Levosimendan Carinopharm 12,5 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: drugi spodbujevalci srčne funkcije (zdravila, ki povečajo občutljivost za kalcij), oznaka ATC: C01CX08; C01 ZDRAVILA ZA BOLEZNI SRCA; C01CX drugi spodbujevalci srčne funkcije

Farmakodinamični učinki

Levosimendan poveča občutljivost kontrakcijskih beljakovin za kalcij, tako da se veže na srčni troponin C v odvisnosti od kalcija. Levosimendan poveča moč kontrakcije, vendar nima negativnega vpliva na relaksacijo prekatov. Poleg tega levosimendan odpre od ATP odvisne kalijeve kanalčke v gladkih mišicah žil, s čimer povzroči vazodilatacijo sistemskih in venčnih uporovnih arterij ter sistemskih kapacitivnih ven. Levosimendan je in vitro selektivni zaviralec fosfodiesteraze tipa III. Klinični pomen tega pri terapevtskih koncentracijah ni jasen. Pri bolnikih s srčnim popuščanjem pozitivni inotropni in vazodilatatorni učinki levosimendana povzročijo večjo moč kontrakcije ter zmanjšanje predobremenitve in sistoličnega bremena brez negativnega vpliva na diastolično funkcijo. Levosimendan aktivira otrpli (ang. stunned) miokard pri bolnikih po perkutani transluminalni angioplastiki koronarne arterije (PTCA) ali trombolizi.

Hemodinamske študije pri zdravih prostovoljcih in pri bolnikih s stabilnim in nestabilnim srčnim popuščanjem so pokazale, da ima levosimendan, dan intravensko v obliki polnilnega odmerka (od 3 mikrograme/kg do 24 mikrogramov/kg) in neprekinjene infuzije (od 0,05 mikrograma/kg do

0,2 mikrograma/kg na minuto), od odmerka odvisen učinek. V primerjavi s placebom je levosimendan povečal minutni volumen srca, utripni volumen in iztisni delež, zvišal srčni utrip in znižal sistolični krvni tlak, diastolični krvni tlak, pljučni zagozditveni kapilarni tlak, tlak v desnem preddvoru in periferni žilni upor.

Infuzija levosimendana poveča pretok krvi skozi koronarne arterije pri bolnikih, ki okrevajo po operaciji srca, in izboljša perfuzijo miokarda pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Te koristi se dosežejo brez pomembnega povečanja porabe kisika v miokardu. Zdravljenje z infuzijo levosimendana pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem pomembno zniža ravni endotelina-1 v obtoku. Pri priporočenih hitrostih infuzije levosimendan ne zviša plazemskih koncentracij kateholamina.

Klinična preskušanja

Levosimendan so ocenjevali v kliničnih preskušanjih, v katerih je sodelovalo več kot 2 800 bolnikov s srčnim popuščanjem. Učinkovitost in varnost levosimendana pri zdravljenju ADHF so ocenili v naslednjih randomiziranih, dvojno slepih, večnacionalnih kliničnih preskušanjih:

Program REVIVE

REVIVE I

V dvojno slepi, s placebom nadzorovani pilotni študiji pri 100 bolnikih z ADHF, ki so prejeli 24-urno infuzijo levosimendana, so pri bolnikih, zdravljenih z levosimendanom, v primerjavi s kombinacijo placeba in standardnega zdravljenja opazili koristen odziv, ki so ga izmerili na podlagi sestavljenega kliničnega opazovanega dogodka.

REVIVE II

Dvojno slepa, s placebom nadzorovana pilotna študija pri 600 bolnikih, ki so prejeli 10-minutno infuzijo polnilnega odmerka 6 mikrogramov/kg–12 mikrogramov/kg, ki ji je sledila postopna titracija levosimendana v skladu s protokolom do 0,05 mikrograma/kg/minuto–0,2 mikrograma/kg/minuto v obdobju do 24 ur, ki je imela koristen učinek na klinično stanje bolnikov z ADHF, pri katerih je bila po zdravljenju z intravenskim diuretikom še vedno prisotna dispneja.

Klinični program REVIVE je bil zasnovan za primerjavo učinkovitosti levosimendana v kombinaciji s

standardno oskrbo in placeba v kombinaciji s standardno oskrbo pri zdravljenju ADHF.

