Videx EC 400 mg trde gastrorezistentne kapsule

Zdravilo Videx je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje bolnikov, okuženih s HIV-1, vendar le, če uporaba drugih protiretrovirusnih zdravil ni mogoča.

Ker se absorpcija didanozina v prisotnosti hrane zmanjša, je treba gastrorezistentne kapsule Videx zaužiti na prazen želodec (vsaj 2 uri pred jedjo ali 2 uri po jedi) (glejte poglavje 5.2).

Odmerjanje

Gastrorezistentne kapsule Videx se lahko jemljejo enkrat ali dvakrat na dan (glejte poglavje 5.1). Priporočeni skupni dnevni odmerek je odvisen od bolnikove telesne mase (kg):

• bolniki s telesno maso vsaj 60 kg: 400 mg na dan

• bolniki s telesno maso manjšo od 60 kg: 250 mg na dan

  Naslednja tabela prikazuje razpored jemanja za vse jakosti gastrorezistentnih kapsul:

  Telesna masa bolnika	Skupni dnevniodmerek	Ustrezna shema odmerjanja
  vsaj 60 kg	400 mg	1 kapsula 400 mg (1x na dan) ali1 kapsula 200 mg (2x na dan)
  manj kot 60 kg	250 mg	1 kapsula 250 mg (1x na dan) ali1 kapsula 125 mg (2x na dan)

  Posebne skupine bolnikov

  Starostniki: Ker je pri starostnikih delovanje ledvic lahko slabše, je potrebna previdnost pri izbiri odmerka. Poleg tega je treba nadzirati delovanje ledvic in odmerek po potrebi ustrezno prilagoditi (glejte nadaljevanje).

  Okvara ledvic: Priporočene so naslednje prilagoditve odmerka:

  Očistek kreatinina (ml/min) / telesna masa bolnika	Skupni dnevni odmerek
  	vsaj 60 kg(odmerek, mg)	manj kot 60 kg(odmerek, mg)
  vsaj 6030 – 5910 – 29manj kot 10	400 mg200 mg150 mg*100 mg*	250 mg150 mg*100 mg*75 mg*

  * Teh jakosti gastrorezistentnih kapsul Videx ni na voljo. Uporabiti je treba drugo obliko zdravila Videx.

  Odmerek naj bi po možnosti uporabili po dializi (glejte poglavje 4.4). Vendar po hemodializi ni nujno uporabiti dodatnega odmerka zdravila Videx.

  Pediatrični bolniki: Ker se didanozin tudi pri pediatričnih bolnikih v glavnem izloča preko ledvic, se očistek didanozina pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic lahko spremeni. Podatki sicer ne zadostujejo, da bi lahko navedli posebna priporočila za odmerjanje zdravila Videx pri tej skupini bolnikov, vendar pa je pri njih treba razmisliti o zmanjšanju odmerka in/ali podaljšanju intervala med posameznimi odmerki.

  Okvara jeter: Pri bolnikih z okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).

  Pediatrična populacija

  Pediatrični bolniki, starejši od 6 let: Uporabe gastrorezistentnih kapsul Videx pri pediatričnih bolnikih niso posebej raziskovali. Priporočeni dnevni odmerek (na osnovi telesne površine) je 240 mg/m².

  Pediatrični bolniki, mlajši od 6 let: Gastrorezistentnih kapsul se zaradi možnosti nenamerne aspiracije ne sme odpirati. Uporaba tega zdravila je zato pri tej starostni skupini kontraindicirana. Na voljo so druge, primernejše oblike zdravila Videx.

  Način uporabe

  Za čim boljšo absorpcijo je treba gastrorezistentno kapsulo vzeti celo, z najmanj 100 ml vode. Bolnikom je treba naročiti naj ne odpirajo kapsule, da bi olajšali jemanje, ker to lahko zmanjša absorpcijo (glejte poglavje 5.2).

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Pediatrični bolniki, mlajši od 6 let (nevarnost nenamerne aspiracije).

Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusno terapijo bistveno zmanjša tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.

Pankreatitis je znan resen zaplet pri bolnikih, okuženih s HIV. Povezan je bil tudi z zdravljenjem z didanozinom in je bil v nekaterih primerih usoden. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa je treba

didanozin uporabljati izredno previdno. Ugotovljena je pozitivna povezava med tveganjem za pankreatitis in dnevnim odmerkom didanozina.

