Zdravilo Zonegran je indicirano kot:

• monoterapija za zdravljenje parcialnih epileptičnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri bolnikih z na novo diagnosticirano epilepsijo (glejte poglavje 5.1);

• adjuvantna terapija pri zdravljenju parcialnih epileptičnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 6 let in več.

Odmerjanje – odrasli

Stopnjevanje in vzdrževanje odmerka

Zdravilo Zonegran se lahko uporablja kot monoterapija ali se doda že obstoječi terapiji pri odraslih. Odmerek naj se prilagaja na osnovi kliničnih učinkov. Priporočeni stopnjevani in vzdrževalni odmerki so navedeni v preglednici 1. Nekateri bolniki pa se odzivajo tudi na manjše odmerke, predvsem tisti, ki ne prejemajo induktorjev CYP3A4.

Odtegnitev zdravila Zonegran

Ko želimo zdravljenje z zdravilom Zonegran prekiniti, moramo to storiti postopoma (glejte poglavje 4.4). V kliničnih študijah pri odraslih so odmerek zdravila Zonegran zmanjševali po 100 mg na teden s sočasno prilagoditvijo odmerkov drugih antiepileptičnih zdravil (po potrebi).

Preglednica 1  Odrasli – priporočeni režim stopnjevanja odmerka in vzdrževalnega odmerka

Splošna priporočila za odmerjanje zdravila Zonegran pri posebnih populacijah bolnikov

Pediatrična populacija (starost 6 let ali več)

Stopnjevanje in vzdrževanje odmerka

Zdravilo Zonegran je treba dodati obstoječemu zdravljenju za pediatrične bolnike, stare 6 let ali več. Odmerek je treba titrirati na podlagi kliničnega učinka. Priporočeni odmerki za stopnjevanje in vzdrževanje so navedeni v preglednici 2. Nekateri bolniki, zlasti tisti, ki ne jemljejo zdravil, ki so induktorji CYP3A4, se bodo morda odzvali že na manjše odmerke.

Zdravniki morajo pediatrične bolnike in njihove starše/negovalce opozoriti na okvirček z opozorili za bolnika (v navodilu za uporabo) glede preprečevanja vročinske kapi (glejte poglavje 4.4: Pediatrična populacija).

Preglednica 2    Pediatrična populacija (starost 6 let ali več) – priporočeni režim stopnjevanja odmerka in vzdrževalnega odmerka

Opomba:

a. Za zagotovitev vzdrževanja terapevtskega odmerka je treba nadzirati telesno maso otroka in ob spremembah telesne mase do 55 kg prilagoditi odmerek. Režim odmerjanja je 6–8 mg/kg/dan do največjega odmerka 500 mg/dan.

Varnost in učinkovitost zdravila Zonegran pri otrocih, starih manj kot 6 let ali s telesno maso manj kot 20 kg, še nista bili dokazani.

Podatkov iz kliničnih študij pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 20 kg, je malo. Zato je treba otroke, stare 6 let ali več, s telesno maso, manjšo od 20 kg, zdraviti previdno.

Z jakostmi kapsul zdravila Zonegran, ki so komercialno na voljo, ni vedno možno natančno doseči izračunanega odmerka. Zato v teh primerih priporočajo, naj se celotni odmerek zdravila Zonegran zaokroži navzgor ali navzdol do najbližjega razpoložljivega odmerka, ki ga je možno doseči z jakostmi kapsul zdravila Zonegran, ki so komercialno na voljo (25 mg, 50 mg in 100 mg).

Odtegnitev

Ko želimo zdravljenje z zdravilom Zonegran prekiniti, moramo to storiti postopoma (glejte poglavje 4.4). V kliničnih študijah pri pediatričnih bolnikih so odmerek v tedenskih intervalih zmanjševali za približno 2 mg/kg (tj. v skladu z načrtom v preglednici 3).

Preglednica 3  Pediatrična populacija (starost 6 let ali več) – priporočeni režim zmanjševanja odmerka

Opomba:

* Vsi odmerki so enkrat na dan.

Starejši

Pri starejših bolnikih je na začetku zdravljenja potrebna previdnost, saj je podatkov o zdravljenju teh bolnikov z zdravilom Zonegran malo. Zdravnik, ki predpisuje Zonegran, mora upoštevati tudi varnostni profil zdravila (glejte poglavje 4.8).

Bolniki z ledvično okvaro

Pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro z zdravilom Zonegran je potrebna previdnost, saj je o zdravljenju teh bolnikov na voljo le malo podatkov, zato je pri njih potrebno počasnejše prilagajanje odmerka. Ker se zonisamid in presnovki izločajo preko ledvic, je treba pri bolnikih, pri katerih se razvije akutna ledvična odpoved ali pa se pojavi klinično pomemben vztrajen porast serumskega kreatinina, zdravljenje z zdravilom Zonegran takoj prekiniti.

