Zdravilo Doporio je indicirano za zdravljenje Parkinsonove bolezni pri odraslih.

Odmerjanje

Optimalni odmerek karbidope/levodope je treba določiti individualno z natančno titracijo. Razmerje med karbidopo in levodopo v tabletah zdravila Doporio je 1:4 ali 1:10 (Doporio 25 mg/100 mg, Doporio 25 mg/250 mg).

Za odmerke, ki s tem zdravilom niso izvedljivi, glejte druga odobrena zdravila, ki vsebujejo levodopo in karbidopo.

Splošne opombe: Odmerjanje je treba prilagoditi individualnim potrebam bolnika. Prilagoditi je lahko potrebno tako posamezni odmerek zdravila kakor tudi pogostnost jemanja zdravila.

Študije kažejo, da karbidopa zmanjša delovanje periferne dopa-dekarboksilaze pri dnevnih odmerkih 70 – 100 mg. Bolniki, ki dobivajo manjše odmerke karbidope, so bolj nagnjeni k slabosti in bruhanju.

Med jemanjem zdravila Doporio se lahko nadaljuje z jemanjem standardnih antiparkinsonikov, razen same levodope, vendar bo morda treba njihovo odmerjanje prilagoditi.

Običajni začetni odmerek: Priporočeni začetni odmerek je ena tableta zdravila Doporio 25 mg/100 mg trikrat na dan. Dnevni odmerek karbidope je v tem primeru 75 mg. Odmerjanje se lahko poveča z

dodajanjem ene tablete režimu odmerjanja vsak dan ali vsak drugi dan, kot je potrebno, dokler skupni dnevni odmerek ne ustreza osmim tabletam zdravila Doporio 25 mg/100 mg tablete.

Učinek zdravila je opaziti v enem dnevu, občasno pa že po enem odmerku. Polni učinek odmerka je običajno dosežen v sedmih dneh. Ob samostojni uporabi levodope pa v nekaj tednih ali mesecih.

Vzdrževalno zdravljenje: Zdravljenje je treba prilagoditi individualno in glede na želeni terapevtski odziv. Za optimalno zaviranje periferne dopa-dekarboksilacije levodope je potreben odmerek karbidope vsaj 70 – 100 mg/dan.

Če je potrebno se lahko odmerek zdravila Doporio 25 mg/100 mg tablete poveča za eno tableto vsak dan ali vsak drugi dan na največ osem tablet na dan. Kadar je potreben večji odmerek levodope, je treba 25 mg/250 mg tablete nadomestiti z odmerkom ene tablete trikrat ali štirikrat na dan. Če je potrebno, se lahko odmerek 25 mg/250 mg tablet poveča za eno tableto vsak dan ali vsak drugi dan na največ osem tablet na dan. Izkušenj s skupnim dnevnim odmerkom karbidope, večjim od 200 mg, je malo.

Prekinitev zdravljenja: Če je treba zdravljenje z zdravilom Doporio začasno prekiniti, npr. pred anestezijo, je treba ponovno uvesti običajni dnevni odmerek, takoj ko je mogoča peroralna uporaba zdravila.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pri otrocih nista bili dokazani, zato zdravila Doporio ne priporočamo otrokom, mlajšim od 18 let.

Način uporabe peroralno

Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Uporaba neselektivnih zaviralcev monoaminooksidaze (zaviralcev MAO) je kontraindicirana z uporabo karbidope/levodope. Zdravljenje z zaviralci MAO je treba prekiniti vsaj dva tedna pred začetkom zdravljenja s karbidopo/levodopo. Karbidopa/levodopa se lahko sočasno uporablja s

selektivnimi zaviralci MAO-B (npr. selegilinijev klorid) v odmerkih, ki jih priporočajo proizvajalci teh zdravil (glejte poglavje 4.5 Druga zdravila).

Stanja, pri katerih so adrenergični agonisti kontraindicirani, npr. feokromocitom, hipertiroidizem, Cushingov sindrom, hude bolezni srca in ožilja.

Karbidopa/levodopa se ne sme dajati bolnikom z glavkomom zaprtega zakotja.

Ker levodopa lahko aktivira maligni melanom, se karbidopa/levodopa ne sme dajati bolnikom s sumljivimi nediagnosticiranimi kožnimi lezijami ali bolnikom z melanomom v anamnezi.

