Zdravljenje hipertenzije.

Stalna kombinacija ramiprila in hidroklorotiazida je indicirana pri bolnikih, pri katerih ni mogoče zadostno nadzorovati krvnega tlaka samo z ramiprilom ali samo s hidroklorotiazidom.

Odmerjanje

Zdravilo Piramil H je priporočljivo jemati enkrat na dan, vsak dan ob približno istem času, najbolje zjutraj.

Zdravilo Piramil H se lahko zaužije pred obrokom, med njim ali po njem, saj hrana ne vpliva na biološko uporabnost zdravila (glejte poglavje 5.2).

Tablete zdravila Piramil H je treba pogoltniti cele z nekaj tekočine. Tablet se ne sme žvečiti ali drobiti.

Odrasli

Odmerek se določa individualno, glede na profil bolnika (glejte poglavje 4.4) in uravnavanje krvnega tlaka. Dajanje stalne kombinacije ramipril/hidroklorotiazid se običajno priporoča po titraciji odmerkov posameznih komponent.

Zdravljenje z zdravilom Piramil H začnemo z najmanjšim možnim odmerkom. Če je potrebno, odmerek postopoma povečujemo, dokler ne dosežemo ciljnega krvnega tlaka; največja dovoljena odmerka sta 10 mg ramiprila in 25 mg hidroklorotiazida na dan.

Posebne populacije

Bolniki, ki dobivajo diuretike

Pri bolnikih, ki sočasno dobivajo diuretike, je potrebna previdnost, saj lahko ob začetku zdravljenja pride do hipotenzije. Razmisliti je treba tudi o zmanjšanju odmerka diuretika ali zdravljenje z njim pred začetkom zdravljenja z zdravilom Piramil H prekiniti.

V primeru, da prenehanje zdravljenja ni možno, se priporoča nadaljevanje zdravljenja z najmanjšim možnim odmerkom ramiprila (1,25 mg na dan) v prosti kombinaciji. Priporoča se, da se kasneje naredi prehod na začetni dnevni odmerek, ki ni večji kot 2,5 mg ramiprila/12,50 mg hidroklorotiazida.

Ledvična okvara

Zdravilo Piramil H je zaradi prisotnosti komponente hidroklorotiazid kontraindicirano pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek < 30 ml/min) (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo je treba odmerke zdravila Piramil H najverjetneje zmanjšati. Bolniki s kreatininskim očistkom med 30 in 60 ml/min morajo po samostojnem zdravljenju z ramiprilom prejeti najmanjši možni odmerek stalne kombinacije ramiprila in hidroklorotiazida. Največja dovoljena dnevna odmerka sta 5 mg ramiprila in 25 mg hidroklorotiazida.

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro delovanja jeter je treba zdravljenje z zdravilom Piramil H uvesti pod skrbnim zdravniškim nadzorom. Največja dovoljena dnevna odmerka sta 2,5 mg ramiprila in 12,5 mg hidroklorotiazida. Zdravilo Piramil H je kontraindicirano pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.3).

Starejši

Zaradi večje verjetnosti pojava neželenih učinkov morajo biti začetni odmerki nižji, poznejša titracija odmerkov pa zelo postopna, zlasti pri zelo starih in oslabelih bolnikih.

Pediatrična populacija

Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Piramil H ni priporočljiva pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.

Način uporabe

Peroralna uporaba

• Preobčutljivost na učinkovino, druge ACE inhibitorje (zaviralce angiotenzinske konvertaze), hidroklorotiazide, druge tiazidne diuretike, sulfonamide ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Anamneza angioedema (dednega, idiopatskega ali predhodnega angioedema, povezanega z zdravljenjem z zaviralci angiotenzinske konvertaze ali AIIRA).

• Zunajtelesna zdravljenja, pri katerih je kri v stiku z negativno nabitimi površinami (glejte poglavje 4.5).

• Huda obojestranska stenoza ledvične arterije ali stenoza ledvične arterije pri samo eni delujoči ledvici.

• 2. in 3. trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.6).

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

• Huda okvara delovanja ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) pri bolnikih, ki niso na dializi.

• Klinično pomembne elektrolitske motnje, ki se lahko po zdravljenju z zdravilom Piramil H še poslabšajo (glejte poglavje 4.4).