Pri bolnikih z ledvično okvaro ledvični očistek enkratnega odmerka zonisamida pozitivno korelira z očistkom kreatinina. Plazemska AUC zonisamida se pri bolnikih z očistkom kreatinina <20 ml/min poveča za 35 %.

Bolniki z jetrno okvaro

Uporabe zdravila pri bolnikih z jetrno okvaro niso raziskovali, zato uporabe pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ne priporočamo. Pri zdravljenju bolnikov z blažjo do zmerno jetrno okvaro je potrebna previdnost in počasnejše prilagajanje odmerka zdravila Zonegran terapevtskemu učinku.

Način uporabe

Zonegran trde kapsule se uporabljajo peroralno.

Učinki hrane

Zdravilo Zonegran se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

Preobčutljivost za učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali sulfonamide.

Zdravilo Zonegran vsebuje hidrogenirano rastlinsko olje (sojino). Če so bolniki alergični na arašide ali sojo, ne smejo jemati tega zdravila.

Nepojasnjen izpuščaj

Pri bolnikih, pri katerih se razvije izpuščaj, ki ga ni mogoče razložiti na noben drug način, je treba pretehtati možnost ukinitve zdravila Zonegran. Vse bolnike, pri katerih se med jemanjem zdravila Zonegran pojavi izpuščaj, je treba skrbno nadzirati, še posebej pa je treba biti pozoren pri tistih bolnikih, ki sočasno prejemajo antiepileptična zdravila, ki lahko že sama povzročajo kožne izpuščaje.

Epileptični napadi ob odtegnitvi

V skladu s trenutno klinično prakso je treba zdravilo Zonegran ukiniti s postopnim zmanjševanjem odmerka zaradi zmanjšanja možnosti pojavljanja epileptičnih napadov ob odtegnitvi. Za morebitno monoterapijo z zdravilom Zonegran in ukinitvijo drugih antiepileptičnih zdravil po tem, ko dosežemo nadzor nad napadi, ni dovolj podatkov. Zato je potrebna previdnost pri odtegnitvi drugih antiepileptikov.

Reakcije na sulfonamid

Zdravilo Zonegran je derivat benzisoksazola, ki vsebuje sulfonamidno skupino. Z zdravili, ki vsebujejo sulfonamidno skupino, so povezani resni neželeni učinki imunskega izvora, ki vključujejo izpuščaj, alergijske reakcije in večje hematološke motnje, vključno z aplastično anemijo, ki so zelo redko lahko usodni.

Poročali so o primerih agranulocitoze, trombocitopenije, levkopenije, aplastične anemije, pancitopenije in levkocitoze. Za oceno morebitne povezave med odmerkom in trajanjem zdravljenja ter temi dogodki podatkov ni dovolj.

Akutna miopija in sekundarni glavkom zaprtega zakotja

Pri odraslih in pediatričnih bolnikih, ki so prejemali zonisamid, so poročali o sindromu akutne miopije, povezane s sekundarnim glavkomom zaprtega zakotja. Simptomi vključujejo akutno zmanjšanje ostrine vida in/ali bolečine v očeh. Oftalmološke ugotovitve lahko vključujejo miopijo, poplitvitev sprednjega prekata, očesno hiperemijo (rdečino) in zvišan znotrajočesni tlak. Ta sindrom je lahko povezan s supraciliarnim izlivom, kar povzroči premik leče in šarenice navzpred, s sekundarnim glavkomom zaprtega zakotja. Simptomi se lahko pojavijo v nekaj urah do nekaj dneh po začetku zdravljenja. Zdravljenje vključuje ukinitev zonisamida, kolikor hitro je to mogoče po presoji lečečega zdravnika, in ustrezne ukrepe za znižanje znotrajočesnega tlaka. Zvišan znotrajočesni tlak zaradi kakršnega koli vzroka, če ga ne zdravimo, lahko povzroči resne posledice, vključno s trajno izgubo vida. Pri zdravljenju bolnikov z anamnezo očesnih bolezni z zonisamidom je potrebna previdnost.

Samomorilno razmišljanje in vedenje

Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antiepileptikov. Mehanizem tveganja ni znan, vendar razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri zdravilu Zonegran.

Zato je treba bolnike spremljati glede znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega razmišljanja ali vedenja.

