Fragmin 2.500 i.e./0,2 ml raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Fragmin 2.500 i
-
Zdravljenje akutne globoke venske tromboze in pljučne embolije,
-
nestabilna bolezen koronarnih arterij (nestabilna angina pektoris in miokardni infarkt brez zobca Q v EKG-ju),
-
podaljšano zdravljenje simptomatske venske trombembolije [VTE] (proksimalna globoka venska tromboza in/ali pljučna embolija) in dolgotrajno preprečevanje njene ponovitve pri bolnikih z rakom,
-
preprečevanje koagulacije v zunajtelesnem sistemu v času hemodialize in hemofiltracije pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic ali kronično ledvično insuficienco,
-
preprečevanje venskih trombembolij ob kirurških posegih in daljša protitrombotična zaščita v primeru ortopedskega kirurškega posega za vstavitev endoproteze kolka,
-
tromboprofilaksa pri bolnikih z omejeno mobilnostjo zaradi akutnih bolezenskih stanj.
Pediatrična populacija
-
Zdravljenje simptomatske VTE pri pediatričnih bolnikih, starih 1 mesec in več.
Preprečevanje koagulacije med hemodializo ali hemofiltracijo
Dalteparin je treba dati v arterijsko stran dializatorja ali intravensko.
Bolniki s kronično odpovedjo ledvic in brez povečanega tveganja za krvavitve
Hemodializa in hemofiltracija (do 4 ure): eno bolusno injekcijo se lahko da intravensko ali na arterijsko stran zunajtelesnega sistema na začetku zdravljenja. Priporočeni začetni odmerek je 5000 i.e.; če je klinično indicirano, se lahko uporabi nižji začetni odmerek.
Začetni odmerek 5.000 i.e. po shemi odmerjanja z enim bolusom lahko med posameznimi dializami prilagajamo glede na izid predhodne dialize; odmerek lahko povečujemo ali zmanjšujemo v korakih po 500 ali 1.000 i.e., dokler ne dosežemo zadovoljivega izida (glejte poglavje 5.1 Farmakodinamične lastnosti).
Alternativno lahko damo IV bolusno injekcijo s 30-40 i.e./kg telesne mase, ki ji sledi IV infuzija 10-15 i.e./kg/uro.
Hemodializa in hemofiltracija (več kot 4 ure): intravenska bolusna injekcija s 30-40 i.e./kg telesne mase, ki ji sledi intravenska infuzija 10-15 i.e./kg telesne mase na uro.
Bolniki z akutno odpovedjo ledvic ali s povečanim tveganjem za krvavitve
Intravenska bolusna injekcija s 5-10 i.e./kg telesne mase, ki ji sledi intravenska infuzija s 4-5 i.e./kg telesne mase na uro. Ti bolniki so lahko bolj nestabilni, zato je lahko potrebno spremljanje koncentracije anti-Xa. Koncentracija anti-Xa v plazmi naj bo med 0,2 in 0,4 i.e./ml.
Preprečevanje venskih trombembolij ob kirurških posegih
Preprečevanje venskih trombembolij ob kirurških posegih z zmernim tveganjem za trombozo (posegi v splošni kirurgiji)
Na dan posega, 1-2 uri pred operacijo*, 2.500 i.e. s.c., ki ji sledi 2.500 i.e. s.c. vsako jutro, dokler bolnik
ni popolnoma pokreten, običajno je to 5 do 7 dni ali dlje.
Bolnike z malignimi boleznimi in/ali drugimi dejavniki tveganja, ki bi lahko povečali nevarnost tromboze, pa lahko zdravimo tudi s spodaj navedenimi večjimi odmerki.
Preprečevanje venskih trombembolij ob kirurških posegih z dejavniki povečanega tveganja za trombozo
5.000 i.e. s.c. na večer pred posegom in 5.000 i.e. s.c. vsak naslednji večer. Zdravljenje nadaljujemo, dokler bolnik ni popolnoma pokreten, kar običajno traja 5 do 7 dni ali dlje.
Bolniku lahko damo tudi 2.500 i.e. subkutano 1 do 2 uri pred posegom* in 2.500 i.e. 8 do 12 ur kasneje. Potem mu vsako jutro damo 5.000 i.e.
Načrtovane operacije kolka
Zdravilo uporabimo po enem od spodnjih razporedov odmerjanja. Zdravljenje nadaljujemo, dokler ni bolnik popolnoma pokreten, najbolje najmanj 5 tednov po operaciji.
| odmerek subkutanega dalteparina | ||||
| čas prvega odmerka dalteparina | 10-14 ur pred operacijo | 1-2 uri pred operacijo* | 4-8 ur po operaciji1 | pooperacijsko obdobje |
| začetek po operaciji | --- | --- | 2.500 i.e.2 | 5.000 i.e. na dan |
| začetek pred operacijo – na dan operacije | --- | 2.500 i.e. | 2.500 i.e.2 | 5.000 i.e. na dan |
| začetek pred operacijo – noč pred operacijo3 | 5.000 i.e. | --- | 5.000 i.e. | 5.000 i.e. na dan |
1 Ali kasneje, če še ni bila dosežena hemostaza.
2 Med tem odmerkom in odmerkom na prvi dan pooperacijskega obdobja mora miniti vsaj 6 ur. Če je potrebno, prilagodimo čas odmerka na prvi dan pooperacijskega obdobja.
3 Med odmerkoma mora miniti vsaj 24 ur.
Pri izbiri razporeda odmerjanja je treba primerjati tveganje za trombozo in tveganje za krvavitve. Začetek pred operacijo lahko v primerjavi z začetkom po operaciji zmanjša tveganje za trombozo, vendar lahko zveča tveganje za krvavitve.
* Pri uporabi epiduralne ali spinalne/subarahnoidne anestezije se zdravila Fragmin ne sme dati 1 do 2 uri pred operacijo, ampak mora v teh primerih med zadnjim odmerkom zdravila Fragmin in med aplikacijo anestezije miniti 12 ur. Prav tako mora miniti 12 ur med zadnjim odmerkom zdravila Fragmin in odstranitvijo epiduralnega katetra.