• Hudo okvarjeno delovanje jeter, hepatična encefalopatija.

• Sočasna uporaba zdravila Piramil H in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 5.1).

• Sočasna uporaba s kombinacijo sakubitril/valsartan. Zdravila Piramil H se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od prejema zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

Posebne populacije

• Nosečnost:

  Zdravljenja z zaviralci ACE, kamor spada tudi ramipril, ali z antagonisti receptorjev za angiotenzin II (AIIRA) se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE/AIIRA nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE/AIIRA takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.6).

• Bolniki s posebnim tveganjem za hipotenzijo

  • Bolniki z močno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron

    Pri bolnikih z močno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron obstaja tveganje akutnega, izrazitega padca krvnega tlaka in poslabšanja delovanja ledvic zaradi zavrtja ACE, zlasti če je zaviralec ACE ali sočasni diuretik uporabljen prvič oziroma prvič v večjem odmerku. Pomembno aktivacijo sistema renin-angiotenzin-aldosteron je treba pričakovati na primer pri naslednjih skupinah bolnikov ter zagotoviti ustrezen zdravniški nadzor, vključno s spremljanjem vrednosti krvnega tlaka:

  • bolnikih s hudo obliko hipertenzije,

  • bolnikih z dekompenziranim srčnim popuščanjem,

  • bolnikih s hemodinamsko pomembno motnjo vtoka v levi prekat ali iztoka iz njega (npr. stenozo aortne ali mitralne zaklopke),

  • bolnikih z enostransko stenozo ledvične arterije in drugo funkcionalno ledvico,

  • bolnikih s pomanjkanjem soli ali možnostjo za pomanjkanje soli (vključno z bolniki, ki dobivajo diuretike),

  • bolnikih z jetrno cirozo in/ali ascitesom,

  • bolnikih pred velikimi operacijami ali med anestezijo z anestetiki, ki povzročijo hipotenzijo.

    Praviloma je treba pred začetkom zdravljenja odpraviti dehidracijo, hipovolemijo ali pomanjkanje soli (vendar je treba pri bolnikih s srčnim popuščanjem ukrepe za odpravo teh motenj skrbno pretehtati v primerjavi s tveganjem za volumsko preobremenitev).

  • Bolniki s tveganjem za ishemijo srca ali možganov v primeru akutne hipotenzije

  V začetni fazi zdravljenja je potreben poseben zdravniški nadzor.

  • Primarni hiperaldosteronizem

    Kombinacija ramipril + hidroklorotiazid ne predstavlja izbirnega zdravljenja za primarni hiperaldosteronizem. Če je kombinacija ramipril + hidroklorotiazid uporabljena pri bolniku s primarnim hiperaldosteronizmom, je treba skrbno nadzorovati koncentracijo kalija v plazmi.

  • Starejši

    Glejte poglavje 4.2.

  • Jetrna bolezen

  Elektrolitske motnje zaradi zdravljenja z diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko pri bolnikih z jetrno boleznijo povzročijo hepatično encefalopatijo.

  Kirurški posegi

  Če je mogoče, je treba zdravljenje z zaviralci angiotenzinske konvertaze, kakršen je ramipril, prekiniti en dan pred kirurškim posegom.

  Spremljanje ledvične funkcije

  Ledvično funkcijo je treba oceniti pred zdravljenjem in med njim ter odmerek ustrezno prilagoditi, zlasti v prvih tednih zdravljenja. Še zlasti skrbno je treba spremljati delovanje ledvic pri bolnikih z ledvično okvaro (glejte poglavje 4.2). Tveganje za poslabšanje delovanja ledvic obstaja predvsem pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, pri bolnikih po presaditvi ledvice ali pri bolnikih z renovaskularno boleznijo, vključno z bolniki s hemodinamsko pomembno enostransko stenozo ledvične arterije.

  Ledvična okvara

  Pri bolnikih z ledvično boleznijo lahko tiazidi sprožijo uremijo. Pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo lahko pride do kumulativnih učinkov učinkovine. Če se pojavi napredujoča okvara ledvic, ki se kaže s porastom nebeljakovinskega dušika, je treba zdravljenje ponovno skrbno pretehtati in razmisliti o morebitni prekinitvi terapije z diuretikom (glejte poglavje 4.3).

