Remifentanil hameln 2 mg prašek za koncentrat za raztopino za injiciranje/infundiranje

Zdravilo Remifentanil hameln je indicirano kot analgetik za uporabo med indukcijo in/ali

vzdrževanjem splošne anestezije.

Zdravilo Remifentanil hameln je indicirano za zagotavljanje analgezije pri mehansko ventiliranih

bolnikih v intenzivni negi, starih 18 let ali več.

Remifentanil se sme uporabljati le v okoljih, kjer je na voljo vsa oprema za nadzor in podporo dihanja ter srčno-žilnega delovanja. Zdravilo smejo dajati le osebe, posebej usposobljene za uporabo anestetikov ter za prepoznavo in obvladovanje pričakovanih neželenih učinkov močnih opioidov, vključno z dihalno in srčno reanimacijo. Usposabljanje takšnih oseb mora vključevati vzpostavitev in vzdrževanje prehodnih dihalnih poti in asistirano ventilacijo.

Odmerjanje

1. Splošna anestezija

   Dajanje remifentanila je treba prilagoditi vsakemu bolniku posamezno glede na njegov odziv.

   1. Odrasli

      Ročno kontrolirano infundiranje (MCI – manually controlled infusion)

      Preglednica 1: Smernice za odmerjanje pri odraslih

      	BOLUSNA INJEKCIJA REMIFENTANILA(µg/kg)	STALNO INFUNDIRANJEREMIFENTANILA (µg/kg/min)
      		Začetnahitrost	Razpon
      	Indukcija anestezije
      	1 (dajanje mora trajati vsaj 30 sekund)	0,5 do 1	-
      Sočasni anestetik	Vzdrževanje anestezije pri ventiliranih bolnikih
      dušikov(I) oksid (didušikov oksid; N2O) (66 %)	0,5 do 1	0,4	0,1 do 2
      izofluran(začetni odmerek 0,5 MAC(minimum alveolar concentration))	0,5 do 1	0,25	0,05 do 2
      propofol(začetni odmerek100 µg/kg/min)	0,5 do 1	0,25	0,05 do 2

      Če je remifentanil za indukcijo injiciran v bolusu, mora injiciranje trajati vsaj 30 sekund.

      Remifentanil v zgoraj priporočenih odmerkih bistveno zmanjša količino hipnotika, potrebno za vzdrževanje anestezije. Zato je treba izofluran in propofol dajati po zgornjih priporočilih, da bi preprečili povečanje hemodinamskih učinkov remifentanila (hipotenzije in bradikardije).

      Ni podatkov, ki bi omogočali priporočila za odmerjanje med sočasno uporabo remifentanila in

      drugih hipnotikov, razen tistih, ki so navedeni v preglednici.

      Indukcija anestezije

      Za indukcijo anestezije je treba remifentanil uporabiti skupaj s standardnim odmerkom hipnotika, npr. propofola, tiopentala ali izoflurana. Uporaba remifentanila po hipnotiku zmanjša pojavnost mišične togosti. Remifentanil je mogoče infundirati s hitrostjo od 0,5 µg/kg/min do 1 µg/kg/min, z začetno bolusno injekcijo 1 µg/kg ali brez nje; injiciranje bolusa mora trajati vsaj 30 sekund. Bolusna injekcija ni potrebna, če je endotrahealna intubacija predvidena več kot 8 do 10 minut po začetku infundiranja remifentanila.

      Vzdrževanje anestezije pri ventiliranih bolnikih

      Po endotrahealni intubaciji je treba hitrost infundiranja remifentanila zmanjšati glede na tehniko anestezije, kot navaja zgornja preglednica. Remifentanil začne delovati hitro, a deluje kratkotrajno. Zato je treba hitrost njegovega dajanja med anestezijo, v presledkih od 2 do 5 minut, povečevati po 25 % do 100 %, ali zmanjševati po 25 % do 50 %, tako da je dosežena želena raven odziva µ-opioidnih receptorjev. V odziv na blago anestezijo je mogoče na 2 do 5 minut injicirati dodatne bolusne injekcije.

      Anestezija pri anesteziranih bolnikih, ki dihajo spontano in imajo zavarovano dihalno pot (npr.

      anestezija z laringealno masko)

      Pri anesteziranih bolnikih, ki dihajo spontano in imajo zavarovano dihalno pot, je verjetno, da bo prišlo do depresije dihanja. Zato je treba pozornost nameniti učinkom na dihanje; ti se lahko pojavijo v kombinaciji s togostjo mišic. Odmerek je treba zelo pazljivo prilagoditi bolnikovim potrebam; mogoče bo potrebna ventilacijska podpora. Za nadzor bolnikov, ki dobijo remifentanil, morajo biti na voljo ustrezno opremljeni prostori. Ti morajo biti nujno opremljeni z vsem, kar je potrebno za obvladovanje vseh stopenj depresije dihanja (na voljo mora biti oprema za intubiranje) in/ali mišične togosti (za več informacij glejte poglavje 4.4).

      Priporočena začetna hitrost infundiranja za komplementarno analgezijo anesteziranih bolnikov, ki dihajo spontano, je 0,04 µg/kg/min s titriranjem do učinka. Raziskani razpon odmerkov je od 0,025 µg/kg/min do 0,1 µg/kg/min.

      Anesteziranim bolnikom, ki dihajo spontano, zdravila ni priporočljivo injicirati v obliki bolusnih injekcij.

      Sočasna zdravila

      Remifentanil zmanjša količine ali odmerke inhalacijskih anestetikov, hipnotikov in

      benzodiazepinov, potrebnih za anestezijo (glejte poglavje 4.5).

      Med sočasno uporabo z remifentanilom so do 75 % zmanjšali odmerke naslednjih v anesteziji

      uporabljanih zdravil: izoflurana, tiopentala, propofola, midazolama in temazepama.

      Smernice za ukinitev dajanja v obdobju takoj po operaciji

      Remifentanil neha delovati zelo hitro in že 5 do 10 minut po ukinitvi uporabe ne bo več prisotnega rezidualnega opioidnega delovanja. Pri operacijah, po katerih je mogoče pričakovati bolečine, je treba bolnikom pred prenehanjem uporabe remifentanila dati druge analgetike. Zagotoviti je treba dovolj časa, da dlje delujoči analgetik doseže največji učinek. Izbira analgetika mora ustrezati bolnikovi operaciji in ravni pooperacijske oskrbe.

      Če dlje delujoči analgetik pred koncem operacije ne doseže ustreznega učinka, je lahko za vzdrževanje analgezije v obdobju takoj po operaciji potrebno nadaljnje dajanje remifentanila, dokler dlje delujoči analgetik ne doseže največjega učinka.

      Po priporočilih je treba bolnike po operaciji pozorno spremljati glede pojava bolečin, hipotenzije in

      bradikardije.

      Dodatne informacije o uporabi pri mehansko ventiliranih bolnikih v intenzivni negi so navedene v poglavju 4.2.3.

      Bolnikom, ki dihajo spontano, je mogoče začetno hitrost infundiranja remifentanila zmanjšati na 0,1 µg/kg/min in jo potem na 5 minut povečevati ali zmanjševati po 0,025 µg/kg/min, da je doseženo ravnovesje med izrazitostjo analgezije in stopnjo depresije dihanja.