Zdravljenje akutne venske tromboze in pljučne embolije
Zdravilo Fragmin se daje s subkutano injekcijo, in sicer enkrat ali dvakrat na dan. Odmerjanje enkrat na dan:
Odmerek je 200 i.e. (anti-Xa)/kg telesne mase s.c., enkrat na dan. Spremljanje antikoagulacijskega učinka
ni potrebno. Enkratni dnevni odmerek ne sme presegati 18.000 i.e. (anti-Xa).
Odmerjanje dvakrat na dan:
Odmerek 100 i.e. (anti-Xa)/kg telesne mase s.c., dvakrat na dan se uporablja pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve. Spremljanje antikoagulacijskega učinka na splošno ni potrebno, vendar ga lahko izvajamo pri bolnikih z zvečanim tveganjem za krvavitve zaradi retromboze. Kri se odvzame 3 do 4 ure po subkutani injekciji, ko je običajno dosežena največja plazemska koncentracija zdravila. Priporočena plazemska koncentracija zdravila je med 0,5 in 1,0 i.e. (anti-Xa)/ml.
Bolnik lahko takoj prične tudi s sočasnim jemanjem peroralnih antagonistov vitamina K. Zdravljenje z zdravilom Fragmin se lahko ukine, ko ravni protrombinskega kompleksa (faktor II, VII, IX in X) dosežejo terapevtsko območje. Vrednost protrombinskega časa izražamo v INR (International Normalized Ratio), ciljno območje pa je med 2,0 in 3,0. Običajno je potrebnih najmanj 5 dni zdravljenja z zdravilom Fragmin.
Nestabilna bolezen koronarnih arterij, npr. nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez zobca Q
Bolniku dajemo subkutano 120 i.e./kg telesne mase dvakrat na dan. Največji odmerek je 10.000 i.e. na
vsakih 12 ur. Zdravljenje naj traja najmanj 6 dni.
Če zdravnik meni, da je to potrebno, se lahko zdravljenje nadaljuje s stalnim odmerkom 5.000 i.e. dvakrat na dan (ženske < 80 kg in moški < 70 kg) ali 7.500 i.e. dvakrat na dan (ženske > 80 kg in moški > 70 kg). Celotno zdravljenje naj ne bi bilo daljše od 45 dni.
Priporočamo sočasno zdravljenje z acetilsalicilno kislino.
Tromboprofilaksa pri bolnikih z omejeno mobilnostjo zaradi akutnih bolezenskih stanj
Bolniku dajemo subkutano 5.000 i.e. enkrat na dan, na splošno traja zdravljenje od 12 do 14 dni, pri bolnikih z dolgotrajno omejeno mobilnostjo pa tudi dlje. Spremljanje antikoagulacijskega učinka na splošno ni potrebno.
Zdravljenje simptomatske VTE in dolgotrajno preprečevanje njene ponovitve pri bolnikih z rakom
-
mesec
Prvih 30 dni zdravljenja apliciramo 200 i.e. dalteparina/kg celotne telesne mase subkutano enkrat na dan.
Celotni dnevni odmerek ne sme preseči 18.000 i.e. na dan.
-
do 6. mesec
Dalteparin je treba aplicirati v odmerku približno 150 i.e./kg subkutano enkrat na dan; uporabljati je treba brizge s stalnim odmerkom in upoštevati spodnjo tabelo.
| telesna masa (kg) | odmerek dalteparina (i. e.) |
| ≤ 56 | 7.500 i.e. |
| od 57 do 68 | 10.000 i.e. |
| od 69 do 82 | 12.500 i.e. |
| od 83 do 98 | 15.000 i.e. |
| ≥ 99 | 18.000 i.e. |
Uporabo zdravila Fragmin za to indikacijo so preverjali le za zdravljenje v trajanju 6 mesecev.
Po 6 mesecih se lahko zdravljenje nadaljuje le po presoji lečečega zdravnika in po trenutnih smernicah za
zdravljenje te populacije bolnikov.
Prilagoditev odmerka
S kemoterapijo povzročena trombocitopenija
V primeru trombocitopenije zaradi kemoterapije in pri številu trombocitov < 50 000/µl je treba uporabo
dalteparina prekiniti, dokler se število trombocitov ne zveča nad 50 000/µl.
Če je število trombocitov med 50 000 in 100 000/µl, je treba odmerek dalteparina zmanjšati za 17 do 33 % začetnega odmerka, odvisno od bolnikove telesne mase. Ko se število trombocitov zveča na ≥ 100 000/µl, je treba dalteparin znova uvesti v polnem odmerku.
| telesna masa (kg) | predvideni odmerek dalteparina (i.e.) | zmanjšani odmerek dalteparina (i.e.) | povprečno zmanjšanjeodmerka (%) |
| ≤ 56 | 7.500 | 5.000 | 33 |
| od 57 do 68 | 10.000 | 7.500 | 25 |
| od 69 do 82 | 12.500 | 10.000 | 20 |
| od 83 do 98 | 15.000 | 12.500 | 17 |
| ≥ 99 | 18.000 | 15.000 | 17 |
Okrajšava: i.e. = mednarodna enota
Odpoved ledvic
V primeru pomembne ledvične odpovedi (ta je opredeljena kot koncentracija kreatinina > 3-kratna ZMN [zgornja meja normalnega]) je treba odmerek dalteparina prilagoditi tako, da se vzdržuje terapevtska raven anti-Xa 1 i.e./ml (območje: 0,5–1,5 i.e./ml), merjeno 4–6 ur po injekciji dalteparina. Če je raven anti-Xa pod terapevtskim območjem ali nad njim, je treba odmerek dalteparina povečati oz. zmanjšati za eno formulacijo v brizgi ter merjenje ravni anti-Xa ponoviti po 3–4 novih odmerkih. Prilagoditev odmerka je treba ponavljati, dokler ni dosežena terapevtska raven anti-Xa.
Pediatrična populacija
Zdravljenje simptomatske VTE pri pediatričnih bolnikih, starih 1 mesec in več.
Za zagotavljanje natančnosti odmerjanja v najmlajši starostni kohorti je priporočljiva koncentracija
2.500 i.e./ml. Kadar je potrebno redčenje, ga mora opraviti zdravstveni delavec (glejte poglavje 6.6). Za
otroke, mlajše od 3 let, moramo uporabiti obliko brez benzilalkohola.