Vključitvena merila so vključevala bolnike, hospitalizirane zaradi ADHF, iztisni delež levega prekata 35 % ali manj v zadnjih 12 mesecih in dispnejo v mirovanju. Ob izhodišču so bila dovoljena vsa zdravljenja, razen intravenskega milrinona. Izključitvena merila so vključevala hudo obstrukcijo iztočnih traktov prekatov, kardiogeni šok, sistolični krvni tlak ≤ 90 mmHg ali srčni utrip ≥ 120 utripov na minuto (ki je trajal najmanj 5 minut) ali potrebo po mehanskem predihavanju.

Rezultati primarnega opazovanega dogodka so pokazali, da so pri večjem deležu bolnikov stanje opredelili kot izboljšano, pri manjšem deležu bolnikov pa kot poslabšano (p-vrednost = 0,015), kar so izmerili na podlagi sestavljenega kliničnega opazovanega dogodka, ki je odražal koristne učinke na klinično stanje, ki so se ohranili ob treh časovnih točkah: po 6 urah, 24 urah in 5 dneh. Raven natriuretičnega peptida tipa B je bila po 24 urah in v obdobju 5 dni pomembno nižja v primerjavi s tisto pri kombinaciji placeba in standardne oskrbe (p-vrednost = 0,001).

V skupini z levosimendanom je bila umrljivost po 90 dneh nekoliko večja kot v kontrolni skupini, vendar razlika ni bila statistično pomembna (15 % v primerjavi z 12 %). Analize post hoc so razkrile, da sta bila dejavnika, ki sta povečala tveganje za smrt, sistolični krvni tlak < 100 mmHg ali diastolični krvni tlak < 60 mmHg ob izhodišču.

SURVIVE

V dvojno slepi multicentrični študiji z vzporednima skupinama, v kateri so vsi bolniki izmenično prejemali placebo in zdravilo (ang. double-dummy) in v kateri so primerjali levosimendan in dobutamin, so ocenjevali umrljivost v obdobju 180 dni pri 1 327 bolnikih z ADHF, ki so potrebovali

dodatno zdravljenje, potem ko so se nezadostno odzvali na intravenske diuretike ali vazodilatatorje. Populacija bolnikov je bila na splošno podobna populaciji bolnikov v študiji REVIVE II. Vendar pa so bili vključeni bolniki brez predhodne anamneze srčnega popuščanja (npr. akutnega miokardnega infarkta) in tudi bolniki, ki so potrebovali mehansko predihavanje. Približno 90 % bolnikov so v preskušanje vključili zaradi dispneje v mirovanju.

Rezultati študije SURVIVE niso pokazali statistično pomembne razlike med levosimendanom in

dobutaminom pri umrljivosti po 180 dneh {razmerje ogroženosti = 0,91 (95-% IZ [0,74; 1,13] p-vrednost = 0,401)}. Vendar pa so pri levosimendanu zabeležili številčno boljši rezultat pri

umrljivosti po 5 dneh (4 % pri levosimendanu v primerjavi s 6 % pri dobutaminu). Boljši rezultat se je ohranil v obdobju 31 dni (12 % pri levosimendanu v primerjavi s 14 % pri dobutaminu) in je bil najizrazitejši pri tistih posameznikih, ki so prejemali osnovno zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta. V obeh skupinah, ki sta prejeli zdravljenje, je bila umrljivost pri bolnikih z nizkim izhodiščnim krvnim tlakom večja kot pri tistih z višjim izhodiščnim krvnim tlakom.

LIDO

Dokazali so, da levosimendan povzroči od odmerka odvisno povečanje minutnega volumna srca in utripnega volumna ter prav tako od odmerka odvisno znižanje pljučnega zagozditvenega kapilarnega tlaka in srednjega arterijskega tlaka ter zmanjšanje skupnega perifernega žilnega upora.

V dvojno slepem multicentričnem preskušanju so 203 bolniki, ki so imeli hudo srčno popuščanje z majhnim minutnim volumnom (iztisni delež ≤ 0,35, srčni indeks < 2,5 l/min/m², pljučni zagozditveni kapilarni tlak (PCWP – pulmonary capillary wedge pressure) > 15 mmHg) in so potrebovali inotropno podporo, 24 ur prejemali levosimendan (polnilni odmerek 24 mikrogramov/kg v 10 minutah, ki mu je sledila neprekinjena infuzija 0,1 mikrograma/kg/min–0,2 mikrograma/kg/min) ali dobutamin

(5 mikrogramov/kg/min–10 mikrogramov/kg/min). Vzrok za srčno popuščanje je bila pri 47 % bolnikov ishemija; 45 % jih je imelo idiopatsko dilatativno kardiomiopatijo. Šestinsedemdeset odstotkov bolnikov je imelo dispnejo v mirovanju. Glavna izključitvena merila so vključevala sistolični krvni tlak manj kot 90 mmHg in srčni utrip več kot 120 utripov na minuto. Primarni opazovani dogodek je bil povečanje minutnega volumna srca za ≥ 30 % in sočasno znižanje PCWP za

