Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za očesne bolezni, druga zdravila za preprečevanje in

zdravljenje infekcij, oznaka ATC: S01AX24

Akantamebni keratitis je huda, napredujoča okužba roženice, ki ogroža vid ter za katero sta značilni močna bolečina in fotofobija. Akantamebni keratitis je zelo redka bolezen, ki prizadene predvsem uporabnike kontaktnih leč, s pogostnostjo 1-4 na milijon. Rezultati retrospektivne študije na skupini 227 bolnikov so pokazali precejšnje razlike v načinu zdravljenja bolnikov; kombinacijo poliheksanida 0,2 mg/ml in propamidina 1,0 mg/ml so uporabili pri 45 bolnikih, 57,8 % bolnikov pa je bilo ozdravljenih v enem letu.

Mehanizem delovanja

Farmakodinamika v okviru kliničnih preskušanj ni bila preizkušena.

Poliheksanid deluje tako na aktivne trofozoite kot na mirujoče oblike amebe Acanthamoeba v obliki cist. Poliheksanid je polikationski polimer, sestavljen iz heksametilen bigvanidnih enot, njegov mehanizem delovanja pa ima dve tarči, in sicer:

• porušenje strukture celične membrane amebe Acanthamoeba: Poliheksanid, s pozitivnim nabojem, se veže na fosfolipidni dvosloj membrane trofozoitov, ki ima negativni naboj, zaradi česar se membrana poškoduje in pride do citolize ter celične smrti zaradi uhajanja bistvenih celičnih sestavin. Poliheksanid lahko prodre tudi skozi ostiol amebe Acanthamoeba v obliki ciste in ima enak učinek. To delovanje zanemarljivo vpliva na nevtralne fosfolipide v celični membrani sesalcev.

• vezavo na DNK: Ko poliheksanid prodre skozi celično membrano, se zgosti in poškoduje kromosome amebe Acanthamoeba. Poliheksanid močno vpliva na fosfatno hrbtenico DNK in onemogoča proces replikacije DNK amebe Acanthamoeba. Ta mehanizem je omejen na celice Acanthamoeba, saj poliheksanid ne more prodreti v jedro celic sesalcev.

Klinična učinkovitost

Absolutna učinkovitost zdravila AKANTIOR je bila ugotovljena s primerjavo rezultatov, pridobljenih v randomiziranem, dvojno slepem, aktivno nadzorovanem kliničnem preskušanju faze III, ter preteklih kontrolnih podatkov preiskovancev, ki niso bili zdravljeni. Te osebe so bile identificirane s sistematičnim pregledom literature (n = 56); stopnja kliničnega izboljšanja brez kirurškega zdravljenja v tej zgodovinski kontroli je bila 19,6 % (95-% IZ: 10,2 %, 32,4 %). Preostalih 80,4 % bolnikov je potrebovalo kirurško zdravljenje (keratoplastika 38/56: 67,9 % [48,0 %, 83,0 %]), enukleacija 4/56: 7,1 % [3,0 %, 18,0 %]) ali manjši kirurški poseg 4/56: 7,1 % [1,0 %, 29,0 %])).

Učinek zdravljenja (odstotek ozdravljenih bolnikov brez kirurškega zdravljenja) zdravila AKANTIOR v primerjavi z odsotnostjo zdravljenja (zgodovinska kontrola) je prikazan v preglednici 2. Učinek študije v višini 30,7 % (95-% IZ: 14,2 %; 47,2 %) je bil ocenjen tudi na podlagi rezultatov, opaženih za izbrani primerjalnik v študiji 043 in razširjeni retrospektivni študiji, ki jo je objavil Papa et al. 2020.

Z izvedbo grobe prilagoditvene metode dodajanja te ocenjene vrednosti 30,7 % bi ocenjeni učinek placeba dosegel hipotetično klinično izboljšanje 50,3 % (95-% IZ: 36,6 %; 64,1 %).

Preglednica 2. Absolutna učinkovitost zdravila AKANTIOR

V kliničnem preskušanju faze III so kot aktivno kontrolo uporabili 0,2 mg/ml poliheksanida in

1 mg/ml propamidina. V to preskušanje je bilo vključenih 135 bolnikov z akantamebnim keratitisom, ki v preteklosti niso prejeli zdravljenja proti amebam. Preskušanci, ki so potrebovali nujen kirurški poseg zaradi napredovalega akantamebnega keratitisa na enem od očes (npr. zaradi napredovalega stanjšanja/raztapljanja roženice itd.), so bili izključeni. Skupna povprečna starost je bila 36,5 leta.

58,2 % bolnikov je bilo ženskega spola. Štirje bolniki so bili stari od 15 do 17 let, dva bolnika pa sta

bila stara več kot 65 let.