Kadarkoli klinične okoliščine to zahtevajo, je treba zdravljenje z didanozinom začasno prekiniti, dokler diagnoza pankreatitisa ni izključena z ustreznimi laboratorijskimi preiskavami oz. slikanji. Podobno je treba, če je le mogoče, zdravljenje z didanozinom začasno prekiniti, kadar so potrebna druga zdravila z znanimi toksičnimi učinki na pankreas (npr. pentamidin). Če se sočasnemu zdravljenju ni mogoče izogniti, je potrebno natančno opazovanje. Če se biokemični označevalci pankreatitisa pomembno zvišajo, je treba razmisliti o prekinitvi jemanja, in sicer tudi če ni simptomov. Pomembno zvišanje koncentracije trigliceridov je znan vzrok pankreatitisa in zahteva natančno opazovanje.

Bolezen jeter: Pri bolnikih, ki so dobivali didanozin, se je v redkih primerih pojavila odpoved jeter neznane etiologije. Pri bolnikih je treba spremljati jetrne encime; če se zvišajo na več kot 5-kratno zgornjo normalno mejo, je treba didanozin začasno prekiniti. Ponovna uvedba zdravljenja pride v poštev le, če možne koristi jasno odtehtajo možna tveganja.

Varnost in učinkovitost didanozina nista ugotovljeni pri bolnikih s pomembnimi osnovnimi boleznimi jeter. Bolnike s kroničnim hepatitisom B ali C, ki dobivajo kombinirano protiretrovirusno terapijo, bolj ogrožajo hudi in potencialno usodni neželeni učinki na jetra. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B ali C je treba upoštevati tudi informacije, navedene v povzetkih glavnih značilnosti teh zdravil.

Pri bolnikih z obstoječimi boleznimi jeter (vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom) se med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem pogosteje pojavijo nepravilnosti v delovanju jeter, zato jih je treba nadzirati v skladu s standardno prakso. Če se bolezen jeter pri takšnih bolnikih poslabša, je treba razmisliti o prekinitvi ali prenehanju zdravljenja.

Necirotična portalna hipertenzija: Po pridobitvi dovoljenja za promet so poročali o primerih necirotične portalne hipertenzije, vključno s primeri, ki so terjali presaditev jeter ali so se končali s smrtjo. Primere z didanozinom povezane necirotične portalne hipertenzije so potrdili z biopsijo jeter pri bolnikih brez znakov virusnega hepatitisa. Znaki in simptomi so se pojavili od nekaj mesecev do nekaj let po uvedbi zdravljenja z didanozinom. Simptomi so pogosto vključevali zvišano vrednost jetrnih encimov, varice požiralnika, hematemezo, ascites in povečanje vranice.

Bolnike, ki se zdravijo z didanozinom, je treba med rutinskimi pregledi nadzirati glede pojava zgodnjih znakov portalne hipertenzije (npr. trombocitopenija in splenomegalija). Ustrezne laboratorijske preiskave vključujejo jetrne encime, serumski bilirubin, albumin, celotno krvno sliko in internacionalno normalizirano razmerje (INR) ter ultrazvočni pregled. Pri bolnikih z znaki necirotične portalne hipertenzije je treba zdravljenje z didanozinom prekiniti.

Periferna nevropatija: Pri bolnikih, ki se zdravijo z didanozinom, se lahko pojavi toksična periferna nevropatija, običajno z bilateralno simetrično distalno odrevenelostjo, mravljinčenjem ter bolečinami v nogah, redkeje rokah. Če se razvijejo znaki periferne nevropatije, je treba režim zdravljenja zamenjati z alternativnim.

Spremembe mrežnice ali vidnega živca: Pri bolnikih, ki so se zdravili z didanozinom, so v redkih primerih, še posebej pri odmerkih, ki so presegali trenutno priporočene, opazili spremembe na mrežnici ali vidnem živcu. Pri bolnikih, ki se zdravijo z didanozinom, je treba razmisliti o rednih letnih oftalmoloških pregledih in ob vsakem pojavu sprememb vida. Pregled naj vključuje pregled ostrine vida, barvnega vida in pregled očesnega ozadja v dilataciji.