≥ 25 % po 24 urah. To so zabeležili pri 28 % bolnikov, zdravljenih z levosimendanom, v primerjavi s 15 % po zdravljenju z dobutaminom (p = 0,025). Do izboljšanja ocen dispneje je po zdravljenju z levosimendanom prišlo pri 68 % simptomatskih bolnikov, po zdravljenju z dobutaminom pa pri 59 % bolnikov. Ocene utrujenosti so se po zdravljenju z levosimendanom izboljšale za 63 %, po zdravljenju z dobutaminom pa za 47 %. 31-dnevna umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila 7,8 % pri bolnikih, zdravljenih z levosimendanom, in 17 % pri bolnikih, zdravljenih z dobutaminom.

RUSSLAN

V dodatnem dvojno slepem multicentričnem preskušanju, ki so ga izvedli zlasti za oceno varnosti, so 504 bolnike z dekompenziranim srčnim popuščanjem po akutnem miokardnem infarktu, za katere so ocenili, da potrebujejo inotropno podporo, 6 ur zdravili z levosimendanom ali placebom. Med skupinama, ki sta prejeli zdravljenje, ni bilo pomembnih razlik v incidenci hipotenzije in ishemije.

V retrospektivni analizi preskušanj LIDO in RUSSLAN niso opazili negativnega vpliva na preživetje

v obdobju do 6 mesecev.

Klinična preskušanja pri operacijah srca

V nadaljevanju sta predstavljeni dve od največjih študij, nadzorovanih s placebom.

LEVO-CTS

V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 882 bolnikih, ki so imeli operacijo srca, so pri bolnikih, ki so imeli iztisni delež levega prekata pred operacijo 35 % ali manj, ob uvedbi anestezije začeli dajati levosimendan (0,2 μg/kg/min v času 60 minut, čemur je sledilo 0,1 μg/kg/min v času

23 ur). Študija ni dosegla sestavljenih primarnih opazovanih dogodkov. Štirikomponentni sestavljeni primarni opazovani dogodek (smrt do 30. dne, nadomestno zdravljenje ledvične odpovedi do 30. dne, perioperativni miokardni infarkt do 5. dne ali uporaba pripomočka za mehansko podporo srca do

5. dne) je nastopil pri 24,5 % bolnikov v skupini z levosimendanom in pri 24,5 % bolnikov v skupini s placebom (prilagojeno razmerje obetov, 1,00; 99-% IZ, 0,66 do 1,54). Dvokomponentni sestavljeni primarni opazovani dogodek (smrt do 30. dne ali uporaba pripomočka za mehansko podporo srca do 5. dne) je nastopil pri 13,1 % bolnikov v skupini z levosimendanom in pri 11,4 % bolnikov v skupini s placebom (prilagojeno razmerje obetov 1,18; 96-% IZ, 0,76 do 1,82). Do 90. dne je smrt nastopila pri 4,7 % bolnikov v skupini z levosimendanom in pri 7,1 % bolnikov v skupini s placebom (neprilagojeno razmerje ogroženosti, 0,64; 95-% IZ, 0,37 do 1,13). Hipotenzijo so opazili pri 36 % bolnikov v skupini z levosimendanom ter pri 33 % bolnikov v skupini s placebom. Atrijsko fibrilacijo so opazili pri 38 % bolnikov v skupini z levosimendanom ter pri 33 % bolnikov v skupini s placebom.

LICORN

Multicentrično randomizirano, s placebom nadzorovano dvojno slepo klinično preskušanje na pobudo raziskovalca je zajelo 336 odraslih bolnikov z iztisnim deležem levega prekata (LVEF – left ventricular ejection fraction ) ≤ 40 %, ki so bili naročeni na operacijo vstavitve presadka obvoda koronarne arterije (z operacijo zaklopk ali brez nje). Infundiranje levosimendana 0,1 μg/kg/min brez polnilnega odmerka je potekalo 24 ur po uvedbi anestezije. Primarni izid je bil sestavljen iz infundiranja kateholamina več kot 48 ur, potrebe po pripomočkih za mehansko podporo srca v pooperativnem obdobju ali potrebe po nadomestnem zdravljenju ledvične odpovedi. Primarni opazovani dogodek je nastopil pri 52 % bolnikov, zdravljenih z levosimendanom, in 61 % bolnikov, zdravljenih s placebom (absolutna razlika v tveganju −7 %; 95-% IZ, −17 % do 3 %). Ocenjeno 10-% zmanjšanje tveganja je bilo v glavnem povezano s potrebo po infundiranju kateholamina po 48 urah. Umrljivost na 180. dan je bila 8-% v skupini z levosimendanom in 10-% v skupini s placebom.