Zdravljenje simptomatske venske trombembolije pri pediatričnih bolnikih
| Starostna skupina | Začetni odmerek |
| od 1 meseca do manj kot 2 leti | 150 i.e./kg dvakrat na dan |
| od 2 let do manj kot 8 let | 125 i.e./kg dvakrat na dan |
| od 8 let do manj kot 18 let | 100 i.e./kg dvakrat na dan |
Priporočeni začetni odmerek glede na starost otroka je naveden v spodnji preglednici 1. Preglednica 1: Začetni odmerki za pediatrične bolnike s simptomatsko VTE
Preglednica 2: Preglednica redčenja za uporabo pri otrocih
| Starost | Priporočena koncentracija za dajanje | Koncentracija zdravila pred redčenjem* | |
| 10.000 i.e./ml | 25.000 i.e./ml | ||
| od 1 meseca do 2 let | 2.500 i.e./ml | V (aktivno zdravilo) + 3 V (vehikel) | V (aktivno zdravilo) + 9 V (vehikel) |
| od 2 let do 8 let | 10.000 i.e./ml | redčenje ni potrebno | V (aktivno zdravilo) + 1,5 V(vehikel) |
| od 8 let do 17 let | 10.000 i.e./ml | redčenje ni potrebno | V (aktivno zdravilo) + 1,5 V (vehikel)** |
| Končni volumen za injiciranje mora biti med 0,15 ml in 1,0 ml; če je pod/nad tem razponom, je treba pripraviti manj oz. boljkoncentrirano raztopino za dajanje.* Odvzemite primeren volumen (V), ki znaša vsaj 1,0 ml nerazredčene raztopine, in nato dodajte vehikel (volumen vehikla je izražen kot večkratnik V); aplicirajte pravilen volumen razredčene raztopine. Otrokom s telesno maso > 20 kg lahko tudi neposredno apliciramo zdravilo v koncentraciji 12.500 i.e./ml brez redčenja.** Otrokom s telesno maso > 50 kg lahko tudi neposredno apliciramo raztopino v koncentraciji 25.000 i.e./ml brez redčenja. | |||
Zdravilo Fragmin je združljivo z raztopino natrijevega klorida (9 mg/ml) ali glukoze (50 mg/ml) za
infundiranje v stekleničkah in plastičnih vsebnikih (glejte poglavje 6.6).
Spremljanje ravni anti-Xa pri otrocih
Po uvedbi zdravila Fragmin je treba raven anti-Xa na začetku izmeriti po prvem, drugem ali tretjem odmerku. Vzorce za določanje ravni anti-Xa je treba odvzeti 4 ure po dajanju.
Za dosego ciljne ravni anti-Xa med 0,5 i.e./ml in 1 i.e./ml je treba odmerke prilagajati v korakih po 25 i.e./kg ter po vsakem prilagajanju meriti raven anti-Xa. Vzdrževalni odmerek je treba določiti
individualno na podlagi odmerka, s katerim dosežemo ciljno raven anti-Xa v vzorcu, ki ga odvzamemo 4 ure po dajanju.
Spremljanje ravni anti-Xa je treba nadaljevati, dokler ne dosežemo ustreznega vzdrževalnega odmerka, in nato z njim občasno nadaljevati, da ohranjamo ciljno raven anti-Xa.
Pri najmlajših otrocih je priporočljivo začetno spremljanje ravni anti-Xa, s katerim začnemo po prvem odmerku, pozneje pa bo morda potrebno pogostejše spremljanje, na podlagi katerega prilagajamo odmerek, dokler ne dosežemo ciljnih ravni anti-Xa (glejte poglavji 5.2).
V primeru oslabljene in spremenljive fiziološke funkcije ledvic, kakršna je pri novorojenčkih, je potrebno
skrbno spremljanje ravni anti-Xa.
Kot pri vseh antitrombotikih obstaja pri uporabi zdravila Fragmin nevarnost sistemske krvavitve. Previdnost je potrebna pri uporabi velikih odmerkov zdravila Fragmin pri na novo operiranih bolnikih. Po uvedbi zdravljenja je treba bolnike skrbno spremljati glede zapletov v zvezi s krvavitvami. To se opravlja z rednimi telesnimi pregledi bolnikov, z natančnim spremljanjem kirurške drenaže in z občasnimi meritvami hemoglobina, ter z določanjem ravni anti-Xa.
Varnost in učinkovitost natrijevega dalteparinata za profilakso VTE pri otrocih nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki o profilaksi VTE so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Dalteparin dajemo s subkutano injekcijo za vse indikacije, razen za preprečevanje koagulacije v zunajtelesnem sistemu v času hemodialize in hemofiltracije, ko se daje intravensko ali na arterijsko stran dializatorja.
Pediatrična populacija:
Zdravilo Fragmin dajemo subkutano, najbolje v trebušno podkožno tkivo, anterolateralno ali posterolateralno, ali v lateralni del stegna pod kotom med 45° in 90°.
Izčrpna navodila za dajanje zdravila Fragmin so navedena v poglavju 3 navodila za uporabo.
-
Preobčutljivost na učinkovino, druge nizkomolekularne heparine in/ali heparin (npr. anamneza heparinsko imunske trombocitopenije (tipa II) ali sum nanjo) ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,
-
akutna gastroduodenalna razjeda in možganska krvavitev ali druge aktivne krvavitve,
-
hude motnje strjevanja krvi,
-
akutni ali subakutni septični endokarditis,
-
poškodbe in operacije centralnega živčnega sistema, oči in ušes,
– epiduralna anestezija ali spinalna punkcija sta kontraindicirani, če se dalteparin sočasno daje v velikih odmerkih (kot so odmerki, potrebni za zdravljenje akutne globoke venske tromboze, pljučne embolije in nestabilne bolezni koronarnih arterij).
Pri bolnikih s trombocitopenijo in moteno funkcijo trombocitov, hudo okvaro jeter in ledvic, nenadzorovano hipertenzijo, hipertenzivno ali diabetično retinopatijo, je potrebna previdnost. Previdnost je prav tako potrebna pri zdravljenju z velikimi odmerki dalteparina (kot so potrebni za zdravljenje akutne venske tromboze, pljučne embolije in nestabilne bolezni koronarnih arterij) pri na novo operiranih bolnikih in pri drugih stanjih s sumom na povečano tveganje za krvavitev.