Ledvični kamni

Pri nekaterih bolnikih, zlasti pri tistih, nagnjenih k nefrolitiazi, je morda večje tveganje za nastanek ledvičnih kamnov in z njimi povezanih znakov in simptomov, kot so na primer renalne kolike, renalne bolečine ali bolečine v ledvenem predelu. Nefrolitiaza lahko trajno poškoduje ledvice. Dejavniki tveganja za nefrolitiazo vključujejo predhodni nastanek kamnov, družinsko anamnezo nefrolitiaze in hiperkalciurijo. Nobeden od teh dejavnikov tveganja ne more zanesljivo napovedati nastanka kamnov med zdravljenjem z zonisamidom. Povečano nevarnost za nastanek ledvičnih kamnov imajo tudi bolniki, ki jemljejo druga zdravila, povezana z nefrolitiazo. Povečanje vnosa tekočine in izločanja urina lahko pripomore k zmanjšanju nevarnosti nastanka ledvičnih kamnov, predvsem pri bolnikih z dejavniki tveganja, ki zvečujejo dovzetnost za nastanek ledvičnih kamnov.

Metabolna acidoza

V povezavi z zdravljenjem z zdravilom Zonegran opisujejo hiperkloremično metabolno acidozo brez anionske vrzeli (t.j. znižan serumski bikarbonat pod normalno referenčno vrednost in v odsotnosti kronične respiratorne alkaloze). Metabolna acidoza je posledica izgube bikarbonata preko ledvic zaradi inhibicijskega učinka zonisamida na karboanhidrazo. Takšno elektrolitsko neravnovesje so opazovali po uporabi zdravila Zonegran v kliničnih preskušanjih, kontroliranih s placebom, in v obdobju trženja. Ponavadi se metabolna acidoza, ki jo sproži zonisamid, pojavi zgodaj v poteku zdravljenja, primeri pa se lahko pojavijo kadarkoli med zdravljenjem. Znižanje bikarbonata je

ponavadi majhno do zmerno (ob dnevnih odmerkih 300 mg pri odraslih je povprečno znižanje približno 3,5 mEq/l); pri bolnikih redko pride do večjega znižanja. Stanja ali zdravljenja, ki bolnika izpostavljajo možnosti nastanka acidoze (na primer bolezen ledvic, hude bolezni dihal, epileptični status, driska, operacija, ketogena dieta ali zdravila), imajo lahko na zniževanje bikarbonata, ki je posledica zonisamida, aditiven učinek.

Zdi se, da je tveganje z zonisamidom inducirane metabolne acidoze večje in potek težji pri mlajših bolnikih. Ustrezno določanje in spremljanje koncentracij serumskega bikarbonata je potrebno pri bolnikih, ki jemljejo zonisamid in imajo osnovne bolezni, ki bi lahko zvečale tveganje acidoze, pri bolnikih z zvečanim tveganjem neželenih posledic metabolne acidoze in pri bolnikih s simptomi, ki kažejo na metabolno acidozo. Če se metabolna acidoza razvije in vztraja, je treba razmisliti o zniževanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z zdravilom Zonegran (s postopno ukinitvijo ali zniževanjem terapevtskega odmerka), saj se lahko razvije osteopenija.

Če se odločite za nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Zonegran kljub trdovratni acidozi, je treba razmisliti o zdravljenju z alkalnimi zdravili.

Metabolna acidoza lahko privede do hiperamoniemije, o kateri so poročali pri zdravljenju z zonisamidom v povezavi z encefalopatijo ali brez nje. Tveganje za hiperamoniemijo je večje pri bolnikih, ki sočasno jemljejo druga zdravila, ki lahko povzročajo hiperamoniemijo (npr. valproat), ali pri katerih so prisotne motnje ciklusa sečnine ali zmanjšana mitoondrijska aktivnost v jetrih. Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem z zonisamidom pojavijo nepojasnjena letargija ali spremembe v duševnem stanju, je priporočljivo razmisliti o hiperamoniemični encefalopatiji in izmeriti koncentracijo amoniaka.

Previdnost pri uporabi zdravila Zonegran je potrebna pri odraslih bolnikih, ki sočasno jemljejo zaviralce karboanhidraze, kot na primer topiramat ali acetazolamid, ker je na voljo premalo podatkov, da bi lahko izključili farmakodinamične interakcije (glejte tudi poglavje 4.4 Pediatrična populacija in poglavje 4.5).

Vročinska kap

Pojavili so se primeri zmanjšanega potenja in zvišane telesne temperature, najpogosteje pri pediatrični populaciji (glejte tudi poglavje 4.4 Pediatrična populacija za vsa opozorila). Pri zdravljenju odraslih bolnikov z zdravilom Zonegran je potrebna previdnost ob sočasnem zdravljenju z zdravili, ki zvečajo dovzetnost bolnikov za motnje, povezane z vročino. Med te spadajo zaviralci karboanhidraze in zdravila z antiholinergično aktivnostjo (glejte tudi poglavje 4.4 Pediatrična populacija).

Pankreatitis

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zonegran, pri katerih se pojavijo klinični znaki in simptomi pankreatitisa, je priporočljivo spremljanje ravni pankreatične lipaze in amilaze. Ob očitnem pankreatitisu in ob odsotnosti drugih očitnih razlogov je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Zonegran in začetku ustreznega zdravljenja pankreatitisa.

