TOBI Podhaler 28 mg prašek za inhaliranje, trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - TOBI 28 mg
Zdravilo TOBI Podhaler je indicirano za supresivno zdravljenje kronične okužbe pljuč z bakterijo
Pseudomonas aeruginosa pri odraslih in otrocih, starih 6 let ali več, ki imajo cistično fibrozo. Za podatke po različnih starostnih skupinah glejte poglavji 4.4 in 5.1.
Pri zdravljenju je treba upoštevati uradne smernice o ustrezni uporabi antibakterijskih sredstev.
Odmerjanje
Odmerek zdravila TOBI Podhaler je v odobrenem starostnem okviru enak za vse bolnike, ne glede na starost ali telesno maso. Priporočeni odmerek je 112 mg tobramicina (štiri 28-miligramske kapsule), ki ga bolnik jemlje 28 dni dvakrat dnevno. Zdravilo TOBI Podhaler je treba jemati v izmeničnih ciklusih, 28-im dnem zdravljenja sledi 28-dnevno obdobje brez zdravljenja. Dva odmerka dnevno (vsakokrat po 4 kapsule) je treba inhalirati v časovnem razmiku, ki je kar najbližje 12 uram in ni krajši od 6 ur.
Izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti odmerek in je do naslednjega odmerka še najmanj 6 ur, naj bolnik vzame odmerek čimprej. V nasprotnem primeru mora bolnik počakati na naslednji odmerek in ne sme inhalirati več kapsul, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.
Trajanje zdravljenja
S cikličnim zdravljenjem z zdravilom TOBI Podhaler je treba nadaljevati, dokler je zdravljenje s zdravilom TOBI Podhaler po zdravnikovi presoji klinično koristno za bolnika. Če se klinično stanje pljuč očitno poslabša, je treba razmisliti o uvedbi dodatnega zdravila oziroma o zamenjavi z drugim zdravilom, ki deluje proti bakteriji Pseudomonas aeruginosa. Glejte tudi podatke o kliničnih koristih in prenosljivosti v poglavjih 4.4, 4.8 in 5.1.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki (stari 65 let ali več)
Pri tej skupini bolnikov ni dovolj podatkov o uporabi zdravila, da bi lahko priporočali ali odsvetovali morebitno prilagajanje odmerkov.
Okvara ledvic
Tobramicin se pretežno izloča z urinom v nespremenjeni obliki, zato je mogoče pričakovati, da delovanje ledvic vpliva na izpostavljenost tobramicinu. Bolnikov, ki so imeli koncentracijo kreatinina v serumu 2 mg/dl ali več in koncentracijo dušika sečnine v krvi 40 mg/dl ali več, niso vključevali v klinične študije, zato pri tej skupini bolnikov ni podatkov, na podlagi katerih bi lahko priporočali ali odsvetovali prilagajanje odmerkov zdravila TOBI Podhaler. Pri predpisovanju zdravila TOBI Podhaler bolnikom z ugotovljeno ledvično disfunkcijo ali s sumom nanjo je potrebna previdnost.
Glejte tudi podatke o toksičnosti za ledvice v poglavju 4.4.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter niso opravili nobene študije. Ker se tobramicin ne presnavlja, ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na izpostavljenost tobramicinu.
Bolniki po presaditvi organa
O uporabi zdravila TOBI Podhaler pri bolnikih po presaditvi organa ni na voljo zadostnih podatkov. Za bolnike po presaditvi organa ni mogoče podati priporočil glede prilagajanja odmerkov ali takega prilagajanja odsvetovati.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila TOBI Podhaler pri otrocih, starih do 6 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Za inhaliranje.
Zdravilo TOBI Podhaler je treba aplicirati z inhaliranjem s pomočjo inhalatorja Podhaler (za podrobna navodila za uporabo glejte poglavje 6.6). Zdravila se ne sme aplicirati na noben drug način in z nobenim drugim inhalatorjem.
Otrokom, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom TOBI Podhaler, zlasti tistim, ki so stari 10 let ali manj, naj pri uporabi zdravila pomagajo negovalci in z nadzorovanjem nadaljujejo tako dolgo, da se otroci naučijo ustrezno uporabljati inhalator Podhaler povsem samostojno.
Kapsul zdravila TOBI Podhaler se ne sme pogoltniti. Eno kapsulo zdravila TOBI Podhaler je treba inhalirati z dvema postopkoma zadrževanja diha in nato preveriti, ali je kapsula res prazna.
Pri bolnikih, ki uporabljajo več različnih inhalacijskih zdravil in metod dihalne fizioterapije, je priporočljivo, da vzamejo zdravilo TOBI Podhaler kot zadnje po uporabi drugih inhalacijskih zdravil in/ali metod dihalne fizioterapije.
Preobčutljivost na učinkovino in katerikoli aminoglikozid ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Ototoksičnost
Pri uporabi parenteralnih aminoglikozidov so poročali o ototoksičnosti, tako o toksičnem delovanju na sluh (o slabšanju sluha) kot o vestibularni toksičnosti. Vestibularna toksičnost se lahko kaže kot vrtoglavica, ataksija ali omotičnost. Tinitus je lahko ključni simptom pri ototoksičnosti, zato je potrebna previdnost, če pride do tega simptoma.