  Neravnovesje elektrolitov

  Kot pri vseh bolnikih, ki prejemajo diuretike, je treba v ustreznih presledkih meriti koncentracijo elektrolitov v serumu.

  Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povzročijo neravnovesje tekočin ali elektrolitov (hipokaliemija, hiponatriemija, hipokloremična alkaloza). Čeprav ob uporabi tiazidnih diuretikov lahko pride do hipokaliemije, lahko hkratno zdravljenje z ramiprilom zmanjša z diuretiki povzročeno hipokaliemijo. Tveganje za pojav nizkih vrednosti kalija v krvi je največje pri bolnikih s cirozo jeter, pri bolnikih s hitro diurezo, pri bolnikih, ki prejemajo nezadostne količine elektrolitov ter pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s kortikosteroidi ali ACTH (glejte poglavje 4.5). Prvo merjenje vrednosti kalija v serumu je treba opraviti v prvem tednu zdravljenja. Če se izkaže, da je koncentracija kalija nizka, je treba to korigirati.

  Možen je tudi pojav dilucijske hiponatriemije. Zmanjšanje koncentracije natrija je lahko sprva asimptomatsko, zato je treba vrednosti redno preverjati. Preverjanje naj bo pogostejše pri starostnikih in pri bolnikih s cirozo.

  Tiazidi povečajo izločanje magnezija v urinu, kar lahko povzroči hipomagneziemijo. Spremljanje elektrolitov: hiperkaliemija

  Zaviralci ACE lahko povzročijo hiperkaliemijo, ker zavirajo sproščanje aldosterona. Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, vključno z zdravilom Piramil H, so opazili hiperkaliemijo. Učinek pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic navadno ni znaten. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, bolnikih, ki so stari več kot 70 let, bolnikih z neurejeno sladkorno boleznijo in/ali pri bolnikih, ki jemljejo prehranska dopolnila s kalijem (vključno z nadomestki soli), diuretike, ki varčujejo s kalijem, trimetoprim ali kotrimoksazol, poznan tudi kot trimetoprim/sulfametoksazol, in zlasti antagoniste aldosterona ali antagoniste angiotenzinskih receptorjev in druge učinkovine, ki povečajo vrednosti kalija v plazmi, ter pri bolnikih s stanji, kot so dehidracija, akutno srčno popuščanje, presnovna acidoza, pa se lahko pojavi hiperkaliemija. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, je treba diuretike, ki varčujejo s kalijem, in antagoniste angiotenzinskih receptorjev uporabljati previdno in pri njih spremljati kalij v serumu in delovanje ledvic (glejte poglavje 4.5).

  Spremljanje elektrolitov: hiponatriemija

  Sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH, Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone) in poznejšo hiponatriemijo so opazili pri nekaterih bolnikih, ki so se zdravili z ramiprilom. Priporočljivo je redno nadzorovanje vrednosti natrija v serumu pri starejših in drugih bolnikih s tveganjem za hiponatriemijo.

  Hepatična encefalopatija

  Neravnovesje elektrolitov zaradi diuretične terapije, vključno s hidroklorotiazidom, lahko pri bolnikih z boleznijo jeter povzroči hepatično encefalopatijo. V primeru hepatične encefalopatije je treba zdravljenje takoj prekiniti.

  Hiperkalciemija

  Hidroklorotiazid pospešuje ledvično reabsorpcijo kalcija v ledvicah in lahko povzroči povečanje koncentracije kalcija v serumu, kar lahko moteče vpliva na preiskave delovanja paratiroidne žleze.

  Angioedem

  Pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci ACE, vključno z ramiprilom, so poročali o pojavu angioedema (glejte poglavje 4.8).

  Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za angioedem. Zdravljenja s kombinacijo sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku zdravila Piramil H. Zdravljenja z zdravilom Piramil H se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.5).

  Sočasna uporaba zaviralcev ACE z zaviralci neprilizina (NEP) (kot je racekadotril), zaviralci tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR - mammalian Target of Rapamycin) (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (npr. otekanja dihalnih poti ali jezika, z okvaro dihal ali brez nje) (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki že prejemajo zaviralec ACE, je na začetku uporabe zaviralcev neprilizina (NEP) (kot je racekadotril), zaviralcev mTOR (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) in vildagliptina potrebna previdnost.

