Mezavant 1200 mg gastrorezistentne tablete s podaljšanim sproščanjem

Farmakoterapevtska skupina: aminosalicilna skupina in njeni derivati Oznaka ATC: A07EC02

Mehanizem delovanja

Mesalazin je aminosalicilat. Mehanizem delovanja mesalazina ni povsem jasen, domneva pa se, da mesalazin lokalno protivnetno deluje na epitelijske celice kolona. Pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo se zveča nastajanje presnovkov arahidonske kisline v sluznici tako po ciklooksigenazni kot po lipoksigenazni poti in možno je, da mesalazin zmanjšuje vnetje tako, da blokira ciklooksigenazo in zavira nastajanje prostaglandinov v kolonu. Mesalazin ima potencial za zaviranje aktivacije jedrnega faktorja kappa B (NFкB) in s tem za nastajanje ključnih citokinov, ki pospešujejo vnetje. Pred nedavnim so predlagali, da bi lahko bila vpletena v ulcerativni kolitis okvara jedrnih receptorjev PPAR-γ (oblika γ receptorjev, ki jih aktivirajo peroksizomski proliferatorji). Agonisti receptorjev PPAR-γ so se izkazali za učinkovite pri ulcerativnem kolitisu in kopičijo se dokazi, da receptorji PPAR-γ mogoče posredujejo mehanizem delovanja mesalazina.

Farmakodinamični učinki

Tableta zdravila Mezavant vsebuje jedro iz 1,2 g mesalazina (5-aminosalicilna kislina), ki je formuliran v sistemu iz več matriksov. Ta sistem je obložen z metakrilna kislina – metil metakrilat kopolimerom (1:1) in metakrilna kislina – metil metakrilat kopolimerom (1:2), ki sta oblikovana tako, da zakasnita sproščanje mesalazina do takrat, ko je izpostavljen pH okrog 7.

Klinična učinkovitost in varnost

Zdravilo Mezavant so raziskovali v dveh podobno zasnovanih, s placebom nadzorovanih študijah faze 3 (SPD476-301 in SPD476-302) pri 623 randomiziranih bolnikih z blagim do zmernim aktivnim ulcerativnim kolitisom. Zdravilo Mezavant v odmerkih 2,4 g/dan in 4,8 g/dan, dano skupaj z obrokom hrane, je bilo statistično bolj učinkovito od placeba, kar se tiče števila bolnikov, ki so dosegli remisijo ulcerativnega kolitisa po 8 tednih zdravljenja. Uporabili so indeks bolezenske aktivnosti ulcerativnega kolitisa (UC-DAI) in opredelili remisijo kot rezultat UC-DAI, ki je bil ≤ 1, pri čemer je bil rezultat za krvavitev iz danke in pogostnost defekacije 0, rezultat sigmoidoskopije pa se je zmanjšal od izhodišča vsaj za eno točko. V študiji SPD476-302 je bilo vključeno tudi primerjalno zdravilo, mesalazin s prirejenim sproščanjem, odvisnim od vrednosti pH 7, v odmerku 2,4 g/dan (3 ločeni odmerki po 0,8 g), kot krak z notranjo referenco. Za primarno spremenljivko, ki je bila remisija, so bili doseženi naslednji rezultati:

#na podlagi populacije ITT; * statistično različno od placeba (p <0,025); NSneznačilno

(p >0,05)

Mehanizem delovanja mesalazina (5-ASA) ni povsem jasen, zdi pa se, da je lokalen, zato klinična učinkovitost zdravila Mezavant ni korelirana s farmakokinetičnim profilom. Glavna pot očistka mesalazina je presnova v N-acetil-5-aminosalicilno kislino (Ac-5-ASA), ki je farmakološko neaktivna.

Absorpcija:

Študije s scintigrafijo gama so pokazale, da je zdravilo Mezavant v enkratnem odmerku 1,2 g hitro in nespremenjeno prešlo skozi zgornja prebavila teščih zdravih prostovoljcev. Scintigrafske slike so pokazale sled radioaktivno označenega indikatorja po vsem kolonu, kar kaže na to, da se je mesalazin razširil po tem celotnem območju prebavil. Do popolnega razpada zdravila Mezavant in popolne sprostitve mesalazina je prišlo po približno 17,4 ure.

Ugotovili so, da je skupna absorpcija mesalazina približno 21–22 % danega odmerka 2,4 g ali 4,8 g zdravila Mezavant, ki ga prejemajo zdravi prostovoljci enkrat na dan 14 dni.

V študiji enkratnih odmerkov so dajali zdravim preiskovancem na tešče zdravilo Mezavant v odmerkih 1,2 g, 2,4 g oziroma 4,8 g. Mesalazin so zaznali v plazmi čez 2 uri (mediana), njegova koncentracija pa je bila pri proučevanih odmerkih najvišja povprečno čez 9–12 ur (mediana). Farmakokinetični parametri močno variirajo med preiskovanci. Sistemska izpostavljenost mesalazinu, merjena kot površina pod krivuljo koncentracije v plazmi proti času (AUC), je bila sorazmerna odmerku zdravila Mezavant med 1,2 g in 4,8 g. Najvišje koncentracije mesalazina v plazmi (Cmax) so rasle približno sorazmerno odmerku med 1,2 g in 2,4 g in manj kot sorazmerno odmerku med 2,4 g in 4,8 g zdravila Mezavant z vrednostjo,

normalizirano na odmerek 4,8 g, ki je predstavljala povprečno 74 % tiste pri odmerku 2,4 g na podlagi geometričnega povprečja.