Sočasna uporaba zdravil, ki vplivajo na hemostazo, kot so trombolitiki, drugi antikoagulanti, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID – non-steroidal anti-inflammatory drug), zaviralci agregacije trombocitov ali dekstran, lahko poveča antikoagulacijski učinek dalteparina in zato ni priporočljiva. V posebnih primerih zamenjave antikoagulacijskega zdravljenja je zato potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).
V primeru nevroaksialne anestezije (epiduralne/spinalne anestezije) ali spinalne punkcije se poveča tveganje za nastanek epiduralnih ali spinalnih hematomov. Posledica je lahko podaljšana ali trajna paraliza. Tveganje za ta zaplet naraste pri uporabi trajnih epiduralnih katetrov ali sočasni uporabi zdravil, ki vplivajo na hemostazo, kot so NSAID, zaviralci agregacije trombocitov ali drugi antikoagulanti.
Tveganje je, kot kaže, večje tudi v primeru travmatske ali ponovne epiduralne ali spinalne punkcije. Pri bolnikih, pri katerih je antikoagulacijsko zdravljenje uporabljeno sočasno z epiduralno/spinalno anestezijo, je treba redno spremljati pojav simptomov, ki kažejo na nevrološke okvare.
Z vstavljanjem ali odstranjevanjem epiduralnega ali spinalnega katetra je treba počakati 10–12 ur po dajanju odmerkov dalteparina za tromboprofilakso, pri prejemnikih večjih terapevtskih odmerkov (na primer 100 i.e./kg - 120 i.e./kg vsakih 12 ur ali 200 i.e./kg enkrat na dan) pa je treba počakati vsaj 24 ur.
Če se zdravnik na podlagi klinične presoje odloči za uporabo antikoagulacijskega zdravljenja pri epiduralni ali spinalni anesteziji, to zahteva izjemno previdnost in redno spremljanje, da bi pri bolniku lahko zaznali znake in simptome nevroloških okvar, kot so bolečine v hrbtu, senzorne ali motorične motnje (otrplost in šibkost spodnjih okončin) in motnje v delovanju črevesja ali mehurja. Medicinsko osebje mora biti usposobljeno za prepoznavanje takšnih znakov in simptomov. Bolnike je treba opozoriti, da morajo nemudoma obvestiti medicinsko osebje ali zdravnika, če se pojavi karkoli od omenjenega.
Pri sumu na znake ali simptome epiduralnega ali spinalnega hematoma lahko urgentno diagnosticiranje in
zdravljenje vključuje dekompresijo hrbtenjače.
Za oceno varne in učinkovite uporabe zdravila Fragmin pri preprečevanju tromboze na srčni zaklopki pri bolnikih s protetičnimi srčnimi zaklopkami niso bile opravljene ustrezne študije. Profilaktični odmerki zdravila Fragmin ne zadostujejo za preprečevanje tromboze na srčnih zaklopkah pri bolnikih s protetičnimi srčnimi zaklopkami. Uporaba zdravila Fragmin za ta namen ni priporočljiva.
Pri dolgotrajnem zdravljenju nestabilne bolezni koronarnih arterij, kot na primer pred revaskularizacijo, je treba v primeru zmanjšanega delovanja ledvic (S-kreatinin > 150 µmol/l) razmisliti o zmanjšanju odmerka.
Priporočamo določanje števila trombocitov pred uvedbo zdravljenja z dalteparinom in njihovo redno
spremljanje med zdravljenjem.
Posebna previdnost je potrebna pri hitro nastajajoči trombocitopeniji in pri hudi trombocitopeniji (< 100 000/µl), povezani s pozitivnim ali neznanim rezultatom testa in vitro na protitelesa proti trombocitom v prisotnosti dalteparina ali drugih nizkomolekularnih heparinov in/ali heparina.
Spremljanje antikoagulacijskega učinka dalteparina praviloma ni potrebno, vendar je o njem potrebno razmisliti pri posebnih populacijah bolnikov, kot so pediatrični bolniki, bolniki z ledvično odpovedjo, bolniki, ki so zelo suhi ali bolezensko debeli, pri nosečnicah ali pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve ali retrombozo.
Heparin lahko zavre adrenalno izločanje aldosterona, kar lahko vodi v hiperkaliemijo, zlasti pri bolnikih s sladkorno boleznijo, kronično odpovedjo ledvic, predhodno metabolno acidozo, povečano plazemsko koncentracijo kalija ali v primeru jemanja zdravil, ki varčujejo s kalijem. Tveganje za pojav hiperkaliemije se najverjetneje povečuje s trajanjem zdravljenja, vendar je le-ta običajno reverzibilna.
Plazemske koncentracije kalija je treba pri bolnikih s tveganjem meriti pred začetkom heparinskega
zdravljenja in jih nato redno spremljati, še posebej, če se zdravljenje podaljša za približno 7 dni.
Čas, potreben za strjevanje krvi, ki ga merimo kot aktivirani protrombinski čas, se pri uporabi dalteparina le zmerno podaljša. Povečanje odmerka z namenom podaljšanja aktiviranega protrombinskega časa ima lahko za posledico preveliko odmerjanje in krvavitve. Za laboratorijsko spremljanje učinka zdravljenja uporabimo standardizirano metodo določanja anti-Xa.
Bolniki na akutni hemodializi imajo ožji terapevtski interval, zato je treba spremljati koncentracijo anti-Xa.
Biološka aktivnost različnih nizkomolekularnih heparinov, nefrakcioniranega heparina ali sintetičnih polisaharidov ne more biti izražena v obliki testa, ki dopušča enostavno primerjavo odmerkov med različnimi zdravili. Zato je pomembno, da se upoštevajo navodila za uporabo posameznih zdravil.
Zdravila Fragmin ne smemo dajati intramuskularno. Zaradi tveganja nastanka hematoma se je potrebno izogibati intramuskularni aplikaciji tudi drugih zdravil, če 24-urni odmerek dalteparina presega 5.000 i.e.
V primeru, da pri bolniku z nestabilno boleznijo koronarnih arterij (npr. angina pektoris in miokardni infarkt brez zobca Q) pride do miokardnega infarkta, bo morda potrebno trombolitično zdravljenje. Zaradi tega ni potrebno prekiniti zdravljenja z dalteparinom, se pa poveča nevarnost za pojav krvavitev.
Pediatrična populacija
Med uvedbo zdravljenja in po morebitnem prilagajanju odmerka je treba spremljati ravni anti-Xa (glejte poglavje 4.2).