      Bolnikom, ki dihajo spontano, v obdobju po operaciji za analgezijo ni priporočljivo dajati bolusnih

      odmerkov.

      Ciljno kontrolirano infundiranje (TCI – target-controlled infusion)

      Indukcija in vzdrževanje anestezije pri ventiliranih bolnikih

      Med indukcijo in vzdrževanjem anestezije pri ventiliranih odraslih bolnikih je treba ciljno kontrolirano infundiranje remifentanila uporabiti skupaj z intravenskim ali inhalacijskim hipnotikom (glejte preglednico 1, zgoraj, za ročno kontrolirano infundiranje (MCI)). Skupaj s temi zdravili je mogoče ustrezno analgezijo za indukcijo anestezije in operacijo praviloma doseči s ciljnimi koncentracijami remifentanila v krvi v razponu od 3 ng/ml do 8 ng/ml. Odmerek remifentanila je treba titrirati glede na bolnikov odziv. Med kirurškimi posegi, ki povzročajo izrazito stimulacijo, bodo lahko potrebne ciljne koncentracije v krvi do 15 ng/ml.

      Remifentanil v zgoraj priporočenih odmerkih bistveno zmanjša količino hipnotika, potrebno za vzdrževanje anestezije. Izofluran in propofol je zato treba dajati po priporočilih, da bi preprečili povečanje hemodinamskih učinkov (hipotenzije in bradikardije) remifentanila (glejte preglednico 1 zgoraj za ročno kontrolirano infundiranje (MCI)).

      Naslednja preglednica prikazuje koncentracije remifentanila v krvi pri uporabi ciljno kontroliranega infundiranja (TCI), ki so enakovredne tistim ob različnih hitrostih ročno kontroliranega infundiranja v stanju dinamičnega ravnovesja:

      Preglednica 2: Koncentracija remifentanila v krvi (nanogrami/ml), ocenjena z Mintovim (1997) farmakokinetičnim modelom pri 70 kg težkem, 170 cm visokem 40-letnem moškem ob različnih hitrostih ročno kontroliranega infundiranja (mikrogrami/kg/min) v stanju dinamičnega ravnovesja

      Hitrost infundiranja remifentanila (mikrogrami/kg/min)	Koncentracija remifentanila v krvi (nanogrami/ml)
      0,05	1,3
      0,10	2,6
      0,25	6,3
      0,40	10,4
      0,50	12,6
      1,0	25,2
      2,0	50,5

      Remifentanila ni priporočljivo uporabljati s ciljno kontroliranim infundiranjem (TCI) za anestezijo pri spontani ventilaciji, ker o tem ni dovolj podatkov.

      Smernice za ukinitev/nadaljevanje uporabe v obdobju takoj po operaciji

      Na koncu operacije, ko se ciljno kontrolirano infundiranje (TCI) konča, ali se ciljna koncentracija zmanjša, se spontano dihanje po navadi spet pojavi pri izračunani koncentraciji remifentanila v razponu od 1 ng/ml do 2 ng/ml. Tako kot pri ročno kontroliranem infundiranju (MCI) je treba tudi v tem primeru analgezijo v obdobju po operaciji zagotoviti z dlje delujočimi analgetiki pred koncem operacije (glejte tudi Smernice za ukinitev dajanja v obdobju takoj po operaciji v poglavju Ročno kontrolirano infundiranje (MCI – manually controlled infusion), zgoraj).

      Ciljno kontroliranega infundiranja (TCI) remifentanila ni priporočljivo uporabljati za pooperacijsko

      analgezijo, ker o tem ni dovolj podatkov.

   2. Pediatrični bolniki (stari od 1 do 12 let)

      Čeprav je več študij nakazovalo možnost sočasne uporabe remifentanila in intravenskega anestetika, na primer propofola, razpoložljivi podatki ne zadoščajo za priporočila za odmerjanje.

      Ciljno kontroliranega infundiranja (TCI) remifentanila pri pediatričnih bolnikih niso raziskali, zato

      pri teh bolnikih ni priporočljivo.

      Vzdrževanje anestezije

      Priporočeni odmerki za vzdrževanje anestezije z remifentanilom (glejte preglednico 3) so:

      Preglednica 3: Smernice za odmerjanje pri pediatričnih bolnikih (starih od 1 do 12 let)

      SOČASNI ANESTETIK*	BOLUSNA INJEKCIJA REMIFENTANILA(µg/kg)	STALNO INFUNDIRANJE REMIFENTANILA(µg/kg/min)
      		Začetna hitrost	Hitrost za vzdrževanje
      halotan**(začetni odmerek 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 do 1,3
      sevofluran(začetni odmerek 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 do 0,9
      izofluran(začetni odmerek 0,5 MAC)	1	0,25	0,06 do 0,9

      *Sočasna uporaba z dušikovim(I) oksidom/kisikom v razmerju 2:1.

      **Kjer je na trgu.

      Če je remifentanil dan v obliki bolusne injekcije, mora injiciranje trajati vsaj 30 sekund. Če sočasno ni bil injiciran odmerek v obliki bolusa, se operacije ne sme začeti prej kot vsaj 5 minut po začetku infundiranja remifentanila.

      V primeru izključne uporabe dušikovega(I) oksida (70 %) in remifentanila morajo biti hitrosti infundiranja za vzdrževanje anestezije med 0,4 µg/kg/m in 3 µg/kg/min. Podatki pridobljeni pri odraslih kažejo, da je lahko primeren začetni odmerek 0,4 µg/kg/min, vendar specifičnih študij ni. Pediatrične bolnike je treba nadzirati in odmerek titrirati glede na globino anestezije, primerno za operacijo.

      Sočasna zdravila

      Remifentanil v zgoraj priporočenih odmerkih bistveno zmanjša količino hipnotika, potrebno za vzdrževanje anestezije. Izofluran, halotan in sevofluran je zato treba dajati po zgornjih priporočilih, da bi preprečili povečanje hemodinamskih učinkov (hipotenzije in bradikardije) remifentanila.

      Ni prepričljivih podatkov, ki bi omogočali priporočila za odmerjanje med sočasno uporabo drugih hipnotikov skupaj z remifentanilom. Odmerek in trajanje sočasne uporabe benzodiazepinov in sorodnih zdravil je treba omejiti na najmanjši učinkoviti odmerek, zdravljenje pa mora biti čim krajše (glejte zgoraj ter poglavji 4.4 in 4.5).

      Smernice za vodenje bolnikov v obdobju takoj po operaciji / uvedba alternativne analgezije pred ukinitvijo dajanja remifentanila

      Remifentanil neha delovati zelo hitro in že 5 do 10 minut po ukinitvi uporabe ne bo več prisotnega rezidualnega delovanja. Pri operacijah, po katerih je mogoče pričakovati bolečine, morajo bolniki pred ukinitvijo uporabe remifentanila dobiti druge analgetike. Zagotoviti je treba dovolj časa, da dlje delujoči analgetik doseže terapevtski učinek. Izbiro zdravila/zdravil, odmerek in čas uporabe je treba načrtovati vnaprej in jih individualno prilagoditi, da ustrezajo bolnikovi operaciji in predvideni ravni pooperacijske oskrbe (glejte poglavje 4.4).