Sindrom imunske reaktivacije: Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki so v času uvedbe kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja imunsko zelo oslabeli, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali rezidualne oportunistične patogene ter povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Praviloma so takšne reakcije opažali v prvih nekaj tednih ali mesecih po začetku kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja. Pomembni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne mikobakterijske okužbe in pljučnica, povzročena s Pneumocystis jiroveci (prej znana kot Pneumocystis carinii). Vsak vnetni simptom je treba oceniti in po potrebi zdraviti.

Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.

Lipodistrofija in presnovne nepravilnosti: Kombinirano protiretrovirusno zdravljenje je bilo pri bolnikih, okuženih s HIV, povezano s prerazporeditvijo telesnega maščevja (lipodistrofijo).

Dolgoročne posledice tega trenutno niso znane. Poznavanje mehanizma je nepopolno. Domnevajo, da obstaja povezava med visceralno lipomatozo in zaviralci proteaz ter lipoatrofijo in nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze. Večje tveganje za lipodistrofijo je povezano z individualnimi dejavniki, npr. višjo starostjo, in dejavniki, povezanimi z zdravili, npr. z dolgotrajnejšim protiretrovirusnim zdravljenjem in spremljajočimi presnovnimi motnjami. Klinični pregled mora obsegati tudi iskanje telesnih znakov prerazporeditve maščevja. Pozornost je treba nameniti merjenju koncentracije lipidov v serumu in glukoze v krvi na tešče. Motnje lipidov je treba obravnavati, kot je klinično ustrezno (glejte poglavje 4.8).

Osteonekroza: Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.

Oportunistične okužbe: Pri bolnikih, ki dobivajo didanozin ali katerokoli protiretrovirusno terapijo, se lahko še naprej pojavljajo oportunistične okužbe in drugi zapleti okužbe s HIV oz. njenega zdravljenja. Zato morajo bolniki ostati pod skrbnim kliničnim nadzorom zdravnikov, ki imajo izkušnje z zdravljenjem bolezni, povezanih z okužbo s HIV.

Tenofovir: Sočasno jemanje didanozina in tenofovir dizoproksil fumarata povzroča povečanje sistemske izpostavljenosti didanozinu za 40-60 %, kar lahko poveča tveganje za pojav neželenih učinkov, povezanih z didanozinom (glejte poglavje 4.5). Poročali so o redkih primerih pankreatitisa in laktacidoze, ki so bili včasih smrtni.

Testirali so manjši odmerek didanozina (250 mg), da bi se izognili preveliki izpostavljenosti didanozinu v primeru sočasnega jemanja s tenofovir dizoproksil fumaratom, vendar je to povezano s poročili o visoki stopnji virološke odpovedi in pojavu rezistence v zgodnji fazi pri več testiranih kombinacijah.

Sočasno jemanje didanozina in tenofovir dizoproksil fumarata zato ni priporočljivo, še zlasti ne pri bolnikih z visoko virusno obremenitvijo in nizkim številom CD4 celic. Sočasno jemanje tenofovir dizoproksil fumarata in didanozina v odmerku 400 mg dnevno je povezano s pomembnim znižanjem števila CD4 celic, verjetno kot posledica znotrajceličnih interakcij, ki povečajo delež fosforiliranega (to je aktivnega) didanozina. Če se presodi, da je ta kombinacija nujno potrebna, je treba pri bolnikih skrbno nadzorovati učinkovitost in pojav neželenih učinkov, povezanih z didanozinom.

Ganciklovir in valganciklovir: Sočasno jemanje didanozina in ganciklovirja ali valganciklovirja lahko povzroči pojav z didanozinom povezanih toksičnosti. Bolnike je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.5).

Nepriporočljive kombinacije:

Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki so dobivali didanozin skupaj s hidroksisečnino in stavudinom, sta bila opisana pankreatitis (s smrtnim izidom ali brez) in periferna nevropatija (ki je bila v nekaterih primerih huda). V obdobju spremljanja zdravila na tržišču so bili pri bolnikih, okuženih s HIV, ki so dobivali protiretrovirusna zdravila in hidroksisečnino, opisani hepatotoksični učinki in odpoved jeter s smrtnim izidom; usodni jetrni dogodki so bili najpogosteje opisani pri bolnikih, zdravljenih s stavudinom, hidroksisečnino in didanozinom. Uporabi te kombinacije se je zato treba izogniti.