Hipotenzijo so opazili pri 57 % bolnikov v skupini z levosimendanom ter pri 48 % bolnikov v skupini s placebom. Atrijsko fibrilacijo so opazili pri 50 % bolnikov v skupini z levosimendanom ter pri 40 % bolnikov v skupini s placebom.

Splošno

Farmakokinetične lastnosti levosimendana so pri terapevtskih odmerkih v razponu 0,05 mikrograma/kg/min–0,2 mikrograma/kg/min linearne.

Porazdelitev

Volumen porazdelitve levosimendana (Vss) je približno 0,2 l/kg. Levosimendan se v 97–98 % veže na plazemske beljakovine, zlasti na albumin. Pri OR-1855 povprečna stopnja vezave na beljakovine pri bolnikih znaša 42 %, pri OR-1896 pa 39 %.

Biotransformacija

Levosimendan se v celoti presnovi, zanemarljive količine izhodne učinkovine v nespremenjeni obliki pa se izločijo z urinom in blatom. Levosimendan se v glavnem presnavlja s konjugacijo v neaktivne ciklične ali N-acetilirane konjugate cisteinilglicina in cisteina. Približno 5 % odmerka levosimendana se presnovi v črevesju z redukcijo v aminofenilpiridazinon (OR-1855), ki se po ponovni absorpciji z N-acetiltransferazo presnovi v aktivni presnovek OR-1896. Hitrost acetilacije je genetsko pogojena. Pri osebah s hitro acetilacijo so koncentracije presnovka OR-1896 nekoliko višje kot pri osebah s počasno acetilacijo. Vendar pa to nima nobenega vpliva na klinični hemodinamski učinek pri priporočenih odmerkih.

V sistemskem obtoku sta edina zaznavna presnovka po uporabi levosimendana OR-1855 in OR-1896. Ta presnovka in vivo dosežeta ravnovesje, ki je posledica presnovnih poti, po katerih potekata acetilacija in deacetilacija, pri katerih ima glavno vlogo polimorfni encim N-acetiltransferaza-2. Pri osebah s počasno acetilacijo prevladuje presnovek OR-1855, pri osebah s hitro acetilacijo pa presnovek OR-1896. Skupna izpostavljenost obema presnovkoma je pri osebah s počasno acetilacijo in osebah s hitro acetilacijo podobna in med tema dvema skupinama ni nobene razlike v hemodinamskih učinkih. Dolgotrajni hemodinamski učinki (ki trajajo 7–9 dni po končani 24-urni infuziji levosimendana) so posledica teh dveh presnovkov.

Študije in vitro so pokazale, da levosimendan in njegova presnovka OR-1855 in OR-1896 pri koncentracijah, ki se dosežejo pri priporočenem odmerjanju, ne zavirajo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4. Poleg tega levosimendan ne zavira CYP1A1, presnovka OR-1855 in OR-1896 pa ne zavirata CYP2C9. Rezultati študij medsebojnega delovanja zdravil pri ljudeh, ki so jih izvedli z varfarinom, felodipinom in itrakonazolom, so potrdili, da levosimendan ne zavira CYP3A4 ali CYP2C9 in da zaviralci CYP3A ne vplivajo na presnovo levosimendana.

Izločanje

Očistek levosimendana je približno 3,0 ml/min/kg, razpolovni čas pa približno 1 ura. 54 % odmerka levosimendana se izloči z urinom, 44 % pa z blatom. Več kot 95 % odmerka se izloči v enem tednu. Zanemarljive količine (< 0,05 % odmerka) se izločijo z urinom v obliki nespremenjenega levosimendana. Tvorita se glavna presnovka OR-1855 in OR-1896 (približno 5 % odmerka levosimendana) in se počasi izločata iz obtoka. Najvišje plazemske koncentracije aktivnih presnovkov levosimendana OR-1855 in OR-1896 se dosežejo po približno 2 dneh po končani infuziji levosimendana. Razpolovni čas presnovkov je približno 75–80 ur. OR-1855 in OR-1896 se konjugirata ali filtrirata v ledvicah in se v glavnem izločita z urinom.