   3. Novorojenčki in dojenčki (mlajši od 1 leta)

      Kljub nekaj podpornim kliničnim podatkom, je pri novorojenčkih in dojenčkih (mlajših od 1 leta; glejte poglavje 5.1) izkušenj z remifentanilom malo. Farmakokinetične značilnosti remifentanila pri novorojenčkih in dojenčkih (mlajših od 1 leta starosti) so po korekciji za razlike v telesni masi primerljive tistim pri odraslih (glejte poglavje 5.2). Kljub temu uporaba remifentanila v tej starostni skupini ni priporočljiva.

      Uporaba za totalno intravensko anestezijo (TIVA - total intravenous anaesthesia): Pri dojenčkih je izkušenj z uporabo remifentanila za TIVA iz kliničnih preskušanj malo (glejte poglavje 5.1), vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati, ker ni dovolj kliničnih podatkov.

   4. Posebne skupine bolnikov

      Za priporočila za odmerjanje v posebnih skupinah bolnikov (starejši bolniki in bolniki z debelostjo, bolniki z okvaro ledvic ali jeter, nevrokirurški bolniki in bolniki s stanjem kategorije III/IV po ASA (american society of anesthesiology classification)) glejte poglavje 4.2.4.

2. Anestezija pri kardiokirurških posegih

   Ročno kontrolirano infundiranje (MCI – manually controlled infusion)

   Za priporočila za odmerjanje pri kardiokirurških bolnikih glejte preglednico 4, spodaj:

   Preglednica 4: Smernice za anestezijo pri kardiokirurških operacijah:

   INDIKACIJA	BOLUSNA INJEKCIJA REMIFENTANILA(µg/kg)	STALNO INFUNDIRANJE REMIFENTANILA(µg/kg/min)
   		Začetna hitrost	Tipične hitrosti infundiranja
   Indukcija anestezije	ni priporočljivo	1	-
   Vzdrževanje anestezije pri ventiliranih bolnikih
   izofluran(začetni odmerek 0,4 MAC)	0,5 do 1	1		0,003 do 4
   propofol(začetni odmerek 50 µg/kg/min)	0,5 do 1	1		0,01 do 4,3
   Nadaljevanje pooperacijske analgezije, pred ekstubacijo	ni priporočljivo	1		0 do 1

   Obdobje indukcije anestezije

   Po dajanju hipnotika za doseganje izgube zavesti je treba remifentanil infundirati z začetno hitrostjo 1 µg/kg/min. Kardiokirurškim bolnikom med indukcijo ni priporočljivo dajati remifentanila v obliki bolusnih injekcij. Bolnika se ne sme endotrahealno intubirati prej kot vsaj 5 minut po začetku infundiranja.

   Obdobje vzdrževanja anestezije

   Po endotrahealni intubaciji je treba hitrost infundiranja remifentanila titrirati glede na bolnikove potrebe. Po potrebi se lahko da dodatne bolusne odmerke. Srčni bolniki pri katerih obstaja veliko tveganje, npr. tisti pri katerih bo opravljena operacija na zaklopkah ali tisti, ki imajo oslabljeno delovanje levega prekata, smejo v obliki bolusnega odmerka dobiti največ 0,5 µg/kg.

   Ta priporočila za odmerjanje veljajo tudi med hipotermičnim zunajtelesnim krvnim obtokom (CPB

   - cardiopulmonary bypass) (glejte poglavje 5.2).

   Sočasna zdravila

   Remifentanil v zgoraj priporočenih odmerkih bistveno zmanjša količino hipnotika, potrebno za vzdrževanje anestezije. Izofluran in propofol je zato treba dajati po zgornjih priporočilih, da bi preprečili povečanje hemodinamskih učinkov (hipotenzije in bradikardije) remifentanila.

   Ni podatkov za priporočila za odmerjanje med sočasno uporabo drugih hipnotikov skupaj z

   remifentanilom (glejte zgoraj, poglavje: Ročno kontrolirano infundiranje (MCI), Sočasna zdravila).

   Smernice za vodenje bolnikov po operaciji

   Nadaljevanje pooperacijske analgezije z remifentanilom pred ekstubacijo

   Priporočljivo je, da bolnik med transportom v pooperacijsko nego remifentanil še naprej dobiva z enako hitrostjo kot na koncu operacije. Po prihodu v pooperacijsko nego je treba bolnikovo raven analgezije in sedacije pozorno spremljati, hitrost infundiranja remifentanila pa prilagoditi bolnikovim individualnim potrebam (za dodatne informacije o vodenju bolnikov v intenzivni negi glejte poglavje 4.2.3).

   Uvedba alternativne analgezije pred ukinitvijo dajanja remifentanila

   Remifentanil neha delovati zelo hitro in že 5 do 10 minut po koncu uporabe ne bo več prisotnega rezidualnega opioidnega delovanja. Pred ukinitvijo dajanja remifentanila morajo bolniki dovolj časa prej dobiti druge analgetike in sedative, da se terapevtski učinki teh zdravil lahko razvijejo. Zato je izbiro zdravila/zdravil, odmerek in čas uporabe priporočljivo načrtovati pred odklapljanjem bolnika z ventilatorja.

   Smernice za ukinitev dajanja remifentanila

   Zaradi zelo hitrega prenehanja delovanja remifentanila so bili pri kardioloških bolnikih tik po ukinitvi dajanja remifentanila opisani hipertenzija, drgetanje in bolečina (glejte poglavje 4.8). Da bi tveganje za pojav teh neželenih učinkov čim bolj zmanjšali, je treba pred ukinitvijo infundiranja remifentanila uvesti drugo ustrezno analgezijo (kot je opisano zgoraj). Hitrost infundiranja je treba zmanjševati po 25 % v najmanj 10-minutnih presledkih, do ukinitve infundiranja. Med odklapljanjem z ventilatorja se infundiranja remifentanila ne sme povečati, temveč le zmanjševati, to pa je treba dopolniti z drugimi analgetiki, kot je potrebno. Hemodinamske spremembe, npr. hipertenzijo in tahikardijo, je treba zdraviti z drugimi zdravili, kot je ustrezno.

   Če so v okviru sheme za prehod na drugo analgezijo uporabljeni drugi opioidi, je treba bolnika skrbno nadzirati. Koristi ustrezne pooperacijske analgezije je treba vedno pretehtati v primerjavi z možnim tveganjem za depresijo dihanja zaradi teh zdravil.

   Ciljno kontrolirano infundiranje (TCI – target-controlled infusion)

   Indukcija in vzdrževanje anestezije

   Med indukcijo in vzdrževanjem anestezije pri ventiliranih odraslih bolnikih je treba ciljno kontrolirano infundiranje (TCI) remifentanila uporabljati skupaj z intravenskim ali inhalacijskim hipnotikom (glejte preglednico 4: Smernice za anestezijo pri kardiokirurških operacijah, v poglavju 4.2.2). Zadostna analgezija je skupaj s temi zdravili v kardiokirurgiji praviloma dosežena v zgornjem delu razpona tistih ciljnih koncentracij remifentanila v krvi, ki zadostujejo za splošne kirurške posege. Po titriranju remifentanila glede na individualni bolnikov odziv so bili v kliničnih študijah uporabljeni odmerki s katerimi so bile dosežene koncentracije v krvi vse do 20 ng/ml.

