmakokinetičnim ojačevalcem (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Klinična študija, v kateri so uporabljali mešanico učinkovin, ki se presnavljajo s citokromi CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6, je v prisotnosti učinkovin darunavir/ritonavir pokazala zvečanje aktivnosti CYP2C9 in CYP2C19 ter zmanjšanje aktivnosti CYP2D6, kar lahko pripišemo prisotnosti majhnega odmerka ritonavirja. Sočasna uporaba darunavirja in ritonavirja z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP2D6 (flekainid, propafenon, metoprolol), lahko povzroči zvečanje plazemskih koncentracij teh zdravil, kar lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Sočasna uporaba darunavirja in ritonavirja z zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP2C9 (varfarin) in CYP2C19 (metadon), lahko povzroči zmanjšanje sistemske izpostavljenosti tem zdravilom, kar lahko zmanjša ali skrajša njihov terapevtski učinek.
Kljub temu da so učinke na CYP2C8 preskušali samo in vitro, lahko sočasna uporaba darunavirja, ritonavirja in zdravil, ki se presnavljajo predvsem s CYP2C8 (paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid), povzroči zmanjšanje sistemske izpostavljenosti tem zdravilom, kar lahko zmanjša ali skrajša njihov terapevtski učinek.
Ritonavir zavira prenašalce P-glikoprotein, OATP1B1 in OATP1B3. Sočasna uporaba s substrati teh prenašalcev lahko povzroči zvišanje plazemskih koncentracij teh učinkovin (npr. dabigatraneteksilat, digoksin, statini in bosentan; glejte spodnjo preglednico medsebojnih delovanj z drugimi zdravili).
Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost zdraviloma darunavir/ritonavir
Darunavir in ritonavir se presnavljata z encimom CYP3A. Pričakovano je, da zdravila, ki inducirajo aktivnost encima CYP3A, zvečajo očistek darunavirja in ritonavirja in posledično znižajo plazemske koncentracije darunavirja in ritonavirja (npr. rifampicin, šentjanževka, lopinavir). Sočasna uporaba darunavirja in ritonavirja z zdravili, ki zavirajo encim CYP3A, lahko zmanjša očistek darunavirja in
ritonavirja in posledično zviša plazemske koncentracije darunavirja in ritonavirja (npr. indinavir, protiglivični azoli, kot je klotrimazol). Te interakcije so opisane v spodnji preglednici.
Preglednica medsebojnih delovanj z drugimi zdravili
Interakcije med kombinacijo zdravil darunavir/ritonavir in drugimi protiretrovirusnimi in ne-protiretrovirusnimi zdravili so navedene v spodnji preglednici. Smer puščice je za vsak
farmakokinetični parameter določena na osnovi 90 % intervala zaupanja geometričnega povprečnega razmerja, ki je znotraj (↔), pod (↓) ali nad (↑) območjem 80–125% spremembe (ni podatka je prikazano z "ND").
Številne študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili (označene z # v spodnji preglednici) so bile opravljene pri odmerkih darunavirja, ki so bili nižji od priporočenega, ali z drugačnimi režimi odmerjanja (glejte poglavje 4.2 Odmerjanje). Zato so lahko učinki sočasne uporabe zdravil podcenjeni in je potrebno spremljanje varnosti zdravila.
Seznam primerov medsebojnega delovanja med posameznimi učinkovinami v spodnji preglednici ni popoln, zato je treba za vsako zdravilo, ki se jemlje sočasno z darunavirjem, pregledati podatke o poti presnove, interakcijah, morebitnih tveganjih in posebnih ukrepih ob sočasni uporabi.
Preglednica 3. Medsebojna delovanja z drugimi zdravili in priporočila za odmerjanje.| Zdravila po terapevtskih področjih | Medsebojno delovanje Geometrična povprečna sprememba(%) | Priporočila glede sočasne uporabe |
| PROTIRETROVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV | ||
| Zaviralci prenosa virusnega genoma s pomočjo encima integraze | ||
| dolutegravir | dolutegravir AUC ↓ 22 % | Darunavir skupaj z majhnim |
| dolutegravir C24h ↓ 38 % | odmerkom ritonavirja in z | |
| dolutegravir Cmax ↓ 11 % | dolutegravirjem se lahko uporablja | |
| darunavir ↔** medštudijska primerjava s | brez prilagajanja odmerkov. | |
| predhodnimi farmakokinetičnimi | ||
| podatki | ||
| raltegravir | Nekatere klinične študije kažejo, da lahko raltegravir povzroči zmerno znižanje plazemskih koncentracij darunavirja. | Zaenkrat ne kaže, da bi bil učinek raltegravirja na plazemske koncentracije darunavirja klinično pomemben. Kombinacija darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja in raltegravirjem se lahko uporablja brez prilagajanjaodmerkov. |
| Nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) | ||
| didanozin | didanozin AUC ↓ 9 % | Kombinacija darunavirja z |
| 400 mg enkrat na dan | didanozin Cmin ND | majhnim odmerkom ritonavirja in |
| didanozin Cmax ↓ 16 % | didanozinom se lahko uporablja | |
| darunavir AUC ↔ | brez prilagajanja odmerkov. | |
| darunavir Cmin ↔ | Didanozin je treba jemati na tešče, | |
| darunavir Cmax ↔ | zato ga je potrebno zaužiti 1 uro pred ali 2 uri po odmerjanju zdravil | |
| darunavir/ritonavir. | ||
| dizoproksiltenofovirat | tenofovir AUC ↑ 22 % | Kadar se darunavir z majhnim |
| 245 mg enkrat na dan | tenofovir Cmin ↑ 37 % | odmerkom ritonavirja uporablja v |
| tenofovir Cmax ↑ 24 % | kombinaciji z | |
| #darunavir AUC ↑ 21 % | dizoproksiltenofoviratom, še | |
| #darunavir Cmin ↑ 24 % | posebej pri bolnikih s sistemsko ali | |
| #darunavir Cmax ↑ 16 % | ledvično boleznijo ali pri bolnikih, | |
| (↑ tenofovirja zaradi učinka na | ki jemljejo nefrotoksična zdravila, | |
| MDR-1 transport v ledvičnih | bo morda potrebno spremljanje | |
| tubulih) | ledvične funkcije. | |
| emtricitabin/alafenamidtenofovirat | alafenamidtenofovirat↔ | Priporočeni odmerek |
| tenofovir | emtricitabin/alafenamidtenofovirata v kombinaciji z darunavirjem z majhnim odmerkom ritonavirja je200/10 mg enkrat na dan. | |
| abakavir emtricitabin lamivudin stavudin zidovudin | Niso preučevali. Zaradi različnih poti izločanja ostalih NRTI (zidovudin, emtricitabin, stavudin, lamivudin), ki se izločajo predvsem skozi ledvice, in abakavirja, ki se ne presnavlja preko CYP450, ni pričakovati medsebojnih delovanj med temi zdravili in darunavirjem skupaj z majhnim odmerkomritonavirja. | Kombinacija darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja in navedenimi NRTI se lahko uporablja brez prilagajanja odmerkov. |
| Ne-nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI) | ||
| efavirenz | efavirenz AUC ↑ 21 % | Kadar se darunavir z majhnim |
| 600 mg enkrat na dan | efavirenz Cmin ↑ 17 % | odmerkom ritonavirja uporablja v |
| efavirenz Cmax ↑ 15 % | kombinaciji z efavirenzem, bo | |
| #darunavir AUC ↓ 13 % | zaradi zvečane izpostavljenosti | |
| #darunavir Cmin ↓ 31 % | efavirenzu morda potrebno klinično | |
| #darunavir Cmax ↓ 15 % | spremljanje zaradi možnosti pojava | |
| (↑ efavirenza zaradi zaviranja | toksičnosti za osrednji živčni | |
| CYP3A) | sistem. | |
| (↓ darunavirja zaradi indukcije | Pri uporabi kombinacije zdravil | |
| CYP3A) | efavirenz in darunavir/ritonavir | |
| 800/100 mg enkrat na dan se Cmin | ||
| darunavirja lahko zniža pod | ||
| optimalno vrednost. Če je treba | ||
| kombinirati efavirenz in zdravili | ||
| darunavir/ritonavir, je treba | ||
| uporabljati režim | ||
| darunavir/ritonavir 600/100 mg | ||
| dvakrat na dan (glejte poglavje 4.4). | ||
| etravirin | etravirin AUC ↓ 37 % | Darunavir se skupaj z majhnim |
| 100 mg dvakrat na dan | etravirin Cmin ↓ 49 % | odmerkom ritonavirja in z 200 mg |
| etravirin Cmax ↓ 32 % | etravirina dvakrat na dan lahko | |
| darunavir AUC ↑ 15 % | uporablja brez prilagajanja | |
| darunavir Cmin ↔ | odmerkov. | |
| darunavir Cmax ↔ | ||
| nevirapin | nevirapin AUC ↑ 27 % | Darunavir z majhnim odmerkom |
| 200 mg dvakrat na dan | nevirapin Cmin ↑ 47 % | ritonavirja lahko kombinirate z |
| nevirapin Cmax ↑ 18 % | nevirapinom brez prilagajanja | |
| # koncentracije darunavirja so bile | odmerkov. | |
| skladne s starejšimi podatki (↑ | ||
| nevirapina zaradi zaviranja CYP3A) | ||
| rilpivirin | rilpivirin AUC ↑ 130 % | Darunavir z majhnim odmerkom |
| 150 mg enkrat na dan | rilpivirin Cmin ↑ 178 % | ritonavirja lahko uporabljate z |
| rilpivirin Cmax ↑ 79 % | rilpivirinom brez prilagajanja | |
| darunavir AUC ↔ | odmerkov. | |
| darunavir Cmin ↓ 11 % | ||
| darunavir Cmax ↔ | ||
| Zaviralci proteaz HIV – brez sočasne uporabe majhnega odmerka ritonavirja† | ||
| atazanavir | atazanavir AUC ↔ | Kombinacijo atazanavirja in |
| 300 mg enkrat na dan | atazanavir Cmin ↑ 52 % | darunavirja z majhnim odmerkom |
| atazanavir Cmax ↓ 11 % | ritonavirja lahko uporabljamo brez | |
| #darunavir AUC ↔ | prilagajanja odmerkov. | |
| #darunavir Cmin ↔ | ||
| #darunavir Cmax ↔ | ||
| atazanavir: primerjava jemanja | ||
| učinkovin atazanavir/ritonavir | ||
| 300/100 mg enkrat na dan s | ||
| kombinacijo atazanavir 300 mg | ||
| enkrat na dan in darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan darunavir: primerjava jemanja učinkovin darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan s kombinacijo darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan inatazanavir 300 mg enkrat na dan | ||
| indinavir800 mg dvakrat na dan | indinavir AUC ↑ 23 % indinavir Cmin ↑ 125 % indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24 % #darunavir Cmin ↑ 44 % #darunavir Cmax ↑ 11 %indinavir: primerjava jemanja učinkovin indinavir/ritonavir 800/100 mg dvakrat na dan s kombinacijo indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dvakrat na dan darunavir: primerjava jemanja učinkovin darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan s kombinacijo indinavir/darunavir/ritonavir800/400/100 mg dvakrat na dan | Pri uporabi v kombinaciji z darunavirjem z majhnim odmerkom ritonavirja bo v primeru intolerance morda treba zmanjšati odmerek indinavirja z 800 mg dvakrat na dan na 600 mg dvakrat na dan. |
| sakvinavir1000 mg dvakrat na dan | #darunavir AUC ↓ 26 % #darunavir Cmin ↓ 42 % #darunavir Cmax ↓ 17 % sakvinavir AUC ↓ 6 % sakvinavir Cmin ↓ 18 % sakvinavir Cmax ↓ 6 % sakvinavir: primerjava jemanja učinkovin sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg dvakrat na dan s kombinacijo sakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dvakrat na dan darunavir: primerjava jemanja učinkovin darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan s kombinacijosakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dvakrat na dan | Kombiniranje darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja in s sakvinavirjem ni priporočljivo. |
| Zaviralci proteaz HIV – z ritonavirjem v majhnem odmerku† | ||