Rabdomioliza

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zonegran, pri katerih se pojavi huda mišična bolečina in/ali oslabelost v prisotnosti zvišane telesne temperature ali brez nje, je priporočljivo merjenje ravni označevalcev mišične okvare, vključno z ravnmi kreatin-kinaze in aldolaze. Če sta zvišani in ni drugih očitnih razlogov, kot na primer travma ali epileptični napad grand mal, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Zonegran in začetku ustreznega zdravljenja.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem ter vsaj še mesec dni po končanem zdravljenju z zdravilom Zonegran (glejte poglavje 4.6). Ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, ne smejo uporabljati zdravila Zonegran, razen kadar je to nujno

potrebno in samo če se oceni, da možna korist upravičuje tveganje za plod. Ženske v rodni dobi, ki so se zdravile z zonisamidom, naj dobijo zdravstveni nasvet zdravnika specialista. Ženske morajo biti v celoti obveščene in razumeti možne učinke zdravila Zonegran na plod, pred začetkom zdravljenja pa se je treba z bolnico pogovoriti o njegovih nevarnostih v primerjavi s koristnimi učinki. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zonegran pri ženskah v rodni dobi je treba razmisliti o testiranju nosečnosti. Ženske, ki načrtujejo zanositev, se morajo posvetovati z zdravnikom specialistom, da se ponovno oceni zdravljenje z zdravilom Zonegran in razmisli o drugih možnostih zdravljenja pred spočetjem in pred prekinitvijo kontracepcije. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj nemudoma obvestijo svojega zdravnika, če zanosijo ali mislijo, da bi lahko bile noseče in jemljejo zdravilo Zonegran.

Zdravniki, ki za zdravljenje uporabljajo zdravilo Zonegran, morajo zagotoviti, da so bolniki v celoti obveščeni o potrebi uporabe ustrezne učinkovite kontracepcije in s klinično presojo oceniti, ali so peroralni kontraceptivi ali odmerki učinkovin v peroralnih kontraceptivih ustrezni glede na klinično stanje posameznega bolnika.

Telesna masa

Zdravilo Zonegran lahko povzroči izgubo telesne mase. V primeru, da bolnik med zdravljenjem z zdravilom Zonegran izgublja telesno maso ali pa ima premajhno telesno maso, je treba razmisliti o prehranskih dopolnilih ali povečanem vnosu hrane. V primeru znatne neželene izgube telesne mase je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Zonegran. Izguba telesne mase je lahko pri otrocih resnejša (glejte poglavje 4.4. Pediatrična populacija).

Pediatrična populacija

Zgoraj navedeni opozorila in previdnostni ukrepi veljajo tudi za mladostnike in pediatrične bolnike. Spodaj navedeni opozorila in previdnostni ukrepi so bolj pomembni za pediatrične bolnike in mladostnike.

Vročinska kap in dehidracija

Pojavili so se primeri zmanjšanega potenja in zvišane telesne temperature, najpogosteje pri pediatrični populaciji. V nekaterih primerih je bila diagnosticirana vročinska kap, ki je zahtevala bolnišnično zdravljenje. Poročali so o vročinski kapi, ki je zahtevala bolnišnično zdravljenje in je povzročila smrt. Večina teh primerov se je zgodila v obdobjih toplega vremena. Zdravnik se mora z bolniki in

njihovimi skrbniki pogovoriti o možni resnosti vročinske kapi, situacijah, v katerih se lahko pojavi, in o ukrepih, ki jih je treba storiti, če se pojavijo njeni znaki ali simptomi. Bolnike ali njihove skrbnike je treba opozoriti na zadostno hidracijo ter na izogibanje izpostavljenosti visokim temperaturam in fizično napornim dejavnostim, ob upoštevanju stanja bolnika. Zdravniki, ki zdravilo predpisujejo, morajo pediatrične bolnike in njihove starše/skrbnike opozoriti na nasvete v navodilu za uporabo glede preprečevanja vročinske kapi in pregretja pri otrocih. Če se pojavijo znaki ali simptomi dehidracije, oligohidroze ali zvišane telesne temperature, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Zonegran.

Zdravilo Zonegran se pri pediatričnih bolnikih ne sme uporabljati skupaj z drugimi zdravili, zaradi katerih je bolnik bolj nagnjen k motnjam, povezanim z vročino; ta zdravila vključujejo zaviralce karboanhidraze in zdravila z antiholinergično aktivnostjo.

Telesna masa

Izguba telesne mase, ki povzroči poslabšanje splošnega stanja, in nejemanje zdravil proti epilepsiji je povezano s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Zdravilo Zonegran ni priporočeno pri pediatričnih bolnikih, ki imajo premajhno telesno maso (opredelitev v skladu s kategorijami za indeks telesne mase, prilagojen za starost, po SZO) ali zmanjšan apetit.