   Remifentanil v zgoraj priporočenih odmerkih bistveno zmanjša količino hipnotika, potrebno za vzdrževanje anestezije. Izofluran in propofol je zato treba dajati po zgornjih priporočilih, da bi preprečili povečanje hemodinamskih učinkov (hipotenzije in bradikardije) remifentanila (glejte preglednico 4: Smernice za anestezijo pri kardiokirurških operacijah, zgoraj). Za informacije o koncentraciji remifentanila v krvi, doseženi z ročno kontroliranim infundiranjem (MCI), glejte preglednico 2: Koncentracija remifentanila v krvi (nanogrami/ml), ocenjena z Mintovim (1997) farmakokinetičnim modelom, v poglavju 4.2.1.1).

   Smernice za ukinitev/nadaljevanje uporabe v obdobju takoj po operaciji

   Na koncu operacije, ko se ciljno kontrolirano infundiranje (TCI) konča, ali se ciljna koncentracija zmanjša, se spontano dihanje po navadi spet pojavi pri izračunani koncentraciji remifentanila v razponu od 1 ng/ml do 2 ng/ml. Tako kot pri ročno kontroliranem infundiranju (MCI) je treba tudi v tem primeru analgezijo med obdobjem po operaciji zagotoviti z dlje delujočimi analgetiki pred koncem operacije (glejte Smernice za ukinitev dajanja v obdobju takoj po operaciji, v poglavju 4.2.1.1).

   Ciljno kontroliranega infundiranja (TCI) remifentanila ni priporočljivo uporabljati za pooperacijsko

   analgezijo, ker o tem ni dovolj podatkov.

   Pediatrični bolniki (stari od 1 do 12 let)

   Čeprav obstaja več primerov uporabe remifentanila pri srčnih operacijah, priporočil o odmerjanju

   ni mogoče dati, ker ni dovolj podatkov.

3. Uporaba v intenzivni negi

   1. Odrasli

      Remifentanil je mogoče uporabljati za zagotavljanje analgezije pri mehansko ventiliranih bolnikih

      v intenzivni negi. Če je to potrebno, je treba dati dodatna sedativna zdravila.

      Remifentanil so pri bolnikih v intenzivni negi v dobro kontroliranih kliničnih preskušanjih zadostno raziskali v obdobju uporabe do tri dni. Ker obstajajo le sporadična poročila o zdravljenju daljšem od treh dni, varnost in učinkovitost pri daljšem zdravljenju nista bili dokazani. Več kot tridnevna uporaba zato ni priporočljiva.

      Zaradi pomanjkanja podatkov remifentanila ni priporočljivo uporabljati s ciljno kontroliranim

      infundiranjem (TCI) pri bolnikih v enotah za intenzivno nego.

      Odraslim bolnikom je infundiranje remifentanila priporočljivo uvesti s hitrostjo od 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/uro) do 0,15 µg/kg/min (9 µg/kg/uro). Hitrost infundiranja je treba titrirati po 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/uro), dokler ni dosežena želena raven sedacije in analgezije. Med posameznimi prilagoditvami odmerka mora preteči vsaj 5 minut. Raven sedacije in analgezije je treba natančno kontrolirati, redno ocenjevati in hitrost infundiranja remifentanila temu ustrezno prilagoditi. Če je dosežena hitrost infundiranja 0,2 µg/kg/min (12 µg/kg/uro), želena raven sedacije pa ni dosežena, je priporočljivo uvesti ustrezen sedativ (glejte spodaj). Odmerek sedativa je treba titrirati tako, da je dosežena želena raven sedacije. Če je potrebna dodatna analgezija, je mogoče hitrost infundiranja remifentanila povečevati po 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/uro).

      Naslednja preglednica povzema začetne hitrosti infundiranja in tipične razpone odmerkov za

      zagotavljanje analgezije in sedacije pri individualnem bolniku:

      Preglednica 5: Smernice za odmerjanje remifentanila na intenzivni negi

      STALNO INFUNDIRANJE REMIFENTANILAµg/kg/min (µg/kg/h)
      Začetna hitrost	Razpon
      0,1 (6) do 0,15 (9)	0,006 (0,36) do 0,74 (44,4)

      V intenzivni negi remifentanila ni priporočljivo uporabljati v bolusnih odmerkih.

      Uporaba remifentanila bo zmanjšala potrebni odmerek katerega koli sočasno uporabljenega

      sedativa. Tipični začetni odmerki sedativnih zdravil (če so potrebna) so navedeni spodaj:

      Preglednica 6: Priporočeni začetni odmerek sedativnih zdravil, če so potrebna

      Sedativno zdravilo	Bolus(mg/kg)	Hitrostinfundiranja (mg/kg/uro)
      propofol	do 0,5	0,5
      midazolam	do 0,03	0,03

      Da je posamezna zdravila mogoče titrirati ločeno, sedativnih zdravil ne smete dajati v mešanici.

      Dodatna analgezija za ventilirane bolnike, pri katerih se izvajajo boleči posegi

      Za zagotavljanje dodatne analgetične zaščite ventiliranih bolnikov pri stimulirajočih in/ali bolečih posegih, npr. endotrahealni sukciji, previjanju ran ali fizioterapiji, bo treba obstoječo hitrost infundiranja remifentanila mogoče povečati. Vsaj 5 minut pred začetkom stimulirajočega posega je priporočljivo vzdrževati hitrost infundiranja remifentanila vsaj 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/uro). Odmerek je nato mogoče na 2 do 5 minut prilagajati po 25 do 50 %, če je potreba po dodatni analgeziji verjetna, ali če se takšna potreba pojavi. Za zagotavljanje dodatne analgezije med bolečimi in stimulirajočimi posegi so zdravilo infundirali s povprečno hitrostjo 0,25 µg/kg/min (15 µg/kg/uro) in največjo hitrostjo 0,74 µg/kg/min (44,4 µg/kg/uro).

      Uvedba alternativne analgezije pred ukinitvijo dajanja remifentanila

      Remifentanil neha delovati zelo hitro in že 5 do 10 minut po koncu uporabe ne bo več prisotnega rezidualnega opioidnega delovanja, ne glede na trajanje infundiranja. Po uporabi remifentanila v enoti za intenzivno nego je treba upoštevati možnost za razvoj tolerance, pojav hiperalgezije in s tem povezanih hemodinamskih sprememb (glejte poglavje 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi). Zato je treba bolnikom pred ukinitvijo uporabe remifentanila dati druge analgetike in sedative, in sicer dovolj časa prej, da se lahko terapevtski učinki teh zdravil razvijejo in se prepreči pojav hiperalgezije in s tem povezanih hemodinamskih sprememb. Zato je izbiro zdravila/zdravil, odmerek in čas uporabe priporočljivo načrtovati pred ukinitvijo uporabe remifentanila. Alternativne možnosti analgezije so dolgodelujoči ali intravenski ali lokalni analgetiki, ki jih lahko uravnava zdravstveno osebje ali bolnik sam; pri izbiri je treba natančno upoštevati bolnikove potrebe.

      Dolgotrajna uporaba agonistov µ-opioidnih receptorjev lahko povzroči toleranco.

      Smernice za ekstubacijo in ukinitev uporabe remifentanila

      Za gladek prehod s sheme na podlagi remifentanila je priporočljivo hitrost infundiranja remifentanila v obdobju do 1 uro pred ekstubacijo titrirati po korakih do 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/uro).