Alopurinol: Pri sočasni uporabi didanozina in alopurinola se poveča sistemska izpostavljenost didanozinu, kar lahko povzroči z didanozinom povezane neželene učinke. Sočasna uporaba didanozina in alopurinola zato ni priporočljiva. Bolnikom, ki se zdravijo z didanozinom in potrebujejo zdravljenje z alopurinolom, je treba predpisati alternativni režim zdravljenja (glejte poglavje 4.5).

Zaradi večjega tveganja za pojav neželenih učinkov, še posebej mitohondrijske toksičnosti, sočasno zdravljenje z ribavirinom in didanozinom ni priporočljivo (glejte poglavje 4.5).

Trojno nukleozidno zdravljenje: Pri odmerjanju didanozina skupaj s tenofovir dizoproksil fumaratom in lamivudinom enkrat dnevno so opazili visoko stopnjo zgodnje virološke odpovedi in zgodnji pojav rezistence.

Bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija: Ena gastrorezistentna kapsula vsebuje 1,7 mg natrija.

Pediatrična populacija

Moteno delovanje mitohondrijev: Dokazano je, da nukleozidni in nukleotidni analogi tako in vitro kot in vivo povzročijo različno stopnjo okvare mitohondrijev. Opisani so primeri motenega delovanja mitohondrijev pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali po rojstvu izpostavljeni nukleozidnim analogom. Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti učinki so pogosto prehodni. Poročali so tudi o nekaterih nevroloških motnjah s poznim nastankom (hipertonija, konvulzije, nenormalno vedenje). Trenutno ni znano, ali so te nevrološke motnje prehodne ali trajne. Vsakega, tudi HIV-negativnega otroka, ki je bil in utero izpostavljen nukleozidnim ali nukleotidnim analogom, je treba klinično in laboratorijsko spremljati. V primeru relevantnih znakov ali simptomov ga je treba temeljito preiskati glede možnega motenega delovanja mitohondrijev. Te ugotovitve ne vplivajo na trenutno veljavne nacionalne smernice za uporabo protiretrovirusnih zdravil pri nosečnicah za preprečitev vertikalnega prenosa HIV.

1. 1. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

      Pri sočasni uporabi didanozina in zdravil, za katera je znano, da povzročajo periferno nevropatijo ali pankreatitis, se tveganje za pojav teh toksičnih učinkov lahko poveča. Bolnike, ki se zdravijo s temi zdravili je treba skrbno spremljati.

      Nepriporočljiva sočasna uporaba

      Ribavirin: Sodeč po podatkih in vitro ribavirin poveča znotrajcelično koncentracijo didanozina v obliki trifosfata. Pri bolnikih, ki so prejemali didanozin in ribavirin (s stavudinom ali brez njega), so poročali tako o odpovedi jeter s smrtnim izidom, kot o periferni nevropatiji, pankreatitisu in simptomatski hiperlaktatemiji/laktacidozi. Sočasno zdravljenje z ribavirinom in didanozinom ni priporočljivo (glejte poglavje 4.4).

      Tenofovir: Sočasna uporaba didanozina in tenofovir dizoproksil fumarata ni priporočljiva (glejte Tabelo 1 in poglavje 4.4).

      Alopurinol: Sočasna uporaba alopurinola (zaviralec ksantin-oksidaze) in didanozina ni priporočljiva. Bolnikom, ki se zdravijo z didanozinom in potrebujejo zdravljenje z alopurinolom, je treba predpisati alternativni režim zdravljenja (glejte Tabelo 1 in poglavje 4.4). Encim ksantin-oksidaza sodeluje pri presnovi didanozina. Izpostavljenost didanozinu se lahko poveča tudi pri sočasni uporabi drugih zaviralcev ksantin-oksidaze, kar poveča tveganje za pojav neželenih učinkov didanozina. Bolnike je treba skrbno spremljati glede pojavov neželenih učinkov didanozina (glejte poglavje 4.8).

      Druge interakcije

      Interakcije med didanozinom in protiretrovirusnimi zdravili ali drugimi ne-protiretrovirusnimi zdravili so navedene v Tabeli 1 v nadaljevanju (zvišanje vrednosti je prikazano kot “↑”, znižanje vrednosti kot “↓”, brez spremembe vrednosti pa kot “↔”). Če ni navedeno drugače, so bile študije izvedene pri bolnikih, okuženih z virusom HIV.