Pri bolnikih, vključenih v študije z zdravilom TOBI Podhaler, so poročali o slabšanju sluha in tinitusu (glejte poglavje 4.8). Pri predpisovanju zdravila TOBI Podhaler bolnikom z ugotovljeno slušno ali vestibularno disfunkcijo ali s sumom na katero od njiju, je potrebna previdnost.
Pri bolnikih s kakršnimikoli znaki slušne disfunkcije ali s povečanim tveganjem oziroma z nagnjenostjo k slušni disfunkciji je pred uvedbo zdravila TOBI Podhaler treba razmisliti o pregledu sluha.
Tveganje za ototoksičnost zaradi različic mitohondrijske DNK
Pri bolnikih z določenimi različicami v mitohondrijsko kodiranem genu za 12S rRNA (MT-RNR1), zlasti z različico m.1555A>G, so opazili primere ototoksičnosti, povezane z aminoglikozidi. Pri nekaterih bolnikih se je ototoksičnost pojavila tudi, kadar je bila raven aminoglikozidov v serumu v priporočenem razponu. V primeru znane anamneze ototoksičnosti pri materi zaradi uporabe aminoglikozidov ali znane različice mitohondrijske DNK pri bolniku je treba razmisliti o alternativnem zdravljenju, ki ne vključuje aminoglikozidov, razen kadar resnost okužbe in pomanjkanje varnega in učinkovitega alternativnega zdravljenja prevlada nad povečanim tveganjem za trajno izgubo sluhat.
Če bolnik v času zdravljenja z zdravilom TOBI Podhaler toži o tinitusu ali slabšanju suha, mora zdravnik razmisliti o napotitvi bolnika na preiskavo sluha.
Glejte tudi "Spremljanje koncentracij tobramicina v serumu" v nadaljevanju. Nefrotoksičnost
Pri uporabi parenteralnih aminoglikozidov so poročali o toksičnosti za ledvice. V kliničnih študijah z zdravilom TOBI Podhaler niso opažali toksičnega delovanja na ledvice, vendar so po trženju poročali o akutni ledvični okvari (ALO) pri uporabi inhalacijskega tobramicina (glejte poglavje 4.8). Pri predpisovanju zdravila TOBI Podhaler bolnikom z ugotovljeno ledvično disfunkcijo ali s sumom nanjo, je potrebna previdnost. Ob izhodišču je treba Ledvično funkcijo je potrebno oceniti pred začetkom zdravljenja. Po vsakih šestih zaključenih ciklusih zdravljenja z zdravilom TOBI Podhaler je potrebno ponovno preveriti koncentraciji sečnine in kreatinina.
Glejte tudi poglavje 4.2 in "Spremljanje koncentracij tobramicina v serumu" v nadaljevanju. Spremljanje koncentracij tobramicina v serumu
Pri bolnikih z ugotovljeno slušno ali ledvično disfunkcijo ali s sumom na katero od njiju je treba spremljati koncentracije tobramicina v serumu. Če pri bolniku, ki jemlje zdravilo TOBI Podhaler, pride do ototoksičnosti ali nefrotoksičnosti, je treba zdravljenje s tobramicinom prekiniti, dokler se njegova koncentracija v serumu ne zniža pod 2 µg/ml.
Pri koncentracijah, ki presegajo 12 µg/ml, prihaja do toksičnega delovanja tobramicina, zato je treba zdravljenje prekiniti, če koncentracija presega to vrednost.
Koncentracijo tobramicina v serumu je treba meriti samo z validiranimi (preizkušenimi) metodami. Zaradi tveganja za kontaminacijo vzorca, odvzem krvi iz prsta ni priporočljiv.
Bronhospazem
Pri inhalaciji zdravil lahko pride do bronhospazma, o katerem so poročali tudi pri uporabi zdravila TOBI Podhaler v kliničnih študijah. Bronhospazem je treba ustrezno zdraviti.
Prvi odmerek zdravila TOBI Podhaler je treba dati pod nadzorom, in sicer po uporabi bronhodilatatorja, če ga bolnik že sicer uporablja v svoji shemi zdravljenja. Pred inhalacijo zdravila TOBI Podhaler in po njej je treba izmeriti FEV1.
Če obstajajo podatki, da je pri bolniku že prišlo do bronhospazma zaradi uporabe zdravil, mora zdravnik skrbno pretehtati, ali koristi trajne uporabe zdravila presegajo tveganje pri bolniku. Če obstaja sum na alergijski odziv, je treba uporabo zdravila TOBI Podhaler prekiniti.
Kašelj
Pri uporabi zdravila TOBI Podhaler v kliničnih študijah so poročali o kašlju. Po podatkih klinične študije je bil prašek za inhaliranje TOBI Podhaler povezan s pogostejšim poročanjem o kašlju v primerjavi z raztopino tobramicina za nebulator (zdravilo TOBI). Kašelj ni bil povezan z bronhospazmom. Pri zdravljenju z zdravilom TOBI Podhaler so otroci, stari manj kot 13 let, bolj nagnjeni h kašlju kot starejše osebe.
Če se kašelj stalno pojavlja tudi ob dolgotrajnejši uporabi zdravila TOBI Podhaler, mora zdravnik razmisliti o nadomestni uporabi odobrene inhalacijske raztopine tobramicina za nebulator. Če glede kašlja ne pride do sprememb, je treba razmisliti o uporabi drugih antibiotikov.