Posebne populacije

Otroci in mladostniki:

Levosimendan se ne sme dajati otrokom in mladostnikom (glejte poglavje 4.4).

Omejeni podatki kažejo, da je farmakokinetika levosimendana po enkratnem odmerku pri otrocih (starih od 3 mesece do 6 let) podobna kot pri odraslih. Farmakokinetike aktivnih presnovkov pri otrocih niso raziskali.

Okvara ledvic:

Farmakokinetiko levosimendana so preučevali pri preskušancih z različnimi stopnjami okvare ledvic, ki niso imeli srčnega popuščanja. Izpostavljenost levosimendanu je bila pri preskušancih z blago do zmerno okvaro ledvic in preskušancih na hemodializi podobna, medtem ko je izpostavljenost levosimendanu pri osebah s hudo okvaro ledvic lahko nekoliko manjša.

Kot kaže, je bila pri preskušancih s hudo okvaro ledvic in bolnikih na hemodializi nevezana frakcija levosimendana nekoliko večja kot pri zdravih preskušancih, vrednosti AUC presnovkov (OR-1855 in OR-1896) pa so bile do 170 % višje. Pričakovati je, da bo vpliv blage in zmerne okvare ledvic na farmakokinetiko OR-1855 in OR-1896 manjši kot vpliv hude okvare ledvic.

Levosimendan ni dializabilen. Čeprav sta presnovka OR-1855 in OR-1896 dializabilna, sta dializna očistka majhna (približno 8–23 ml/min), končni učinek 4-urne dialize na skupno izpostavljenost tema presnovkoma pa je majhen.

Okvara jeter:

Pri preskušancih z blago ali zmerno cirozo niso opazili nobenih razlik v farmakokinetiki ali vezavi levosimendana na beljakovine v primerjavi z zdravimi preskušanci. Farmakokinetika levosimendana, OR-1855 in OR-1896 pri zdravih preskušancih in preskušancih z zmerno okvaro jeter (razred B po lestvici Child-Pugh) je bila podobna, le razpolovna časa presnovkov OR-1855 in OR-1896 sta bila nekoliko daljša pri preskušancih z zmerno okvaro jeter.

Populacijska analiza je pokazala, da starost, etnično poreklo ali spol nimajo vpliva na farmakokinetiko levosimendana. Po drugi strani je ta analiza razkrila, da sta volumen porazdelitve in skupni očistek odvisna od telesne mase.

natrijev sulfobutilbetadeksat

natrijev hidroksid za uravnavanje pH

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili in vehikli, razen s tistimi, ki so omenjeni v poglavju 6.6.

3 leta

Po rekonstituciji in redčenju

Kemijsko in fizikalno stabilnost so dokazali za 24 ur pri temperaturi 25 °C.

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik, običajno pa shranjevanje ne sme biti daljše od 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C, razen če sta rekonstitucija in redčenje potekala v nadzorovanih in potrjenih aseptičnih pogojih. Čas shranjevanja in čas do uporabe po redčenju in rekonstituciji ne smeta biti nikoli daljša od 24 ur.

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Viale so iz brezbarvnega stekla (tipa I, Ph.Eur.) ter zaprte z zamaški iz bromobutilne gume in zatesnjene z aluminijastimi snemnimi zaporkami z rumenimi obročki iz polipropilena. Zdravilo Levosimendan Carinopharm je pakirano v škatlah, ki vsebujejo po 1 vialo.

Zdravilo Levosimendan Carinopharm je namenjeno le za enkratno uporabo.

Tako kot pri vseh parenteralnih zdravilih rekonstituirano in razredčeno raztopino pred dajanjem vizualno preglejte in se prepričajte, da v njej ni delcev in da se ni razbarvala. Rekonstituirana raztopina je bister rumenkast koncentrat za raztopino za infundiranje.

Za pripravo infuzije 0,025 mg/ml vsebino ene viale rekonstituirajte s 5 ml vode za injekcije in nastali koncentrat prenesite v 500 ml 0,9-odstotne (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida ali Ringerjeve raztopine.

Za pripravo infuzije 0,05 mg/ml rekonstituirajte vsebino dveh vial, in sicer vsako s 5 ml vode za injekcije in nastali koncentrat prenesite v 500 ml 0,9-odstotne (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida ali Ringerjeve raztopine.

Sočasno z zdravilom Levosimendan Carinopharm se po povezanih intravenskih linijah lahko dajejo

naslednja zdravila:

• furosemid 10 mg/ml,

• digoksin 0,25 mg/ml,

• gliceriltrinitrat 0,1 mg/ml.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.