      Tabela 1: Interakcije med didanozinom in drugimi zdravili

      Zdravila po terapevtskih področjih(odmerek v mg)	Učinki na vrednosti zdravila Povprečna odstotna spremembavrednosti AUC in Cmax	Priporočilo za sočasno uporabo z didanozinom
      ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE OKUŽB
      Protiretrovirusna zdravila
      Nenukleozidni/nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI-ji)
      Etravirin / didanozin pufrana tableta (200 mg dvakrat na dan / enkratni 400-mg odmerek)	Didanozin: AUC: ↔Cmax: ↔	Odmerka nobenega od zdravil ni treba prilagajati.
      	Etravirin: AUC: ↔Cmax: ↔
      Nukleozidni/nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI-ji)
      Stavudin / didanozin pufrana tableta (40 mg vsakih 12 ur vtrajanju 4 dni / 100 mg vsakih 12 ur v trajanju 4 dni)	Didanozin: AUC: ↔Cmax: ↔	Odmerka nobenega od zdravil ni treba prilagajati.
      	Stavudin: AUC: ↔Cmax: ↑ 17 %
      Tenofovir dizoproksil fumarat	Pri sočasni uporabi tenofovir dizoproksil fumarata in didanozina se sistemska izpostavljenost didanozinu poveča za 40 do 60 %, kar lahko poveča tveganje za pojav neželenih učinkov didanozina.Poročali so tudi o redkih primerih pankreatitisa in laktacidoze, tudi ssmrtnimi izidi. Sočasna uporaba tenofovir dizoproksil fumarata in	Sočasna uporaba didanozina in tenofovir dizoproksil fumarata ni priporočljiva.

      Zdravila po terapevtskih področjih(odmerek v mg)	Učinki na vrednosti zdravila Povprečna odstotna spremembavrednosti AUC in Cmax	Priporočilo za sočasno uporabo z didanozinom
      	didanozina v odmerku 400 mg na dan je bila povezana s pomembnim zmanjšanjem števila celic CD4, verjetno zaradi znotrajcelične interakcije, ki zviša delež fosforiliranega (aktivnega) didanozina. Pri sočasni uporabi zmanjšanega odmerka didanozina (250 mg) skupaj s tenofovir dizoproksil fumaratom so poročali o visokih deležih virološkega neodziva pri več testiranih kombinacijah zdravljenjaokužbe HIV-1.
      Zidovudin / didanozin (200 mg vsakih 8 ur v trajanju 3 dni / 200 mg vsakih 12 ur v trajanju 3 dni)	Didanozin: AUC: ↔Cmax: ↔Zidovudin: AUC: ↓ 10 %Cmax: ↓ 16,5 %	Odmerka nobenega od zdravil ni treba prilagajati.
      Zaviralci proteaz
      Darunavir / ritonavir / didanozin gastrorezistentne kapsule (600 mg skupaj z nizkim odmerkom ritonavirja dvakrat na dan /400 mg enkrat na dan)	Didanozin (na prazen želodec 2 uri pred darunavirjem/ritonavirjem skupaj s hrano):AUC: ↓ 9 %Cmax: ↓ 16 %Darunavir (skupaj z nizkim odmerkom ritonavirja): AUC: ↔Cmax: ↔	Odmerka nobenega od zdravil ni treba prilagajati.
      Indinavir / didanozin gastrorezistentne kapsule (enkratni 800-mg odmerek / enkratni 400-mg odmerek)	Indinavir: AUC: ↔Cmax: ↔	Odmerka nobenega od zdravil ni treba prilagajati.
      Antibiotiki
      Ciprofloksacin / didanozin gastrorezistentne kapsule (enkratni 750-mg odmerek / enkratni 400-mg odmerek)	Ciprofloksacin: AUC: ↔Cmax: ↔	Odmerka nobenega od zdravil ni treba prilagajati.
      Dapson / didanozin pufrana tableta (enkratni 100-mg odmerek/ 200 mg vsakih 12 ur v trajanju 14 dni)	Dapson: AUC: ↔Cmax: ↔	Odmerka nobenega od zdravil ni treba prilagajati.
      Ganciklovir / didanozin pufrana tableta (1.000 mg vsakih 8 ur / 200 mg vsakih 12 ur)	Didanozin (ganciklovir ob istem času ali 2 uri kasneje):AUCstanje dinamičnega ravnovesja: ↑ 111 % Cmax: ni podatkaGanciklovir (uporabljen 2 uri	Bolnike, ki se sočasno zdravijo z didanozinom in ganciklovirjem ali valganciklovirjem, je treba skrbno spremljati glede neželenih učinkov didanozina.