Incidenca zmanjšanja telesne mase je bila v vseh starostnih skupinah konsistentna (glejte poglavje 4.8); vendar je treba zaradi možne resnosti izgube telesne mase pri otrocih telesno maso pri tej populaciji spremljati. Če bolnik ne pridobiva telesne mase v skladu z rastnimi krivuljami, je treba razmisliti o uporabi prehranskih dopolnil ali zvečanem uživanju hrane ali pa zdravljenje z zdravilom Zonegran prekiniti.

Podatkov iz kliničnih študij pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 20 kg, je malo. Zato je treba otroke, stare 6 let ali več, s telesno maso, manjšo od 20 kg, zdraviti previdno. Dolgoročni učinek izgube telesne mase pri pediatrični populaciji na rast in razvoj ni znan.

Metabolna acidoza

Zdi se, da je tveganje metabolne acidoze zaradi zonisamida večje in potek težji pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih. Pri tej populaciji je treba ustrezno oceniti in spremljati ravni bikarbonata v serumu (za vsa opozorila glejte poglavje 4.8 za incidenco nizke ravni bikarbonata). Dolgoročni učinek nizkih ravni bikarbonata na rast in razvoj ni znan.

Zdravilo Zonegran se pri pediatričnih bolnikih ne sme uporabljati sočasno z drugimi zaviralci karboanhidraze, kot sta topiramat in acetazolamid (glejte poglavje 4.5).

Ledvični kamni

Pri pediatričnih bolnikih so se pojavili ledvični kamni (za vsa opozorila glejte poglavje 4.4 Ledvični kamni).

Pri nekaterih bolnikih, zlasti pri tistih, nagnjenih k nefrolitiazi, je morda tveganje za nastanek ledvičnih kamnov in z njimi povezanih znakov in simptomov, kot so na primer renalne kolike, renalne bolečine ali bolečine v ledvenem predelu, večje. Nefrolitiaza lahko trajno poškoduje ledvice.

Dejavniki tveganja za nefrolitiazo vključujejo predhodni nastanek kamnov, družinsko anamnezo nefrolitiaze in hiperkalciurijo. Nobeden od teh dejavnikov tveganja ne more zanesljivo napovedati nastanka kamnov med zdravljenjem z zonisamidom.

Tveganje za nastanek kamnov lahko zmanjšamo s pitjem večjih količin tekočin in izločanjem urina, predvsem pri ljudeh z dejavniki tveganja, ki zvečujejo dovzetnost za kamne. Po presoji zdravnika se opravi ultrazvok ledvic. Ob odkritju ledvičnih kamnov je treba uporabo zdravila Zonegran prekiniti.

Okvarjeno delovanje jeter

Pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih so se zvišale ravni hepatobiliarnih parametrov, kot so alanin- aminotransferaza (ALT), aspartat-aminotransferaza (AST), gama-glutamiltransferaza (GGT) in bilirubin, brez doslednega vzorca opažanja vrednosti nad zgornjo mejo normalne vrednosti. Vendar pa je treba ob sumu na jetrni dogodek oceniti delovanje jeter in razmisliti o prekinitvi zdravila Zonegran.

Kognitivne funkcije

Pri bolnikih z epilepsijo so poslabšanje kognitivnih funkcij povezali z osnovno boleznijo in/ali dajanjem zdravil proti epilepsiji. V študiji zonisamida, kontrolirani s placebom, izvedeni pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih, je bil delež bolnikov z okvarjenimi kognitivnimi funkcijami številčno večji v skupini z zonisamidom v primerjavi s skupino s placebom.

Učinek zdravila Zonegran na encime citokrom P450

In vitro študije, v katerih so uporabili humane jetrne mikrosome, niso pokazale ali pa so pokazale nizko (<25 %) inhibicijo izoencimov 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4 citokroma P450 pri koncentracijah zonisamida, ki so bile dvakrat ali večkrat višje od klinično pomembnih serumskih koncentracij nevezane učinkovine. Zato ni pričakovati, da bi zdravilo Zonegran preko mehanizmov, povezanih s citokromom P450, vplival na farmakokinetiko drugih zdravil, kot je bilo in vivo pokazano za karbamazepin, fenitoin, etinilestradiol in desipramin.

Možni učinki zdravila Zonegran na druga zdravila

Antiepileptična zdravila

Pri bolnikih z epilepsijo odmerjanje zdravila Zonegran v stanju dinamičnega ravnovesja ni imelo klinično pomembnih farmakokinetičnih učinkov na karbamazepin, lamotrigin, fenitoin ali natrijev valproat.