Hemoptiza
Hemoptiza je zaplet pri cistični fibrozi in je bolj pogosta pri odraslih. Bolnikov s hemoptizo (> 60 ml) niso vključevali v klinične študije, zato podatki o uporabi zdravila TOBI Podhaler pri teh bolnikih niso na voljo. Navedeno je treba upoštevati pri predpisovanju zdravila TOBI Podhaler, glede na to, da je bil prašek za inhaliranje TOBI Podhaler povezan s pogostejšim kašljem (glejte zgoraj). Pri bolnikih s klinično pomembno hemoptizo je zdravilo TOBI Podhaler smiselno uporabljati oziroma nadaljevati z njegovo uporabo samo v primeru, da koristi zdravljenja presegajo tveganje za povzročanje nadaljnjih krvavitev.
Drugi previdnostni ukrepi
Pri bolnikih, ki sočasno parenteralno prejemajo druga aminoglikozidna zdravila (ali katero od drugih zdravil, ki vplivajo na izločanje preko ledvic, na primer diuretike), je treba upoštevati možnost kumulativne toksičnosti. Take bolnike je terba ustrezno klinično spremljati, kar vključuje spremljanje koncentracije tobramicina v serumu. Pri bolnikih, ki so zaradi predhodnega dolgotrajnega sistemskega zdravljenja z aminoglikozidi bolj nagnjeni k ledvičnim in ušesnim boleznim, je treba pred uvedbo zdravila TOBI Podhaler razmisliti o morebitnem pregledu ledvic in sluha.
Glejte tudi "Spremljanje koncentracij tobramicina v serumu" v predhodnem besedilu.
Pri predpisovanju zdravila TOBI Podhaler bolnikom z ugotovljeno živčno-mišično boleznijo, kot sta miastenija gravis ali Parkinsonova bolezen, ali s sumom na tako bolezen, je potrebna previdnost.
Aminoglikozidi lahko še dodatno poslabšajo šibkost mišic, saj lahko na živčno-mišično funkcijo delujejo podobno kot kurare.
Antibiotično zdravljenje je lahko povezano s tveganji, kot sta razvoj rezistence na antibiotike pri bakteriji P. aeruginosa in superinfekcija z drugimi patogeni. V kliničnih študijah je pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali zdravilo TOBI Podhaler, prišlo do zvišanja minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) za testirane izolate bakterije P. aeruginosa. Zvišanje MIK je večinoma izzvenelo v vmesnih obdobjih brez zdravljenja.
Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo TOBI Podhaler, obstaja teoretično tveganje, da se pri njih sčasoma razvijejo izolati bakterije P. aeruginosa, ki so rezistentni na intravenski tobramicin (glejte
poglavje 5.1). Razvoj rezistence v času zdravljenja z inhalacijskim tobramicinom lahko zmanjša izbor zdravil, ki bi bila sicer primerna v primerih akutnega poslabšanja. Razvoj rezistence je treba spremljati.
Podatki v različnih starostnih skupinah
V 6-mesečni študiji (s 3 ciklusi zdravljenja) z zdravilom TOBI Podhaler v primerjavi z raztopino tobramicina za nebulator, v katero so bili vključeni večinoma odrasli bolniki, ki so imeli kronično okužbo z bakterijo P. aeruginosa in so že prej prejemali tobramicin, je bilo zmanjšanje gostote bakterij P. aeruginosa v izpljunku v obeh krakih podobno v vseh starostnih skupinah, pri tem pa je bilo zvečanje vrednosti FEV1 od izhodišča v obeh krakih večje pri mlajših starostnih skupinah
(6 - <20 let) v primerjavi s podskupino odraslih (starih 20 let ali več). Glejte tudi različne odzive na zdravilo TOBI Podhaler v primerjavi z odzivi na raztopino tobramicina za nebulator v poglavju 5.1. Odrasli bolniki so zaradi neprenašanja zdravila nekoliko pogosteje prekinili zdravljenje z zdravilom TOBI Podhaler kot z raztopino za nebulator. Glejte tudi poglavje 4.8.
Če se klinično stanje pljuč očitno poslabša, je treba pretehtati uvedbo dodatnega zdravila oziroma zamenjavo z drugim zdravilom, ki deluje proti bakteriji P. aeruginosa.
Koristnost zdravljenja z izboljšanjem pljučne funkcij in zmanjšanjem števila bakterij P. aeruginosa je treba presojati skupno s prenašanjem zdravila TOBI Podhaler.
Varnosti in učinkovitosti zdravila niso proučevali pri bolnikih z vrednostjo forsiranega ekspiracijskega volumna v prvi sekundi (FEV1) manj kot 25 % ali več kot 80 % napovedane vrednosti, ali pri bolnikih, okuženih z bakterijo Burkholderia cepacia.
Študij medsebojnega delovanja zdravil z zdravilom TOBI Podhaler niso izvedli. Glede na profil interakcij tobramicina pri intravenski in aerosolni uporabi sočasna in/ali zaporedna uporaba zdravila TOBI Podhaler z drugimi zdravili, ki imajo nefrotoksičen ali ototoksičen potencial, ni priporočena.