Ni podatkov pri otrocih s trombozo možganske vene in sinusov ter okužbo osrednjega živčevja. Pred in
med zdravljenjem z dalteparinom je treba skrbno oceniti tveganje za krvavitev.
Starejši bolniki
Starejši bolniki (še zlasti bolniki, stari 80 let in več) so lahko v okviru terapevtskih odmerkov izpostavljeni povečanemu tveganju za zaplete s krvavitvami. Priporočeno je skrbno klinično spremljanje.
Alergijske reakcije
Zaščitni pokrovček za iglo napolnjene injekcijske brizge zdravila Fragmin lahko vsebuje lateks (naravna guma), ki lahko povzroči hude alergijske reakcije pri posameznikih s preobčutljivostjo na lateks (naravna guma).
Pomožne snovi
Natrij
Zdravilo Fragmin 2.500 i.e./0,2 ml, Fragmin 5.000 i.e./0,2 ml, Fragmin 7.500 i.e./0,3 ml, Fragmin
10.000 i.e./0,4 ml, Fragmin 12.500 i.e./0,5 ml, Fragmin 15.000 i.e./0,6 ml in Fragmin 18.000 i.e./0,72 ml vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na napolnjeno injekcijsko brizgo in zdravilo Fragmin
10.000 i.e./ml vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ampulo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'. Bolnike, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija, in starše, katerih otroci prejemajo zdravljenje z zdravilom Fragmin, lahko obvestite, da so te formulacije zdravila v bistvu 'brez natrija'.
Zdravilo Fragmin 2.500 i.e./ml (4 ml viala) vsebuje 24,2 mg natrija na vialo, kar je enako 1,21 %
največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
To zdravilo lahko nadalje razredčimo z raztopinami, ki vsebujejo natrij (glejte poglavji 4.2 in 6.6), kar je
treba upoštevati pri celotni količini natrija iz vseh virov, ki jo bo prejel bolnik.
Zdravila, ki povečajo učinke dalteparina
Sočasna uporaba zdravil, ki vplivajo na hemostazo, kot so zaviralci agregacije trombocitov, drugi antikoagulanti, NSAID, antagonisti receptorjev GP IIb/IIIa, antagonisti vitamina K, trombolitiki in dekstran, lahko okrepi antikoagulacijski učinek dalteparina (glejte poglavje 4.4).
Nesteroidna protivnetna zdravila in acetilsalicilna kislina v analgetičnih/protivnetnih odmerkih lahko zmanjšajo tvorbo vazodilatatornih prostaglandinov in s tem zmanjšajo tudi pretok krvi skozi ledvice in ledvično izločanje. Zato je pri bolnikih z ledvično okvaro potrebna posebna previdnost pri sočasni uporabi dalteparina z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ali velikimi odmerki acetilsalicilne kisline.
Kljub navedenim interakcijam pa je treba bolnike z nestabilno boleznijo koronarnih arterij (npr. angina pektoris in miokardni infarkt brez zobca Q) zdraviti z majhnimi odmerki acetilsalicilne kisline, razen če to ni izrecno kontraindicirano.
Zdravila, ki zavirajo učinke dalteparina
Sočasna uporaba dalteparina in andeksaneta alfa lahko zmanjša učinkovitost dalteparina. Andeksanet alfa, rekombinantni modificirani humani koagulacijski faktor Xa, ki se uporablja za izničenje antikoagulacijskih učinkov apiksabana ali rivaroksabana, se dokazano veže na antitrombin III (ATIII), vezan na heparin, s čimer lahko zmanjša antikoagulacijski učinek dalteparina.
Ker se je pri heparinu izkazalo, da medsebojno deluje z intravenskim nitroglicerinom, velikimi odmerki penicilina, sulfinpirazonom, probenecidom, etakrinsko kislino, citostatiki, kininom, antihistaminiki, digitalisom, tetraciklini, tobačnim dimom in askorbinsko kislino, ni mogoče izključiti interakcij pri dalteparinu.
Nosečnost
Dalteparin ne prehaja skozi posteljico. Obsežna količina podatkov pri nosečnicah (več kot 1000 primerov izpostavljenosti pri nosečnicah) ne kaže malformacij ali feto-/neonatalne toksičnosti. Zdravilo Fragmin se lahko uporablja med nosečnostjo, če je to klinično potrebno.
Objavljenih je več kot 2000 primerov (študij, serij primerov in kliničnih primerov) o uporabi dalteparina med nosečnostjo. V primerjavi z nefrakcioniranim heparinom so poročali o manjši nagnjenosti h krvavitvam in zmanjšanem tveganju za osteoporotične zlome kosti. V največjo prospektivno študijo z naslovom ''Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity'' (Učinkovitost tromboprofilakse kot intervencijskega postopka med nosečnostjo) je bilo vključenih 810 nosečnic, raziskovali pa so za nosečnost značilno shemo razslojenosti tveganj (majhno, veliko in zelo veliko tveganje za vensko trombembolijo) z dnevnimi odmerki dalteparina med 50–150 i.e./kg telesne mase (v posameznih primerih do največ 200 i.e./kg telesne mase). Vendar je o uporabi nizkomolekularnih heparinov med nosečnostjo na voljo le omejeno število randomiziranih kontroliranih študij.
Pri poskusih na živalih niso odkrili nobenih fetotoksičnih ali teratogenih učinkov dalteparina (glejte poglavje 5.3).
Pri ženskah, zdravljenih z velikimi odmerki antikoagulantov, je epiduralna anestezija ob porodu absolutno kontraindicirana (glejte poglavje 4.4). Pri nosečnicah so v zadnjem tromesečju izmerili biološko razpolovno dobo dalteparina anti-Xa 4 do 5 ur.
Poročali so o neučinkovitosti zdravljenja pri nosečih ženskah s protetičnimi srčnimi zaklopkami, ki so jemale polne antikoagulantne odmerke nizkomolekularnega heparina. Uporaba zdravila Fragmin pri nosečih ženskah s protetičnimi srčnimi zaklopkami ni bila ustrezno raziskana.
Dojenje
Majhne količine natrijevega dalteparinata prehajajo v materino mleko. Dosedanje študije so pokazale, da se 2-8 % plazemskih koncentracij faktorja anti-Xa pojavi v materinem mleku (15 žensk, 3. do 5. dan dojenja, 2-3 ure po subkutani aplikaciji dalteparina). Antikoagulacijski učinek pri dojenčkih je malo verjeten.