Peroralni kontraceptivi

V kliničnih študijah pri zdravih preiskovancih odmerjanje zdravila Zonegran v stanju dinamičnega ravnovesja ni imelo vpliva na serumske koncentracije etinilestradiola ali noretisterona v kombiniranem peroralnem kontraceptivu.

Zaviralci karboanhidraze

Pri odraslih bolnikih, sočasno zdravljenih z zaviralci karboanhidraze, na primer topiramatom ali acetazolamidom, moramo zdravilo Zonegran previdno uporabljati, ker ni na voljo zadostnih podatkov, da bi lahko izključili možno farmakodinamično interakcijo (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Zonegran se pri pediatričnih bolnikih ne sme uporabljati sočasno z drugimi zaviralci karboanhidraze, kot sta topiramat in acetazolamid (glejte poglavje 4.4 Pediatrična populacija).

Substrat P-gp

Študija in vitro je pokazala, da je zonisamid šibek inhibitor P-gp (MDR1) z IC50 267 µmol/l in da obstaja teoretična možnost, da bi zonisamid vplival na farmakokinetiko substanc, ki so substrati P-gp. Pri bolnikih, ki prejemajo tudi zdravila, ki so substrati P-gp (npr. digoksin, kinidin), je pri uvajanju ali ukinjanju zdravljenja z zonisamidom ali spreminjanju odmerka zonisamida potrebna previdnost.

Možne interakcije med zdravili, ki vplivajo na zdravilo Zonegran

V kliničnih študijah sočasno zdravljenje z lamotriginom ni imelo očitnih učinkov na farmakokinetiko zonisamida. Kombinacija zdravila Zonegran z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo urolitiazo, lahko poveča nevarnost za nastanek ledvičnih kamnov. Zato se je treba sočasnemu jemanju teh zdravil izogibati.

Zonisamid se delno presnavlja s CYP3A4 (reduktivna cepitev) ter z N-acetil-transferazami in konjugira z glukuronsko kislino. Zato lahko substance, ki inducirajo ali inhibirajo te encime, vplivajo na farmakokinetiko zonisamida:

• encimska indukcija: izpostavljenost zonisamidu pri epileptičnih bolnikih, ki so zdravljeni z zdravili, ki inducirajo CYP3A4, kot na primer fenitoin, karbamazepin in fenobarbiton, je manjša. V primeru, ko zdravilo Zonegran dodamo obstoječi terapiji, ti učinki niso klinično

  pomembni. Vendar pa se lahko pojavijo spremembe v koncentraciji zonisamida v primeru ukinitve, prilagajanja ali novega uvajanja antiepileptičnih ali drugih zdravil, ki inducirajo CYP3A4, zato bo morda potrebna prilagoditev odmerka zdravila Zonegran. Rifampicin je močan induktor CYP3A4. V primeru, da je potrebno sočasno jemanje zdravil, je treba bolnika skrbno spremljati in odmerek zdravila Zonegran ali ostalih substratov CYP3A4 primerno prilagoditi;

• zaviranje CYP3A4: Glede na klinične podatke znani specifični ali nespecifični zaviralci CYP3A4 nimajo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetične parametre izpostavljenosti zonisamidu. Odmerjanje v stanju dinamičnega ravnovesja tako ketokonazola (400 mg/dan) kot cimetidina (1200 mg/dan) ni imelo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko enkratnega odmerka zonisamida pri zdravih preiskovancih. Zato prilagajanje odmerka zonisamida pri sočasnem zdravljenju z znanimi zaviralci CYP3A4 ni potrebno.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom Zonegran in en mesec po njem.

Ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, ne smejo uporabljati zdravila Zonegran, razen kadar je to nedvomno potrebno in samo če se oceni, da možne koristi opravičujejo tveganje za plod. Ženskam v rodni dobi, zdravljenih z zonisamidom, mora svetovati zdravnik specialist. Ženske morajo biti v celoti obveščene in razumeti možne učinke zdravila Zonegran na plod, pred začetkom zdravljenja pa se je treba z bolnico pogovoriti o teh tveganjih v povezavi s koristmi.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zonegran pri ženskah v rodni dobi je treba razmisliti o testiranju nosečnosti. Ženske, ki načrtujejo zanositev, se morajo posvetovati z zdravnikom specialistom, da se ponovno oceni zdravljenje z zonisamidom in razmisli o drugih možnostih zdravljenja pred spočetjem in pred prekinitvijo kontracepcije.

Kot pri vseh drugih antiepileptikih se je treba nenadni prekinitvi uporabe zonisamida izogniti, saj lahko to povzroči izbruh napadov, ki imajo lahko resne posledice za žensko in nerojenega otroka. Pri otrocih mater, zdravljenih z antiepileptiki, se tveganje za prirojene okvare zveča za dva do trikrat. Najpogosteje poročajo o zajčji ustnici, kardiovaskularnih malformacijah in okvarah nevralne cevi. Antiepileptično zdravljenje z več zdravili je lahko povezano z večjim tveganjem za prirojene okvare kot monoterapija.