Sočasna uporaba zdravila TOBI Podhaler z diuretičnimi sredstvi (kot so etakrinska kislina, furosemid, urea ali intravenski manitol) ni priporočena. Ta sredstva spreminjajo koncentracije antibiotikov v serumu in tkivih in tako lahko povečajo toksično delovanje aminoglikozidov.
Glejte tudi podatke o predhodni in sočasni uporabi sistemskih aminoglikozidov in diuretikov v poglavju 4.4.
Druga zdravila, o katerih so poročali, da povečujejo potencialno toksičnost parenteralno apliciranih aminoglikozidov, vključujejo:
-
amfotericin B, cefalotin, ciklosporin, takrolimus, polimiksine (tveganje za povečano nefrotoksičnost);
-
sredstva, ki vsebujejo platino (tveganje za povečano nefrotoksičnost in ototoksičnost);
-
antiholinesteraze, botulinski toksin (nevromuskularni učinki).
V kliničnih študijah so bolniki, ki so prejemali zdravilo TOBI Podhaler, še naprej uporabljali dornazo alfa, bronhodilatatorje, inhalacijske kortikosteroide in makrolide, pri tem pa niso ugotovili nobenih znakov medsebojnega delovanja z navedenimi zdravili.
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi tobramicina z inhalacijo pri nosečnicah. Študije tobramicina na živalih ne kažejo teratogenega delovanja (glejte poglavje 5.3), vendar aminoglikozidi lahko škodujejo
plodu (lahko na primer povzročijo prirojeno gluhost), kadar pri nosečnici dosegajo visoke sistemske koncentracije. Sistemska izpostavljenost zdravilu TOBI Podhaler po inhalaciji je sicer majhna, vendar se zdravila TOBI Podhaler ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno, torej le v primeru, da koristi za mater presegajo tveganja za plod. Bolnice, ki uporabljajo zdravilo TOBI Podhaler med nosečnostjo ali zanosijo v času, ko uporabljajo zdravilo TOBI Podhaler, je treba opozoriti na potencialno nevarnost za plod.
Dojenje
Tobramicin se po sistemski aplikaciji izloča v materino mleko. Ni znano, koliko tobramicina se izloči v materino mleko po aplikaciji z inhalacijo, vendar ocenjujejo, da je ta količina zelo majhna glede na majhno sistemsko izpostavljenost zdravilu. Zaradi možnosti ototoksičnega in nefrotoksičnega delovanja na otroka se je treba odločiti med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja z zdravilom TOBI Podhaler, pri čemer je treba upoštevati, kako pomembno je zdravljenje za mater.
Plodnost
V študijah na živalih po subkutani aplikaciji zdravila niso opažali vpliva na plodnost samic ali samcev (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo TOBI Podhaler nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
V glavni, aktivno kontrolirani klinični študiji za oceno varnosti zdravila TOBI Podhaler v primerjavi z raztopino tobramicina za nebulator pri bolnikih, ki so imeli cistično fibrozo in okužbo z bakterijo
P. aeruginosa, so med neželenimi učinki zdravila najbolj pogosto poročali o kašlju, produktivnem kašlju, zvišani telesni temperaturi, dispneji, bolečinah v ustih in žrelu, hripavosti in hemoptizi.
V s placebom kontrolirani študiji z zdravilom TOBI Podhaler so bili neželeni učinki bolečine v ustih in žrelu, motnje okušanja in hripavost, bolj pogosti pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TOBI Podhaler, kot pri tistih, ki so prejemali placebo.
V veliki večini so bili neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi zdravila TOBI Podhaler, blago ali zmerno izraženi, pri čemer ni kazalo, da bi se izraženost razlikovala med posameznimi ciklusi oziroma med obdobjem celotne študije in obdobji jemanja zdravila.
Seznam neželenih učinkov
V preglednici 1 so neželeni učinki zdravila navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA. V okviru vsakega organskega sistema so neželeni dogodki razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najprej navedeni najbolj pogosti učinki. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Poleg tega ustrezna kategorija pogostnosti za vsak neželeni učinek temelji na naslednjem dogovoru (CIOMS III): zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni
(≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Pogostnosti v preglednici 1 temeljijo na pogostnosti poročil v aktivno kontrolirani študiji.
Preglednica 1 Neželeni učinki
Neželeni učinki Kategorija pogostnosti
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
slabšanje sluha pogosti
tinitus pogosti
Žilne bolezni
hemoptiza zelo pogosti
epistaksa pogosti
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
dispneja zelo pogosti
hripavost zelo pogosti
produktiven kašelj zelo pogosti
kašelj zelo pogosti
piskajoče dihanje pogosti
vlažni hropci pogosti
bolečina v prsih pogosti
kongestija nosne sluznice pogosti
bronhospazem pogosti
afonija pogosti
obarvan izmeček neznana
Bolezni prebavil
bolečine v ustih in žrelu zelo pogosti
bruhanje pogosti
diareja pogosti
vnetje grla oziroma žrela pogosti
navzea pogosti
sprememba okusa v ustih pogosti
Bolezni kože in podkožja
izpuščaj pogosti
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
mišičnoskeletna bolečina v prsih pogosti
Bolezni sečil
akutna ledvična okvara (ALO) neznana
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
zvišana telesna temperatura zelo pogosti
splošno slabo počutje pogostnost neznana
Opis izbranih neželenih učinkov
V obeh kliničnih študijah so najbolj pogosto poročali o kašlju kot neželenem učinku, vendar v nobeni od kliničnih študij niso opažali povezave med pojavljanjem bronhospazma in napada kašlja.