Tveganja za dojenčke ni mogoče izključiti. Treba se je odločiti, ali nadaljevati/prekiniti dojenje ali nadaljevati/prekiniti zdravljenje z zdravilom Fragmin, upoštevajoč koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom Fragmin za žensko.
Plodnost
Glede na trenutne klinične podatke ni dokazov, da bi natrijev dalteparinat vplival na plodnost. Pri preskušanju natrijevega deltaparinata na živalih niso opazili nobenih vplivov na plodnost, parjenje ali peri-in postnatalni razvoj.
Približno 3 % bolnikov, ki so prejemali profilaktično zdravljenje, je poročalo o neželenih učinkih.
Neželeni učinki, ki so lahko povezani z natrijevim dalteparinatom, so navedeni v spodnji preglednici 3 po
pogostnosti na naslednji način: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | blaga trombocitopenija (tip I), ki je medzdravljenjem običajno reverzibilna | pogosti |
| imunološko in heparinsko povzročena trombocitopenija (tipa II, s povezanimi trombotičnimi zapleti ali brez njih) | neznana | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | občasni |
| anafilaktične reakcije | neznana | |
| Bolezni živčevja | poročali so o intrakranialnih krvavitvah, v nekaterih primerih s smrtnim izidom | neznana |
| Žilne bolezni | krvavitve | pogosti |
| Bolezni prebavil | poročali so o retroperitonealnih krvavitvah, v nekaterih primerih s smrtnim izidom | neznana |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | prehodno povečanje vrednosti transaminaz | pogosti |
| Bolezni kože in podkožja | nekroza kože, prehodna alopecija | redki |
| izpuščaj | neznana | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | podkožni hematom na mestu injiciranja; bolečina na mestu injiciranja | pogosti |
| Poškodbe in zastrupitveter zapleti pri posegih | spinalni ali epiduralni hematom | neznana |
1/10 000 do < 1/1000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Preglednica 3: Neželeni učinki
Tveganje za krvavitve je odvisno od odmerka. Večina krvavitev je blagih. Poročali so o hudih krvavitvah,
v nekaterih primerih s smrtnim izidom.
Zdravila s heparinom lahko povzročijo hipoaldosteronizem, ki ima lahko za posledico zvečanje plazemske koncentracije kalija. Redko se lahko pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic in diabetesom pojavi klinično pomembna hiperkaliemija (glejte poglavje 4.4).
Dolgotrajno zdravljenje s heparinom je bilo povezano s tveganjem za osteoporozo. Čeprav tega pri dalteparinu niso opazili, tveganja za pojav osteoporoze ne moremo izključiti.
Pediatrična populacija
Pričakuje se, da so pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih enake kot pri odraslih.
Varnost dolgotrajne uporabe dalteparina ni bila dokazana.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.
Protamin (1 mg) inhibira antikoagulantni učinek natrijevega dalteparinata. Protamin nevtralizira podaljšanje časa koagulacije, ki ga povzroči 100 enot anti-Xa dalteparina, aktivnost anti-Xa pa se pri tem nevtralizira na približno 25-50 %. Ker ima že protamin sam zaviralen učinek na hemostazo, ga smemo uporabljati le v nujnih primerih.
Farmakološke lastnosti - Fragmin 2.500 i
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni krvi in krvotvornih organov, antitrombotiki – heparinska skupina; oznaka ATC: B01AB04
Mehanizem delovanja
Antitrombotični učinek natrijevega dalteparinata temelji predvsem na njegovi sposobnosti, da poveča zaviranje faktorja Xa in trombina. Dalteparin predvsem poveča zaviranje faktorja Xa, v manjši meri pa vpliva na podaljšanje časa za nastanek strdka v plazmi (APČ). Dalteparin ima v primerjavi s heparinom relativno majhen vpliv na delovanje trombocitov in zlepljanje trombocitov ter s tem majhen učinek na primarno hemostazo.
Študija Parrot (A6301091): odprta študija faze IIIb pri odraslih, starih od 18 do 85 let, namenjena optimizaciji zdravljenja za preprečevanje koagulacije v zunajtelesnem sistemu med hemodializnimi postopki pri preskušancih s kronično ledvično insuficienco.
Preglednica 4: Demografske značilnosti in zasnova študije
| Diagnoza | Odmerek dalteparina, pot uporabe in trajanje | Preskušanci v študiji |
| Preskušanci s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo 3 ali 4 hemodialize (ki trajajo 4 ure ali manj) na teden, brez drugih znanih tveganj za krvavitev. | Enkratni bolusni odmerek 5.000 i.e., ki so ga na začetku postopka dali v arterijsko stran dializatorja. Ta odmerek so po presoji raziskovalca lahko zmanjševali ali povečevali v korakih po 500 i.e. ali 1.000 i.e. Merila za prilagajanje odmerka so bila pojav koagulacije stopnje 3 ali 4, manjša krvavitev med hemodializo ali med posameznimi hemodializami, podaljšan čas kompresije vbodnega mesta (> 10 minut) ali drugi klinični dogodki.Trajanje študije največ 20 hemodializ. | Vključili in zdraviliso 152 preskušancev.Spol:106 moških,46 žensk. |
Povprečni delež uspešnih hemodializ (opredeljenih kot hemodializa, ki se je končala po načrtu, brez potrebe po predčasni prekinitvi zaradi koagulacije v hemodializnem krogu) je bil 99,9 % (2774 od 2776 hemodializ, ki so jih lahko ocenili; 50 hemodializ so izključili iz analize, ker učinka natrijevega
dalteparinata ni bilo mogoče oceniti), s 95-odstotnim IZ od 99,7 % do 100,0 %. Nobene hemodialize niso
predčasno prekinili zaradi dogodka, povezanega z varnostjo, tj. krvavitve.
Med preskušanci, ki so opravili vsaj 1 hemodializo, so odmerek dalteparina prilagodili pri 79 (52,3 %)
preskušancih, 72 (47,7 %) preskušancev pa je pri vseh hemodializah prejelo standardni stalni odmerek
5.000 i.e. na hemodializo.