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila Zonegran pri nosečnicah je malo. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Pri ljudeh možno tveganje za večje prirojene malformacije in razvojne motnje živčevja niso znane.

Izsledki študije izvedene na podlagi podatkov iz registra kažejo na povečanje deleža otrok z majhno porodno telesno maso, nedonošenčkov ali dojenčkov, ki so se rodili majhni za svojo gestacijsko starost. Ta povečanja so od približno 5 % do 8 % za majhno porodno telesno maso, od približno 8 % do 10 % za nedonošenost ali od približno 7 % do 12 % za dojenčke, ki so se rodili majhni za svojo gestacijsko starost, v primerjavi z materami, zdravljenimi z monoterapijo z lamotriginom.

Uporaba zdravila Zonegran med nosečnostjo ni dovoljena, razen kadar je to nujno potrebno in samo če se oceni, da možna korist upravičuje tveganje za plod. Če se zdravilo Zonegran predpiše v nosečnosti, je treba bolnico obvestiti o vseh možnih tveganjih za plod; svetujeta se uporaba najmanjšega še učinkovitega odmerka in skrbno spremljanje.

Dojenje

Zonisamid se izloča v materino mleko. Koncentracije v materinem mleku so podobne tistim v plazmi pri materi. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Zonegran. Zaradi dolgega zadrževanja zonisamida v telesu se z dojenjem ne sme spet začeti prej kot mesec dni po prenehanju zdravljenja z zdravilom Zonegran.

Plodnost

Ni kliničnih podatkov o vplivu zonisamida na plodnost pri ljudeh. Študije na živalih so pokazale spremembe v parametrih plodnosti (glejte poglavje 5.3).

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Ker pa nekateri bolniki lahko občutijo zaspanost ali težave s koncentracijo, predvsem v začetku zdravljenja ali po povečanju odmerka, je treba bolnike opozoriti, da morajo biti previdni med aktivnostmi, ki zahtevajo visoko stopnjo zbranosti, npr. vožnja ali upravljanje strojev.

Povzetek varnostnega profila

V kliničnih študijah je zdravilo Zonegran jemalo več kot 1.200 bolnikov, več kot 400 jih je zdravilo Zonegran jemalo najmanj eno leto. Poleg tega obstajajo obširne postmarketinške izkušnje z zonisamidom na Japonskem od leta 1989 in v ZDA od leta 2000.

Treba se je zavedati, da je zdravilo Zonegran derivat benzisoksazola, ki vsebuje sulfonamidno skupino. Z zdravili, ki vsebujejo sulfonamidno skupino, so povezani resni neželeni učinki imunskega izvora, ki vključujejo izpuščaj, alergijske reakcije in večje hematološke motnje, vključno z aplastično anemijo, ki so zelo redko lahko usodni (glejte poglavje 4.4).

Najpogostejše neželene reakcije v kontroliranih študijah adjuvantnega zdravljenja so bile somnolenca, omotica in anoreksija. Neželeni učinki, ki so jih v randomiziranem, kontroliranem preskušanju, v katerem so primerjali zonisamid s karbamazepinom s podaljšanim sproščanjem, najpogosteje opazili, so bili znižanje bikarbonata, zmanjšanje apetita in zmanjšanje telesne mase. Incidenca znatno nenormalno znižanega serumskega bikarbonata (znižanje na manj kot 17 mEq/l in za več kot 5 mEq/l) je bila 3,8 %. Incidenca znatnega zmanjšanja telesne mase za 20 % ali več je bila 0,7 %.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Neželene reakcije, povezane z zdravilom Zonegran, ugotovljene v kliničnih študijah in postmarketinškem nadzoru, so navedene spodaj. Pogostost je opredeljena po sledeči shemi:

zelo pogosti ≥ 1/10

pogosti ≥ 1/100 do < 1/10

občasni ≥ 1/1.000 do < 1/100

redki ≥ 1/10.000 do < 1/1.000

zelo redki < 1/10.000

neznana ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov

Preglednica 4  Neželeni učinki, povezani z zdravilom Zonegran, iz kliničnih študij adjuvantnega zdravljenja in opazovanja v času trženja zdravila

Poleg tega so se pri bolnikih, ki so jemali Zonegran, pojavili posamezni primeri nenadne nepojasnjene smrti pri bolnikih z epilepsijo (SUDEP – “Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients”).

Preglednica 5  Neželeni učinki, ki so jih v randomiziranem, kontroliranem preskušanju monoterapije, v katerem so primerjali zonisamid s karbamazepinom s podaljšanim sproščanjem

† Različica MedDRA 13.1

Dodatne informacije za posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Analiza združenih podatkov o varnosti pri 95 starejših osebah je pokazala relativno veliko pogostnost perifernega edema in pruritusa v primerjavi z odraslo populacijo.