V aktivno kontrolirani študiji so preiskave sluha izvajali v izbranih študijskih centrih, opravila jih je približno četrtina bolnikov vključenih v študijo. V skupini z zdravilom TOBI Podhaler je pri štirih bolnikih prišlo do pomembnega poslabšanja sluha, ki je bilo pri treh bolnikih prehodno, v enem primeru pa trajno.
V aktivno kontrolirani odprti študiji so bolniki, stari 20 let in več, nekoliko pogosteje prekinili zdravljenje z zdravilom TOBI Podhaler kot z raztopino za nebulator. Pri vsaki od oblik zdravila je prišlo približno do polovice vseh prekinitev zaradi neželenih dogodkov. Pri otrocih, ki so bili stari manj kot 13 let, je do prekinitve zdravljenja prišlo pogosteje v skupini z uporabo raztopine za nebulator TOBI, medtem ko je pri bolnikih, ki so bili stari od 13 do 19 let, prihajalo do prekinitev enako pogosto pri obeh oblikah zdravila.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Ugotavljali niso nobenih neželenih učinkov, ki bi jih povzročilo prav preveliko odmerjanje zdravila TOBI Podhaler. Najvišjega dnevnega odmerka zdravila TOBI Podhaler, ki ga bolniki še prenašajo, niso ugotavljali. Pri spremljanju posledic prevelikega odmerjanja si je mogoče pomagati z določanjem koncentracije tobramicina v serumu. V primeru znakov akutnega toksičnega delovanja sta priporočena takojšnja prekinitev zdravljenja z zdravilom TOBI Podhaler in izvajanje preiskav ledvične funkcije. V primeru nehotenega zaužitja kapsule zdravila TOBI Podhaler je toksično delovanje le malo verjetno, saj se tobramicin slabo absorbira iz nepoškodovanih prebavil. Pri odstranjevanju tobramicina iz telesa je lahko koristna hemodializa.
Farmakološke lastnosti - TOBI 28 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, aminoglikozidni antibiotiki, oznaka ATC: J01GB01
Mehanizem delovanja
Tobramicin je aminoglikozidni antibiotik, ki ga izdelujejo bakterije Streptomyces tenebrarius. Deluje predvsem tako, da ovira sintezo proteinov, kar spremeni prepustnost celične membrane in povzroči progresiven razkroj celične ovojnice in končno smrt celice. V koncentracijah, ki so enake ali nekoliko višje od inhibitornih, deluje baktericidno.
Mejne vrednosti
Ugotovljene mejne vrednosti za občutljivost bakterij pri parenteralnem vnosu tobramicina ne ustrezajo vnosu zdravila v obliki aerosola.
Izmeček pri cistični fibrozi zavira lokalno biološko delovanje inhaliranih aminoglikozidov, zato morajo biti koncentracije tobramicina v slini po inhalaciji vsaj desetkrat višje od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), da bi zdravilo lahko zmanjšalo število bakterij P. aeruginosa. V aktivno kontrolirani študiji je imelo najmanj 89 % bolnikov izolate bakterije P. aeruginosa z MIK, ki je bila vsaj 15-krat nižja od povprečne koncentracije zdravila v slini po odmerjanju, in sicer tako ob izhodišču kot ob koncu tretjega aktivnega ciklusa zdravljenja.
Občutljivost
Ker pri vnosu zdravila z inhalacijo ni na voljo običajnih mejnih vrednosti za občutljivost bakterij, je potrebna previdnost pri opredelitvi, kateri organizmi so občutljivi oziroma neobčutljivi na inhalacijski tobramicin.
Klinični pomen spreminjanja MIK tobramicina za bakterije P. aeruginosa pri zdravljenju bolnikov s cistično fibrozo ni povsem dognan. V kliničnih študijah z inhalacijsko raztopino tobramicina (zdravilo TOBI) so se pri testiranih izolatih bakterije P. aeruginosa minimalne inhibitorne koncentracije tobramicina, amikacina in gentamicina nekoliko zvišale. V odprtih podaljšanjih študij je v vsakem dodatnem 6-mesečnem obdobju zdravljenja prišlo do zvišanja podobnega obsega kot v 6 mesecih v študijah, kontroliranih s placebom
Pri rezistenci na tobramicin sodelujejo različni mehanizmi. Glavna mehanizma rezistence sta izločanje zdravila in inaktivacija zdravila z encimi, ki ga modificirajo. Pri bolnikih s cistično fibrozo lahko predstavljajo pomemben dejavnik za zmanjšano občutljivost bakterij P. aeruginosa tudi posebne značilnosti kronične okužbe z bakterijo P. aeruginosa, kot so anaerobni pogoji in velika pogostnost genskih mutacij.