| lopinavir/ritonavir400/100 mg dvakrat na danlopinavir/ritonavir533/133.3 mg dvakrat na dan | lopinavir AUC ↑ 9 % lopinavir Cmin ↑ 23 % lopinavir Cmax ↓ 2 % darunavir AUC ↓ 38 %‡ darunavir Cmin ↓ 51 %‡ darunavir Cmax ↓ 21 %‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13 % lopinavir Cmax ↑ 11 % darunavir AUC ↓ 41 % darunavir Cmin ↓ 55 % darunavir Cmax ↓ 21 %‡ na osnovi vrednosti, ki niso bilenormalizirane z odmerkom | Ustrezne koncentracije kombinacije niso bile dosežene, ker se je izpostavljenost (AUC) darunavirju zmanjšala za 40 %. Zato je sočasna uporaba darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja in kombinacije zdravil lopinavir/ritonavir kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ANTAGONISTI CCR5 | ||
| maravirok150 mg dvakrat na dan | maravirok AUC ↑ 305 %maravirok Cmin ND maravirok Cmax ↑ 129 % | Pri sočasnem dajanju z darunavirjem skupaj z majhnimodmerkom ritonavirja naj bo |
| koncentracije darunavirja in ritonavirja sobile primerljive s podatki iz starejših preskušanj | odmerek maraviroka 150 mg dvakrat na dan. | |
| ANTAGONISTI ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV α1 | ||
| alfuzosin | Po teoretični presoji se pri sočasni uporabi darunavirja z alfuzosinom pričakuje zvišanje plazemskih koncentracij.(zaviranje CYP3A) | Sočasna uporaba darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja in alfuzosina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ANESTETIKI | ||
| alfentanil | Niso preučevali. Presnova alfentanila poteka preko CYP3A in jo lahko zavira darunavir skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja. | Pri sočasni uporabi z darunavirjem skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja bo morda treba zmanjšati odmerek alfentanila.Bolnike je treba spremljati zaradi tveganja za dolgotrajno ali zakasnjeno depresijo dihanja |
| ANTIARITMIKI/ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE ANGINE PEKTORIS | ||
| dizopiramid flekainidlidokain (sistemski) meksiletin propafenonamjodaron bepridil dronedaron ivabradin kinidin ranolazin | Niso preučevali. Pričakovati je, da darunavir zvišuje plazemsko koncentracijo navedenih antiaritmikov.(zaviranje CYP3A in/ali CYP2D6) | Pri sočasni uporabi z darunavirjem skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja je potrebna previdnost, priporočljivo pa je spremljanje terapevtskih koncentracij navedenih antiaritmikov, če je na voljo.Sočasna uporaba darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja in z amjodaronom, bepridilom, dronedaronom, ivabradinom, kinidinom ali ranolazinom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| digoksinenkratni odmerek 0.4 mg | digoksin AUC ↑ 61 % digoksin Cmin ND digoksin Cmax ↑ 29 %(↑ digoksina verjetno zaradi zaviranja P-gp) | Zaradi majhne terapevtske širine digoksina se priporoča, da bolniki, ki sočasno prejemajo zdravili darunavir/ritonavir, na začetku prejemajo najnižji možni odmerek digoksina. Odmerek digoksina je treba previdno titrirati do želenega kliničnega učinka in pri tem spremljati celoten klinični statusbolnika. |
| ANTIBIOTIKI | ||
| klaritromicin500 mg dvakrat na dan | klaritromicin AUC ↑ 57 % klaritromicin Cmin ↑ 174 % klaritromicin Cmax ↑ 26 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir Cmin ↑ 1 % #darunavir Cmax ↓ 17 %pri kombiniranju z zdravilomadarunavir/ritonavir koncentracije 14-hidroksi-klaritromicina niso bile zaznavne(↑ klaritromicina zaradi zaviranja CYP3A in verjetno tudi P-gp) | Pri uporabi klaritromicina v kombinaciji z darunavirjem skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja je potrebna previdnost.Za priporočila za odmerjanje klaritromicina pri bolnikih z okvaro ledvic glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za klaritromicin. |
| ANTIKOAGULANTI/ZAVIRALCI AGREGACIJE TROMBOCITOV | ||
| apiksaban rivaroksaban | Niso preučevali. Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z navedenimi antikoagulanti lahko zviša njihove koncentracije.(zaviranje CYP3A4 in/ali P-gp) | Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja z neposrednimi peroralnimi aktikoagulanti (DOAC – direct oral anticoagulant), ki sepresnavljajo s CYP3A4 in jih |
| prenaša P-gp, ni priporočljiva, sajlahko poveča tveganje za krvavitve. | ||
| dabigatran eteksilat edoksabantikagrelorklopidogrel | dabigatran eteksilat (150 mg): darunavir/ritonavir enkratni odmerek 800/100 mg: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64%darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan:dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22%Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da lahko sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in tikagrelorja zviša koncentracije tikagrelorja (zaviranje CYP3A in/ali P-glikoproteina).Niso preučevali. Pričakovati je, da sočasna uporaba klopidogrela z okrepljenim darunavirjem zniža plazemske koncentracije aktivnega presnovka klopidogrela, kar lahko zmanjša antitrombotično aktivnost klopidogrela. | darunavir/ritonavir:Pri sočasni uporabi DOAC, ki jih prenaša P-gp in se ne presnavljajo s CYP3A4, vključno z dabigatran eteksilatom in edoksabanom, in zdravila darunavir/ritonavir je treba razmisliti o kliničnem spremljanju in/ali zmanjšanju odmerka DOAC.Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in tikagrelorja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Sočasna uporaba klopidogrela in okrepljenega darunavirja ni priporočljiva. Priporočljiva je uporaba drugih zaviralcev agregacije trombocitov, na katere ne vpliva zaviranje ali indukcijaCYP (npr. prasugrel). |
| varfarin | Niso preučevali. Koncentracije varfarina so lahko spremenjene ob sočasni uporabi darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja. | Ob sočasni uporabi varfarina in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja se priporoča spremljanje vrednosti mednarodno normaliziranega razmerja (INR –International Normalised Ratio). |
| ANTIEPILEPTIKI | ||
| fenobarbital fenitoin | Niso preučevali. Zaradi indukcije encimov CYP450 s fenobarbitalom in fenitoinom je pričakovati znižanje koncentracij darunavirja in njegovih farmakokinetičnih ojačevalcev.(indukcija encimov CYP450) | Darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja ne smete uporabljati v kombinaciji s temi zdravili. |
| karbamazepin200 mg dvakrat na dan | karbamazepin AUC ↑ 45 % karbamazepin Cmin ↑ 54 % karbamazepin Cmax ↑ 43 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15 % darunavir Cmax ↔ | Prilagajanje odmerkov zdravil darunavir/ritonavir ni priporočljivo. Če je potrebna sočasna uporaba kombinacije darunavir/ritonavir in karbamazepina, je treba bolnike spremljati zaradi možnosti pojava neželenih učinkov, povezanih s karbamazepinom. Koncentracije karbamazepina je treba spremljati in prilagajati odmerek, da dosežete ustrezen odziv. Na podlagi ugotovitev bo v prisotnosti zdravil darunavir/ritonavir morda trebaodmerke karbamazepina zmanjšati za 25 % do 50 %. |
| klonazepam | Niso preučevali. Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja sklonazepamom lahko zviša | Pri sočasni uporabi okrepljenega darunavirja s klonazepamom jepriporočljivo klinično spremljanje |
| koncentracije klonazepama.(zaviranje CYP3A) | bolnika. | |
| ANTIDEPRESIVI | ||
| paroksetin20 mg enkrat na dansertralin50 mg enkrat na danamitriptilin dezipramin imipramin nortriptilin trazodon | paroksetin AUC ↓ 39 % paroksetin Cmin ↓ 37 % paroksetin Cmax ↓ 36 % #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralin AUC ↓ 49 % sertralin Cmin ↓ 49 % sertralin Cmax ↓ 44 % #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6 % #darunavir Cmax ↔Sočasna uporaba darunavirja skupajz majhnim odmerkom ritonavirja z navedenimi antidepresivi lahko zviša njihove koncentracije. (zaviranje CYP2D6 in/ali CYP3A) | Pri sočasni uporabi antidepresivov in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja se priporoča titracija odmerka antidepresiva na podlagi klinične ocene učinka antidepresiva. Pri bolnikih na stabilnem odmerku teh antidepresivov, ki začenjajo zdravljenje z darunavirjem skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja, je treba spremljati učinek zdravljenja z antidepresivom.Če je navedene antidepresive treba uporabljati z darunavirjem skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja, je priporočljivo klinično spremljanje.Morda bo treba prilagoditi odmerek antidepresiva. |
| ANTIEMETIKI | ||
| domperidon | Niso preučevali. | Sočasna uporaba domperidona in okrepljenega darunavirja jekontraindicirana. |
| ANTIMIKOTIKI | ||
| vorikonazol | Niso preučevali. Ritonavir lahko zniža plazemske koncentracije vorikonazola.(indukcija encimov CYP450) | Vorikonazol se ne sme uporabljati sočasno z darunavirjem skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja, razen če ocena razmerja med koristmi in tveganjem upravičujeuporabo vorikonazola. |
| flukonazol izavukonazol itrakonazol posakonazolklotrimazol | Niso preučevali. Darunavir lahko zviša plazemske koncentracije antimikotikov in posakonazol, itrakonazol ali flukonazol lahko zvišajo koncentracije darunavirja. (zaviranje CYP3A in/ali P-gp)Niso preučevali. Sočasna sistemska uporaba klotrimazola in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja lahko zveča plazemske koncentracije darunavirja in/ali klotrimazola.↑ AUC24h darunavirja za 33% (na osnovi populacijskegafarmakokinetičnega modela) | Potrebna je previdnost in klinično spremljanje bolnika. Kadar je potrebna sočasna uporaba teh učinkovin, dnevni odmerek itrakonazola ne sme preseči200 mg. |
| ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE PROTINA | ||
| kolhicin | Niso preučevali. Pri sočasni uporabi kolhicina in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja se lahko zveča izpostavljenost kolhicinu.(zaviranje CYP3A in/ali P-gp) | Če bolniki z normalno ledvično ali jetrno funkcijo potrebujejo zdravljenje z darunavirjem skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja, je priporočljivo zmanjšati odmerek kolhicina ali prekiniti zdravljenje z njim. Pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro je kombinacija kolhicina in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirjakontraindicirana (glejte poglavje 4.3 |
| in 4.4). | ||
| ANTIMALARIKI | ||
| artemeter/lumefantrin 80/480 mg, 6 odmerkov ob uri 0, 8, 24, 36, 48in 60 | artemeter AUC ↓ 16 % artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18 %dihidroartemisinin AUC ↓ 18 % dihidroartemisinin Cmin ↔ dihidroartemisinin Cmax ↓ 18 % lumefantrin AUC ↑ 175 % lumefantrin Cmin ↑ 126 % lumefantrin Cmax ↑ 65 % darunavir AUC ↔darunavir Cmin ↓ 13 % darunavir Cmax ↔ | Kombinacija darunavirja in učinkovin artemeter/lumefantrin se lahko uporablja brez prilagajanja odmerkov, vendar je zaradi zvečane izpostavljenosti lumefantrinu pri tej kombinaciji potrebna previdnost. |