V farmakokinetični študiji enkratnih in večkratnih odmerkov po 2,4 g in 4,8 g zdravila Mezavant, danega s standardnimi obroki 56 zdravim prostovoljcem, so zaznali mesalazin v plazmi čez 4 ure, koncentracije mesalazina v plazmi pa so bile najvišje 8 ur po enkratnem odmerku. V stanju dinamičnega ravnovesja (ki so ga na splošno dosegli po 2 dneh odmerjanja), je bilo kopičenje 5-ASA pri 2,4-gramskem in 4,8-gramskem odmerku 1,1- oziroma 1,4-krat večje od pričakovanega na podlagi farmakokinetike enkratnih odmerkov.

Dajanje enkratnega odmerka 4,8 g zdravila Mezavant z zelo mastnim obrokom je še dodatno zapoznilo absorpcijo. Raven mesalazina v plazmi so zaznali približno 4 ure po odmerjanju. Vendar pa je zelo masten obrok zvečal sistemsko izpostavljenost mesalazinu (povprečno Cmax za 91 %; povprečno AUC za 16 %) v primerjavi z rezultati na tešče. Zdravilo Mezavant so dajali z obroki hrane v preskušanjih 3. faze.

V farmakokinetični študiji enkratnih odmerkov zdravila Mezavant so dajali po 4,8 g na tešče 71 zdravim prostovoljcem in prostovoljkam (28 mladim (18–35 let);

28 starejšim (65–75 let); 15 starim (>75 let)). Pri večji starosti se je sistemska izpostavljenost mesalazinu in njegovemu presnovku N-acetil-5-aminosalicilni kislini zvečala (do približno dvakrat, na podlagi AUC0-t, AUC0-∞ in Cmax), kar pa ni vplivalo na odstotni delež absorbiranega mesalazina. Visoka starost je imela za posledico upočasnjeno navidezno odstranjevanje mesalazina iz telesa, čeprav je bila variabilnost med preiskovanci velika. Sistemska izpostavljenost pri posameznih preiskovancih je bila v obratni korelaciji z delovanjem ledvic, ugotovljeno z oceno kreatininskega očistka.

Porazdelitev:

Predpostavlja se, da je profil porazdelitve mesalazina po odmerjanju zdravila Mezavant enak kot pri drugih zdravilih, ki vsebujejo mesalazin. Mesalazin ima razmeroma majhen porazdelitveni prostor, približno 18 l, kar potrjuje zelo majhna ekstravaskularna penetracija zdravila, ki je sistemsko na voljo. 43 % mesalazina in 78 – 83 % N-acetil-5-aminosalicilne kisline je vezanih na plazemske beljakovine, ko so koncentracije v plazmi in vitro 2,5 μg/ml oziroma 10 μg/ml.

Biotransformacija:

Edini pomembnejši presnovek mesalazina je N-acetil-5-aminosalicilna kislina, ki je farmakološko neaktivna. Za njeno nastajanje je odgovorna aktivnost

N-acetiltransferaze-1(NAT-1) v jetrih in v citosolu celic črevesne sluznice.

Izločanje:

Absorbirani mesalazin se odstranjuje iz telesa predvsem skozi ledvice, potem ko se presnovi v N-acetil-5-aminosalicilno kislino (acetilacija). V urinu pa se v omejeni količini izloča tudi izhodno zdravilo. Od približno 21–22 % absorbiranega odmerka se je manj kot 8 % odmerka izločilo v nespremenjeni obliki v urinu v stanju dinamičnega ravnovesja po 24 urah, v primerjavi z več kot 13 % N-acetil-5-aminosalicilne kisline. Navidezni končni razpolovni čas mesalazina in njegovega poglavitnega presnovka po dajanju zdravila Mezavant v odmerku 2,4 g oziroma 4,8 g je bil povprečno 7–9 ur oziroma 8–12 ur.

Okvara jeter:

Podatkov o bolnikih z okvarami jeter, ki bi jemala Mezavant, ni na voljo. Sistemska izpostavljenost mesalazinu se je zvečala do dvakrat pri starejših bolnikih (>65 let, s srednjim očistkom kreatinina 68–76 ml/min) v primerjavi z mlajšimi odraslimi

osebami (18–35 let, srednji očistek kreatinina 124 ml/min) po enkratnem odmerku 4,8 g zdravila Mezavant.

Okvara ledvic:

Sistemska izpostavljenost posameznih preiskovancev je bila obratno sorazmerna delovanju ledvic, ugotovljeno z oceno kreatininskega očistka.

Starostniki:

Upoštevati je treba možni vpliv na varno uporabo zdravila Mezavant pri zdravi populaciji v klinični praksi. Nadalje lahko pri bolnikih z ledvično okvaro posledična upočasnitev odstranjevanja iz telesa in zvišana sistemska koncentracija mesalazina predstavljata zvečano tveganje nefrotoksičnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).

V različnih kliničnih študijah z zdravilom Mezavant je bila AUC mesalazina v plazmi pri ženskah do dvakrat večja kot pri moških.

Na podlagi maloštevilnih farmakokinetičnih podatkov se zdi, da je farmakokinetika 5-ASA in Ac-5-ASA med belci in Latinoameričani primerljiva.

Pri starejših ljudeh farmakokinetičnih podatkov niso raziskovali.

Jedro tablete:

natrijev karmelozat karnauba vosek stearinska kislina

koloidni hidratirani silicijev dioksid natrijev karboksimetilškrob (tip A) smukec

magnezijev stearat

Filmska obloga:

smukec

metakrilna kislina – metil metakrilat kopolimer (1:1) metakrilna kislina – metil metakrilat kopolimer (1:2) trietilcitrat

titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172) makrogol 6000

Navedba smiselno ni potrebna.

2 leti

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

Tablete so pakirane v pretisnih omotih iz poliamida/aluminija/PVC folije z aluminijasto prekrivno folijo.

Pakiranja vsebujejo po 60 ali 120 tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

Ni posebnih zahtev.