Na podlagi podatkov in vitro in/ali izkušenj iz kliničnih študij je mogoče pričakovati, da se bodo organizmi, ki povzročajo okužbe pljuč pri cistični fibrozi, odzivali na zdravljenje z zdravilom TOBI Podhaler, kot je prikazano:
| občutljivi | Pseudomonas aeruginosaHaemophilus influenzae Staphylococcus aureus |
| neobčutljivi | Burkholderia cepaciaStenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans |
Klinične izkušnje
Faza III kliničnega razvoja zdravila TOBI Podhaler je obsegala dve študiji in 612 zdravljenih bolnikov s klinično diagnozo cistične fibroze, potrjeno s testom vsebnosti kloridov v znoju s kvantitativno pilokarpinsko iontoforezo ali z dobro opredeljeno boleznijo, ki povzroča mutacije v obeh CFTR genih (genih za regulator transmembranskega prenosa pri cistični fibrozi – cystic fibrosis transmembrane regulator - CFTR) ali s patološko vrednostjo razlike električnega potenciala nosne sluznice, ki je značilna za cistično fibrozo.
V študijo, kontrolirano s placebom, so bili vključeni bolniki, ki so bili stari 6 - ≤22 let, njihov FEV1 pa je bil ob začetnem obisku med 25 % in 84 % napovedane normalne vrednosti za njihovo starost, spol in telesno višino po Knudsonovih kriterijih. V aktivno kontroliranih študijah so bili vsi bolniki stari več kot 6 let (od 6 do 66 let), njihov FEV1 pa je bil ob začetnem obisku med 24 % in 76 % napovedane vrednosti. Vsi bolniki so bili okuženi z bakterijo P. aeruginosa, kar je pokazal pozitiven izvid kulture izpljunka ali kulture iz žrela (ali bronhoalveolarne lavaže) v 6 mesecih pred začetnim obiskom in pozitiven izvid kulture izpljunka, odvzet pri začetnem obisku.
V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani, multicentrični študiji so bolniki prejemali zdravilo TOBI Podhaler v odmerku 112 mg (štiri 28-miligramske kapsule) dvakrat na dan v treh 28-dnevnih ciklusih, od katerih je vsakemu sledilo 28-dnevno obdobje brez zdravljenja (skupno je obdobje zdravljenja trajalo 24 tednov). Bolniki, ki so bili randomizirani v skupino s placebom, so v prvem ciklusu zdravljenja prejemali placebo, v drugih dveh ciklusih pa zdravilo TOBI Podhaler.
Bolniki v tej študiji najmanj 4 mesece pred začetkom študije niso bili izpostavljeni inhalacijskemu tobramicinu.
Zdravilo TOBI Podhaler je statistično značilno izboljšalo pljučno funkcijo v primerjavi s placebom, kar dokazuje relativno povečanje odstotka napovedane vrednosti FEV1 za približno 13 % po 28 dneh zdravljenja. Izboljšanje pljučne funkcije, do katerega je prišlo v času prvega ciklusa zdravljenja, se je ohranilo tudi v naslednjih dveh ciklusih zdravljenja z zdravilom TOBI Podhaler.
Pri bolnikih v skupini s placebom je po prehodu s placeba na zdravilo TOBI Podhaler na začetku drugega ciklusa zdravljenja prišlo do podobnega izboljšanja odstotka napovedane FEV1 od izhodišča. Zdravljenje z zdravilom TOBI Podhaler 28 dni je statistično značilno zmanjšalo gostoto bakterij
P. aeruginosa v izpljunku (razlika v primerjavi s placebom približno 2,70 log10 v kolonijskih enotah (colony forming units - CFUs)).
V drugi odprti multicentrični študiji so bolniki prejemali bodisi zdravilo TOBI Podhaler (112 mg) ali raztopino tobramicina za nebulator 300 mg/5 ml (zdravilo TOBI), in sicer dvakrat dnevno v treh
ciklusih. Večina bolnikov je bila odraslih s kronično okužbo pljuč z bakterijo P. aeruginosa in so že prej prejemali tobramicin.
Do 28. dne tretjega ciklusa zdravljenja je tako z zdravilom TOBI Podhaler kot z raztopino tobramicina za nebulator 300 mg/5 ml (zdravilo TOBI) prišlo do relativnega povečanja odstotka napovedane vrednosti FEV1 za 5,8 % oziroma 4,7 % od izhodišča. Povečanje odstotka napovedane vrednosti FEV1 je bilo številčno večje v skupini z zdravilom TOBI Podhaler in zdravilo TOBI Podhaler statistično ni bilo slabše od raztopine za nebulator TOBI (dokazana neinferiornost). Obseg izboljšanja pljučne funkcije je bil v tej študiji manjši, kar je mogoče pojasniti z dejstvom, da so bili bolniki v tej študiji že predhodno izpostavljeni inhalacijskemu tobramicinu. Tako v skupini z zdravilom TOBI Podhaler kot v skupini z raztopino za nebulator TOBI je več kot polovica bolnikov prejemala nove (dodatne) antibiotike z delovanjem proti bakteriji P. aeruginosa (64,9 % oziroma 54,5 % bolnikov, do razlike je prišlo predvsem zaradi uporabe peroralnega ciprofloksacina). V skupini z zdravilom TOBI Podhaler je zaradi respiratornih dogodkov potrebovalo hospitalizacijo 24,4 % bolnikov, v skupini z raztopino za nebulator TOBI pa 22,0 % bolnikov.