Pregled podatkov iz obdobja trženja kaže, da sta pri bolnikih, starih 65 let ali več, naslednja neželena učinka pogostejša kot pri splošni populaciji: Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in z zdravili povzročen sindrom preobčutljivosti (DIHS – Drug Induced Hypersensitivity syndrome).

Pediatrična populacija

Profil neželenih učinkov zonisamida pri pediatričnih bolnikih, starih 6 do 17 let, v kliničnih študijah, kontroliranih s placebom, je bil enak kot pri odraslih. Med 465 bolniki v podatkovni bazi za varnost pri pediatrični populaciji (vključno s še 67 bolniki iz faze podaljšanega kontroliranega kliničnega preskušanja) je umrlo 7 bolnikov (1,5 %; 14,6/1.000 oseb-let): 2 primera epileptičnega statusa, od katerih je bil eden povezan s hudo izgubo telesne mase (10 % v 3 mesecih) pri bolniku s premajhno telesno maso, ki nato ni jemal zdravil; 1 primer poškodbe glave/hematoma, 4 umrli bolniki pa so imeli že od prej funkcijske nevrološke izpade zaradi različnih vzrokov (2 primera sepse zaradi pljučnice/odpovedi organov, 1 primer SUDEP in 1 poškodba glave). Skupaj 70,4 % pediatričnih bolnikov, ki so prejemali zonisamid v kontrolirani študiji ali odprtem podaljšku študije, je imelo zaradi

zdravljenja vsaj eno izmerjeno vrednost bikarbonata nižjo od 22 mmol/l. Tudi trajanje nizkih izmerjenih ravni bikarbonata je bilo dolgo (mediana 188 dni).

Združena analiza podatkov o varnosti pri 420 pediatričnih bolnikih, od katerih je bilo 183 bolnikov starih 6 do 11 let in 237 bolnikov 12 do 16 let, s povprečnim trajanjem izpostavljenosti približno 12 mesecev, je pokazala relativno večjo pogostnost poročanja o pljučnici, dehidraciji, zmanjšanem

znojenju, nenormalnih testih delovanja jeter, vnetju srednjega ušesa, faringitisu, sinusitisu in okužbi zgornjih dihal, kašlju, epistaksi in rinitisu, bolečinah v trebuhu, bruhanju, izpuščaju, ekcemu in zvišani telesni temperaturi v primerjavi z odraslo populacijo (zlasti za osebe, stare manj kot 12 let), pogostnost amnezije, zvišanja kreatinina, limfadenopatije in trombocitopenije pa je bila majhna. Pogostnost zmanjšanja telesne mase za 10 % ali več je bila 10,7 % (glejte poglavje 4.4). V nekaterih primerih zmanjšanja telesne mase je prišlo tudi do zakasnitve pri prehodu na naslednjo stopnjo po Tannerju in zorenju kosti.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Znani so primeri slučajnega in namernega prevelikega odmerjanja pri odraslih in pediatričnih bolnikih. V nekaj primerih je bilo preveliko odmerjanje asimptomatsko, zlasti pri tistih, kjer se je takoj pojavilo bruhanje ali pa je bilo takoj izvedeno izpiranje želodca. Pri drugih pa so se po prevelikem odmerjanju pojavili simptomi, kot na primer somnolenca, navzea, gastritis, nistagmus, mioklonus, koma, bradikardija, zmanjšana ledvična funkcija, hipotenzija in depresija dihanja. Pri bolniku, ki je zaužil prevelik odmerek zdravila Zonegran in klonazepama, se je po približno 31 urah pojavila zelo visoka plazemska koncentracija zonisamida (100,1 μg/ml). Bolnik je postal komatozen, pojavila se je depresija dihanja, vendar se je po petih dneh prebudil iz kome in ni imel posledic.

Zdravljenje

Za preveliko odmerjanje zdravila Zonegran ni na voljo specifičnega antidota. Po sumu na nedavno preveliko odmerjanje je indicirano izpiranje želodca ali induciranje bruhanja ob običajni zaščiti dihalne poti. Indicirana je splošna podporna terapija, vključno s pogostim spremljanjem vitalnih znakov, in skrbno opazovanje. Zonisamid ima dolgo razpolovno dobo izločanja, zato njegovi učinki lahko vztrajajo. Čeprav hemodializa ni bila formalno preizkušena kot zdravljenje za preveliko odmerjanje, zmanjša plazemsko koncentracijo zonisamida pri bolnikih z zmanjšanjo ledvično funkcijo, zato jo lahko uporabimo kot zdravljenje prevelikega odmerjanja, če je to klinično indicirano.