Lakozamid Teva 150 mg filmske obložene tablete
- Lakozamid
- PC*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Lakozamid 150 mg
Zdravilo Lakozamid Teva je indicirano za samostojno zdravljenje parcialnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih in otrocih od 4. leta starosti z epilepsijo.
Zdravilo Lakozamid Teva je indicirano za dopolnilno zdravljenje
-
parcialnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih in otrocih od 4. leta starosti z epilepsijo,
-
primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadov pri odraslih, mladostnikih in otrocih od
4. leta starosti z idiopatsko generalizirano epilepsijo.
Odmerjanje
Lakozamid mora bolnik vzeti dvakrat na dan (običajno enkrat zjutraj in enkrat zvečer).
Lakozamid se lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Bolnika je treba poučiti, da v primeru zamujenega odmerka tega vzame takoj, naslednji odmerek lakozamida pa vzame ob naslednjem rednem predvidenem času. Če bolnik opazi, da je zamudil odmerek v 6 urah do naslednjega odmerka, ga je treba poučiti, da počaka na naslednji odmerek ob rednem predvidenem čas. Bolniki ne smejo vzeti dvojnega odmerka.
Mladostniki in otroci, ki tehtajo 50 kg ali več, in odrasli
Naslednja preglednica vsebuje povzetek priporočenega odmerjanja pri mladostnikih in otrocih, ki tehtajo 50 kg ali več, in pri odraslih. Več podatkov je navedenih v preglednici spodaj.
| Samostojno zdravljenje | Dopolnilno zdravljenje | |
| Začetni odmerekEnkratni začetni (polnilni) odmerek | 100 mg/dan ali 200 mg/dan | 100 mg/dan |
| 200 mg | 200 mg | |
| Titracija (inkrementalni koraki) | 50 mg dvakrat na dan (100 mg/dan) v tedenskih intervalih | 50 mg dvakrat na dan (100 mg/dan) v tedenskih intervalih |
| Največji priporočeni odmerek | do 600 mg/dan | do 400 mg/dan |
Samostojnozdravljenje (zdravljenje parcialnih napadov)
Priporočeni začetni odmerek je 50 mg dvakrat na dan, ki ga je treba po enem tednu povečati na začetni terapevtski odmerek 100 mg dvakrat na dan.
Začetni odmerek lakozamida je lahko tudi 100 mg dvakrat na dan, ki temelji na zdravnikovi oceni potrebe zmanjšanja napadov v primerjavi z možnimi neželenimi učinki.
Glede na odziv posameznega bolnika in njegovo prenašanje zdravila se lahko vzdrževalni odmerek nadalje poveča v tedenskih intervalih za 50 mg dvakrat na dan (100 mg/dan) do največjega priporočenega dnevnega odmerka 300 mg dvakrat na dan (600 mg/dan).
Pri bolnikih, ki so dosegli odmerke večje od 400 mg/dan, in ki potrebujejo dodatni antiepileptik, moramo slediti priporočenemu odmerjanju, ki velja za dopolnilno zdravljenje.
Dopolnilno zdravljenje (zdravljenje parcialnih napadov ali primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadov)
Priporočeni začetni odmerek je 50 mg dvakrat na dan, ki ga moramo po enem tednu povečati do začetnega terapevtskega odmerka 100 mg dvakrat na dan.
Glede na odziv posameznega bolnika in njegovo prenašanje zdravila lahko vzdrževalni odmerek povečujemo v tedenskih intervalih po 50 mg dvakrat na dan (100 mg/dan) do največjega priporočenega dnevnega odmerka 400 mg (200 mg dvakrat na dan).
Začetek zdravljenja z lakozamidom z začetnim (polnilnim) odmerkom (začetno samostojno zdravljenje ali prehod na samostojno zdravljenje parcialnih napadov ali dopolnilno zdravljenje parcialnih napadov ali primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadov)
Zdravljenje z lakozamidom lahko začnemo tudi z enkratnim začetnim (polnilnim) odmerkom 200 mg, ki mu po približno 12 urah sledi vzdrževalni režim odmerjanja 100 mg dvakrat na dan (200 mg/dan). Kasnejše prilagajanje odmerka se opravi glede na odziv posameznega bolnika in njegovo prenašanje zdravila, kot je opisano zgoraj. Začetni (polnilni) odmerek lahko dajemo bolnikom v primerih, ko zdravnik ugotovi, da sta zagotovljena hiter doseg stanja dinamičnega ravnovesja koncentracije lakozamida v plazmi in terapevtski učinek. Odmerek se mora dati pod zdravniškim nadzorom, pri čemer je treba upoštevati možnost povečanja incidence resnih srčnih aritmij in neželenih učinkov na centralni živčni sistem (glejte poglavje 4.8). Dajanja začetnega (polnilnega) odmerka niso preučevali pri akutnih stanjih, kot je status epilepticus.