Opažali so, da se odziv FEV1 razlikuje glede na starost bolnikov. Pri bolnikih, ki so bili stari manj kot 20 let, je bilo po 3 ciklusih zdravljenja povečanje odstotka napovedane vrednosti FEV1 večje, in sicer 11,3 % pri uporabi zdravila TOBI Podhaler in 6,9 % pri uporabi raztopine za nebulator. Pri bolnikih, starih 20 let ali več, so opažali številčno slabši odziv: pri bolnikih, starih 20 let ali več, je bila sprememba FEV1 od izhodišča manjša (0,3 % pri uporabi zdravila TOBI Podhaler in 0,9 % pri uporabi raztopine za nebulator TOBI).
Poleg tega je do povečanja odstotka napovedane vrednosti FEV1 za 6 % prišlo pri približno 30 % odraslih bolnikov v skupini z zdravilom TOBI Podhaler v primerjavi s 36 % odraslih bolnikov v skupini z raztopino za nebulator TOBI.
Do statistično značilnega zmanjšanja gostote bakterij P. aeruginosa v izpljunku (-1,61 log10 kolonijskih enot) je prišlo pri zdravljenju z zdravilom TOBI Podhaler 28 dni, pa tudi z uporabo raztopine za nebulator (-0,77 log10 kolonijskih enot). Zmanjševanje gostote bakterij P. aeruginosa v izpljunku je bilo podobno v vseh starostnih skupinah v obeh krakih. V obeh študijah se je po
28-dnevnem obdobju brez zdravljenja kazal trend ponovnega povečevanja gostote bakterij
P. aeruginosa, ki pa se je po 28-dnevnem obdobju zdravljenja spet obrnil.
V aktivno kontrolirani študiji je bila aplikacija odmerka zdravila TOBI Podhaler hitrejša s povprečno razliko približno 14 minut (6 minut v primerjavi z 20 minutami apliciranja raztopine za nebulator). Bolniki so dosledno pri vsakem ciklusu poročali o večji prikladnosti zdravljenja in izražali večje splošno zadovoljstvo z zdravljenjem (kar so ugotavljali s pomočjo vprašalnika o izidih zdravljenja, na katerega so odgovarjali bolniki) pri uporabi zdravila TOBI Podhaler v primerjavi z uporabo raztopine tobramicina za nebulator.
Za rezultate glede varnosti zdravila glejte poglavje 4.8. Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom
TOBI Podhaler za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju okužbe pljuč/kolonizacije z bakterijo Pseudomonas aeruginosa pri bolnikih s cistično fibrozo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Domnevajo, da je po inhalaciji zdravila TOBI Podhaler njegova sistemska izpostavljenost predvsem posledica inhaliranega dela zdravila, saj se tobramicin pri peroralnem vnosu ne absorbira v znatnejši meri.
Koncentracije v serumu
Po inhalaciji enkratnega odmerka 112 mg zdravila TOBI Podhaler (štiri 28-miligramske kapsule) pri bolnikih s cistično fibrozo, je bila najvišja koncentracija tobramicina v serumu (Cmax)
1,02 ± 0,53 μg/ml (povprečje ± standardna deviacija), srednja vrednost časa, v katerem je prišlo do najvišje koncentracije (Tmax) pa je bila ena ura. Za primerjavo je bila Cmax po inhalaciji enkratnega odmerka tobramicina 300 mg/5 ml raztopine za nebulator (zdravilo TOBI) 1,04 ± 0,58 µg/ml in srednja vrednost Tmax ena ura. Tudi obseg sistemske izpostavljenosti (AUC) je bil podoben pri uporabi odmerka 112 mg zdravila TOBI Podhaler in pri uporabi odmerka 300 mg raztopine tobramicina za nebulator. Po koncu 4-tedenskega ciklusa odmerjanja zdravila TOBI Podhaler (112 mg dvakrat na dan) je bila najvišja koncentracija tobramicina v serumu 1 uro po odmerjanju 1,99 ± 0,59 µg/ml.
Koncentracije v izpljunku
Po inhalaciji enkratnega odmerka 112 mg zdravila TOBI Podhaler (štiri 28-miligramske kapsule) pri bolnikih s cistično fibrozo, je bila najvišja koncentracija tobramicina v izpljunku (Cmax)
1047 ± 1080 µg/g (povprečje ± standardna deviacija). Za primerjavo je bila Cmax v izpljunku po inhalaciji enkratnega odmerka 300 mg raztopine tobramicina za nebulator (zdravilo TOBI) 737,3 ± 1028,4 µg/g. Variabilnost farmakokinetičnih parametrov je bila večja v izpljunku kot v serumu.
Porazdelitev
Na podlagi analize populacijske farmakokinetike zdravila TOBI Podhaler pri bolnikih s cistično fibrozo je pri tipičnem bolniku s cistično fibrozo ocenjeni navidezni volumen porazdelitve tobramicina v centralnem kompartmentu 84,1 litra. Medtem ko je bil volumen odvisen od indeksa telesne mase (ITM) in pljučne funkcije (kot jo izraža odstotek napovedane vrednosti FEV1), je simulacija z modelom pokazala, da spremembe ITM in pljučne funkcije ne vplivajo bistveno na najvišjo (Cmax) in najnižjo (Cnajnižja) koncentracijo.
Biotransformacija
Tobramicin se ne presnavlja in se večinoma izloča nespremenjen v urin. Izločanje
Tobramicin se izloča iz sistemskega obtoka predvsem z glomerulno filtracijo nespremenjene spojine. Pri bolnikih s cistično fibrozo je po inhalaciji enkratnega odmerka 112 mg zdravila TOBI Podhaler navidezni končni razpolovni čas izločanja iz seruma približno 3 ure, kar se ujema z razpolovnim časom po inhalaciji tobramicina 300 mg/5 ml raztopine za nebulator (zdravilo TOBI).