Karbidopa/levodopa se ne priporoča za zdravljenje ekstrapiramidnih simptomov, ki so posledica jemanja zdravil.

Tako kot levodopa lahko karbidopa/levodopa povzroči nehotene gibe in psihiatrične motnje.

Predpostavlja se, da so ti učinki posledica povečane koncentracije dopamina v možganih, nadaljevanje zdravljenja s karbidopo/levodopo pa lahko povzroči ponovitev simptomov. V takšnih primerih bo morda potrebno odmerek zmanjšati. Vse bolnike je treba skrbno spremljati glede znakov sprememb

duševnega stanja, zgodnje depresije in s tem povezanimi samomorilnimi nagnjenji. Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov s psihozo v anamnezi ali s trenutno psihozo.

Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi psihofarmakov in tablet karbidope/levodope (glejte poglavje 4.5).

Previdnost je potrebna pri uporabi karbidope/levodope pri bolnikih s hudo srčno-žilno ali pljučno boleznijo, bronhialno astmo, ledvično, jetrno ali endokrinološko boleznijo ali z anamnezo peptične razjede (zaradi tveganja za krvavitev v zgornjih prebavilih) ali s konvulzijami.

Tako kot pri uporabi levodope je potrebna tudi previdnost pri dajanju karbidope/levodope bolnikom z anamnezo nedavnega miokardnega infarkta, ki imajo atrijske, ventrikularne ali nodalne aritmije. V takšnih primerih je treba na začetku zdravljenja in med prilagajanjem odmerka skrbno spremljati delovanje srca.

Karbidopa/levodopa se lahko uporablja previdno pri bolnikih s kroničnim glavkomom odprtega zakotja, pod pogojem, da je intraokularni tlak dobro nadzorovan in da se bolnika med zdravljenjem skrbno spremlja glede morebitnih sprememb.

V povezavi z nenadno prekinitvijo zdravljenja z antiparkinsonskimi zdravili so opazili sindrom, podoben nevroleptičnemu malignemu sindromu, vključno z okorelostjo mišic, zvišano telesno temperaturo, duševnimi spremembami in zvišano ravnjo kreatin kinaze v serumu. Zato je treba

bolnikovo stanje skrbno spremljati, če se odmerek karbidope/levodope nenadoma zmanjša ali pa se zdravljenje prekine, zlasti če bolnik uporablja nevroleptike.

Epizode zaspanosti in spanja podnevi: Pri uporabi levodope so opazili somnolenco in epizode spanja (glejte poglavje 4.8). V zelo redkih primerih so poročali o nenadnih epizodah spanja čez dan, v nekaterih primerih brez zavedanja ali predhodnih simptomov. Bolnike je treba o tem obvestiti in jim

svetovati, naj bodo med zdravljenjem z levodopo previdni pri vožnji motornih vozil ali pri upravljanju strojev. Bolniki, ki so doživeli somnolenco in/ali nenadne epizode spanja, se morajo izogibati vožnji motornih vozil in upravljanju strojev.

Tako kot pri zdravljenju z levodopo je med dolgotrajnim zdravljenjem priporočljivo redno spremljanje delovanja jeter, hematopoeze, srca in ožilja ter ledvic (glejte poglavje 4.8).

Če je potrebna splošna anestezija se lahko zdravljenje s karbidopo/levodopo nadaljuje dokler je

dovoljeno peroralno uživanje tekočin in zdravil. Če je zdravljenje prekinjeno, se lahko nadaljuje z dajanjem običajnega dnevnega odmerka, takoj ko je bolnik sposoben peroralnega jemanja zdravila.

Melanom: Epidemiološke študije so pokazale, da imajo bolniki s Parkinsonovo boleznijo večje tveganje (približno 2- do 6-krat) za razvoj melanoma v primerjavi s splošno populacijo. Ali je

povečano tveganje posledica Parkinsonove bolezni ali drugih dejavnikov, kot so npr. zdravila za zdravljenje Parkinsonove bolezni, še niso raziskali.

Iz zgoraj navedenih razlogov bolnikom in zdravstvenim delavcem svetujemo, naj med uporabo karbidope/levodope za katero koli indikacijo, pogosto in redno spremljajo bolnikovo kožo glede morebitnih znakov melanoma. Najbolje bi bilo, da strokovnjak (na primer dermatolog) občasno pregleda bolnikovo kožo.