| UČINKOVINE Z DELOVANJEM PROTI MIKOBAKTERIJAM | ||
| rifampicin rifapentin | Niso preučevali. Rifapentin in rifampicin sta močna induktorja CYP3A. Dokazano je bilo, da povzročata precejšnje zmanjšanje koncentracij drugih zaviralcev proteaz, kar tega lahko vodi v virološko neuspešnost in razvoj odpornosti (indukcija CYP450). Ko so manjšo izpostavljenost poskušali nadomestiti s zvečanjem odmerka drugih zaviralcev proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so poročali o večji pogostnosti jetrnih neželenih učinkov, povezanih zrifampicinom. | Kombinacija rifapentina in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja ni priporočljiva.Kombinacija rifampicina in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| rifabutin150 mg enkrat vsak drugi dan | rifabutin AUC** ↑ 55 % rifabutin Cmin ** ↑ ND rifabutin Cmax ** ↔ darunavir AUC ↑ 53 % darunavir Cmin ↑ 68 % darunavir Cmax ↑ 39 %** vsota aktivnih frakcij rifabutina (učinkovina + 25-O-deacetil presnovek) Preskušanje medsebojnih delovanj je pokazalo primerljivo sistemsko izpostavljenost rifabutinu pri zdravljenju samo s 300 mg rifabutina enkrat na dan in pri zdravljenju s 150 mg rifabutina vsak drugi dan v kombinaciji z zdraviloma darunavir/ritonavir (600/100 mg dvakrat na dan).Dnevna izpostavljenost aktivnemupresnovku 25-O-deacetilrifabutinu je bila zvečana približno 10-krat. Tudi AUC vsote aktivnih frakcij rifabutina (učinkovina + 25-O- deacetil presnovek) je bila zvečana 1,6-krat, Cmax pa je ostala primerljiva.Podatkov o primerjavi z referenčnim odmerkom 150 mg enkrat na dan ni.(Rifabutin je induktor in substrat encimov CYP3A.) Pri sočasni uporabi darunavirja s 100 mgritonavirja in rifabutina (150 mg | Pri bolnikih, ki jemljejo kombinacijo darunavirja in ritonavirja, je priporočljivo zmanjšanje običajnega odmerka 300 mg/dan rifabutina za 75 % (to je 150 mg rifabutina enkrat vsak drugi dan) in povečano spremljanje z rifabutinom povezanih neželenih učinkov. V primeru neželenih učinkov je treba pretehtati možnost dodatnega zmanjšanja pogostnosti odmerjanja rifabutina in/ali spremljanje koncentracije rifabutina.Pri zdravljenju tuberkuloze pri bolnikih, okuženih s HIV, je treba je upoštevati uradne smernice.Glede na varnostni profil kombinacije zdravil darunavir/ritonavir, zvečanje izpostavljenosti darunavirju v prisotnosti ritonavirja ne zahteva zmanjšanja odmerka zdravil darunavir/ritonavir.Na osnovi podatkov, pridobljenih s farmakokinetičnim modeliranjem, je 75 % zmanjšanje odmerka priporočljivo tudi, če bolniki prejemajo rifabutin v odmerkih različnih od 300 mg/dan. |
| rifabutina enkrat vsak drugi dan) so opažali zvečanje sistemskeizpostavljenosti darunavirju. | ||
| ZDRAVILA Z DELOVANJEM NA NOVOTVORBE | ||
| dasatinib nilotinib vinblastin vinkristineverolimus irinotekan | Niso preučevali. Pričakovati je, da darunavir zviša plazemske koncentracije navedenih zdravil proti raku.(zaviranje CYP3A) | Koncentracije teh zdravil se lahko pri sočasnem dajanju z darunavirjem skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja zvišajo, kar lahko zveča možnost za neželene učinke, ki se običajno pojavljajo pri uporabi teh zdravil.Pri kombiniranju teh zdravil proti raku z darunavirjem skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja je potrebna previdnost.Sočasna uporaba everolimusa ali irinotekana in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja ni priporočljiva. |
| ANTIPSIHOTIKI/NEVROLEPTIKI | ||
| kvetiapin | Niso preučevali. Pričakovati je, da darunavir zviša plazemske koncentracije teh antipsihotikov. (zaviranje CYP3A) | Sočasna uporaba darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja in s kvetiapinom je kontraindicirana, ker lahko zveča s kvetiapinom povezano toksičnost. Zvišana koncentracija kvetiapina lahko povzroči komo (glejte poglavje4.3). |
| perfenazin risperidon tioridazin lurazidon pimozid sertindol | Niso preučevali. Pričakovati je, da darunavir zviša plazemske koncentracije teh antipsihotikov. (zaviranje CYP3A, CYP2D6 in/ali P-gp) | Pri sočasni uporabi z darunavirjem skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja bo morda treba zmanjšati odmerek teh zdravil.Sočasna uporaba darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja in z lurazidonom, s pimozidom alisertindolom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ANTAGONISTI ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV BETA | ||
| karvedilol metoprolol timolol | Niso preučevali. Pričakovati je, da darunavir zviša plazemske koncentracije navedenih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta.(zaviranje CYP2D6) | Pri sočasni uporabi darunavirja z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. Treba je razmisliti tudi o zmanjšanju odmerka antagonista adrenergičnihreceptorjev beta. |
| ZAVIRALCI KALCIJEVIH KANALČKOV | ||
| amlodipin diltiazem felodipin nikardipinnifedipin verapamil | Niso preučevali. Pričakovati je, da darunavir skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja zviša plazemske koncentracije zaviralcev kalcijevih kanalčkov.(zaviranje CYP3A in/ali CYP2D6) | Kadar ta zdravila dajete skupaj z darunavirjem in majhnim odmerkom ritonavirja, je priporočljivo klinično spremljanje terapevtskih neželenih učinkov. |
| KORTIKOSTEROIDI | ||
| Kortikosteroidi, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A (vključno z betametazonom, budezonidom, flutikazonom, mometazonom, prednizonom, triamcinolonom) | Flutikazon: v klinični študiji, v kateri so pri zdravih prostovoljcih 7 dni sočasno uporabljali 100 mg ritonavirja v kapsulah dvakrat na dan s 50 µg flutikazonpropionata (štirikrat na dan intranazalno), so se plazemske koncentracijeflutikazona pomembno zvečale, | Sočasna uporaba darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja in s kortikosteroidi (vse poti uporabe), ki se presnavljajo s CYP3A, lahko zveča tveganje za pojav sistemskih kortikosteroidnih učinkov, vključno s Cushingovimsindromom in supresijo |
| medtem ko so se intrinzične koncentracije kortizola zmanjšale za približno 86 % (90 % intervalzaupanja 82 %–89 %). Kadar se flutikazon inhalira, lahko pričakujemo večje učinke. Pri bolnikih, ki so prejemali ritonavir in inhalacijsko ali intranazalno dani flutikazon, so poročali o sistemskih učinkih kortikosteroidov, vključno s Cushingovim sindromom in supresijo nadledvične žleze. Učinek visoke sistemske izpostavljenosti flutikazonu na plazemske koncentracije ritonavirja ni znan.Drugi kortikosteroidi: interakcij niso preučevali. Ob sočasni uporabi z darunavirjem skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja se lahko plazemske koncentracije teh zdravilzvišajo, serumske koncentracije kortizola pa znižajo. | nadledvične žleze.Sočasna uporaba s kortikosteroidi, ki se presnavljajo s CYP3A, ni priporočljiva, razen če morebitna korist zdravljenja odtehta tveganje, bolnike pa je treba spremljati glede sistemskih kortikosteroidnih učinkov.O uporabi drugih kortikosteroidov, ki so manj odvisni od presnove s CYP3A, npr. beklometazon, pa je treba razmisliti, predvsem pri dolgotrajnem zdravljenju. | |
| deksametazon (sistemska oblika) | Niso preučevali. Sistemsko dani deksametazon lahko zniža plazemske koncentracije darunavirja.(induciranje CYP3A) | Pri sočasni uporabi sistemsko danega deksametazona in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja je potrebnaprevidnost. |
| ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORJEV | ||
| bosentan | Niso preučevali. Sočasna uporaba bosentana in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja lahko zveča plazemske koncentracije bosentana.Bosentan pričakovano zniža plazemske koncentracije darunavirja in/ali njegovih farmakokinetičnih ojačevalcev.(induciranje CYP3A) | Ob sočasni uporabi z darunavirjem in majhnim odmerkom ritonavirja je treba spremljati, kako bolnik prenaša bosentan. |
| PROTIVIRUSNA ZDRAVILA Z NEPOSREDNIM DELOVANJEM NA VIRUS HEPATITISA C | ||
| Zaviralci serinske proteaze NS3 4A | ||
| elbasvir/grazoprevir | Darunavir z majhnim odmerkom ritonavirja lahko zveča izpostavljenost grazoprevirju. (zaviranje CYP3A in OATP1B) | Sočasna uporaba darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja in kombinacije zdravil elbasvir/grazoprevir je kontraindicirana (glejte poglavje4.3). |
| glekaprevir/pibrentasvir | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da lahko okrepljen darunavir zveča izpostavljenost glekaprevirju in pibrentasvirju.(zaviranje P-gp, BCRP in/aliOATP1B1/3) | Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in kombinacije učinkovin glekaprevir/pibrentasvir ni priporočljiva. |
| ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA | ||
| šentjanževka(Hypericum perforatum) | Niso preučevali. Lahko pričakujemo znižanje plazemskih koncentracij darunavirja in ritonavirja. (induciranje CYP450) | Med jemanjem darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja se ne smejo uporabljati pripravki, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) (glejte poglavje 4.3). Če bolnik šentjanževko žeuporablja, je treba prekiniti njeno |
| jemanje in, če je mogoče, preveriti virusno breme. Po prekinitvi uporabe šentjanževke se lahko izpostavljenost darunavirju (in tudi ritonavirju) zveča. Učinek indukcije encimov je lahko prisoten še vsaj 2 tedna po prekinitvizdravljenja s šentjanževko. | ||
| ZAVIRALCI HMG-COA REDUKTAZE | ||
| lovastatin simvastatin | Niso preučevali. Pri sočasni uporabi z darunavirjem v kombinaciji z majhnim odmerkom ritonavirja lahko pričakujemo izrazito zvečanje plazemskih koncentracij lovastatina in simvastatina.(zaviranje CYP3A) | Zvišanje plazemskih koncentracij lovastatina in simvastatina lahko povzroči miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Zato je sočasna uporaba darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja in z lovastatinom ali s simvastatinom kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). |
| atorvastatin10 mg enkrat na dan | atorvastatin AUC ↑ 3- do 4-krat atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5- do 10-krat atorvastatin Cmax ↑ ≈2-krat#darunavir/ritonavir | Če želite uporabljati atorvastatin in darunavir skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja, je priporočljivo začeti z odmerkom atorvastatina 10 mg enkrat na dan. Glede na klinični odziv bolnika lahko odmerek atorvastatinapostopoma zvečate. |