      Po ekstubaciji je treba hitrost infundiranja zmanjševati po 25 % v najmanj 10-minutnih presledkih do ukinitve infundiranja. Med odklapljanjem z ventilatorja se infundiranja remifentanila ne sme povečati, temveč le zmanjševati, to pa je treba dopolniti z drugimi analgetiki, kot je potrebno.

      Po ukinitvi infundiranja remifentanila je treba intravensko kanilo izprazniti ali odstraniti, da bi

      preprečili poznejše nenamerno dajanje.

      Če so med prehodom na alternativno analgezijo uporabljeni drugi opiodi, je treba bolnika skrbno nadzirati. Koristi zagotavljanja zadostne analgezije je treba vedno pretehtati v primerjavi z možnim tveganjem za depresijo dihanja zaradi teh zdravil.

   2. Pediatrični bolniki v intenzivni negi

      Čeprav obstaja več primerov uporabe remifentanila pri pediatričnih bolnikih v intenzivni negi, priporočil o odmerjanju ni mogoče dati, ker podatkov ni dovolj.

   3. Bolniki z okvaro ledvic v intenzivni negi

      Bolnikom z okvaro ledvic (vključno z bolniki na nadomestnem ledvičnem zdravljenju (RRT - renal replacement therapy) zgoraj priporočenih odmerkov ni treba prilagoditi. Vedeti pa je treba, da imajo bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic zmanjšan očistek karboksilnokislinskega presnovka (glejte poglavje 5.2).

4. Posebne skupine bolnikov

   1. Starejše osebe (starejši od 65 let)

      Splošna anestezija

      V tej populaciji je treba remifentanil uporabljati previdno.

      Začetni odmerek remifentanila za bolnike po 65. letu mora biti polovica priporočenega odmerka za odrasle. Potem je treba odmerek titrirati glede na potrebe posameznega bolnika. V tej populaciji bolnikov so namreč opažali večjo občutljivost za farmakodinamične učinke remifentanila. To prilagajanje odmerka velja za dajanje v vseh fazah anestezije, vključno z indukcijo, vzdrževanjem in analgezijo neposredno po operaciji.

      Zaradi večje občutljivosti starejših bolnikov na remifentanil mora biti med uporabo remifentanila s ciljno kontroliranim infundiranjem (TCI) začetna ciljna koncentracija od 1,5 ng/ml do 4 ng/ml, potem pa jo je treba prilagajati odzivu posameznega bolnika.

      Anestezija med kardiokirurškimi posegi

      Začetnega odmerka ni treba zmanjšati (glejte poglavje 4.2.2).

      Intenzivna nega

      Začetnega odmerka ni treba zmanjšati (glejte poglavje Uporaba v intenzivni negi, zgoraj).

   2. Bolniki z debelostjo

      Pri ročno kontroliranem infundiranju (MCI) je odmerek remifentanila pri bolnikih z debelostjo priporočljivo zmanjšati, tako da temelji na bolnikovi idealni telesni masi. Očistek in volumen porazdelitve remifentanila namreč bolje korelirata z idealno kakor z dejansko telesno maso.

      Če je za izračun idealne (vitke) telesne mase (LBM – lean body mass) uporabljen Mintov model, bo vitka telesna masa verjetno podcenjena pri bolnicah z indeksom telesne mase (ITM; BMI – body mass index) nad 35 kg/m² in pri bolnikih z ITM nad 40 kg/m². Da bi preprečili premajhno odmerjanje, je treba pri teh bolnikih ciljno kontrolirano infundiranje (TCI) remifentanila pazljivo titrirati glede na bolnikov odziv.

   3. Bolniki z okvaro ledvic

      Glede na doslej opravljene raziskave bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic (vključno z bolniki v intenzivni negi) odmerka ni treba prilagoditi, vendar pa je očistek karboksilnokislinskega presnovka pri teh bolnikih manjši.

   4. Bolniki z okvaro jeter

      Študije, opravljene na omejenem številu bolnikov z okvarjenim delovanjem jeter, ne dajejo posebnih priporočil za odmerjanje. Vendar so lahko bolniki s hudo okvaro jeter nekoliko bolj občutljivi na učinek depresije dihanja zaradi remifentanila (glejte poglavje 4.4). Takšne bolnike je treba pozorno spremljati, odmerek remifentanila pa titrirati glede na potrebe posameznega bolnika.

   5. Nevrokirurški bolniki

      Kliničnih izkušenj pri nevrokirurških bolnikih je malo, a kažejo, da posebna priporočila za

      odmerjanje niso potrebna.

   6. Bolniki s stanjem kategorije III/IV po ASA

      Splošna anestezija

      Pri bolnikih s stanjem kategorije III/IV po ASA (american society of anesthesiology classification) je mogoče pričakovati izrazitejše hemodinamske učinke močnih opioidov, zato je treba remifentanil v tej populaciji uporabljati previdno. Priporočljivo je zmanjšanje začetnega odmerka in poznejše titriranje do učinka.

      Podatki o uporabi remifentanila pri pediatričnih bolnikih s stanjem kategorije III/IV po ASA ne

      omogočajo dokončnih sklepov, zato priporočila za odmerjanje niso dana.

      Med ciljno kontroliranim infundiranjem (TCI) je treba za bolnike s stanjem kategorije III ali IV po ASA uvodoma uporabiti manjšo ciljno koncentracijo, od 1,5 ng/ml do 4 ng/ml, in jo potem titrirati do odziva.

      Anestezija pri kardiokirurških posegih

      Začetnega odmerka ni treba zmanjšati (glejte poglavje 4.2.2).

5. Smernice za hitrost infundiranja remifentanila med ročno kontroliranim infundiranjem (MCI)

   Preglednica 7: Hitrosti infundiranja remifentanila (ml/kg/h)

   Hitrost dajanja zdravila	Hitrost infundiranja (ml/kg/uro) za raztopine s koncentracijo:
   (μg/kg/min)	20 μg/ml	25 μg/ml	50 μg/ml	250 μg/ml
   	1 mg/50 ml	1 mg/40 ml	1 mg/20 ml	10 mg/40 ml
   0,0125	0,038	0,03	0,015	ni priporočljivo
   0,025	0,075	0,06	0,03	ni priporočljivo
   0,05	0,15	0,12	0,06	0,012
   0,075	0,23	0,18	0,09	0,018
   0,1	0,3	0,24	0,12	0,024
   0,15	0,45	0,36	0,18	0,036
   0,2	0,6	0,48	0,24	0,048
   0,25	0,75	0,6	0,3	0,06
   0,5	1,5	1,2	0,6	0,12
   0,75	2,25	1,8	0,9	0,18
   1,0	3,0	2,4	1,2	0,24
   1,25	3,75	3,0	1,5	0,3
   1,5	4,5	3,6	1,8	0,36
   1,75	5,25	4,2	2,1	0,42
   2,0	6,0	4,8	2,4	0,48

   Preglednica 8: Hitrosti infundiranja remifentanila (ml/h) za raztopine s koncentracijo 20 μg/ml