Dokazov o kopičenju ravni anti-Xa v serumu ni bilo. Samo pri 2 preskušancih je bila vrednost pred
hemodializo nad pragom < 0,4 i.e./ml pri 10. hemodializi, vendar se je do 20. hemodialize izboljšala. Pediatrična populacija
Zdravljenje simptomatske VTE pri pediatričnih bolnikih
V odprtem, multicentričnem kliničnem preskušanju 2. faze so preučevali 38 pediatričnih bolnikov z objektivno diagnosticirano akutno globoko vensko trombozo (GVT) in/ali pljučno embolijo (PE)
(24 moškega spola, 14 ženskega spola), ki so predstavljali 5 starostnih kohort, z rakom (n = 26) in brez raka (n = 12). Študijo je dokončalo 26 bolnikov, 12 pa jo je predčasno prekinilo (4 zaradi neželenih učinkov, 3 bolniki so umaknili soglasje in 5 zaradi drugih razlogov). Bolnike so zdravili z dalteparinom dvakrat na dan do 3 mesece, z začetnimi odmerki, ki so jih določili na podlagi starosti in telesne mase ter s prilagajanjem odmerka v korakih po 25 i.e./kg. Učinkovitost zdravljenja v smislu regresije, napredovanja, izginotja ali nespremenjenega stanja izhodiščne VTE so ocenili s slikovnimi preiskavami ob presejanju in ob koncu študije (EOS – End of Study).
Ob koncu študije (n = 34) je 21 (61,8 %) bolnikov doseglo izginotje izhodiščne VTE, pri 7 (20,6 %) bolnikih je prišlo do regresije, pri 2 (5,9 %) bolnikih se stanje ni spremenilo, pri nobenem bolniku ni prišlo do napredovanja, 4 (11,8 %) bolniki pa niso prispevali podatkov za to analizo. Poleg tega se je pri
1 (2,9 %) bolniku med študijo pojavila nova VTE.
Mediani odmerki dalteparina (i.e./kg), potrebni za doseganje terapevtske ravni anti-Xa (od 0,5 do 1,0 i.e./ml) v 7-dnevnem obdobju prilagajanja odmerka, so prikazani v preglednici 5. Bolniki so
terapevtske ravni anti-Xa (od 0,5 do 1,0 i.e./ml) dosegli v (povprečno) 2,6 dneh. Krvavitve pri bolnikih, ki so prejeli vsaj 1 odmerek preskušanega zdravila (n = 38), so vključevale 1 (2,6 %) večjo krvavitev,
0 (0 %) klinično pomembnih manjših krvavitev, 16 (42,1 %) ostalih manjših krvavitev, pri 14 (36,8 %) bolnikih pa ni prišlo do krvavitve.
Preglednica 5: Mediani vzdrževalni odmerki dalteparina (i.e./kg) po prilagajanju odmerka (v korakih po
25 i.e./kg), povezani s terapevtsko ravnjo anti-Xa (od 0,5 do 1,0 i.e./ml) po starostnih kohortah (n = 34)
| Starostna kohorta | n | Mediani odmerek (i.e./kg) |
| od 0 do manj kot 8 tednov | 0 | navedba ni smiselna |
| od več kot ali enako 8 tednov do manj kot 2 leti | 2 | 208 |
| od več kot ali enako 2 leti do manj kot 8 let | 8 | 128 |
| od več kot ali enako 8 let do manj kot 12 let | 7 | 125 |
| od več kot ali enako 12 let do manj kot 19 let | 17 | 117 |
V prospektivnem, multicentričnem, randomiziranem, nadzorovanem kliničnem preskušanju so ocenjevali trajanje zdravljenja tromboze pri 18 otrocih (starih od 0 do 21 let), ki so prejemali antikoagulacijsko zdravljenje z dalteparinom dvakrat na dan, ter določali potrebni odmerek dalteparina na kilogram za doseganje ravni anti-Xa 0,5–1,0 i.e./ml 4–6 ur po odmerku po starostnih skupinah (ki so jih vnaprej opredelili kot dojenčke, stare < 12 mesecev, otroke, stare od 1 do < 13 let, in mladostnike, stare od 13 do
< 21 let).
Rezultati te študije so pokazali, da so bili mediani (razpon) terapevtski odmerki po starostnih skupinah naslednji: pri dojenčkih (n = 3) 180 i.e./kg (146–181 i.e./kg), pri otrocih (n = 7) 125 i.e./kg
(101–175 i.e./kg) in pri mladostnikih (n = 8) 100 i.e./kg (91–163 i.e./kg).
Z retrospektivno analizo so pregledali klinične in laboratorijske izide profilaktične in terapevtske uporabe dalteparina pri otrocih (starih od 0 do 18 let) v eni ustanovi (klinika Mayo) za zdravljenje VTE v obdobju od 1. decembra 2000 do 31. decembra 2011.
Pregledali so podatke o zdravljenju za skupno 166 bolnikov, vključno s 116 bolniki, ki so prejemali profilaktične odmerke dalteparina, in 50 bolniki, ki so prejemali terapevtske odmerke. Med 50 bolnikov, ki so prejemali terapevtske odmerke enkrat ali dvakrat na dan, je spadalo 13 bolnikov, mlajših od 1 leta, in 21 bolnikov z malignimi boleznimi. Rezultati so pokazali, da so bolniki, mlajši od 1 leta, za doseganje terapevtskih ravni anti-Xa potrebovali pomembno večji odmerek na podlagi telesne mase kot otroci (stari od 1 do 10 let) ali mladostniki (stari od > 10 do 18 let) (povprečne enote odmerka/kg/dan; 396,6 v primerjavi z 236,7 oziroma 178,8, p < 0,0001).
Od 50 otrok, ki so jih zdravili v tej retrospektivni študiji, je bilo 17 dojenčkov mlajših od 2 let (povprečna starost 6 mesecev; 10/17 moškega spola). Večina dojenčkov (12/17) je prejemala zdravilo dvakrat na dan, z medianim začetnim odmerkom dalteparina 151 i.e./kg (razpon 85–174 i.e./kg); 5 dojenčkov je zdravilo prejemalo samo enkrat na dan, v podobnih odmerkih. Teh 17 dojenčkov so zdravili od 1 do 3 mesece (mediana 2 meseca) in do izginotja VTE je prišlo pri 82 %; pri nikomer ni prišlo do zapletov s krvavitvijo ali neželenih učinkov, povezanih z dalteparinom.