  V primeru pojava angioedema je treba zdravljenje z zdravilom Piramil H takoj prekiniti in nemudoma uvesti drugo urgentno zdravljenje. Bolnikovo stanje je treba skrbno opazovati najmanj 12 do 24 ur in ga odpustiti šele po popolnem izginotju simptomov.

  Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, vključno z zdravilom Piramil H, so poročali o intestinalnem angioedemu (glejte poglavje 4.8). Ti bolniki so poročali o bolečinah v trebuhu (z navzeo in bruhanjem ali brez njiju). Intestinalni simptomi angioedema so izginili po prekinitvi jemanja zaviralcev ACE.

  Anafilaktične reakcije med desensibilizacijo

  Jemanje zaviralcev ACE poveča verjetnost in izrazitost anafilaktičnih in anafilaktoidnih reakcij na strupe žuželk in druge alergene. Pred začetkom desenzibilizacijske terapije je treba razmisliti o začasnem prenehanju jemanja zdravila Piramil H.

  Nevtropenija/agranulocitoza

  Obstajajo redka poročila o pojavu nevtropenije/agranulocitoze in depresiji kostnega mozga. Priporočljivo je spremljati število belih krvnih celic (levkocitov) za lažje odkrivanje morebitnega pojava levkopenije. Pogostejše spremljanje se priporoča v začetni fazi zdravljenja ter pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, pri bolnikih s kolagensko boleznijo (npr. eritematoznim lupusom ali sklerodermijo) ter vseh, ki se zdravijo z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo spremembe v krvni sliki (glejte poglavji 4.8).

  Odstop žilnice, akutna miopija in glavkom zaprtega zakotja

  Sulfonamid ali zdravila z derivati sulfonamida lahko povzročijo preobčutljivostno reakcijo, zaradi katere se pojavi odstop žilnice z okvaro vidnega polja, akutna prehodna miopija in akutni glavkom zaprtega zakotja. Simptomi vključujejo akutno zmanjšanje ostrine ali očesno bolečino in se ponavadi pojavijo v roku nekaj ur do tednov po začetku jemanja zdravila.

  Nezdravljen akutni glavkom zaprtega kota lahko povzroči trajno izgubo vida. V okviru primarnega zdravljenja je potrebno zdravljenje s hidroklorotiazidom čim prej prekiniti. Če očesni tlak ostane neurejen, bo morda potrebno razmisliti o takojšnjem zdravljenju z zdravili ali kirurškem posegu. Dejavniki tveganja za razvoj akutnega glavkoma zaprtega zakotja lahko vključujejo alergijo na sulfonanamid ali penicilin v preteklosti.

  Nemelanomski kožni rak

  Dve epidemiološki študiji, izvedeni na podlagi podatkov registra raka za Dansko, sta pokazali, da zaradi izpostavljenosti povečanemu kumulativnemu odmerku hidroklorotiazida obstaja povečano tveganje za razvoj nemelanomskega kožnega raka (bazalnoceličnega karcinoma in ploščatoceličnega karcinoma). Učinki hidroklorotiazida, ki povzročajo občutljivost na svetlobo, bi lahko delovali kot potencialni mehanizem za nemelanomski kožni rak.

  Bolniki, ki se zdravijo s hidroklorotiazidom, morajo biti obveščeni o tveganju za razvoj nemelanomskega kožnega raka, in treba jim je svetovati, naj si redno pregledujejo kožo in naj takoj obvestijo zdravnika, če najdejo kakršne koli na novo nastale sumljive kožne spremembe. Možna preventivna ukrepa za zmanjševanje tveganja za nastanek kožnega raka, ki naj se svetujeta bolnikom, sta zmanjšanje izpostavljenosti sončni svetlobi in UV- žarkom ter uporaba ustrezne zaščite v primeru izpostavljenosti. Sumljive kožne spremembe je treba čim prej pregledati, po možnosti naj se opravi tudi histološki pregled biopsij. Poleg tega bi bilo morda treba ponovno premisliti o uporabi hidroklorotiazida pri bolnikih, ki so že preboleli nemelanomskega kožnega raka (glejte tudi poglavje 4.8).