Prekinitev zdravljenja
V skladu s trenutno klinično prakso je priporočljivo, da je prekinitev zdravljenja z lakozamidom postopna (npr. zmanjševanje dnevnega odmerka za 200 mg/teden).
Pri bolnikih, pri katerih se razvije resna srčna aritmija, je treba oceniti klinične koristi in tveganja in po potrebi prekiniti zdravljenje z lakozamidom.
Posebne populacije
Starejši (starejši od 65 let)
Pri starejših bolnikih zmanjšanje odmerka ni potrebno. Pri starejših bolnikih je treba upoštevati s starostjo povezan zmanjšan ledvični očistek in povečanje AUC (glejte naslednji odstavek ‘Ledvična okvara' in poglavje 5.2). Na voljo je malo kliničnih podatkov o epilepsiji pri starejših bolnikih zlasti pri odmerkih večjih od 400 mg/dan (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1).
Ledvična okvara
Pri blagi in zmerni ledvični okvari prilagoditev odmerka pri odraslih in pediatričnih bolnikih ni potrebna (CLCR > 30 ml/min). Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo 50 kg ali več, in pri odraslih bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro lahko uporabimo začetni (polnilni) odmerek 200 mg, vendar moramo biti pri nadaljnji titraciji odmerka (> 200 mg na dan) previdni.
Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo 50 kg ali več, in pri odraslih bolnikih s hudo ledvično okvaro (CLCR ≤ 30 ml/min) ali s končno ledvično odpovedjo je priporočeni največji odmerek 250 mg/dan, pri titraciji odmerka pa je potrebna previdnost. Če je indiciran začetni (polnilni) odmerek, moramo uporabiti začetni odmerek 100 mg, ki mu sledi režim odmerjanja 50 mg dvakrat na dan v prvem tednu. Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo manj kot 50 kg, s hudo ledvično okvaro (CLCR ≤ 30 ml/min) in pri tistih s končno ledvično odpovedjo je priporočeno 25-% zmanjšanje največjega odmerka. Pri vseh bolnikih na dializi je priporočljivo takoj po koncu dialize dati dodatno še 50 % razdeljenega dnevnega odmerka. Pri zdravljenju bolnikov s končno ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, saj je na voljo malo kliničnih izkušenj, poleg tega se akumulira presnovek (z neznano farmakološko aktivnostjo).
Jetrna okvara
Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo 50 kg ali več, in pri odraslih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro je priporočeni največji odmerek 300 mg/dan.
Pri teh bolnikih je pri titraciji odmerka potrebna previdnost, če je hkrati prisotna tudi ledvična okvara. Pri mladostnikih in odraslih, ki tehtajo 50 kg ali več, lahko uporabimo začetni (polnilni) odmerek
200 mg, vendar moramo biti pri nadaljnji titraciji odmerka (> 200 mg na dan) previdni. Na podlagi podatkov, pridobljenih pri odraslih bolnikih, je treba pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo manj kot
50 kg, z blago do zmerno jetrno okvaro uporabiti 25-% zmanjšanje največjega odmerka. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter farmakokinetike lakozamida niso preučevali (glejte poglavje 5.2). Odraslim in pediatričnim bolnikom s hudo okvaro jeter lahko dajemo lakozamid samo takrat, ko se predvideva, da bo pričakovana terapevtska korist odtehtala možna tveganja. Med skrbnim spremljanjem dinamike bolezni in možnih neželenih učinkov pri bolniku bo morda potrebna prilagoditev odmerka.
Pediatrična populacija
Zdravnik mora predpisati najustreznejšo formulacijo in jakost glede na telesno maso ter odmerek.
Mladostniki in otroci, ki tehtajo 50 kg ali več
Odmerek pri mladostnikih in otrocih, ki tehtajo 50 kg ali več, je enak kot pri odraslih (glejte zgoraj).
Otroci (od 4. leta starosti) in mladostniki, ki tehtajo manj kot 50 kg
Odmerek se določi na podlagi telesne mase. Zato je priporočljiv začetek zdravljenja s sirupom in prehod na tablete po potrebi.