Sindrom motene regulacije dopamina (DDS – Dopamine Dysregulation Syndome) je odvisnostna motnja, ki povzroči pretirano uporabo zdravila, kar so opazili pri nekaterih bolnikih, zdravljenih s

kombinacijo karbidope in levodope. Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike in negovalce opozoriti o možnem tveganju za razvoj DDS (glejte tudi poglavje 4.8).

Motnje nadzora impulzov: Bolnikovo stanje je treba redno spremljati, da bi odkrili morebitne motnje nadzora impulzov (glejte poglavje 4.8). Bolnike in njihove skrbnike je treba obvestiti, da se pri bolnikih, ki jemljejo dopaminske agoniste ali drugo dopaminergično zdravilo, ki vsebuje levodopo, kot je karbidopa/levodopa, lahko pojavijo vedenjski simptomi, povezani z motnjami nadzora impulzov (kot so patološko igranje iger na srečo, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno hranjenje). Če se pojavijo takšni simptomi, je priporočljivo ponovno oceniti zdravljenje.

Ortostatska hipotenzija: Karbidopa/levodopa lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo. Zato je treba karbidopo/levodopo dajati previdno bolnikom, ki jemljejo druga zdravila, ki lahko povzročijo ortostatsko hipotenzijo (glejte tudi poglavji 4.5 in 4.8).

Pomožna snov

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Previdnost je potrebna pri uporabi karbidope/levodope v kombinaciji z naslednjimi zdravili:

Antidepresivi

Zaviralci monoaminooksidaze so kontraindicirani pri bolnikih, zdravljenih s karbidopo/levodopo (glejte poglavje 4.3). V nekaterih redkih primerih je bila sočasna uporaba karbidope/levodope in tricikličnih antidepresivov povezana z neželenimi učinki, kot sta hipertenzija in motnje gibanja.

Antihipertenzivi

Simptomatska posturalna hipotenzija se je pojavila v primerih, ko je bila karbidopa/levodopa dodana režimu zdravljenja bolnikov, ki so prejemali antihipertenzive. Zato bo ob uvedbi zdravljenja s karbidopo/levodopo morda treba prilagoditi odmerek antihipertenziva.

Zdravila z železom

Študije so pokazale, da se biološka uporabnost karbidope in/ali levodope zmanjša, če se jemlje skupaj z železovim sulfatom ali železovim glukonatom.

Zato je treba uporabo karbidope/levodope in pripravkov z železom ločiti s čim daljšim časovnim presledkom.

Antiholinergiki

Antiholinergiki lahko z levodopo delujejo sinergistično pri zmanjševanju tremorja. Vendar pa lahko sočasna uporaba poslabša nenormalne nehotene gibe. Antiholinergiki lahko zmanjšajo učinke levodope tako, da upočasnijo njeno absorpcijo. Odmerek karbidope/levodope bo morda potrebno prilagoditi.

Zaviralci COMT (tolkapon, entakapon)

Sočasna uporaba zaviralcev katehol-O-metiltransferaze (COMT - Catechol-O-Methyl Transferase) in karbidope/levodope lahko poveča biološko uporabnost levodope. Odmerek karbidope/levodope bo morda treba prilagoditi.

Druga zdravila

Antagonisti dopaminskih receptorjev D2

Antagonisti dopaminskih receptorjev D2 (npr. fenotiazini, butirofenoni in risperidon) in izoniazid lahko zmanjšajo terapevtske učinke levodope. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da fenitoin in papaverin izničita koristne učinke levodope pri zdravljenju Parkinsonove bolezni. Bolnike, ki sočasno s karbidopo/levodopo jemljejo tudi ta zdravila, je treba skrbno spremljati glede izgube terapevtskega odziva.

Zdravilo Doporio se lahko daje bolnikom s parkinsonizmom, ki jemljejo vitaminske pripravke, v katerih je piridoksinijev klorid (vitamin B6).

Amantadin ima z levodopo sinergistični učinek in lahko poveča neželene učinke, povezane z levodopo. Odmerek karbidope/levodope bo morda potrebno prilagoditi.

Simpatomimetiki lahko povečajo srčno-žilne neželene učinke, povezane z levodopo.

Sočasna uporaba zdravil (kot sta reserpin in tetrabenazin), ki povzročajo pomanjkanje dopamina in drugih monoaminov in karbidope/levodope ni priporočljiva.