  Etnične razlike

  Zaviralci ACE pogosteje povzročajo angioedem pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih ras.

  Kot pri drugih zaviralcih ACE je lahko ramipril manj učinkovit pri zmanjševanju krvnega tlaka pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih ras, morda zaradi večje prevalence majhne koncentracije renina v populaciji črnih bolnikov s hipertenzijo.

  Športniki

  Hidroklorotiazid lahko povzroči pozitivne rezultate pri protidopinških testih.

  Presnovni in endokrini učinki

  Zdravljenje s tiazidi lahko zmanjša toleranco za glukozo. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo utegne biti potrebna prilagoditev odmerka inzulina ali peroralnih antidiabetičnih zdravil. Med zdravljenjem s tiazidi se lahko razkrije prikrita sladkorna bolezen.

  Zvišanje ravni holesterola in trigliceridov je povezano z zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki. Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih s tiazidnimi diuretiki, se lahko pojavi hiperurikemija ali pride do razvoja protina.

  Kašelj

  Pri uporabi zaviralcev ACE so poročali o kašlju. Značilno je, da je ta kašelj neproduktiven in trdovraten in da preneha po ukinitvi terapije. Kašelj zaradi uporabe zaviralca ACE je treba upoštevati v diferencialni diagnozi kašlja.

  Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

  Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 5.1).

  Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

  Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

  Akutna toksičnost za dihala

  Po uporabi hidroklorotiazida so poročali o zelo redkih hudih primerih akutne respiratorne toksičnosti, vključno s sindromom akutne dihalne stiske (ARDS – acute respiratory distress syndrome). Pljučni edem se običajno razvije v nekaj minutah do urah po zaužitju hidroklorotiazida. Simptomi ob nastopu bolezni vključujejo dispnejo, povišano telesno temperaturo, pljučno poslabšanje in hipotenzijo. Če obstaja sum na ARDS, je treba zdravilo Piramil H ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Hidroklorotiazida se ne sme dajati bolnikom, pri katerih se je po zaužitju hidroklorotiazida že pojavil sindrom akutne dihalne stiske.

  Drugo

  Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo pri bolnikih z ali brez alergije ali bronhialne astme v anamnezi. Poročali so o poslabšanju ali aktivaciji sistemskega eritematoznega lupusa.

  Natrij

  To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.4. in 5.1).

Kontraindicirane kombinacije

Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem:

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.4).

Zunajtelesna zdravljenja, med katerimi pride kri v stik z negativno nabitimi površinami, na primer dializa ali hemofiltracija z nekaterimi visokopretočnimi membranami (npr. poliakrilonitrilnimi membranami) in afereza lipoproteina majhne gostote z dekstranovim sulfatom zaradi večjega tveganja za hude anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.3). Če je

takšno zdravljenje potrebno, je treba uporabiti drugačno vrsto dializne membrane ali drugo skupino antihipertenzivov.

Opozorila za uporabo

Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij in druge učinkovine, ki povečajo vrednosti kalija v plazmi (vključno z antagonisti angiotenzina II, takrolimusom, ciklosporinom in heparinom):

Pojavi se lahko hiperkaliemija, zato je potrebno skrbno spremljanje vrednosti serumskega kalija.

Čeprav serumski kalij običajno ostane v normalnih mejah, se pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z ramiprilom, lahko pojavi hiperkaliemija. Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, lahko povzročijo znatno povečanje kalija v serumu. Pri sočasni uporabi ramiprila z drugimi zdravili, ki povečajo kalij v serumu, kot sta trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), je potrebna previdnost, saj je za trimetoprim znano, da deluje kot diuretik, ki varčuje s kalijem, podobno kot amilorid. Zato kombinacija ramiprila z zgoraj omenjenimi zdravili ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba indicirana, jih je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati kalij v serumu.

Ciklosporin:

Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s ciklosporinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Heparin:

Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s heparinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretiki) in druge snovi, ki lahko znižajo krvni tlak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetiki, akutno uživanje alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin):

Pričakujemo lahko večje tveganje pojava hipotenzije (za diuretike glejte poglavje 4.2).