      Zdravila po terapevtskih področjih(odmerek v mg)	Učinki na vrednosti zdravila Povprečna odstotna spremembavrednosti AUC in Cmax	Priporočilo za sočasno uporabo z didanozinom
      Valganciklovir	kasneje vendar ne sočasno z didanozinom):AUCstanje dinamičnega ravnovesja: ↓ 21 % Cmax: ni podatkaPri sočasni uporabi valganciklovirja obseg zvišanja izpostavljenosti didanozinu sicer ni bil ugotovljen, vendar pa lahko pri sočasni uporabi teh dveh zdravil pričakujemo zvišanje izpostavljenosti didanozinu.
      Rifabutin / didanozin pufrana tableta (300 ali 600 mg na dan v trajanju 12 dni / 167 ali 250 mg vsakih 12 ur v trajanju 12 dni)	Didanozin: AUC: ↑ 13 %Cmax: ↑ 17 %	Odmerka nobenega od zdravil ni treba prilagajati.
      Sulfametoksazol / didanozin pufrana tableta (enkratni 1.000-mg odmerek / enkratni 200-mg odmerek)	Didanozin: AUC: ↔Cmax: ↔Sulfametoksazol: AUC: ↓ 11 %Cmax: ↓ 12 %	Odmerka nobenega od zdravil ni treba prilagajati.
      Trimetoprim / didanozin pufrana tableta (enkratni 200-mg odmerek/ enkratni 200-mg odmerek)	Didanozin: AUC: ↔Cmax: ↑ 17 %Trimetoprim: AUC: ↑ 10 %Cmax: ↓ 22 %	Odmerka nobenega od zdravil ni treba prilagajati.
      ZDRAVILA ZA ZMANJŠEVANJE KISLOSTI ŽELODČNEGA SOKA
      Antagonisti histaminskih receptorjev H2
      Ranitidin / didanozin pufrana tableta (enkratni 150-mg odmerek 2 uri pred didanozinom / enkratni 375-mg odmerek)	Didanozin: AUC: ↑ 14 %Cmax: ↑ 13 %Ranitidin: AUC: ↓ 16 %Cmax: ↔	Odmerka nobenega od zdravil ni treba prilagajati.
      ANTIEMETIKI
      Metoklopramid / didanozin pufrana tableta (enkratni 10-mg odmerek / enkratni 300-mg odmerek)	Didanozin: AUC: ↔Cmax: ↑ 13 %	Odmerka nobenega od zdravil ni treba prilagajati.
      ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE PROTINA
      Alopurinol / didanozin pufrana tableta (zdravi prostovoljci, 300 mg enkrat na dan v trajanju7 dni / enkratni 400-mg odmerek na 1. dan in 8. dan)	Didanozin: AUC: ↑ 105 %Cmax: ↑ 71 %	Sočasna uporaba didanozina in alopurinola ni priporočljiva.Bolnikom, ki se zdravijo z didanozinom, in potrebujejo zdravljenje z alopurinolom, jetreba predpisati alternativni

      Zdravila po terapevtskih področjih(odmerek v mg)	Učinki na vrednosti zdravila Povprečna odstotna spremembavrednosti AUC in Cmax	Priporočilo za sočasno uporabo z didanozinom
      		režim zdravljenja. Bolnike je treba skrbno spremljati glede pojava neželenih učinkovdidanozina.
      OPIOIDI
      Loperamid / didanozin pufrana tableta (4 mg vsakih 6 ur v trajanju 1 dan / enkratni 300-mg odmerek)	Didanozin: AUC: ↔Cmax: ↓ 23 %	Odmerka nobenega od zdravil ni treba prilagajati.
      Metadon / didanozin pufrana tableta (kronični vzdrževalni odmerek / enkratni 200-mg odmerek)Gastrorezistentne kapsule (kronični vzdrževalni odmerek / enkratni 400-mg odmerek)	Didanozin: AUC: ↓ 57 %Cmax: ↓ 66 %AUC: ↓ 29 %Cmax: ↓ 41 %	Če se didanozin uporablja skupaj z metadonom, je treba bolnike skrbno spremljati glede ustreznega kliničnega odziva.