Resna ortostatska hipotenzija

Resna ortostatska hipotenzija je bila povezana s sočasno uporabo selegilina in pripravka, ki je vseboval karbidopo/levodopo, česar ni mogoče pripisati karbidopi/levodopi.

Ker levodopa tekmuje z nekaterimi aminokislinami, lahko prehrana, bogata z beljakovinami, zmanjša njeno absorpcijo.

Nosečnost

Učinki karbidope/levodope na nosečnost pri človeku niso znani, vendar so tako levodopa in karbidopa kot tudi kombinacije levodope povzročile viscelarne in skeletne malformacije pri kuncih (glejte poglavje 5.3). Pred dajanjem karbidope/levodope ženskam v rodni dobi je treba pričakovane koristi zdravljenja pretehtati glede na možna tveganja med nosečnostjo.

Dojenje

Ni znano, ali se karbidopa izloča v materino mleko. V študiji, v kateri je doječa mati s Parkinsonovo boleznijo prejemala zdravljenje z levodopo, so poročali, da se levodopa izloča v materino mleko. Ker se veliko zdravil izloča v materino mleko in so možni resni neželeni učinki na otroka, se je treba

odločiti med prenehanjem dojenja ali prekinitvijo zdravljenja s karbidopo/levodopo, pri čemer je treba upoštevati korist zdravljenja za žensko.

Plodnost

V predkliničnih študijah pri dajanju same karbidope ali sočasno z levodopo niso odkrili škodljivih učinkov na plodnost. Glejte tudi poglavje 5.3.

Karbidopa/levodopa lahko povzroči neželene učinke, kot sta omotica in somnolenca, ki lahko vplivata na bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8).

Bolnike, ki prejemajo levodopo in se jim je pojavila somnolenca in/ali nenadne epizode spanja, je treba opozoriti, da se izogibajo vožnji motornega vozila in aktivnostim (npr. upravljanju strojev), kjer bi zmanjšana reakcijska sposobnost lahko povzročila tveganje za resne poškodbe ali smrt njih samih ali drugih, dokler ponavljajoče epizode spanja in omotice ne izzvenijo (glejte tudi poglavje 4.4).

Neželeni učinki, ki se pogosto pojavijo pri bolnikih, ki se zdravijo s karbidopo/levodopo so posledica nevrofarmakoloških učinkov dopamina na centralni živčni sistem. Te učinke je običajno mogoče

ublažiti z znižanjem odmerka. Najpogostejši neželeni učinki so motnje gibanja, kot so motnje

mišičnega tonusa, ki spominjajo na horeo in drugi nehoteni gibi, ter slabost. Prvo opozorilo, da je treba odmerek zmanjšati, sta trzanje mišic in blefarospazem.

Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Drugi neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah ali pri klinični uporabi, vključujejo:

MedDRA Drugi neželeni učinki, ki so jih opazili pri zdravljenju z levodopo ali kombinirano terapijo s karbidopo/levodopo in so lahko povezani z zdravljenjem s karbidopo/levodopo, vključujejo:

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Toksičnost: Odmerek 100 mg, ki je bil apliciran 2-letniku, po dajanju oglja ni povzročil nobenih simptomov. Odmerek 5 g je pri odraslem povzročil zmerno zastrupitev.

Simptomi:

Navzea, bruhanje, nemir, motorični nemir, vznemirjenost, diskinezije, horeji podobni gibi, halucinacije, epileptični napadi, sinusna tahikardija, hipertenzija (ki ji lahko sledi posturalna hipotenzija) in elektrolitske motnje.

V nekaterih primerih rabdomioliza in odpoved ledvic.

Zdravljenje:

Zdravljenje akutnega prevelikega odmerjanja s karbidopo/levodopo je na splošno enako zdravljenju akutnega prevelikega odmerjanja z levodopo, vendar pa piridoksin pri izničevanju delovanja karbidope/levodope ni učinkovit.

Delovanje srca moramo spremljati z EKG, bolnika pa skrbno opazovati zaradi možnosti pojava aritmij. Če je potrebno, damo bolniku ustrezna antiaritmična zdravila. Upoštevati je treba tudi možnost, da je bolnik poleg karbidope/levodope vzel še druga zdravila. Izkušenj z uporabo dialize po prevelikem odmerjanju ni, zato njen pomen pri zdravljenju ni znan.