Vazopresorni simpatomimetiki in druge snovi (epinefrin), ki lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek ramiprila:

Priporoča se nadzorovanje krvnega tlaka. Hidroklorotiazid lahko spremeni učinek vazopresornih simpatomimetikov.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatiki in druge snovi, ki lahko spremenijo število krvnih celic:

Večja verjetnost hematoloških reakcij (glejte poglavje 4.4).

Litijeve soli:

Zaviralci ACE lahko povzročijo zmanjšano izločanje litija in s tem povečanje njegove toksičnosti. Koncentracijo litija v serumu je treba skrbno spremljati. Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov lahko poveča tveganje za toksične učinke litija in stopnjuje že tako večje tveganje za toksičnost litija, nastalo z uporabo zaviralcev ACE. Kombinirana uporaba ramiprila in hidroklorotiazida z litijem zato ni priporočljiva.

Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, vključno z inzulinom:

Pojavijo se lahko hipoglikemične reakcije. Hidroklorotiazid lahko oslabi učinek zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni. Zato je v začetni fazi sočasnega zdravljenja s temi zdravili priporočljivo še posebej skrbno spremljati raven glukoze v krvi.

Nesteroidni antirevmatiki (NSAR) in acetilsalicilna kislina:

pričakujemo lahko zmanjšanje antihipertenzivnih učinkov zdravila Piramil H. Razen tega lahko sočasno zdravljenje z zaviralci ACE in NSAR poveča tveganje za poslabšanje delovanja ledvic in poslabšanje kaliemije.

Peroralni antikoagulanti:

Antikoagulantni učinek se lahko zaradi sočasne uporabe hidroklorotiazida zmanjša.

Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, večje količine likviricije, odvajala (v primeru dolgotrajne uporabe), in druga kaliuretična sredstva ali sredstva, ki zmanjšajo koncentracijo kalija v serumu:

Povečano tveganje za hipokaliemijo.

Pripravki digitalisa, aktivne učinkovine, za katere je znano, da podaljšujejo interval Q-T ter antiaritmiki:

Proaritmični toksični učinki se lahko v primeru elektrolitskih motenj (npr. hipokaliemija, hipomagneziemija) povečajo oziroma se zmanjša njihov učinek.

Metildopa: Obstaja verjetnost hemolize.

Holestiramin in drugi enteralno uporabljeni ionski izmenjevalci: manjša absorpcija hidroklorotiazida. Sulfonamidne diuretike je treba vzeti najmanj eno uro pred temi zdravili ali štiri do šest ur po teh zdravilih.

Mišični relaksanti kurarinske vrste: Možna sta okrepitev in podaljšanje relaksantnega učinka na mišice.

Soli kalcija in zdravila, ki povečajo koncentracijo kalcija v serumu: Pri sočasnem dajanju hidroklortiazida lahko pričakujemo porast serumske koncentracije kalcija; zato je potrebno skrbno spremljati vrednosti kalcija v serumu.

Karbamazepin: Tveganje za pojav hiponatriemije zaradi aditivnega učinka hidroklorotiazida.

Kontrastna sredstva, ki vsebujejo jod: V primeru dehidracije zaradi diuretikov, vključno s hidroklorotiazidom, obstaja večje tveganje akutne okvare ledvic, zlasti med uporabo večje količine kontrastnih sredstev, ki vsebujejo jod.

Penicilin: Hidroklorotiazid se izloča v distalnem tubulu, kar zmanjša izločanje penicilina.

Kinin: Hidroklorotiazid zmanjša izločanje kinina.

Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem: Sočasna uporaba zaviralcev ACE z zaviralci NEP (kot je racekadotril), zaviralci mTOR (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Uporaba zdravila Piramil H v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.3).

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v

nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da terapija z zaviralci ACE ali antagonisti receptorjev za angiotenzin II (AIIRA) v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte tudi poglavje 5.3). V primeru izpostavljenosti zaviralcem ACE od drugega trimesečja nosečnosti dalje, se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic. Novorojenčke, katerih matere so prejemale zaviralce ACE, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije, oligurije in hiperkaliemije (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.4).

Dolgotrajna izpostavljenost hidroklorotiazidu v zadnjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetoplacentno ishemijo in tveganje za upočasnjen razvoj. Poročali so tudi o redkih pojavih hipoglikemije in trombocitopenije pri novorojenčkih, ki so bili izpostavljeni hidroklorotiazidu v bližnjem obdobju pred rojstvom. Hidroklorotiazid lahko zmanjša volumen plazme in tudi maternično-posteljični pretok krvi.