      V nasprotju z Videx žvečljivimi/disperzibilnimi tabletami Videx gastrorezistentne kapsule ne vsebujejo antacidov, zato v primeru sočasne uporabe Videx gastrorezistentnih kapsul in zdravil, na katerih absorpcijo vpliva želodčna kislost, ni pričakovati medsebojnega delovanja zaradi spremenjenega želodčnega pH. Specifične raziskave medsebojnega delovanja s ciprofloksacinom, indinavirjem, ketokonazolom, itrakonazolom in flukonazolom niso pokazale klinično pomembnega medsebojnega delovanja (Tabela 1).

      Zaužitje zdravila Videx skupaj s hrano spremeni farmakokinetiko didanozina (glejte poglavje 5.2).

      Pediatrična populacija

      Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi didanozina pri nosečnicah. Tako ni znano, ali lahko med nosečnostjo uporabljeni didanozin škoduje plodu ali prizadene reprodukcijsko sposobnost. Pri nosečnicah, ki so dobivale kombinacijo didanozina in stavudina, z drugimi protiretrovirusnimi zdravili ali brez njih, je bila opisana laktacidoza, ki je bila včasih usodna (glejte poglavje 4.4). Zato je treba didanozin med nosečnostjo uporabiti le, če je uporaba jasno indicirana, morebitna korist pa prevlada nad možnim tveganjem.

Teratološke raziskave na podganah in kuncih niso odkrile embriotoksičnih, fetotoksičnih ali teratogenih učinkov. Raziskava na podganah je pokazala, da lahko didanozin in/ali njegovi presnovki skozi placento prehajajo v plod.

Dojenje

Ni znano, ali se didanozin izloča z materinim mlekom. Ženskam, ki jemljejo didanozin, se dojenje odsvetuje, saj obstaja tveganje za pojav resnih neželenih učinkov pri dojenih otrocih.

V odmerku 1.000 mg/kg/dan je bil didanozin pri podganah rahlo toksičen za samice in mladiče med srednjim in poznim obdobjem laktacije (manjše uživanje hrane in manjši porast telesne mase), toda

telesni in funkcionalni razvoj poznejšega potomstva ni bil prizadet. Dodatna raziskava je pokazala, da so se po peroralni uporabi didanozin in/ali njegovi presnovki izločali z mlekom doječih podgan.

Plodnost

Pri podganah didanozin ni okvaril reprodukcijske sposobnosti samcev in samic, ki so didanozin prejemali pred in med parjenjem, gestacijo in laktacijo v dnevnih odmerkih do 1.000 mg/kg/dan. V perinatalni in postnatalni reprodukcijski raziskavi na podganah didanozin ni povzročil toksičnih učinkov.

Opazili niso nobenih vplivov na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Večina opaženih resnih neželenih učinkov je na splošno odražala znani klinični potek okužbe s HIV.

S prej zbranimi podatki, ki so zajemali monoterapijske sheme, v primerjavi s spodaj prikazanimi podatki za tritirno shemo niso ugotovili nobenih drugačnih varnostnih zadržkov. Primerjalne raziskave uporabe tablet Videx enkrat in dvakrat na dan niso pokazale značilnih razlik v incidenci pankreatitisa in periferne nevropatije.

Pankreatitis, ki je lahko v nekaterih primerih usoden, je bil opisan pri < 1 % bolnikov, zdravljenih z gastrorezistentnimi kapsulami Videx; pankreatitis morda bolj ogroža bolnike z napredovalo boleznijo HIV ali anamnezo pankreatitisa (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Z zdravilom Videx so bili povezani periferni nevrološki simptomi (8 %) (glejte poglavje 4.4).