   Hitrost infundiranja	Bolnikova telesna masa (kg):
   (μg/kg/min)	5	10	20	30	40	50	60
   0,0125	0,188	0,375	0,75	1,125	1,5	1,875	2,25
   0,025	0,375	0,75	1,5	2,25	3,0	3,75	4,5
   0,05	0,75	1,5	3,0	4,5	6,0	7,5	9,0
   0,075	1,125	2,25	4,5	6,75	9,0	11,25	13,5
   0,1	1,5	3,0	6,0	9,0	12,0	15,0	18,0
   0,15	2,25	4,5	9,0	13,5	18,0	22,5	27,0
   0,2	3,0	6,0	12,0	18,0	24,0	30,0	36,0
   0,25	3,75	7,5	15,0	22,5	30,0	37,5	45,0
   0,3	4,5	9,0	18,0	27,0	36,0	45,0	54,0
   0,35	5,25	10,5	21,0	31,5	42,0	52,5	63,0
   0,4	6,0	12,0	24,0	36,0	48,0	60,0	72,0

   Preglednica 9: Hitrosti infundiranja remifentanila (ml/h) za raztopine s koncentracijo 25 μg/ml

   Hitrost infundiranja	Bolnikova telesna masa (kg):
   (μg/kg/min)	10	20	30	40	50	60	70	80	90	100
   0,0125	0,3	0,6	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
   0,025	0,6	1,2	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
   0,05	1,2	2,4	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
   0,075	1,8	3,6	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
   0,1	2,4	4,8	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
   0,15	3,6	7,2	10,8	14,4	18,0	21,6	25,2	28,8	32,4	36,0
   0,2	4,8	9,6	14,4	19,2	24,0	28,8	33,6	38,4	43,2	48,0

   Preglednica 10: Hitrosti infundiranja remifentanila (ml/h) za raztopine s koncentracijo 50 μg/ml

   Hitrost infundiranja	Bolnikova telesna masa (kg):
   (μg/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
   0,025	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
   0,05	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
   0,075	2,7	3,6	4,5	5,4	6,3	7,2	8,1	9,0
   0,1	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
   0,15	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
   0,2	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
   0,25	9,0	12,0	15,0	18,0	21,0	24,0	27,0	30,0
   0,5	18,0	24,0	30,0	36,0	42,0	48,0	54,0	60,0
   0,75	27,0	36,0	45,0	54,0	63,0	72,0	81,0	90,0
   1,0	36,0	48,0	60,0	72,0	84,0	96,0	108,0	120,0
   1,25	45,0	60,0	75,0	90,0	105,0	120,0	135,0	150,0
   1,5	54,0	72,0	90,0	108,0	126,0	144,0	162,0	180,0
   1,75	63,0	84,0	105,0	126,0	147,0	168,0	189,0	210,0
   2,0	72,0	96,0	120,0	144,0	168,0	192,0	216,0	240,0

   Preglednica 11: Hitrosti infundiranja remifentanila (ml/h) za raztopine s koncentracijo 250 μg/ml

   Hitrost infundiranja	Bolnikova telesna masa (kg):
   (μg/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
   0,1	0,72	0,96	1,20	1,44	1,68	1,92	2,16	2,40
   0,15	1,08	1,44	1,80	2,16	2,52	2,88	3,24	3,60
   0,2	1,44	1,92	2,40	2,88	3,36	3,84	4,32	4,80
   0,25	1,80	2,40	3,00	3,60	4,20	4,80	5,40	6,00
   0,5	3,60	4,80	6,00	7,20	8,40	9,60	10,80	12,00
   0,75	5,40	7,20	9,00	10,80	12,60	14,40	16,20	18,00
   1,0	7,20	9,60	12,00	14,40	16,80	19,20	21,60	24,00
   1,25	9,00	12,00	15,00	18,00	21,00	24,00	27,00	30,00
   1,5	10,80	14,40	18,00	21,60	25,20	28,80	32,40	36,00
   1,75	12,60	16,80	21,00	25,20	29,40	33,60	37,80	42,00
   2,0	14,40	19,20	24,00	28,80	33,60	38,40	43,20	48,00

   Način uporabe

   Remifentanil je namenjen samo za intravensko uporabo in se ga ne sme injicirati epiduralno ali intratekalno (glejte poglavje 4.3).

   Stalno infuzijo remifentanila je treba izvajati s kalibrirano napravo za infundiranje v intravensko linijo s hitrim pretokom ali v namensko intravensko linijo. To infuzijsko linijo je treba priključiti na vensko kanilo ali v njeno bližino in jo uvodoma ustrezno pripraviti, da je morebitni mrtvi prostor čim manjši (glejte poglavje 4.2.5 za preglednice s primeri hitrosti infundiranja glede na telesno maso, namenjene kot pomoč za titriranje odmerka remifentanila glede na bolnikove potrebe po anesteziji).

   Paziti je treba, da se infuzijske linije ne zamašijo in ne odpnejo; prav tako je treba paziti, da so po uporabi ustrezno prečiščene in so tako vsi ostanki remifentanila povsem odstranjeni (glejte poglavje 4.4). Intravenske linije/infuzijske sisteme je treba po prenehanju uporabe odstraniti, da bi preprečili nenamerno dajanje.

   Remifentanil je mogoče dajati tudi s ciljno kontroliranim infundiranjem (TCI) z odobreno napravo za infundiranje, ki upošteva Mintov farmakokinetični model s sospremenljivkami za starost in vitko telesno maso.

   Po rekonstituciji liofiliziranega praška se remifentanila ne sme uporabiti brez nadaljnjega redčenja.

   Za navodila glede rekonstitucije/redčenja zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino, druge analoge fentanila ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Uporaba remifentanila kot edinega zdravila za indukcijo anestezije je kontraindicirana.

Zdravilo Remifentanil hameln vsebuje glicin, zato je njegova epiduralna in intratekalna uporaba kontraindicirana (glejte poglavje 5.3).

Remifentanil se sme uporabljati le v okoljih, kjer je na voljo vsa potrebna oprema za nadzor in podporo dihanja in srčno-žilnega delovanja. Dajati ga smejo samo osebe, posebej usposobljene za uporabo anestetikov ter za prepoznavanje in obvladovanje pričakovanih neželenih učinkov močnih opioidov, vključno z dihalno in srčno reanimacijo. Takšno usposabljanje mora vključevati vzpostavitev in vzdrževanje prehodnih dihalnih poti in asistirano ventilacijo.

Ker pri mehansko ventiliranih bolnikih v intenzivni negi ni bilo dovolj študij, ki bi trajale dlje kot tri dni, varnost in učinkovitost dolgotrajnejšega zdravljenja nista bili dokazani. Daljša uporaba pri bolnikih v intenzivni negi zato ni priporočljiva.

Remifentanila se ne sme uporabiti kot analgetika pri posegih, med katerimi bolniki ostanejo pri zavesti, ali med katerimi nimajo zavarovane dihalne poti.

Hitro prenehanje delovanja

Remifentanil neha delovati zelo hitro, zato se bolniki lahko hitro zbudijo iz anestezije in že 5 do 10 minut po ukinitvi dajanja remifentanila ne bo več prisotnega rezidualnega opioidnega delovanja. Med dajanjem remifentanila kot agonista μ-opioidnih receptorjev je treba pri uporabi v enoti za intenzivno nego upoštevati možnost razvoja tolerance, pojav hiperalgezije in s tem povezanih hemodinamskih sprememb (glejte poglavje 4.2 Odmerjanje in način uporabe). Zato je treba bolnikom pred ukinitvijo uporabe remifentanila dati druge analgetike in sedative, in sicer dovolj časa prej, da se lahko terapevtski učinki teh zdravil razvijejo ter se prepreči pojav hiperalgezije in s tem povezanih hemodinamskih sprememb.