Glede na analizo populacijske farmakokinetike zdravila TOBI Podhaler pri bolnikih s cistično fibrozo, ki so stari od 6 do 66 let, je ocenjeni navidezni očistek tobramicina iz seruma 14 litrov na uro. Pri tej analizi se ni pokazalo, da bi se farmakokinetične lastnosti razlikovale v odvisnosti od spola ali starosti.
Farmacevtski podatki - TOBI 28 mg
Vsebina kapsule
1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin (DSCP) kalcijev klorid
žveplova kisina (za uravnavanje pH)
Za zagotovitev zaščite pred vlago je treba kapsule zdravila TOBI Podhaler vedno shranjevati v pretisnem omotu in jih vzeti iz njega šele tik pred uporabo.
Trde kapsule so na voljo v PVC/PA/Alu/PVC- PET/Alu pretisnih omotih.
Inhalator Podhaler in njegov zaščitni etui sta izdelana iz plastičnih materialov (iz polipropilena).
Zdravilo TOBI Podhaler je na voljo v mesečnem pakiranju, ki vsebuje 4 škatle za tedensko pakiranje in rezervni inhalator Podhaler v etuiju. Vsaka škatla za tedensko pakiranje vsebuje 56 kapsul z vsebnostjo 28 mg (7 pretisnih omotov s po 8 kapsulami na pretisni omot) in inhalator Podhaler v etuiju.
Velikosti pakiranj
56 kapsul in 1 inhalator
224 (4 x 56) kapsul in 5 inhalatorjev (mesečno pakiranje)
448 (8 x 56) kapsul in 10 inhalatorjev (2 x mesečno pakiranje, zavito v folijo) Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Z inhalatorjem Podhaler se sme uporabljajti samo kapsule TOBI Podhaler. Drugega inhalatorja ni dovoljeno uporabljati.
Kapsule TOBI Podhaler je treba vedno shranjevati v pretisnem omotu (v tablici s kapsulami) in jih vzeti iz njega šele tik pred uporabo. En inhalator Podhaler z etuijem je namenjen sedemdnevni
uporabi, nato pa ga je treba zavreči in vzeti novega. Kadar inhalatorja Podhaler ne uporabljate, ga shranjujte v etuiju, ki se mu natančno prilega.
Spodaj so podana osnovna navodila za uporabo, bolj podrobna navodila pa so na voljo v Navodilu za uporabo.
-
Roke si umijte in jih temeljito osušite.
-
Inhalator Podhaler vzemite iz etuija tik pred uporabo. Na hitro preglejte inhalator in se prepričajte, da ni poškodovan ali umazan.
-
Medtem ko držite telo inhalatorja, odvijte in odstranite z njega ustnik. Ustnik odložite na čisto in suho površino.
-
Jutranji in večerni odmerek odtrgajte od tablice.
-
S tablice s kapsulami odstranite zaščitno folijo, tako da odkrijete samo eno kapsulo TOBI Podhaler. Kapsulo vzemite iz tablice.
-
Kapsulo takoj vstavite v ležišče na inhalatorju. Ponovno namestite ustnik in ga kolikor gre trdno privijte. Pazite, da ga ne zategnete preveč.
-
Kapsulo predrete tako, da držite inhalator obrnjen z ustnikom navzdol, s palcem pa kolikor gre močno pritisnete na gumb, in gumb nato spustite.
-
Globoko izdihnite v smeri stran od inhalatorja.
-
Z usti tesno objemite ustnik. Z enim samim neprekinjenim vdihom globoko vdihnite prašek.
-
Inhalator odmaknite od ust in zadržujte dih približno 5 sekund, nato pa normalno izdihnite v smeri stran od inhalatorja.
-
Po nekaj normalnih vdihih in izdihih stran od inhalatorja izvedite še drugi vdih iz iste kapsule.
-
Odvijte ustnik in vzemite kapsulo iz ležišča.
-
Preglejte uporabljeno kapsulo. Videti morate, da je predrta in prazna.
-
Če je kapsula predrta, vendar vsebuje še nekaj praška, jo vstavite nazaj v inhalator in z dodatnima dvema vdihoma vdihnite vsebino iz kapsule. Nato kapsulo ponovno preglejte.
-
Če kapsula ni videti predrta, jo vstavite nazaj v inhalator, kolikor gre močno pritisnite na gumb, in z dodatnima dvema vdihoma vdihnite vsebino iz kapsule. Če je kapsula po tem poskusu še vedno polna in ni videti predrta, zamenjajte inhalator z rezervnim in poskusite znova.
-
-
Zavrzite prazno kapsulo.
-
Za preostale tri kapsule, ki so del odmerka, ponovite postopek od koraka št. 5 naprej.
-
Ponovno namestite ustnik in ga kolikor gre trdno privijte, do kamor gre. Po inhalaciji celotnega odmerka (vsebine 4 kapsul) obrišite ustnik s čisto suho krpo.
-
Spravite inhalator spet v etui in ga dobro zaprite. Inhalatorja nikoli ne smete umivati z vodo.
Glejte tudi poglavje 4.2.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.