| pravastatinenkratni odmerek 40 mg | pravastatin AUC ↑ 81 %¶ pravastatin Cmin ND pravastatin Cmax ↑ 63 %¶Pri nekaterih preiskovancih je prišlo do največ 5-kratnega zvečanja izpostavljenosti pravastatinu. | Če je potrebna sočasna uporaba pravastatina in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja, je priporočljivo, da zdravljenje začnete z najnižjim možnim odmerkom pravastatina, ki ga nato, ob spremljanju varnosti, zvečujetedo kliničnega učinka. |
| rosuvastatin10 mg enkrat na dan | rosuvastatin AUC ↑ 48 %║rosuvastatin Cmax ↑ 144 %║║ na osnovi objavljenih podatkov skombinacijo darunavir/ritonavir | Če je potrebna sočasna uporaba rosuvastatina in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja, je priporočljivo, da zdravljenje začnete z najnižjim možnim odmerkom rosuvastatina, ki ganato, ob spremljanju varnosti, zvečujete do kliničnega učinka. |
| DRUGA ZDRAVILA Z VPLIVOM NA MAŠČOBE | ||
| lomitapid | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da okrepljen darunavir, kadar je sočasno uporabljen z lomitapidom zviša izpostavljenost lomitapidu.(zaviranje CYP3A) | Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ANTAGONISTI RECEPTORJEV H2 | ||
| ranitidin150 mg dvakrat na dan | #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | Darunavir skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja lahko uporabljamo sočasno z antagonistireceptorjev H2, brez prilagajanja odmerka. |
| IMUNOSUPRESIVI | ||
| ciklosporin sirolimus tacrolimus everolimus | Niso preučevali. Pričakovano je zvečanje izpostavljenosti navedenim imunosupresivom pri njihovi sočasni uporabi z darunavirjem skupaj z majhnimodmerkom ritonavirja. | Pri sočasni uporabi je treba spremljati terapevtske koncentracije imunosupresiva.Sočasna uporaba everolimusa in darunavirja skupaj z majhnimodmerkom ritonavirja ni |
| (zaviranje CYP3A) | priporočljiva. | |
| INHALACIJSKI BETA AGONISTI | ||
| salmeterol | Niso preučevali. Pri sočasni uporabi salmeterola in darunavirja v kombinaciji z majhnim odmerkom ritonavirja lahko pride do zvišanja plazemskih koncentracij salmeterola. | Sočasna uporaba salmeterola in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja ni priporočljiva. Sočasna uporaba s salmeterolom lahko zveča tveganje za pojav srčnožilnih neželenih učinkov, vključno s podaljšanjem QT intervala, palpitacijami insinusno tahikardijo. |
| OPIODI / ZDRAVLJENJE ODVISNOSTI OD OPIOIDOV | ||
| metadonindividualni odmerki od 55 mg do 150 mg enkrat na dan | R(-) metadon AUC ↓ 16 % R(-) metadon Cmin ↓ 15 % R(-) metadon Cmax ↓ 24 % | Ob uvedbi sočasnega zdravljenja z zdraviloma darunavir/ritonavir prilagajanje odmerka metadona ni potrebno. Zaradi indukcije metabolizma z ritonavirjem bo pri dolgotrajnejši sočasni uporabi morda potrebno zvečati odmerek metadona. Zato je priporočljivo klinično spremljanje, saj bo pri nekaterih bolnikih verjetno trebaprilagoditi vzdrževalni odmerek. |
| buprenorfin/nalokson8/2 mg–16/4 mg enkrat na dan | buprenorfin AUC ↓ 11 % buprenorfin Cmin ↔ buprenorfin Cmax ↓ 8 % norbuprenorfin AUC ↑ 46 % norbuprenorfin Cmin ↑ 71 % norbuprenorfin Cmax ↑ 36 % nalokson AUC ↔nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔ | Kliničnega pomena zvečanja farmakokinetičnih parametrov norbuprenofina niso ugotovili. Ob sočasni uporabi z zdraviloma darunavir/ritonavir verjetno ne bo treba prilagajati odmerkov buprenorfina. Zaradi možnosti pojava znakov opioidne toksičnosti je priporočljivo skrbno kliničnospremljanje. |
| fentanil oksikodon tramadol | Po teoretični presoji lahko sočasna uporaba okrepljenega darunavirja zviša plazemske koncentracije navedenih analgetikov.(zaviranje CYP2D6 in/ali CYP3A) | Pri sočasni uporabi okrepljenega darunavirja in teh analgetikov je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. |
| ESTROGENSKI HORMONSKI KONTRACEPTIVI | ||
| drospirenonetinilestradiol (3 mg/0,02 mg enkrat na dan)etinilestradiol noretisteron35 µg/1 mg enkrat na dan | Kombinacije darunavir/ritonavir niso preučevali.etinilestradiol AUC ↓ 44 % β etinilestradiol Cmin ↓ 62 % β etinilestradiol Cmax ↓ 32 % β noretindron AUC ↓ 14 % β noretindron Cmin ↓ 30 % β noretindron Cmax ↔β s kombinacijo darunavir/ritonavir | Pri sočasni uporabi darunavirja z zdravili, ki vsebujejo drospirenon je priporočljivo klinično spremljanje bolnika zaradi možne hiperkaliemije.Pri sočasni uporabi estrogenskih kontraceptivov in darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja je priporočljiva uporaba alternativnih ali dodatnih kontracepcijskih metod. Pri bolnikih, ki uporabljajo estrogene za nadomestno hormonsko zdravljenje, je treba spremljati znake pomanjkanjaestrogenov. |
| ANTAGONISTI OPIOIDNIH RECEPTORJEV | ||
| naloksegol | Niso preučevali. | Sočasna uporaba okrepljenegadarunavirja in naloksegola je kontraindicirana. |
| ZAVIRALCI FOSFODIESTRAZE TIPA 5 (PDE-5) | ||
| Za zdravljenje motenj erekcijeavanafil | V študiji medsebojnih delovanj# jebila sistemska izpostavljenost | Kombinacija avanafila indarunavirja skupaj z majhnim |
| sildenafil tadalafil vardenafil | sildenafilu po zaužitju enkratnega odmerka 100 mg samega sildenafila in enkratnega odmerka 25 mg sildenafila skupaj z darunavirjem in majhnim odmerkom ritonavirja primerljiva. | odmerkom ritonavirja je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). Pri sočasni uporabi zaviralcev PDE-5 (za zdravljenje motenj erekcije) z darunavirjem z majhnim odmerkom ritonavirja je potrebna previdnost. Če je indicirana sočasna uporaba darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja s sildenafilom, vardenafilom ali tadalafilom, je priporočljivo uporabiti sildenafil v enkratnem odmerku največ 25 mg v 48 urah, vardenafil v enkratnem odmerku največ 2,5 mg v 72 urahali tadalafil v enkratnem odmerku največ 10 mg v 72 urah. |
| Za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzijesildenafil tadalafil | Niso preučevali. Pri sočasni uporabi sildenafila ali tadalafila (za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije) in darunavirja v kombinaciji z majhnim odmerkom ritonavirja lahko pride do zvišanja plazemskih koncentracij sildenafila ali tadalafila.(zaviranje CYP3A) | Varnega in učinkovitega odmerka sildenafila (za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije) skupaj z darunavirjem v kombinaciji z majhnim odmerkom ritonavirja niso ugotovili. Pri uporabi te kombinacije obstaja zvečana verjetnost za pojav s sildenafilom povezanih neželenih učinkov (vključno z motnjami vida, hipotenzijo, podaljšanim časom erekcije in sinkopo). Zato je sočasna uporaba darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja in sildenafila za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba tadalafila (za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije) z darunavirjem skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja ni priporočljiva. |
| ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE | ||
| omeprazol20 mg enkrat na dan | #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | Darunavir z majhnim odmerkom ritonavirja lahko uporabljamosočasno z zaviralci protonske črpalke, brez prilagajanja odmerka. |
| POMIRJEVALA/USPAVALA | ||
| buspirone klorazepat diazepam estazolam flurazepammidazolam (parenteralna oblika) zoldipemmidazolam (peroralna oblika) triazolam | Niso preučevali. Pomirjevala/uspavala se obsežno presnavljajo s CYP3A. Sočasna uporaba z zdraviloma darunavir/ritonavir lahko povzroči veliko zvišanje koncentracij teh zdravil.Sočasna uporaba parenteralnega midazolama in darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja lahko povzroči veliko zvišanje koncentracije tega benzodiazepina. Podatki o sočasni uporabiparenteralnega midazolama in | Pri sočasni uporabi darunavirja z navedenimi pomirjevali/uspavali je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. Razmisliti je treba tudi o zmanjšanju odmerka pomirjevala oziroma uspavala.Če je treba darunavir skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja uporabljati sočasno s parenteralno obliko midazolama, ju je treba odmerjati na oddelku intenzivne terapije ali v podobni enoti, kar zagotavlja skrbno spremljanje bolnika in ustrezno zdravljenje v primeru depresije dihanja in/ali dolgotrajne sedacije. Razmisliti jetreba o prilagoditvi odmerka |
| drugih zaviralcev proteaz kažejo na možnost 3- do 4-kratnega zvečanja plazemskih koncentracij midazolama. | midazolama, zlasti če mora bolnik prejeti več kot en odmerek midazolama.Sočasna uporaba darunavirja z majhnim odmerkom ritonavirja in triazolama ali peroralnega triazolama je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |
| ZDRAVLJENJE PREZGODNJE EJAKULACIJE | ||
| dapoksetin | Niso preučevali. | Sočasna uporaba okrepljenega darunavirja in dapoksetina jekontraindicirana. |
| ZDRAVILA ZA BOLEZNI SEČIL | ||
| fesoterodin solifenacin | Niso preučevali. | Zdravilo je treba uporabljati previdno. Spremljati je treba neželene učinke fesoteradina ali solifenacina. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka fesoterodinaali solifenacina. |
† Učinkovitost in varnost sočasne uporabe darunavirja skupaj s 100 mg ritonavirja in z drugimi zaviralci proteaz HIV (npr. (fos)amprenavir in tipranavir) pri bolnikih okuženih s HIV nista bili ugotovljeni. Skladno s trenutno veljavnimi smernicami, sočasno zdravljenje z dvema zaviralcema proteaz večinoma ni priporočljivo.
‡ Izvedena je bila študija s 300 mg dizoproksiltenofovirat fumarata enkrat na dan.
Nosečnost
Kadar se odločamo za uporabo protiretrovirusnih zdravil za zdravljenje okužbe z virusom HIV pri nosečnicah in posledično za zmanjšanje tveganja vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV na novorojenčka, moramo v splošnem upoštevati podatke iz študij na živalih in klinične izkušnje pri nosečnicah.
Pri nosečnicah ni ustreznih in dobro nadzorovanih preskušanj z darunavirjem na izid nosečnosti. Študije na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Darunavir z majhnim odmerkom ritonavirja smemo uporabljati med nosečnostjo le, če morebitna korist odtehta možno tveganje.
Dojenje
Ni znano, ali se darunavir izloča v materino mleko. Študije na podganah so pokazale, da se darunavir izloča v mleko in pri visokih koncentracijah (1000 mg/kg/dan) povzroča toksične učinke pri potomcih.
Zaradi možnosti za neželene učinke pri dojenčkih je treba ženskam naročiti, naj ne dojijo, če jemljejo zdravilo Darunavir Krka.
Da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka, je priporočljivo, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo.
Plodnost
O učinkih darunavirja na plodnost pri ljudeh ni podatkov. Pri dajanju darunavirja podganam ni bilo učinkov na parjenje ali plodnost (glejte poglavje 5.3).