Pri operacijah, po katerih je mogoče pričakovati bolečine, morajo bolniki pred ukinitvijo uporabe remifentanila dobiti druge analgetike. Zagotoviti je treba dovolj časa, da dlje delujoči analgetik doseže največji učinek. Izbira analgetika mora ustrezati bolnikovi operaciji in ravni pooperacijske oskrbe.

Če so v shemi za prehod na drugo analgezijo uporabljeni drugi opioidi, je treba koristi zadostne pooperacijske analgezije vedno pretehtati v primerjavi z možnim tveganjem za depresijo dihanja zaradi teh zdravil.

Ukinitev zdravljenja in odtegnitveni sindrom

Ponavljajoče se dajanje v kratkih časovnih intervalih skozi daljša obdobja lahko povzroči razvoj odtegnitvenega sindroma po koncu zdravljenja. V redkih primerih so po nenadnem prenehanju dajanja (zlasti po dolgotrajnem, več kot 3-dnevnem dajanju) poročali o simptomih po odtegnitvi remifentanila, med drugim o tahikardiji, hipertenziji in agitiranosti. V opisanih primerih je koristila ponovna uvedba in nato postopno zmanjševanje infundiranja zdravila. Pri mehansko ventiliranih bolnikih v intenzivni negi remifentanila ni priporočljivo uporabljati več kot 3 dni.

Togost mišic – preprečevanje in obvladovanje

Med uporabo priporočenih odmerkov se lahko pojavi togost (rigidnost) mišic. Pojavnost togosti mišic je povezana z odmerkom in hitrostjo dajanja. Zato mora injiciranje bolusa trajati vsaj 30 sekund.

Togost mišic, ki se pojavi zaradi uporabe remifentanila, je treba zdraviti v okviru bolnikovega kliničnega stanja z ustreznimi podpornimi ukrepi, vključno z ventilacijsko podporo. Prekomerno togost mišic, ki se pojavi med indukcijo anestezije, je treba zdraviti z mišičnimi relaksanti (NMBA

- neuromuscular blocking agents) in/ali dodatnimi hipnotiki. Togost mišic, do katere pride med uporabo remifentanila kot analgetika, je mogoče zdraviti s prenehanjem ali upočasnitvijo dajanja remifentanila. Togost mišic izgine v nekaj minutah po prenehanju infundiranja remifentanila. Druga možnost je uporaba antagonista µ-opioidnih receptorjev, a to lahko odpravi ali zmanjša analgetični učinek remifentanila.

Depresija dihanja – preprečevalni ukrepi in zdravljenje

Globoko analgezijo spremlja izrazita depresija dihanja. Zato je remifentanil dovoljeno uporabljati le v okoljih, kjer sta mogoča nadzor in ukrepanje v primeru depresije dihanja. Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih z okvarjenim delovanjem pljuč in bolnikih s hudo okvaro jeter. Ti bolniki so lahko nekoliko bolj občutljivi na učinek depresije dihanja, ki se pojavi zaradi uporabe remifentanila. Takšne bolnike je treba skrbno spremljati, odmerek remifentanila pa titrirati glede na bolnikove individualne potrebe.

Če se pojavi depresija dihanja, jo je treba ustrezno obvladati; to vključuje tudi zmanjšanje hitrosti infundiranja za 50 % ali začasno prekinitev infundiranja. Remifentanil niti po dolgotrajni uporabi ne povzroča ponavljajoče se depresije dihanja. Toda v prisotnosti prispevajočih dejavnikov (npr. nenamernega dajanja bolusnih odmerkov (glejte spodaj) in sočasne uporabe dlje delujočih opioidov) so poročali o depresiji dihanja, ki se je pojavila do 50 minut po prenehanju infundiranja. Ker lahko

na okrevanje po operaciji vplivajo številni dejavniki, je pomembno zagotoviti, da je bolnik pred odpustom iz prostora za okrevanje povsem pri zavesti in ustrezno spontano diha.

Srčno-žilni učinki

Hipotenzijo in bradikardijo, ki lahko povzročita asistolijo in zastoj srca (glejte poglavji 4.5 in 4.8), je mogoče obvladati s počasnejšim infundiranjem remifentanila ali odmerka sočasno uporabljenih anestetikov, ali z uporabo intravenskih tekočin, vazopresorjev ali antiholinergikov, kot je primerno. Oslabeli, hipovolemični in starejši bolniki so lahko bolj dovzetni za srčno-žilne učinke remifentanila.

Nenamerno dajanje

V mrtvem prostoru intravenske linije in/ali kanile je lahko dovolj remifentanila, da v primeru spiranja z intravensko tekočino ali drugimi zdravili povzroči depresijo dihanja, apnejo in/ali togost mišic. Temu se je mogoče izogniti z dajanjem remifentanila v intravensko linijo s hitrim pretokom ali v namensko intravensko linijo, ki se jo po ukinitvi dajanja remifentanila odstrani.

Toleranca in motnja uporabe opioidov (zloraba in odvisnost)

Pri ponavljajočem se dajanju opioidov se lahko razvijejo toleranca, fizična in psihološka odvisnost ter motnja uporabe opioidov (OUD - opioid use disorder ). Zloraba ali namerna nepravilna uporaba opioidov lahko povzroči preveliko odmerjanje in/ali smrt. Tveganje za razvoj OUD je večje pri bolnikih z osebno ali družinsko (starši ali sorojenci) anamnezo motenj uporabe substanc (vključno z motnjo uporabe alkohola), pri trenutnih uporabnikih tobaka ali pri bolnikih z osebno anamnezo drugih motenj duševnega zdravja (npr. klinične depresije, anksioznosti in osebnostnih motenj).

Tveganje zaradi sočasne uporabe sedativnih zdravil, na primer benzodiazepinov ali sorodnih zdravil Sočasna uporaba zdravila Remifentanil hameln in sedativnih zdravil, kot so benzodiazepini ali sorodna zdravila, lahko povzroči sedacijo, depresijo dihanja, komo in smrt. Zaradi teh tveganj mora biti sočasno predpisovanje s takšnimi sedativnimi zdravili pridržano za bolnike, za katere ni na voljo drugih terapevtskih možnosti. V primeru odločitve za uporabo zdravila Remifentanil hameln sočasno s sedativnimi zdravili je treba uporabiti najmanjši učinkoviti odmerek, zdravljenje pa mora biti čim krajše.

Bolnike je treba pozorno spremljati glede morebitnega pojava znakov in simptomov depresije dihanja in sedacije. V tem pogledu je močno priporočljivo, da se bolnike in njihove negovalce opozori, naj bodo pozorni na te simptome (glejte poglavje 4.5).

Novorojenčki in dojenčki

Podatkov o uporabi pri novorojenčkih in dojenčkih, mlajših od 1 leta, je malo (glejte poglavji 4.2 in

5.1).

Remifentanil se ne presnavlja s plazemsko holinesterazo, zato ni pričakovati medsebojnega

delovanja z zdravili, katerih presnova poteka s tem encimom.