Dojenje

Piramil H je v času dojenja kontraindiciran.

Ramipril in hidroklorotiazid prehajata v materino mleko v takšnem obsegu, da je vpliv na dojenega otroka verjeten, če doječa mati prejema terapevtske odmerke ramiprila in hidroklorotiazida. O uporabi ramiprila v času dojenja je na voljo premalo podatkov, zato je priporočljivo alternativno zdravljenje z učinkovinami, ki imajo bolje uveljavljen varnostni profil, še zlasti pri dojenju novorojenčka ali nedonošenčka.

Hidroklorotiazid prehaja v materino mleko. Uporaba tiazidov je pri nosečnicah v obdobju dojenja povezana z upadom ali celo supresijo laktacije. Pojavijo se lahko hipersenzitivnost na učinkovine, izpeljane iz sulfonamida, hipokaliemija in jedrni ikterus. Zaradi možnosti resnih reakcij pri dojenih otrocih, ki se pojavijo zaradi obeh učinkovin v zdravilu, je potrebna odločitev o tem, ali se prekine dojenje ali pa zdravljenje, upoštevajoč pomembnost terapije za doječo mater.

Nekatere neželene reakcije (npr. simptomi znižanja krvnega tlaka, kot je omotičnost) lahko poslabšajo bolnikovo sposobnost koncentracije in odzivnosti ter posledično predstavljajo tveganje v okoliščinah, ko so te sposobnosti posebej pomembne (npr. pri vožnji ali upravljanju strojev).

To se lahko zgodi predvsem na začetku zdravljenja ali po zamenjavi zdravila. Po prvem odmerku oziroma poznejšem povečanju odmerka več ur ni priporočljivo voziti ali upravljati strojev.

Povzetek varnostnega profila

Varnostni profil kombinacije ramipril + hidroklorotiazid zajema neželene učinke, ki so povezani s hipotenzijo in/ali pomanjkanjem tekočine zaradi povečane diureze. Učinkovina ramipril lahko sproži trdovraten suh kašelj, učinkovina hidroklorotiazid pa lahko vodi v poslabšanje presnove glukoze, lipidov in sečne kisline. Obe učinkovini imata nasprotujoč si učinek na serumski kalij. Med resnimi neželenimi učinki so angioedem ali anafilaktična reakcija, ledvična ali jetrna okvara, pankreatitis, hude kožne reakcije in nevtropenija/agranulocitoza.

Prikaz neželenih učinkov v preglednici

Vrednotenje neželenih učinkov temelji na naslednjih kategorijah pogostnosti:

Zelo pogosti (≥ 1/10)

Pogosti: (≥ 1/100 do < 1/10)

Občasni: (≥ 1/1000 do < 1/100)

Redki: (≥ 1/10.000 do < 1/1000)

Zelo redki: (< 1/10.000)

Pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Znotraj vsake kategorije so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

*Nemelanomski kožni rak: Na podlagi obstoječih podatkov epidemioloških študij so ugotovili, da obstaja razmerje med kumulativnim odmerkom hidroklorotiazida in nemelanomskim kožnim rakom (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.1).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana; Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h- farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Med simptomi, povezanimi s prevelikim odmerjanjem zaviralcev ACE, so lahko čezmerna periferna vazodilatacija (s hudo hipotenzijo, šokom), bradikardija, elektrolitske motnje, ledvična odpoved, srčna aritmija, motnje zavesti vključno s komo, cerebralne konvulzije pareza in paralitični ileus.

Pri predisponiranih bolnikih (npr. s hiperplazijo prostate) lahko preveliko odmerjanje hidroklorotiazida povzroči akuten zastoj urina.

Ukrepanje

Bolnika je treba skrbno nadzorovati. Zdravljenje je simptomatsko in podporno. Predlagani ukrepi zajemajo primarno detoksifikacijo (izpiranje želodca, uporaba adsorbentov) ter ukrepe za vzpostavitev hemodinamske stabilnosti, vključno z uporabo adrenergičnih agonistov alfa 1 ali angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni presnovek ramiprila, se s hemodializo slabo izloča iz splošnega obtoka.