V nadaljevanju so navedeni zmerni ali hujši neželeni učinki, ki bi po mnenju raziskovalcev vsaj lahko bili povezani z režimom zdravljenja, o katerih so poročali v odprti klinični raziskavi (raziskava-148), ki je zajela 482 bolnikov, zdravljenih s tabletami Videx v kombinaciji s stavudinom in nelfinavirjem, in klinični raziskavi (raziskava-152), ki je ocenjevala gastrorezistentne kapsule Videx kot del tritirnega zdravljenja pri 255 odraslih, okuženih s HIV, ki pred tem še niso bili zdravljeni. Navedeni so tudi neželeni učinki, o katerih so poročali po pridobitvi dovoljenja za promet, v povezavi z uporabo protiretrovirusnih režimov zdravljenja, ki so vključevali zdravilo Videx.

Pogostnost spodaj naštetih neželenih učinkov je navedena v skladu z naslednjim dogovorom:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

* Neželeni učinki, opaženi v kliničnih preskušanjih po pridobitvi dovoljenja za promet, v povezavi z uporabo protiretrovirusnega režima zdravljenja, ki je vključeval didanozin.

** Te neželene učinke so odkrili med spremljanjem zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet, med randomiziranimi nadzorovanimi kliničnimi preskušanji pa jih niso zaznali. Kategorija pogostnosti je ocenjena s pomočjo statistične kalkulacije na osnovi skupnega števila bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Videx v randomiziranih nadzorovanih kliničnih preskušanjih in med programi sočutne uporabe (n=1.873).

Laboratorijske nepravilnosti:

Med laboratorijskimi nepravilnostmi (3. do 4. stopnje), opisanimi v raziskavah -148 (tablete) in -152 (gastrorezistentne kapsule), so poročali o zvišanju lipaze pri 7 % bolnikov v prvi in 5 % v drugi raziskavi, zvišanju ALT pri 3 % bolnikov v prvi in 6 % v drugi raziskavi, zvišanju AST pri 3 % bolnikov v prvi in 5 % v drugi raziskavi, zvišanju sečne kisline pri 2 % bolnikov v obeh raziskavah ter zvišanju bilirubina pri 1 % bolnikov v prvi in < 1 % v drugi raziskavi. Nevtropenija (3. do 4. stopnje) je bila opisana pri 2 % bolnikov v raziskavi 148 in 152, anemija pri < 1 % bolnikov v raziskavi 148 in 1 % v raziskavi 152 ter trombocitopenija pri 1 % bolnikov v raziskavi 148 in < 1 % v raziskavi 152.

Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki so v času uvedbe kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja imunsko zelo oslabeli, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Lipodistrofija in presnovne nepravilnosti: Pri bolnikih, okuženih s HIV, je bilo kombinirano protiretrovirusno zdravljenje povezano s prerazporeditvijo telesnega maščevja (lipodistrofijo), vključno z izgubo podkožnega maščevja periferno in na obrazu, zvečanjem znotrajtrebušnega in visceralnega maščevja, s hipertrofijo dojk in z dorzocervikalnim kopičenjem maščevja (bivolja grba). Kombinirano protiretrovirusno zdravljenje je bilo povezano s presnovnimi nepravilnostmi, kot so hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, odpornost proti insulinu, hiperglikemija in hiperlaktatemija (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza: Opisani so bili primeri osteonekroze, še posebej pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju. Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).

Pri uporabi nukleozidnih analogov so poročali o primerih laktacidoze, ki je bila v nekaterih primerih tudi smrtna, in je bila običajno povezana s hudo hepatomegalijo in jetrno steatozo (glejte

poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Podatki o varnosti pri pediatričnih bolnikih so na splošno podobni tistim pri odraslih. V kombinaciji z zidovudinom so poročali o večji hematotoksičnosti kot med monoterapijo z didanozinom. O spremembah na mrežnici ali vidnem živcu so poročali pri manjšem številu otrok, običajno pri uporabi odmerkov, večjih od priporočenih (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika

Center za zastrupitve Zaloška cesta 2

SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si.

Ni znanega protistrupa pri prevelikem odmerjanju didanozina. Izkušnje iz zgodnjih raziskav, v katerih so didanozin uvodoma uporabljali v odmerkih, desetkrat večjih od priporočenih, kažejo, da bi bili lahko pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja pankreatitis, periferna nevropatija, hiperurikemija in disfunkcija jeter.

Didanozin se ne dializira s peritonealno dializo, se pa nekoliko odstrani s hemodializo. (Delež odstranitve didanozina med povprečno 3- do 4-urno hemodializo je približno 20–35 % odmerka, prisotnega v telesu na začetku dialize.)