V kombinaciji z ritonavirjem darunavir nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih so poročali o omotici med zdravljenjem z režimi, ki so vključevali darunavir z majhnim odmerkom ritonavirja. To je treba upoštevati pri oceni bolnikove sposobnosti za vožnjo in upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnosti zdravila
Med kliničnim preskušanjem zdravila (n = 2613 bolnikov, ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili in ki so se začeli zdraviti z zdraviloma darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan) se je pri 51,3 % preiskovancev pojavil najmanj en neželen učinek. Celokupni povprečni čas zdravljenja je bil 95,3 tednov. V kliničnih preskušanjih in spontanih poročilih so najpogosteje poročali o driski, navzei, izpuščaju, glavobolu in bruhanju. Najpogostejši resni neželeni učinki so akutna ledvična odpoved, miokardni infarkt, sindrom obnove imunskega odgovora, trombocitopenija, osteonekroza, driska, hepatitis in zvišana telesna temperatura.
Pri analizi podatkov po 96 tednih zdravljenja je bila varnost zdravil darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, podobna kot varnost zdravil darunavir/ ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili. Izjema je navzea, ki se pogosteje pojavlja pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili. Poročali so predvsem o blagi navzei. Pri analizi podatkov po 192 tednih zdravljenja pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, niso odkrili novih neželenih učinkov. Povprečno je zdravljenje z zdraviloma darunavir/ ritonavir 800/100 mg enkrat na dan trajalo 162,5 tednov.
Povzetek neželenih učinkov zdravila v preglednici
Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih (OS) in po kategoriji pogostnosti. V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1000, < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 4. Neželeni učinki darunavirja/ritonavirja opaženi v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila.| Organski sistem po MedRAKategorija pogostnosti | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| občasni | herpes simplex |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| občasni | trombocitopenija, nevtropenija, anemija, levkopenija |
| redki | zvečano število eozinofilcev |
| Bolezni imunskega sistema | |
| občasni | vnetni sindrom obnove imunskega odgovora,preobčutljivost (za zdravilo) |
| Bolezni endokrinega sistema | |
| občasni | hipotiroidizem, povišana koncentracija tirotropina vkrvi |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| pogosti | sladkorna bolezen, hipertrigliceridemija,hiperholesterolemija, hiperlipidemija |
| občasni | protin, anoreksija, zmanjšan tek, zmanjšana telesna masa, zvečana telesna masa, hiperglikemija, odpornost proti insulinu, znižana koncentracija lipoproteinov visoke gostote, zvečan tek, polidipsija,povišana koncentracija laktat-dehidrogenaze v krvi |
| Psihiatrične motnje | |
| pogosti | nespečnost |
| občasni | depresija, dezorientacija, tesnoba, motnje spanja,nenavadne sanje, nočne more, zmanjšan libido |
| redki | stanje zmedenosti, spremenjeno razpoloženje, nemir |
| Bolezni živčevja | |
| pogosti | glavobol, periferna nevropatija, omotica |
| občasni | letargija, parestezija, hipestezija, disgevzija, motnjepozornosti, poslabšanje spomina, zaspanost |
| redki | sinkopa, konvulzije, agevzija, motnje spalnega ritma |
| Očesne bolezni | |
| občasni | konjunktivalna hiperemija, suho oko |
| redki | motnje vida |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| občasni | vrtoglavica |
| Srčne bolezni | |
| občasni | miokardni infarkt, angina pektoris, podaljšan QTinterval v elektrokardiogramu, tahikardija |
| redki | akutni miokardni infarkt, sinusna bradikardija,palpitacije |
| Žilne bolezni | |
| občasni | hipertenzija, rdečica |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| občasni | dispneja, kašelj, epistaksa, draženje grla |
| redki | rinoreja |
| Bolezni prebavil | |
| zelo pogosti | driska |
| pogosti | bruhanje, navzea, bolečina v trebuhu, povišanje amilaze v krvi, dispepsija, napihnjen trebuh,flatulenca |
| občasni | pankreatitis, gastritis, gastroezofagealna refluksna bolezen, aftozni stomatitis, siljenje na bruhanje, suha usta, napetost v trebuhu, zaprtje, povišane lipaze,spahovanje, disestezija v ustih |
| redki | stomatitis, hematemeza, heilitis, suhe ustnice, obloženjezik |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| pogosti | povišanje koncentracije alanin-aminotransferaze |
| občasni | hepatitis, citolitični hepatitis, jetrna steatoza, hepatomegalija, povišana koncentracija transaminaz, povišanje koncentracije aspartat-aminotransferaze, povišana koncentracija bilirubina v krvi, povišana koncentracija alkalne fosfataze v krvi, povišanakoncentracija gama-glutamiltransferaze |
| Bolezni kože in podkožja | |
| pogosti | izpuščaj (vključno z makuloznim makulopapuloznim, papuloznim, eritematoznim in pruritičnimizpuščajem), pruritus |
| občasni | angioedem, generaliziran izpuščaj, alergijski dermatitis, urtikarija, ekcem, eritem, hiperhidroza, nočno znojenje, alopecija, akne, suha koža, obarvanjenohtov |
| redki | DRESS, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, dermatitis, seboreični dermatitis, razjede nakoži, kseroderma |
| neznana pogostnost | toksična epidermalna nekroliza, akutna generaliziranaeksantemska pustuloza |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| občasni | mialgija, osteonekroza, mišični krči, šibkost mišic,artralgija, bolečine v udih, osteoporoza, povišanje kreatin fosfokinaze v krvi |
| redki | mišično-skeletna okorelost, artritis, okorelost sklepov |
| Bolezni sečil | |
| občasni | akutna ledvična odpoved, ledvična odpoved, nefrolitiaza, povišan kreatinin v krvi, proteinurija,bilirubinurija, disurija, nikturija, polakisurija |
| redki | zmanjšan ledvični očistek kreatinina |
| redki | kristalna nefropatija§ |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| občasni | erektilna disfunkcija, ginekomastija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| pogosti | astenija, izčrpanost |
| občasni | pireksija, bolečine v prsih, periferni edem, splošno slabo počutje, občutek vročine, razdražljivost,bolečina |
| redki | mrzlica, nenavadno počutje, kseroza |
§ Neželeni učinek je bil ugotovljen v okviru spremljanja v obdobju trženja zdravila. V skladu z navodili za Povzetek glavnih značilnosti zdravila (revizija 2, september 2009) so pogostnost tega neželenega učinka v okviru spremljanja v obdobju trženja zdravila ugotavljali s pomočjo "pravila trikratnika" ("Rule of 3").
Opis izbranih neželenih učinkov
Izpuščaj
V kliničnih preskušanjih se je pojavljal blag do zmeren izpuščaj. Najpogosteje se je pojavljal v prvih štirih tednih zdravljenja in ob nadaljevanju zdravljenja izzvenel. V primeru resnih kožnih reakcij glejte opozorila v poglavju 4.4.
Med kliničnim razvojem raltegravirja pri bolnikih z izkušnjami s protiretrovirusnim zdravljenjem se je izpuščaj, ne glede na vzrok, pojavljal pogosteje pri režimu odmerjanja darunavir/ritonavir skupaj z raltegravirjem v primerjavi z režimom odmerjanja, ki je vključeval samo darunavir/ritonavir ali samo raltegravir. Pojavnost izpuščaja, ki je bil po oceni raziskovalca povezan z zdravilom, je bila podobna. Stopnje izpostavljenosti izpuščaju (vse vzročnosti) so bile 10,9; 4,2 in 3,8 na 100 bolnikov let oziroma 2,4; 1,1 in 2,3 na 100 bolnikov let pri izpuščaju, povezanem z zdravilom. Izpuščaji, ki so se pojavljali v kliničnih preskušanjih so bili blagi do zmerni in niso vodili v prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Mišično-skeletni neželeni učinki
Pri uporabi zaviralcev proteaz, še posebej pri kombiniranju z NRTI, so poročali o zvišanih vrednostih CPK, mialgiji, miozitisu in redko rabdomiolizi.
Poročali so o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Pogostnost osteonekroze ni znana (glejte poglavje 4.4).
Sindrom obnove imunskega odgovora
Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo ob uvedbi CART hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih boleznih (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis), vendar je čas do njihovega nastanka različen in se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Krvavitve pri hemofilikih
Obstajajo poročila o zvečanju spontanih krvavitev pri bolnikih s hemofilijo, ki prejemajo zaviralce retrovirusnih proteaz (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Ocena varnosti pri pediatričnih bolnikih temelji na analizi podatkov o varnosti zdravila po 48 tednih iz treh preskušanj faze II. Ocenili so naslednje populacije bolnikov (glejte poglavje 5.1):
-
80 s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikov, starih 6 do 17 let in s telesno maso najmanj 20 kg, z izkušnjami z ART, ki so prejemali tablete darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja dvakrat na dan in drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
-
21 s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikov, starih 3 do < 6 let in s telesno maso 10 kg do
< 20 kg (16 preiskovancev s telesno maso 15 kg do < 20 kg), z izkušnjami z ART, ki so prejemali peroralno suspenzijo darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja dvakrat na dan in drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
-
12 s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikov, ki nimajo izkušenj z ART, starih 12 do 17 let in s telesno maso najmanj 40 kg, ki so prejemali tablete darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja enkrat na dan in z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 5.1).
Celokupno je bil varnostni profil zdravila pri teh pediatričnih bolnikih podoben kot v odrasli populaciji.
Druge posebne populacije
Bolniki, sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C
Med 1968 bolniki, ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili in so prejemali darunavir skupaj z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan), jih je bilo 236 okuženih tudi s hepatitisom B ali C. Pri bolnikih s sočasno okužbo je povišanje koncentracij jetrnih transaminaz bolj verjetno (pred zdravljenjem in kot posledica zdravljenja), kot pri bolnikih, ki nimajo kroničnega virusnega hepatitisa (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja pri ljudeh so omejene. Zdravim prostovoljcem so dajali enkratne odmerke do 3200 mg peroralne raztopine samega darunavirja in do 1600 mg darunavirja v tabletah v kombinaciji z ritonavirjem brez kakršnihkoli škodljivih simptomatičnih učinkov.
Za preveliko odmerjanje darunavirja ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja darunavirja sestoji iz splošnih podpornih ukrepov, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in z opazovanjem kliničnega stanja bolnika.
Ker je darunavir v velikem odstotku vezan na beljakovine, je malo verjetno, da bi lahko s hemodializo odstranili pomembno količino učinkovine.
Farmakološke lastnosti - Darunavir 600 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zaviralci proteaz, oznaka ATC: J05AE10.
Mehanizem delovanja
Darunavir je zaviralec dimerizacije in katalitične aktivnosti proteaze HIV-1 (KD 4,5 x 10-12 M).
Selektivno zavira cepljenje poliproteinov Gag-Pol, ki jih kodira virus HIV v z virusom okuženih celicah in tako preprečuje nastajanje zrelih infektivnih virusnih delcev.
Protivirusno delovanje in vitro
Darunavir je pokazal učinkovitost proti laboratorijskim sevom in kliničnim izolatom HIV-1 ter proti laboratorijskim sevom HIV-2 v akutno okuženih celičnih linijah T celic, človeških mononuklearnih celicah iz periferne krvi in človeških monocitih/makrofagih z medianimi vrednostmi EC50 v razponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir je pokazal protivirusno delovanje in vitro proti širokemu razponu primarnih izolatov HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) in skupine O, z vrednostmi EC50 od < 0,1 do 4,3 nM.
Te vrednosti EC50 so precej nižje od 50 % razpona koncentracij, ki so toksične za celice – od 87 µM do > 100 µM.