Samostojno zdravljenje (zdravljenje parcialnih napadov)
Priporočeni začetni odmerek je 2 mg/kg/dan, ki ga je treba po enem tednu povečati na začetni terapevtski odmerek 4 mg/kg/dan.
Glede na odziv in prenašanje zdravila se lahko vzdrževalni odmerek nadalje vsak teden poveča za
2 mg/kg/dan. Odmerek je treba postopoma povečevati, dokler ni dosežen optimalni odziv. Pri otrocih, ki tehtajo manj kot 40 kg, je priporočen največji odmerek do 12 mg/kg/dan. Pri otrocih, ki tehtajo od 40 do manj kot 50 kg, je priporočen največji odmerek 10 mg/kg/dan.
Naslednja preglednica vsebuje povzetek priporočenega odmerjanja pri samostojnem zdravljenju pri otrocih in mladostnikih, ki tehtajo manj kot 50 kg.
| Začetni odmerekEnkratni začetni (polnilni) odmerek | 2 mg/kg/dan |
| ni priporočljivo | |
| Titracija (inkrementalni koraki) | 2 mg/kg/dan vsak teden |
| Največji priporočeni odmerek pri bolnikih < 40 kg | do 12 mg/kg/dan |
| Največji priporočeni odmerek pri bolnikih ≥ 40 kg do < 50 kg | do 10 mg/kg/dan |
Dopolnilno zdravljenje (zdravljenje parcialnih napadov ali primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadov)
Priporočen začetni odmerek je 2 mg/kg/dan, ki ga je treba po enem tednu povečati do začetnega terapevtskega odmerka 4 mg/kg/dan.
Glede na odziv in prenašanje zdravila lahko vzdrževalni odmerek povečujemo v tedenskih intervalih po 2 mg/kg/dan. Odmerek je treba postopoma prilagajati, dokler ni dosežen optimalni odziv. Pri otrocih, ki tehtajo manj kot 20 kg, je zaradi povečanega očistka v primerjavi z odraslimi, priporočen največji odmerek do 12 mg/kg/dan. Pri otrocih, ki tehtajo od 20 do manj kot 30 kg, je priporočeni največji odmerek 10 mg/kg/dan in pri otrocih, ki tehtajo od 30 do manj kot 50 kg, je priporočeni največji odmerek 8 mg/kg/dan, čeprav je bil v odprtih študijah (glejte poglavji 4.8 in 5.2) pri majhnem številu takšnih otrok uporabljen odmerek do 12 mg/kg/dan.
Naslednja preglednica vsebuje povzetek priporočenega odmerjanja pri dopolnilnem zdravljenju pri otrocih in mladostnikih, ki tehtajo manj kot 50 kg.
| Začetni odmerekEnkratni začetni (polnilni) odmerek | 2 mg/kg/dan |
| ni priporočljivo | |
| Titracija (inkrementalni koraki) | 2 mg/kg/dan vsak teden |
| Največji priporočeni odmerek pri bolnikih < 20 kg | do 12 mg/kg/dan |
| Največji priporočeni odmerek pri bolnikih ≥ 20 kg do < 30 kg | do 10 mg/kg/dan |
| Največji priporočeni odmerek pri bolnikih ≥ 30 kg do < 50 kg | do 8 mg/kg/dan |
Začetni (polnilni) odmerek
Pri otrocih niso preučevali uporabe začetnega (polnilnega) odmerka. Uporaba začetnega (polnilnega) odmerka pri mladostnikih in otrocih, ki tehtajo manj kot 50 kg, ni priporočena.
Otroci, mlajši od 4 let
Varnost in učinkovitost lakozamida pri otrocih, mlajših od 4 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Lakozamid filmsko obložene tablete so namenjene za peroralno uporabo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Znan atrioventrikularni blok druge ali tretje stopnje.
Samomorilno razmišljanje in vedenje
Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij antiepileptikov. Mehanizem tveganja še ni znan, vendar razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja za lakozamid.
Zato je treba bolnike med zdravljenjem nadzirati glede znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega razmišljanja ali vedenja (glejte poglavje 4.8).
Srčni ritem in prevodnost
V kliničnih študijah so pri zdravljenju z lakozamidom opazili z odmerkom povezano podaljšanje intervala P-R. Lakozamid je treba uporabljati previdno pri bolnikih z obstoječimi proaritmičnimi stanji, kot so bolniki z znanimi motnjami prevodnosti ali hudimi srčnimi obolenji (npr. miokardna ishemija/infarkt, srčno popuščanje, strukturna srčna obolenja ali srčne natrijeve kanalopatije) ali pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki vplivajo na prevodnost srca, vključno z antiaritmiki in antiepileptiki, ki zavirajo natrijeve kanalčke (glejte poglavje 4.5) in pri starejših bolnikih.