Profilaksa venske trombembolije pri pediatričnih bolnikih
V prospektivni študiji (Nohe et al, 1999) profilakse in zdravljenja arterijske in venske tromboze pri 48 pediatričnih bolnikih (32 moškega spola, 16 ženskega spola; od nedonošenčkov, rojenih v 31. tednu nosečnosti, do 18. leta starosti) so raziskovali učinkovitost, varnost in povezavo odmerka s plazemsko anti-Xa aktivnostjo dalteparina. 8 otrok z dejavniki tveganja za trombozo (debelost, pomanjkanje beljakovine C, rak) je prejemalo dalteparin za profilakso pri imobilizaciji, 2 pa za profilakso zaradi ''velikega tveganja'' po srčnem kirurškem posegu (skupina I). 36 otrok je prejemalo dalteparin terapevtsko po arterijskem ali venskem trombemboličnem dogodku (skupine II–IV). V terapevtski skupini so 8/36 (22 %) otrok zdravili z dalteparinom zaradi profilakse ponovne okluzije po uspešnem trombemboličnem zdravljenju (skupina II), 5/36 (14 %) po neuspešnem trombolitičnem zdravljenju z rtPA ali urokinazo
(skupina III) in 23/36 (64 %) za primarno antitrombotično zdravljenje zaradi kontraindikacij za trombolizo
(skupina IV).
V tej študiji je 10 bolnikov, ki so prejemali dalteparin za tromboprofilakso, potrebovalo vzdrževalni odmerek 95 ± 52 i.e./kg subkutano (s.c.) enkrat na dan za doseganje ravni anti-Xa od 0,2 do 0,4 i.e./ml v obdobju od 3 do 6 mesecev. Pri teh 10 bolnikih, ki so prejemali dalteparin za tromboprofilakso, ni prišlo do nobenega trombemboličnega dogodka.
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost, določena na podlagi aktivnosti anti-Xa, je bila pri zdravih prostovoljcih
87 % ± 6 % pri subkutanem injiciranju v primerjavi z intravensko uporabo. Povečanje odmerka z 2.500 na
10.000 i.e. je povečalo AUC anti-Xa, ki je bilo za eno tretjino večje od proporcionalnega povečanja AUC.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve aktivnosti anti-Xa pri dalteparinu je 40-60 ml/kg.
Biotranformacija
Po intravenskem odmerku 40 in 60 i.e./kg je bil povprečni končni razpolovni čas izločanja 2,1 ± 0,3 ure oziroma 2,3 ± 0,4 ure. Pri subkutanem odmerjanju so opazili daljši navidezni razpolovni čas izločanja (3 do 4 ure), verjetno zaradi zapoznele absorpcije.
Izločanje
Dalteparin se izloča predvsem skozi ledvice, vendar pa biološka aktivnost fragmentov, izločenih skozi ledvice, ni dobro opredeljena. Manj kot 5 % aktivnosti anti-Xa je zaznati v urinu. Povprečni plazemski očistki dalteparina (aktivnosti anti-Xa) so bili pri zdravih prostovoljcih 24,6 ± 5,4 oziroma
15,6 ± 2,4 ml/h/kg (po enkratnem intravenskem bolusu 30 oziroma 120 anti-Xa i.e./kg). Ustrezni
povprečni razpolovni časi izločanja so bili 1,47 ± 0,3 oziroma 2,5 ± 0,3 ure.
Posebne populacije
Hemodializa
Pri bolnikih s kronično ledvično insuficienco, ki potrebujejo hemodializo, je bil po enkratnem intravenskem odmerku 5.000 i.e. dalteparina povprečni končni razpolovni čas aktivnosti anti-Xa
5,7 ± 2,0 ure, kar je precej dlje kot vrednosti, ki so jih opazili pri zdravih prostovoljcih, zato lahko pri teh
bolnikih pričakujemo večjo akumulacijo.
Starejši bolniki
Starost na farmakokinetiko dalteparina nima vpliva. Zdravilo Fragmin se varno uporablja pri starejših bolnikih in pri tem odmerka ni treba prilagajati. Starejši bolniki (še zlasti bolniki, stari 80 let in več) so lahko v okviru terapevtskih odmerkov izpostavljeni povečanemu tveganju za zaplete s krvavitvami (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko dalteparina pri subkutanem odmerjanju dvakrat na dan, ki so jo merili na podlagi aktivnosti anti-Xa, so opredelili pri 89 pediatričnih preskušancih z rakom ali brez njega iz 2 kliničnih študij in 1 opazovalne študije. Farmakokinetiko (FK) dalteparina so opisali z 1-prostorskim modelom z linearno absorpcijo in izločanjem; parametri FK so prikazani v preglednici 6. Po popravku za telesno maso se je očistek (CL/F) zmanjševal z naraščajočo starostjo, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vd/F) pa je ostajal podoben. Povprečni razpolovni čas izločanja je naraščal s starostjo.
Preglednica 6: Farmakokinetični parametri dalteparina v pediatrični populaciji
| Parameter | Od rojstva do< 8 tednov | Od ≥ 8 tednov do < 2 leti | Od ≥ 2 leti do< 8 let | Od ≥ 8 let do< 12 let | Od ≥ 12 let do< 19 let |
| Število bolnikov (n) | 6 | 13 | 14 | 11 | 45 |
| Mediana starost (razpon) (leta) | 0,06 (0,04–0,14) | 0,5 (0,2–1,91) | 4,47 (2,01–7,6) | 9,62 (8,01–10,5) | 15,9 (12,0–19,5) |
| Izpeljano povprečje (SD)CL/F (ml/h/kg) | 55,8 (3,91) | 40,4 (8,49) | 26,7 (4,75) | 22,4 (3,40) | 18,8 (3,01) |
| Izpeljano povprečje (SD) Vd/F (ml/kg) | 181 (15,3) | 175 (55,3) | 160 (25,6) | 165 (27,3) | 171 (38,9) |
| Izpeljano povprečje (SD) t½β(h) | 2,25 (0,173) | 3,02 (0,688) | 4,27 (1,05) | 5,11 (0,509) | 6,28 (0,937) |
CL = očistek (Clearance); F = absolutna biološka uporabnost; SD = standardni odklon (Standard Deviation); t½β = razpolovni čas izločanja; Vd = volumen porazdelitve.