Odpornost
In vitro selekcija virusa, odpornega proti darunavirju, iz divjega tipa HIV-1 je bila dolgotrajna
(> 3 leta). Selekcionirani virusi niso mogli rasti pri koncentracijah darunavirja nad 400 nM. Virusi, selekcionirani v teh pogojih, z zmanjšano občutljivostjo za darunavir (razpon: 23- do 50-krat), so imeli do 4 substitucije aminokislin v genu za proteazo. Zmanjšano občutljivost novih virusov za darunavir v izbranem poskusu ni mogoče pojasniti z razvojem proteaznih mutacij.
Podatki iz kliničnih preskušanj pri bolnikih z izkušnjami z ART (preskušanje TITAN in združeni podatki preskušanj POWER 1, 2, 3 in DUET 1 in 2) so pokazali, da je bil virološki odziv na darunavir z majhnim odmerkom ritonavirja zmanjšan, če so bile ob začetku zdravljenja prisotne ali so se med zdravljenjem razvile ≥ 3 mutacije, povezane z odpornostjo proti darunavirju (DRV-RAM) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ali M, T74P, L76V, I84V in L89V).
Povečevanje stopnje spremembe (FC – fold change) začetne vrednosti EC50 je bilo povezano z zmanjšanim virološkim odzivom. Določili so spodnjo (10) in zgornjo(40) mejno vrednost FC. Izolati z začetno vrednostjo FC ≤ 10 so občutljivi, izolati s FC > 10 do 40 so manj občutljivi; izolati s FC > 40 so odporni (Glejte poglavje Klinični izidi).
Virusi, izolirani pri bolnikih, ki so prejemali darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan, pri katerih je prišlo do virološke odpovedi in so bili na začetku preskušanj občutljivi za tipranavir, so v veliki večini primerov ostali občutljivi za tipranavir tudi po zdravljenju.
Najnižjo stopnjo razvoja odpornih virusov HIV so opazili pri bolnikih, ki niso imeli izkušenj z ART in so jih prvič zdravili z darunavirjem v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
Spodnja preglednica prikazuje razvoj mutacij in zmanjšanje občutljivosti za zaviralce proteaz (PI) pri bolnikih z virološko odpovedjo v preskušanjih ARTEMIS, ODIN in TITAN.
Preglednica 5. Razvoj mutacij in zmanjšanje občutljivosti za zaviralce proteaz (PI) pri bolnikih z virološko odpovedjo v preskušanjih ARTEMIS, ODIN in TITAN.| ARTEMIS192. teden | ODIN48. teden | TITAN48. teden | ||
| darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dann = 343 | darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dann = 294 | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dann = 296 | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dann = 298 | |
| Celokupno število viroloških odpovedia, n(%) | 55 (16,0 %) | 65 (22,1 %) | 54 (18,2 %) | 31 (10,4 %) |
| Bolniki s ponovitvijo | 39 (11,4 %) | 11 (3,7 %) | 11 (3,7 %) | 16 (5,4 %) |
| Bolniki, pri katerih | 16 (4,7 %) | 54 (18,4 %) | 43 (14,5 %) | 15 (5,0 %) |
| nikoli ni bilo odziva | |||||
| Število virološko neuspešnih bolnikov in genotipi pred in po zdravljenju; razvoj mutacijb ob zaključkupreskušanja, n/N | |||||
| Primarne (velike)mutacije PI | 0/43 | 1/60 | 0/42 | 6/28 | |
| PI RAM | 4/43 | 7/60 | 4/42 | 10/28 | |
| Število virološko neuspešnih bolnikov in fenotipi pred in po zdravljenju, ki kažejo izgubo občutljivosti za PIob zaključku v primerjavi z začetkom preskušanja, n/N | |||||
| PI | |||||
| darunavir | 0/39 | 1/58 | 0/41 | 3/26 | |
| amprenavir | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/22 | |
| atazanavir | 0/39 | 2/56 | 0/40 | 0/22 | |
| indinavir | 0/39 | 2/57 | 0/40 | 1/24 | |
| lopinavir | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/23 | |
| sakvinavir | 0/39 | 0/56 | 0/40 | 0/22 | |
| tipranavir | 0/39 | 0/58 | 0/41 | 1/25 | |
ane-VF (virologic failure) cenzuriran algoritem TLOVR (time to loss of virologic response), na osnovi HIV-1 RNK < 50 kopij/ml, razen za preskušanje TITAN (HIV-1 RNK < 400 kopij/ml)
b po seznamih IAS-USA (International AIDS Society–USA)
Navzkrižna odpornost
FC darunavirja je manj kot 10 za 90 % od 3.309 kliničnih izolatov, odpornih proti amprenavirju, atazanavirju, indinavirju, lopinavirju, nelfinavirju, ritonavirju, sakvinavirju in/ali tipranavirju, kar pomeni, da virusi, odporni proti večini zaviralcev proteaz, ostanejo občutljivi za darunavir.
V preskušanju ARTEMIS pri primerih virološkega neuspeha zdravljenja niso opažali navzkrižne odpornosti proti drugim zaviralcem proteaz.
Klinični izidi
Odrasli bolniki
Rezultati kliničnih preskušanj pri bolnikih, ki še nimajo izkušenj z ART, so navedeni v Povzetku glavnih značilnosti zdravila Darunavir Krka 400 mg in 800 mg tablete.
Učinkovitost 600 mg darunavirja dvakrat na dan skupaj s 100 mg ritonavirja dvakrat na dan pri bolnikih, ki imajo izkušnje z ART
Dokazi o učinkovitosti darunavirja z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan) pri bolnikih z izkušnjami z ART temeljijo na analizi podatkov po 96 tednih zdravljenja v kliničnem preskušanju faze III (preskušanje TITAN) pri bolnikih z izkušnjami z ART, ki še niso prejemali lopinavirja, na
analizi podatkov po 48 tednih preskušanja faze III (ODIN) pri bolnikih z izkušnjami z ART, ki nimajo mutacij, povezanih z odpornostjo proti darunavirju, ter na analizi podatkov po 96 tednih zdravljenja iz kliničnih preskušanj faze IIb (preskušanja POWER 1 in 2) pri bolnikih z izkušnjami z ART z visoko stopnjo odpornosti proti PI.
TITAN je randomizirano, nadzorovano, odprto preskušanje faze III. V njem primerjajo kombinacijo darunavirja z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan) s kombinacijo učinkovin lopinavir/ritonavir (400/100 mg dvakrat na dan) pri odraslih bolnikih, okuženih s HIV-1, z izkušnjami z ART, ki še niso prejemali lopinavirja. V obeh krakih preskušanja so uporabljali optimiziran osnovni režim zdravljenja (OBR), ki je vključeval najmanj 2 protiretrovirusni zdravili (NRTI z ali brez NNRTI).
V preglednici so prikazani podatki analize učinkovitosti po 48 tednih iz preskušanja TITAN.
Preglednica 6. Podatki analize učinkovitosti po 48 tednih iz preskušanja TITAN.| TITAN | |||
| Izidi | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan +OBRn = 298 | lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan +OBRn = 297 | Razlika v zdravljenju (95 % IZ razlike) |
| HIV-1 RNK< 50 kopij/mla | 70,8 % (211) | 60,3 % (179) | 10,5 % (2,9; 18,1)b |
| Povprečna sprememba števila celic CD4+ glede na začetno vrednost(x 106/l)c | 88 | 81 |
a pripisane vrednosti, izračunane z uporabo algoritma TLOVR
b na osnovi normalne aproksimacije razlike v % odziva
cneodzivni bolniki (NC (Non Completer) = F (Failure))
Po 48 tednih so dokazali neinferiornost (pri vnaprej določeni 12 % meji neinferiornosti) virološkega odziva (določen kot odstotek bolnikov s plazemsko koncentracijo HIV-1 RNK < 400 in < 50 kopij/ml) na zdravljenje s kombinacijo darunavir/ritonavir tako za populacijo, ki je bila vključena v preskušanje (ITT – Intent-To-Treat), kot tudi za populacijo, ki je preskušanje zaključila skladno s protokolom (OP – On Protocol). Te rezultate je potrdila analiza podatkov po 96 tednih zdravljenja v preskušanju TITAN. Koncentracijo HIV-1 RNK < 50 kopij/ml je imelo 60,4% bolnikov v kraku študije z zdraviloma darunavir/ritonavir, v primerjavi s 55,2 % v kraku študije z zdraviloma lopinavir/ritonavir [razlika: 5,2 %, 95 % IZ (-2,8;13,1)].
ODIN je randomizirano, odprto preskušanje faze III, v katerem so primerjali režim darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan z režimom darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan pri s HIV-1 okuženih bolnikih z izkušnjami z ART, pri katerih ob vključitvi v preskušanje testi genotipa niso pokazali nobene mutacije, povezane z odpornostjo proti darunavirju (npr.: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), in so imeli plazemsko koncentracijo HIV-
1 RNK > 1000 kopij/ml. Analiza učinkovitosti je narejena po 48 tednih zdravljenja (glejte preglednico v nadaljevanju). V obeh krakih preskušanja so uporabljali optimiziran osnovni režim zdravljenja (OBR) z ≥ 2 NRTI.
Preglednica 7. Analiza učinkovitosti v študiji ODIN.| ODIN | |||
| Izidi | darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan+ OBR n = 294 | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan + OBRn = 296 | razlika v zdravljenju (95 % IZ razlike) |
| HIV-1 RNK< 50 kopij/mla | 72,1 % (212) | 70,9 % (210) | 1,2 % (-6,1; 8,5)b |
| Z začetno konc. HIV-1 RNK (kopij/ml)< 100 000≥ 100 000 | 77,6 % (198/255)35,9 % (14/39) | 73,2 % (194/265)51,6 % (16/31) | 4,4 % (-3,0; 11,9)-15,7 % (-39,2; 7,7) |
| Z začetnim št. celic CD4+ (x 106/l)≥ 100< 100 | 75,1 % (184/245)57,1 % (28/49) | 72,5 % (187/258)60,5 % (23/38) | 2,6 % (-5,1; 10,3)-3,4 % (-24,5; 17,8) |
| S podtipom HIV-1 tip Btip AE tip Costalic | 70,4 % (126/179)90,5 % (38/42)72,7 % (32/44)55,2 % (16/29) | 64,3 % (128/199)91,2 % (31/34)78,8 % (26/33)83,3 % (25/30) | 6,1 % (-3,4; 15,6)-0,7 % (-14,0; 12,6)-6,1 % (-2,6; 13,7)-28,2 % (-51,0; -5,3) |
| Povprečna sprememba št. celic CD4+ glede na začetno vrednost(x 106/l)e | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
a pripisane vrednosti, izračunane z uporabo algoritma TLOVR
b na osnovi normalne aproksimacije razlike v % odziva
c podtipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF in CRF06_CPX
d razlika povprečnih vrednosti
e pripis zadnje izmerjene vrednosti (LOCF – Last Observation Carried Forward)
Po 48 tednih so dokazali, da je virološki odziv (določen kot odstotek bolnikov s plazemsko koncentracijo HIV-1 RNK < 50 kopij/ml) pri zdravljenju s kombinacijo darunavir/ritonavir
800/100 mg enkrat na dan neinferioren (pri vnaprej določeni 12 % meji neinferiornosti) v primerjavi z zdravljenjem s kombinacijo darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan tako pri ITT kot tudi pri OP populaciji bolnikov.
Režima darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan pri bolnikih, ki imajo izkušnje z ART, ne smemo uporabljati pri bolnikih z eno ali več mutacijami, povezanimi z odpornostjo proti darunavirju (DRV-RAM), ali s koncentracijo HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopij/ml ali s številom celic
CD4+ < 100 celic x 106/l (glejte poglavji 4.2 in 4.4). O zdravljenju bolnikov z drugimi podtipi HIV-1 (razen podtipa B) je na voljo malo podatkov.