Preden povečamo odmerek lakozamida nad 400 mg/dan in potem, ko je lakozamid titriran do dinamičnega ravnovesja je pri teh bolnikih potrebno izvesti elektrokardiogram (EKG).
V s placebom nadzorovanih študijah lakozamida pri bolnikih z epilepsijo o atrijski fibrilaciji ali undulaciji niso poročali. O obojem pa so poročali v odprtih kliničnih študijah epilepsije in v izkušnjah, dobljenih v obdobju trženja.
V obdobju trženja so poročali o atrioventrikularnem bloku (vključno z atrioventrikularnim blokom druge ali višje stopnje). Pri bolnikih s proaritmičnimi stanji so poročali o ventrikularni tahiaritmiji. V redkih primerih so ti dogodki vodili v asistolo, srčni zastoj in smrt pri bolnikih z obstoječimi proaritmičnimi stanji.
Bolniki morajo biti seznanjeni s simptomi srčnih aritmij (npr. počasen, hiter ali nepravilen srčni utrip, palpitacije, zasoplost, občutek vrtoglavice, omedlevica). Bolnikom morate svetovati, da ob pojavu teh simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč.
Omotica
Zdravljenje z lakozamidom je povezano z omotico, kar lahko poveča pojav naključnih poškodb ali padcev. Bolnikom je zato treba svetovati naj bodo previdni, dokler ne poznajo možnih neželenih učinkov zdravila pri sebi (glejte poglavje 4.8).
Možnost za nov pojav ali poslabšanje miokloničnih napadov
O novem pojavu ali poslabšanju miokloničnih napadov so poročali tako pri odraslih kot pri pediatričnih bolnikih s PGTCS (primarno generaliziranimi tonično-kloničnimi napadi), zlasti med titriranjem odmerka. Pri bolnikih z več kot eno vrsto napadov je treba pretehtati opažene koristi obvladovanja ene vrste napadov glede na morebitno ugotovljeno poslabšanje druge vrste napadov.
Potencialno elektroklinično poslabšanje pri specifičnih epileptičnih sindromih pri pediatrični populaciji.
Varnost in učinkovitost lakozamida pri pediatričnih bolnikih s sindromi epilepsije, pri katerih lahko sočasno pride do fokalnih in generaliziranih napadov, nista bili dokazani.
100 mg & 150 mg:
To zdravilo vsebuje sončno rumeno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije.
200 mg:
To zdravilo vsebuje rdeče 4R (E124), ki lahko povzroči alergijske reakcije.
Lakozamid je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki se že zdravijo z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval P-R (vključno z antiepileptiki, ki zavirajo natrijeve kanalčke), ter pri bolnikih, ki se zdravijo z antiaritmiki. Vendar pa analiza podskupin v kliničnih študijah ni pokazala povečane stopnje podaljšanja intervala P-R pri bolnikih, ki so sočasno jemali karbamazepin ali lamotrigin.
Podatki in vitro
V splošnem podatki kažejo, da ima lakozamid majhen potencial medsebojnega delovanja z drugimi zdravili. Študije in vitro kažejo, da lakozamid v plazemskih koncentracijah, izmerjenih v kliničnih študijah, ne inducira encimov CYP1A2, CYP2B6 in CYP2C9 ter ne zavira encimov CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 in CYP2E1. Študija in vitro je pokazala, da se lakozamid v črevesju ne prenaša preko glikoproteina P. Podatki in vitro kažejo, da so encimi CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4 sposobni katalizirati nastanek O-desmetilnega presnovka.
Podatki in vivo
Lakozamid ne zavira in ne inducira CYP2C19 in CYP3A4 v klinično pomembnem obsegu. Lakozamid ni vplival na AUC midazolama (ki se metabolizira s CYP3A4, ob odmerku lakozamida 200 mg dvakrat na dan), nekoliko pa se je povečala Cmax midazolama (30 %). Lakozamid ni vplival na farmakokinetiko omeprazola (ki se metabolizira s CYP2C19 in CYP3A4, ob odmerku lakozamida 300 mg dvakrat na dan).