Remifentanil (uporabljen z ročno ali ciljno kontroliranim infundiranjem) zmanjša količino ali odmerke inhalacijskih in intravenskih anestetikov ter benzodiazepinov, potrebnih za anestezijo (glejte spodaj ter poglavji 4.2 in 4.4). Če odmerki sočasno uporabljenih zdravil, ki imajo depresoren učinek na osrednje živčevje, niso zmanjšani, se lahko pojavnost neželenih učinkov povezanih z uporabo teh zdravil poveča.

Sočasna uporaba zdravil, ki imajo depresoren učinek na srce in ožilje, npr. antagonistov adrenergičnih receptorjev beta ali zaviralcev kalcijevih kanalčkov, lahko poslabša srčno-žilne učinke remifentanila (hipotenzijo in bradikardijo) (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.8).

Sočasno dajanje remifentanila s serotonergičnimi zdravili, kot so selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI - Selective Serotonin Reuptake Inhibitors), zaviralci ponovnega privzema serotonina in norepinefrina (SNRI - Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors) ali zaviralci monoamin-oksidaze (MAOI - Monoamine Oxidase Inhibitors), lahko zvečajo tveganje za serotoninski sindrom, ki je lahko smrtno nevaren. Pri sočasni uporabi MAOI je potrebna previdnost. Ireverzibilne MAOI je treba ukiniti vsaj 2 tedna pred uporabo remifentanila.

Če je sočasna uporaba drugih serotoninergičnih zdravil potrebna, je bolnike treba nadzorovati glede morebitnega pojava serotoninskega sindroma, zlasti med uvedbo zdravljenja in pri povečanjih odmerka. V primeru suma na serotoninski sindrom je treba zdravljenje z remifentanilom, drugimi opioidi in/ali sočasnimi serotoninergičnimi zdravili ukiniti.

Sedativi, na primer benzodiazepini ali sorodna zdravila:

Sočasna uporaba opioidov in sedativov, kot so benzodiazepini ali sorodna zdravila, zaradi aditivnega depresornega učinka na osrednje živčevje poveča tveganje za sedacijo, depresijo dihanja, komo in smrt. Odmerek in trajanje sočasne uporabe morata biti omejena (glejte poglavje 4.4). Sočasna uporaba opioidov in gabapentinoidov (gabapentina in pregabalina) zvečuje tveganje za preveliko odmerjanje opioidov, respiratorno depresijo in smrt.

Po prejemu remifentanila se je priporočljivo izogibati pitju alkoholnih pijač.

Nosečnost

Pri nosečnicah ni ustreznih in dobro kontroliranih študij.

Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja in razvoj (glejte poglavje 5.3).

Remifentanil lahko med nosečnostjo uporabljamo le, če možne koristi upravičujejo možno tveganje

za plod.

Porod in rojstvo

Varnostnega profila remifentanila med rojevanjem/porodom niso raziskali. Podatkov ni dovolj, da bi lahko priporočili uporabo remifentanila med porodom in carskim rezom. Remifentanil prehaja skozi placentno pregrado, analogi fentanila lahko pri otroku povzročijo depresijo dihanja. Če se remifentanil kljub temu daje, je treba bolnico in novorojenčka spremljati glede znakov prevelike sedacije ali respiratorne depresije (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se remifentanil pri človeku izloča v materino mleko. A ker se analogi fentanila pri človeku izločajo v materino mleko, in ker so po uporabi remifentanila našli z remifentanilom povezane snovi v mleku podgan, je treba doječim materam naročiti, naj v času 24 ur potem, ko so dobile remifentanil, ne dojijo.

Plodnost

Podatkov o vplivu na plodnost pri človeku ni. Remifentanil je zmanjšal plodnost pri podganjih samcih (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Remifentanil hameln ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Če je po uporabi remifentanila predviden zgoden odpust bolnika, ki je dobil anestetike, je bolniku treba naročiti, naj ne vozi in ne upravlja strojev. Priporočljivo je, da ima bolnik med vrnitvijo domov spremstvo in da ne pije alkohola.

Najpogostejši z uporabo remifentanila povezani neželeni učinki so neposredna posledica delovanja agonistov μ-opioidnih receptorjev. Ti neželeni učinki minejo v nekaj minutah po ukinitvi dajanja ali zmanjšanju hitrosti dajanja remifentanila.

Za razvrstitev pojavljanja neželenih učinkov so uporabljene naslednje pogostnosti:

Pojavnost je navedena spodaj pri vsakem organskem sistemu:

Bolezni imunskega sistema

Redki: Pri bolnikih, ki so dobivali remifentanil skupaj z enim ali več anestetiki, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaksijo.

Neznana: Anafilaktični šok

Psihiatrične motnje

Neznana: odvisnost od zdravila, odtegnitveni sindrom

Bolezni živčevja

Zelo pogosti: togost skeletnih mišic

Redki: sedacija (med prebujanjem po splošni anesteziji) Neznana: konvulzije

Srčne bolezni

Pogosti: bradikardija

Redki: asistolija/zastoj srca s predhodno bradikardijo pri bolnikih, ki so dobivali remifentanil v kombinaciji z drugimi anestetiki

Neznana: atrioventrikularni blok, aritmija

Žilne bolezni

Zelo pogosti: hipotenzija

Pogosti: pooperacijska hipertenzija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Pogosti: akutna depresija dihanja, apneja, kašelj Občasni: hipoksija

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: navzea, bruhanje

Občasni: zaprtje

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: pruritus (srbenje)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti: pooperacijsko mrazenje Občasni: pooperacijska bolečina Neznana: toleranca na zdravilo

Ukinitev zdravljenja

Redko so po nenadnem prenehanju uporabe (zlasti po dolgotrajnem, več kot 3-dnevnem dajanju) poročali o simptomih po odtegnitvi remifentanila, vključno s tahikardijo, hipertenzijo in agitiranostjo (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Preveliko odmerjanje remifentanila bi se kazalo s povečanim obsegom njegovih farmakološko predvidljivih učinkov. Zaradi zelo kratkotrajnega delovanja remifentanila je možnost škodljivih učinkov zaradi prevelikega odmerjanja omejena na obdobje neposredno po uporabi zdravila. Odziv na ukinitev uporabe zdravila je hiter, vrnitev na izhodišče pa je dosežena v desetih minutah.

V primeru prevelikega odmerjanja ali suma nanj je treba uporabiti naslednje ukrepe: ukiniti je treba dajanje remifentanila, vzdrževati prehodne dihalne poti, začeti z asistirano ali kontrolirano ventilacijo s kisikom in vzdrževati ustrezno srčno-žilno delovanje. Če depresijo dihanja spremlja togost mišic, bo za olajšanje asistiranega ali kontroliranega dihanja lahko potrebno dajanje mišičnega relaksanta (NMBA). Za zdravljenje hipotenzije je mogoče dati intravenske tekočine in vazopresorska zdravila. Koristijo lahko še drugi podporni ukrepi.

Za obvladanje hude depresije dihanja je lahko poleg ventilacijske podpore indicirana intravenska uporaba antagonista opioidnih receptorjev, na primer naloksona, kot specifičnega antidota. Ni verjetno, da bi depresija dihanja po prevelikem odmerjanju remifentanila trajala dlje kot delovanje antagonista opioidnih receptorjev.