POWER 1 in POWER 2 sta randomizirani, nadzorovani preskušanji, v katerih so zdravljenje z darunavirjem, skupaj z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan), primerjali s kontrolno skupino, v kateri so bolniki prejemali režim z zaviralci proteaz po izbiri raziskovalca, pri bolnikih, pri katerih je bil pred tem najmanj en režim z zaviralci proteaz neuspešen. V obeh preskušanjih so uporabljali OBR, ki je vključeval najmanj 2 NRTI, z ali brez enfuvirtida (ENF).
Spodnja preglednica kaže podatke analize o učinkovitosti po 48 tednih in 96 tednih iz zbranih izsledkov preskušanj POWER 1 in POWER 2.
Preglednica 8. Združeni podatki preskušanj POWER 1 in POWER 2.| 48. teden | 96. teden | |||||
| Izidi | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dann = 131 | kontrolna skupina n = 124 | razlika v zdravljenju | darunavir/ ritonavir 600/100 mg dvakrat na dann = 131 | kontrolna skupina n = 124 | razlika v zdravljenju |
| HIV- | 45,0 % | 11,3 % | 33,7 % | 38,9 % | 8,9 % | 30,1 % |
| 1 RNK < 50 kopij/mla | (59) | (14) | (23,4 %;44,1 %)c | (51) | (11) | (20,1;40,0)c |
| Povprečna | 103 | 17 | 86 | 133 | 15 | 118 |
| sprememba št. celic | (57; 114)c | (83,9; | ||||
| CD4+ glede na | 153,4)c | |||||
| začetno vrednost | ||||||
| (x 106/l)b | ||||||
a pripisane vrednosti, izračunane z uporabo algoritma TLOVR
b pripis zadnje izmerjene vrednosti (LOCF – Last Observation Carried Forward)
c 95 % intervali zaupanja
Analize podatkov v 96 tednih zdravljenja preskušanj POWER so pokazale konstantno protiretrovirusno učinkovitost in imunološko korist.
Med 59 bolniki, ki so odgovorili s popolno virusno supresijo (< 50 kopij/ml) po 48. tednu, jih je 47 (80 % bolnikov, ki so bili odzivnih po 48. tednu) ostalo odzivnih po 96. tednu.
Začetni genotip ali fenotip in virološki izid
Začetni genotip in FC darunavirja (stopnja spremembe občutljivosti glede na referenco) sta dejavnika, ki nakazujeta virološki izid.
Preglednica 9. Delež (%) bolnikov z odzivom (HIV-1 RNK < 50 kopij/ml v 24. tednu) na darunavir z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan) glede na genotip ob začetku zdravljenja in FC darunavirja ob začetku zdravljenja ter po uporabi enfuvirtida (ENF): Kot obravnavano v analizi preskušanj POWER in DUET.| Št. mutacij ob začetku zdravljenjaa | FC darunavirja ob začetku zdravljenjab |
| Odziv (HIV- 1 RNK< 50 kopij/mlv 24. tednu)%, n/N | vsi razponi | 0-2 | 3 | ≥ 4 | vsi razponi | ≤ 10 | 10-40 | > 40 |
| Vsi bolniki | 45 %455/1014 | 54 %359/660 | 39 %67/172 | 12 %20/171 | 45 %455/1014 | 55 %364/659 | 29 %59/203 | 8 %9/118 |
| Bolniki, ki še | 39 % | 50 % | 29 % | 7 % | 39 % | 51 % | 17 % | 5 % |
| niso/niso | 290/741 | 238/477 | 35/120 | 10/135 | 290/741 | 244/477 | 25/147 | 5/94 |
| prvič jemali | ||||||||
| ENFc | ||||||||
| Bolniki, ki so | 60 % | 66 % | 62 % | 28 % | 60 % | 66 % | 61 % | 17 % |
| prvič jemali | 165/273 | 121/183 | 32/52 | 10/36 | 165/273 | 120/182 | 34/56 | 4/24 |
| ENFd |
a Število mutacij s seznama mutacij, ki so povezane z zmanjšanim odzivom na darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ali M, T74P, L76V, I84V ali L89V)
b stopnja spremembe (FC) EC50
c “bolniki, ki še niso/niso prvič jemali ENF” so bolniki, ki še niso jemali ENF ali pa so ga uporabljali, vendar ne prvič
d “bolniki, ki so prvič jemali ENF” so bolniki, ki so v preskušanju prvič uporabili ENF
Pediatrični bolniki
Za rezultate kliničnih preskušanj pri bolnikih, ki nimajo izkušenj z ART, starih 12 do 17 let, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Darunavir Krka 400 mg in 800 mg tablete.
Pediatrični bolniki, ki imajo izkušnje z ART, stari 6 do< 18 let in s telesno maso najmanj 20 kg DELPHI je odprto preskušanje faze II, v katerem so ocenjevali farmakokinetiko, varnost, prenosljivost in učinkovitost darunavirja skupaj z majhnim odmerkom ritonavirja pri 80 s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikih (starih 6 do 17 let in s telesno maso najmanj 20 kg), ki so že imeli izkušnje z ART. Ti bolniki so prejeli darunavir/ritonavir dvakrat na dan v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (priporočila za odmerjanje glede na telesno maso so navedena v poglavju 4.2). Virološki odziv je bil določen kot zmanjšanje kopij HIV-1 RNK v plazmi za najmanj 1,0 log10 glede na začetno vrednost.
V študiji so bolniki, pri katerih je obstajalo tveganje, da prekinejo zdravljenje zaradi slabega okusa peroralne raztopine ritonavirja, lahko prešli na jemanje kapsul. Od 44 bolnikov, ki so jemali peroralno raztopino ritonavirja, jih je 27 prešlo na jemanje 100 mg kapsul. Pri čemer so, brez opaženih sprememb v varnosti, presegli na osnovi telesne mase določeni priporočeni odmerek ritonavirja.
Preglednica 10. Izidi študije Delphi.| Izidi po 48. tednu | darunavir/ritonavirn = 80 |
| HIV-1 RNK < 50 kopij/mla | 47,5 % (38) |
| Povprečna sprememba št. celic CD4+ glede nazačetno vrednostb | 147 |
a pripisane vrednosti, izračunane z uporabo algoritma TLOVR
b bolniki, ki niso dokončali preskušanja, so označeni kot neuspešni: bolnikom, ki so predčasno prenehali sodelovati v preskušanju, so pripisali vrednost spremembe 0
Glede na vrednosti, izračunane z uporabo algoritma TLOVR, je bilo zdravljenje pri 24 (30,0 %) bolnikih virološko neuspešno. Od teh je pri 17 (21,3 %) prišlo do ponovnega poslabšanja, pri
7 (8,8 %) pa ni bilo odziva na zdravljenje.
Pediatrični bolniki, ki imajo izkušnje z ART, stari 3 leta do < 6 let
Farmakokinetiko, varnost, prenosljivost in učinkovitost zdravil darunavir/ritonavir dvakrat na dan v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili pri 21 s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikih, ki že imajo izkušnje z ART, starih 3 do < 6 let in s telesno maso 10 kg do < 20 kg, so ocenili v odprtem preskušanju faze II, ARIEL. Bolniki so prejeli odmerek dvakrat na dan, odvisno od telesne mase.
Bolniki s telesno maso 10 kg do < 15 kg so prejeli darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dvakrat na dan,
bolniki s telesno maso15 kg do < 20 kg pa darunavir/ritonavir 375/50 mg dvakrat na dan. Po 48 tednih so potrdili virološki odziv (določen kot odstotek bolnikov s potrjeno plazemsko koncentracijo
HIV-1 RNK < 50 kopij/ml) pri 16 pediatričnih bolnikih s telesno maso 15 kg do < 20 kg in pri 5 pediatričnih bolnikih s telesno maso 10 kg do < 15 kg pri režimu zdravljenja z zdraviloma
darunavir/ritonavir v kombinaciji drugimi protiretrovirusnimi zdravili (za priporočila za odmerjanje glede na telesno maso glejte poglavje 4.2).
Preglednica 11. Izidi po 48. tednu preskušanja ARIEL.| Izidi po 48. tednu | darunavir/ritonavir | |
| 10 kg do < 15 kgn = 5 | 15 kg do < 20 kgn = 16 | |
| HIV-1 RNK < 50 kopij/mla | 80,0 % (4) | 81,3 % (13) |
| Sprememba št. celic CD4+ gledena začetno vrednost, v odstotkihb | 4 | 4 |
| Povprečna sprememba št. celicCD4+ glede na začetno vrednostb | 16 | 241 |
a pripisane vrednosti, izračunane z uporabo algoritma TLOVR
bneodzivni bolniki (NC (Non Completer) = F (Failure))
Podatki o učinkovitosti pri pediatričnih bolnikih s telesno maso, manjšo od 15 kg, so omejeni, zato pri njih ne moremo podati priporočil za odmerjanje.
Nosečnost in obdobje po porodu
Darunavir/ritonavir (600/100 mg dvakrat na dan ali 800/100 mg enkrat na dan) v kombinaciji z osnovnim režimom so ocenjevali v kliničnem preskušanju pri 36 nosečnicah (18 v vsaki skupini) med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti ter v obdobju po porodu. Virološki odziv se je v obeh študijskih skupinah ohranil ves čas zdravljenja. Pri nobenem novorojencu od 31 preiskovank, ki so prejemale protiretrovirusno zdravljenje vse do poroda, ni prišlo do prenosa z matere na otroka. Novih, klinično pomembnih ugotovitev o varnosti v primerjavi z znanim varnostnim profilom zdravil darunavir/ritonavir pri odraslih, okuženih s HIV-1, ni bilo (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2).
Farmakokinetične lastnosti darunavirja pri sočasni uporabi z ritonavirjem so ovrednotili pri zdravih odraslih prostovoljcih in pri bolnikih, okuženih s HIV-1. Izpostavljenost darunavirju je bila večja pri bolnikih okuženih s HIV-1, kot pri zdravih preiskovancih. Zvečana izpostavljenost darunavirju pri bolnikih, okuženih s HIV-1 v primerjavi z zdravimi preiskovanci lahko razložimo z višjimi koncentracijami alfa-1 kislega glikoproteina (AAG) pri bolnikih, okuženih s HIV-1, kar je povzročilo večjo vezavo darunavirja na plazemski AAG in zato večje plazemske koncentracije.
Darunavir se presnavlja predvsem s CYP3A. Ritonavir zavira CYP3A in tako močno zviša plazemske koncentracije darunavirja.
Absorpcija
Darunavir se je po peroralni uporabi hitro absorbiral. Darunavir (v prisotnosti ritonavirja v majhnem odmerku) je večinoma dosegel največjo plazemsko koncentracijo v 2,5–4,0 urah.
Absolutna peroralna biološka uporabnost enkratnega 600 mg odmerka samega darunavirja je bila približno 37 % in se je zvečala na približno 82 % v prisotnosti ritonavirja v odmerku 100 mg dvakrat na dan. Skupni učinek farmakokinetične okrepitve z ritonavirjem je bil približno 14-kratno zvečanje sistemske izpostavljenosti darunavirju pri peroralni uporabi enkratnega odmerka 600 mg darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem v odmerku 100 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Pri jemanju darunavirja (v prisotnosti ritonavirja v majhnem odmerku) brez hrane je njegova relativna biološka uporabnost za 30 % manjša kot pri jemanju s hrano, zato je treba tablete darunavirja jemati z ritonavirjem in s hrano. Vrsta hrane ne vpliva na izpostavljenost darunavirju.