Omeprazol, zaviralec CYP2C19, (40 mg enkrat na dan) ni povečal klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti lakozamida. Glede na to zmerni zaviralci CYP2C19 malo verjetno vplivajo na sistemsko izpostavljenost lakozamidu do klinično pomembnega obsega.
Pri sočasnem zdravljenju z močnimi zaviralci CYP2C9 (npr. flukonazol) in CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) moramo biti previdni, saj lahko povzročijo povečano sistemsko izpostavljenost lakozamidu. Čeprav te interakcije in vivo niso bile ugotovljene, so na podlagi podatkov in vitro možne.
Močni induktorji encimov, kot sta rifampicin ali šentjanževka (Hypericum perforatum), lahko zmerno zmanjšajo sistemsko izpostavljenost lakozamidu. Ob začetku ali prekinitvi zdravljenja z omenjenimi induktorji encimov je zato potrebna previdnost.
Antiepileptiki
V študijah medsebojnega delovanja z drugimi zdravili lakozamid ni pomembno vplival na plazemske koncentracije karbamazepina in valprojske kisline, prav tako ob uporabi karbamazepina in valprojske kisline plazemske koncentracije lakozamida niso bile spremenjene. V populacijskih farmakokinetičnih analizah pri različnih starostnih skupinah so ocenili, da sočasno zdravljenje z drugimi antiepileptiki, ki so znani induktorji encimov (različni odmerki karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala), zmanjša skupno sistemsko izpostavljenost lakozamidu za 25 % pri odraslih in 17 % pri pediatričnih bolnikih.
Peroralni kontraceptivi
V študijah medsebojnega delovanja z drugimi zdravili niso opazili klinično pomembnih interakcij med lakozamidom in peroralnima kontraceptivoma etinilestradiolom in levonorgestrelom. Pri sočasni uporabi s progesteronom ni bilo vpliva na njegove koncentracije.
Drugo
Študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili so pokazale, da lakozamid nima vpliva na farmakokinetiko digoksina. Klinično pomembnih interakcij med lakozamidom in metforminom niso opazili.
Sočasna uporaba varfarina in lakozamida ne povzroči klinično pomembne spremembe v farmakokinetiki in farmakodinamiki varfarina.
Čeprav farmakokinetičnih podatkov o medsebojnem delovanju lakozamida z alkoholom ni na voljo, se farmakodinamičnih učinkov ne more izključiti.
Manj kot 15 % lakozamida se veže na beljakovine, zato klinično pomembne interakcije z drugimi zdravili zaradi kompeticije za vezavna mesta na beljakovinah niso verjetne.
Nosečnost
Tveganje, povezano z epilepsijo in antiepileptiki na splošno
Pri vseh antiepileptikih se je pokazalo, da je pri potomcih zdravljenih žensk z epilepsijo prevalenca malformacij dva- do trikrat večja kot pri normalni populaciji, kjer znaša približno 3 %. Pri zdravljeni populaciji so opazili povečanje števila malformacij pri ženskah, ki jemljejo hkrati več zdravil, vendar ni pojasnjeno, v kolikšni meri je za to odgovorno zdravljenje in/ali sama bolezen.
Poleg tega učinkovitega antiepileptičnega zdravljenja ne smemo prekiniti, ker lahko poslabšanje bolezni škodi tako materi kot tudi plodu.
Tveganje, povezano z lakozamidom
O uporabi lakozamida pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih, niso pokazale teratogenih učinkov pri podganah ali kuncih, vendar so pri podganah in kuncih opazili embriotoksičnost pri odmerkih, ki so bili toksični za samico (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
Lakozamid se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je nujno potrebno (če korist za mater nedvomno odtehta možno tveganje za otroka). Če se ženska odloči, da bo zanosila, je treba uporabo tega zdravila ponovno skrbno ovrednotiti.
Dojenje
Ni znano, ali se lakozamid izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. V študijah na živalih so ugotovili, da se lakozamid izloča v mleko samic. Iz previdnostnih razlogov je treba v času zdravljenja z lakozamidom dojenje prekiniti.
Plodnost
Pri samcih in samicah podgan niso opazili neželenih učinkov na plodnost ali na sposobnost razmnoževanja pri odmerkih, ki povzročijo plazemsko izpostavljenost (AUC) do približno 2-krat plazemske AUC pri ljudeh pri največjem priporočenem odmerku za človeka.
Lakozamid ima blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zdravljenje z lakozamidom lahko povzroči omotico ali zamegljen vid.