Bolniki so bili v razmerju 1 : 1 randomizirani za prejemanje zdravila AKANTIOR in placeba (n = 69) ali kombinacije poliheksanida 0,2 mg/ml in propamidina 1 mg/ml (n = 66). Oba načina zdravljenja sta potekala po enakem režimu odmerjanja z intenzivnim 19-dnevnim zdravljenjem (5 dni po 16-krat na dan, 7 dni po 8-krat na dan, nadaljnjih 7 dni po 6-krat na dan) samo podnevi, čemur je sledilo 4- dnevno zdravljenje po enkrat na dan do ozdravitve vnetja roženice. Preiskovalci so prejeli tudi navodila za ukinitev ali ponovno uvedbo zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Zdravljenje je bilo dovoljeno največ eno leto.

Od 135 vključenih bolnikov jih je imelo 127 (66 bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo AKANTIOR, in 61 bolnikov v primerjalni skupini) potrjeno diagnozo akantamebnega keratitisa s konfokalno mikroskopijo in vivo, PCR ali kulturo. V populacijo z namenom zdravljenja je bilo vključenih 127 bolnikov, v populacijo po protokolu (PP) pa 119 preskušancev (62 v skupini, ki je prejemala zdravilo AKANTIOR, in 57 v primerjalni skupini).

Primarni opazovani dogodek glede učinkovitosti je bila stopnja kliničnega izboljšanja v 12 mesecih po randomizaciji. Bolniki, pri katerih je bilo treba zaradi poslabšanja stanja povečati odmerek (n = 4), vsi v skupini z monoterapijo, so bili v primarni analizi obravnavani kot neuspešni pri zdravljenju. Analize so bile opravljene na populaciji z namenom zdravljenja.

Klinično izboljšanje je bilo opredeljeno kot odsotnost vnetja roženice, ki bi zahtevalo zdravljenje, odsotnost ali blaga stopnja vnetja veznice, odsotnost limbitisa, skleritisa ali vnetja sprednje komore ter odsotnost ponovitve bolezni v 30 dneh po prenehanju lokalnega zdravljenja zaradi akantamebnega keratitisa.

Stopnja kliničnega izboljšanja, ki jo je pokazala študija, je prikazana v preglednici 3.

Preglednica 3. Analiza primarne učinkovitosti: stopnja ozdravljenja v 12 mesecih

Mediani čas zdravljenja je bil 140 dni (95-% IZ = 117,150) v skupini, ki je prejemala 0,8 mg/ml poliheksanida, in 114 dni (91,127) v skupini, ki je prejemala placebo (p = 0,0442, log-rank test).

Na splošno je bila pri 2 osebah opravljena presaditev roženice, tako v skupini, ki je prejemala 0,8 mg/ml poliheksanida, kot tudi v skupini s placebom (1 oseba je bila kodirana kot "infiltrati

roženice", zato ni bila vključena v ustrezno preglednico pod "presaditev roženice"). Med zdravljenji so

bile majhne razlike v deležu neuspešnih zdravljenj (predčasno umaknjeni preiskovanci): 10/66 (15,2 %) v skupini, ki je prejemala 0,8 mg/ml poliheksanida, in 7/61 (11,5 %) v skupini, ki je prejemala 0,2 mg/ml poliheksanida in 1 mg/ml propamidina.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom AKANTIOR za vse podskupine pediatrične populacije z akantamebnim keratitisom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetike niso preučevali.

Zdravilo AKANTIOR je namenjeno za lokalno oftalmološko uporabo. Sistemska absorpcija poliheksanida naj bi bila po lokalnem nanosu v oko zanemarljiva.

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev hidrogenfosfat dodekahidrat natrijev klorid

prečiščena voda

Navedba smiselno ni potrebna.

2 leti

Po odprtju vrečice

Po odprtju zunanje vrečice je treba enoodmerne vsebnike porabiti v 28 dneh (po tem obdobju je treba

neuporabljene enoodmerne vsebnike zavreči).

Po odprtju enoodmernega vsebnika

Vsebino enoodmernega vsebnika je treba porabiti takoj po odprtju.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

Zdravilo AKANTIOR je v enoodmernih vsebnikih iz polietilena nizke gostote (LDPE), napolnjenih z 0,3 ml raztopine.

Enoodmerni vsebniki so oblikovani kot zatesnjeni trakovi po 5 enot. Trakovi so vstavljeni v

poliestrsko/aluminijasto/polietilensko vrečico in zapakirani v kartonsko škatlo. Velikosti pakiranj:

• 20 enoodmernih vsebnikov

• 30 enoodmernih vsebnikov

• skupno pakiranje s 120 (4 pakiranja po 30) enoodmernimi vsebniki Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.