Porazdelitev
Darunavir je v približno 95 % vezan na plazemske beljakovine, predvsem na plazemski α1-kisli glikoprotein.
Po intravenskem dajanju je bil volumen porazdelitve samega darunavirja 88,1 ± 59,0 l (povprečna vrednost ± SD). V prisotnosti 100 mg ritonavirja, danega dvakrat na dan, se je volumen porazdelitve darunavirja zvečal na 131 ± 49,9 l (povprečna vrednost ± SD).
Biotransformacija
In vitro eksperimenti s človeškimi jetrnimi mikrosomi (HLM) kažejo, da se darunavir presnavlja predvsem oksidativno. Darunavir se obsežno presnavlja z jetrnim encimskim sistemom CYP in skoraj izključno z izoencimom CYP3A4. Preskušanje z uporabo darunavirja, označenega s 14C, pri zdravih prostovoljcih, je pokazalo, da je bila večina radioaktivnosti, izmerjene v plazmi po enkratnem 400/100 mg odmerku darunavirja z ritonavirjem posledica matične učinkovine. Pri ljudeh so določili najmanj 3 oksidativne presnovke darunavirja. Vsi so pokazali najmanj 10-krat manjšo aktivnost od aktivnosti darunavirja proti divjemu tipu virusa HIV.
Izločanje
Po 400/100 mg odmerku s 14C označenega darunavirja z ritonavirjem so v seču izmerili približno 79,5 % danega odmerka darunavirja-14C, v blatu pa 13,9 %. Nespremenjenega darunavirja v blatu je bilo približno 41,2 % danega odmerka, v seču pa 7,7 %. Končna razpolovna doba izločanja darunavirja (v kombinaciji z ritonavirjem) je bila približno 15 ur.
Intravenski očistek samega darunavirja (150 mg) je bil 32,8 l/h, v prisotnosti ritonavirja v majhnem odmerku pa 5,9 l/h.
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Pri 74 pediatričnih bolnikih (starih 6 do 17 let in s telesno maso najmanj 20 kg), ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, so farmakokinetični podatki darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem dvakrat na dan pokazali, da je bila, po zaužitju na osnovi telesne mase določenih odmerkov, izpostavljenost darunavirju primerljiva izpostavljenosti pri odraslih, ki so dvakrat na dan prejemali 600/100 mg odmerek kombinacije darunavir/ritonavir (glejte poglavje 4.2).
Pri 14 pediatričnih bolnikih (starih 3 do < 6 let in s telesno maso najmanj 15 kg do < 20kg), ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, so farmakokinetični podatki darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem dvakrat na dan pokazali, da je bila na osnovi telesne mase določenih odmerkov, izpostavljenost darunavirju primerljiva izpostavljenosti pri odraslih, ki so dvakrat na dan prejemali 600/100 mg odmerek kombinacije darunavir/ritonavir (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem enkrat na dan pri 12 pediatričnih bolnikih, starih 12 do < 18 let in s telesno maso najmanj 40 kg, ki še niso bili zdravljeni z ART, je pokazala, da jemanje zdravil darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan vodi v izpostavljenost darunavirju, ki je primerljiva izpostavljenosti, doseženi pri odraslih bolnikih, ki so prejemali zdravili darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan. Zato se lahko enako enkrat dnevno odmerjanje uporabi pri mladostnikih, starih 12 do < 18 let in s telesno maso najmanj 40 kg, z izkušnjami z zdravljenjem, ki nimajo mutacij, povezanih z odpornostjo proti darunavirju (DRV-RAM)*, in imajo plazemsko koncentracijo HIV-
1 RNK < 100 000 kopij/ml in število celic CD4+ ≥ 100 celic x 106/l (glejte poglavje 4.2).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V in L89V.
Farmakokinetika darunavirja v kombinaciji z ritonavirjem enkrat na dan pri 10 pediatričnih bolnikih, starih 3 do < 6 let in s telesno maso najmanj 14 kg do < 20 kg, ki so se že zdravili z ART, je pokazala, da jemanje zdravil darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan vodi v izpostavljenost darunavirju, ki
je primerljiva izpostavljenosti, doseženi pri odraslih bolnikih, ki so prejemali 800/100 mg zdravil d arunavir/ritonavir enkrat na dan (glejte poglavje 4.2). Farmakokinetični model in posnemanje
izpostavljenosti darunavirju pri pediatričnih bolnikih starih 3 do < 18 let sta potrdila izpostavljenost darunavirju, opaženo v kliničnih preskušanjih, in na osnovi telesne mase določila odmerjanje zdravil darunavir/ritonavir enkrat na dan pri pediatričnih bolnikih s telesno maso najmanj 15 kg, ki še nimajo ali pa že imajo izkušnje z ART in so brez mutacij, povezanih z odpornostjo proti darunavirju
(DRV-RAM)*, in imajo plazemsko koncentracijo HIV-1 RNK < 100 000 kopij/ml in število celic CD4+ ≥ 100 celic x 106/l (glejte poglavje 4.2).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V in L89V.
Starostniki
Populacijska analiza farmakokinetike pri bolnikih, okuženih s HIV, je pokazala, da farmakokinetika darunavirja ni bistveno drugačna v razponu starosti, ki so ga proučevali pri bolnikih, okuženih s HIV (od 18 do 75 let) (n = 12, starost ≥ 65) (glejte poglavje 4.4). Vendar so bili podatki o bolnikih, starejših od 65 let omejeni.
Spol
Populacijska analiza farmakokinetike je pokazala nekoliko večjo izpostavljenost darunavirju (16,8 %) pri ženskah, okuženih s HIV, kot pri moških. Ta razlika ni klinično pomembna.
Okvara ledvic
Izsledki preskušanja masnega ravnovesja z uporabo s 14C označenega darunavirja z ritonavirjem so pokazali, da se približno 7,7 % danega odmerka darunavirja izloči s sečem v nespremenjeni obliki. Čeprav darunavirja niso proučevali pri bolnikih z okvaro ledvic, pa je populacijska analiza farmakokinetike pokazala, da farmakokinetika darunavirja ni pomembno spremenjena pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, okuženih s HIV (očistek kreatinina med 30–60 ml/min, n = 20) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara jeter
Darunavir se presnavlja in izloča predvsem preko jeter. Preskušanje večkratnega odmerjanja darunavirja z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan), je pokazalo, da so bile celokupne plazemske koncentracije darunavirja pri posameznikih z blago (razred A po Child-Pughovi lestvici, n = 8) in srednje hudo (razred B po Child-Pughovi lestvici, n = 8) jetrno okvaro primerljive s tistimi pri zdravih posameznikih.
Koncentracije nevezanega darunavirja pa so bile približno 55 % (razred A po Child-Pughovi lestvici) in 100 % (razred B po Child-Pughovi lestvici) višje. Klinični pomen tega povišanja ni znan, zato je potrebna previdnost pri uporabi darunavirja. Učinkov hude okvare jeter na farmakokinetiko darunavirja še niso preučevali (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).
Nosečnost in obdobje po porodu
Izpostavljenost celokupnemu darunavirju in ritonavirju po vnosu kombinacije zdravil darunavir/ritonavir v odmerku 600/100 mg dvakrat na dan ali 800/100 mg enkrat na dan kot delu protiretrovirusnega zdravljenja, je bila na splošno manjša med nosečnostjo kot po porodu.
Farmakokinetični parametri za nevezani (aktivni) darunavir so bili manj zmanjšani med nosečnostjo v primerjavi z obdobjem po porodu zaradi zvečanja nevezane frakcije darunavirja med nosečnostjo v primerjavi z obdobjem po porodu.
Preglednica 12. Rezultati farmakokinetike celokupnega darunavirja po jemanju zdravil darunavir/ritonavir v odmerkih 600/100 mg dvakrat na dan kot del protiretrovirusnega zdravljenja med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti ter v obdobju po porodu.| Farmakokinetika celokupnega darunavirja (povprečna vrednost ± SD) | Drugo trimesečje nosečnosti(n = 12)a | Tretje trimesečje nosečnosti(n = 12) | Obdobje po porodu (6–12 tednov)( n = 12) |
| Cmax, ng/ml | 4668 ± 1097 | 5328 ± 1631 | 6659 ± 2364 |
| AUC12h, ng.h/ml | 39 370 ± 9597 | 45 880 ± 17 360 | 56 890 ± 26 340 |
| Cmin, ng/ml | 1922 ± 825 | 2661 ± 1269 | 2851 ± 2216 |
a n = 11 za AUC12h
Preglednica 13. Rezultati farmakokinetike celokupnega darunavirja po jemanju zdravil darunavir/ritonavir v odmerkih 800/100 mg enkrat na dan kot del protiretrovirusnega zdravljenja med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti ter v obdobju po porodu.| Farmakokinetika celokupnega darunavirja(povprečna vrednost ± SD) | Drugo trimesečje nosečnosti(n = 17) | Tretje trimesečje nosečnosti(n = 15) | Obdobje po porodu (6–12 tednov)( n = 16) |
| Cmax, ng/ml | 4964 ± 1505 | 5132 ± 1198 | 7310 ± 1704 |
| AUC24h, ng.h/ml | 62 289 ± 16 234 | 61 112 ± 13 790 | 92 116 ± 29 241 |
| Cmin, ng/ml | 1248 ± 542 | 1075 ± 594 | 1473 ± 1141 |
Pri ženskah, ki so med drugim trimesečjem nosečnosti prejemale zdravili darunavir/ritonavir v odmerkih 600/100 mg dvakrat na dan, so bile med posameznicami povprečne vrednosti celokupnega darunavirja Cmax, AUC12h in Cmin za 28 %, 26 % oziroma 26 % manjše kot v obdobju po porodu. Med tretjim trimesečjem nosečnosti pa so bile vrednosti celokupnega darunavirja Cmax in AUC12h za 18 % oziroma 16 % manjše, vrednosti Cmin pa za 2 % večje v primerjavi z obdobjem po porodu.
Pri ženskah, ki so med drugim trimesečjem nosečnosti prejemale zdravili darunavir/ritonavir v odmerkih 800/100 mg enkrat na dan, so bile med posameznicami povprečne vrednosti celokupnega darunavirja Cmax, AUC24h in Cmin za 33 %, 31 % oziroma 30 % manjše kot v obdobju po porodu. Med tretjim trimesečjem nosečnosti pa so bile vrednosti celokupnega darunavirja Cmax, AUC24h in Cmin za 29 %, 32 % oziroma 50 % manjše kot v obdobju po porodu.
Farmacevtski podatki - Darunavir 600 mg
Jedro tablete:
mikrokristalna celuloza krospovidon hidroksipropilceluloza
brezvodni koloidni silicijev dioksid
silicizirana mikrokristalna celuloza (mikrokristalna celuloza, brezvodni koloidni silicijev dioksid) magnezijev stearat (E470b)
Filmska obloga:
polivinilalkohol makrogol
titanov dioksid (E171) smukec (E553b)
rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)
Plastenko shranjujte tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago. Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.
Plastenka (HDPE), za otroke varna polipropilenska zaporka s sušilnim sredstvom, ki je ni mogoče odpreti brez vidnih poškodb:
-
30 tablet: 1 plastenka s 30 filmsko obloženimi tabletami
-
60 tablet: 2 plastenki s 30 filmsko obloženimi tabletami
-
90 tablet: 3 plastenke s 30 filmsko obloženimi tabletami
-
180 tablet: 6 plastenk s 30 filmsko obloženimi tabletami Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.