V skladu s tem je treba bolnikom svetovati, da ne vozijo ali upravljajo potencialno nevarnih strojev, dokler ne poznajo možnih neželenih učinkov lakozamida na njihovo sposobnost izvajanja omenjenih aktivnosti.
Povzetek varnostnega profila
Na osnovi analiz združenih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij pri dopolnilnem zdravljenju pri 1308 bolnikih s parcialnimi napadi, so vsaj o enem neželenem učinku poročali pri skupaj 61,9 % bolnikov, ki so randomizirano jemali lakozamid, in pri 35,2 % bolnikov, ki so randomizirano jemali placebo. Neželeni učinki, o katerih so pri zdravljenju z lakozamidom najpogosteje poročali (≥ 10 %), so bili omotica, glavobol, slabost (navzea) in dvojni vid. Učinki so bili po intenziteti običajno blagi do zmerni. Nekateri so bili odvisni od odmerka in so se po zmanjšanju odmerka ublažili. Incidenca in resnost neželenih učinkov, povezanih s centralnim živčnim sistemom in prebavili, sta se običajno s časom zmanjševali.
V vseh nadzorovanih študijah je zdravljenje zaradi neželenih učinkov prekinilo 12,2 % bolnikov, ki so randomizirano jemali lakozamid, in 1,6 % bolnikov, ki so randomizirano jemali placebo. Neželeni učinek, zaradi katerega so bolniki najpogosteje prekinili zdravljenje z lakozamidom, je bila omotica. Incidenca neželenih učinkov na centralni živčni sistem, kot je omotica, je lahko po začetnem (polnilnem) odmerku višja.
Na podlagi analize podatkov, dobljenih pri klinični študiji ne-inferiornega samostojnega zdravljenja, kjer so primerjali lakozamid s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem, sta bila glavobol in omotica neželena učinka, o katerih so pri lakozamidu najpogosteje poročali (≥ 10 %). Stopnja prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila 10,6 % za bolnike, ki so se zdravili lakozamidom in 15,6 % za bolnike, ki so se zdravili s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem.
Varnostni profil lakozamida, o katerem so poročali v študiji, izvedeni pri bolnikih, starih 4 leta in več z idiopatsko generalizirano epilepsijo s primarno generaliziranimi tonično-kloničnimi napadi (PGTCS), se je ujemal z varnostnim profilom, o katerem so poročali v združenih, s placebom nadzorovanih kliničnih študijah pri parcialnih napadih. Dodatna neželena učinka, opažena pri bolnikih s PGTCS, sta bila mioklonična epilepsija (2,5 % v skupini z lakozamidom in 0 % v skupini s placebom) in ataksija (3,3 % v skupini z lakozamidom in 0 % v skupini s placebom). Najpogosteje poročana neželena učinka sta bila omotica in zaspanost. Najpogostejša neželena učinka, ki sta bila vzrok prekinitve zdravljenja z lakozamidom, sta bila omotica in samomorilno razmišljanje. Stopnja prekinitve zaradi neželenih učinkov je bila 9,1 % v skupini, ki je prejemala lakozamid in 4,1 % v skupini, ki je prejemala placebo.
V preglednici prikazan seznam neželenih učinkov
V spodnji preglednici je prikazana pogostnost neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih študijah in v izkušnjah dobljenih v obdobju trženja. Pogostnost je navedena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | zelo pogosti | pogosti | občasni | neznana |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | agranulocitoza(1) | |||
| Bolezni | preobčutljivost na | reakcija na | ||
| imunskega sistema | zdravilo(1) | zdravilo z | ||
| eozinofilijo in | ||||
| sistemskimi | ||||
| simptomi (DRESS | ||||
| - Drug Reaction | ||||
| with Eosinophilia | ||||
| and Systemic | ||||
| Symptoms)(1,2) | ||||
| Psihiatrične motnje | depresija, | agresija, | ||
| stanje zmedenosti, | agitacija(1), | |||
| nespečnost(1) | evforično | |||
| razpoloženje(1), | ||||
| psihotična | ||||
| motnja(1), | ||||
| poskus | ||||
| samomora(1), | ||||
| samomorilno | ||||
| razmišljanje, | ||||
| halucinacije(1) | ||||
| Bolezni živčevja | omotica, | mioklonični | sinkopa(2), | konvulzije |
| glavobol | napadi(3), | težave s | ||
| ataksija, | koordinacijo, | |||
| motnje ravnotežja, | diskinezija | |||
| motnje spomina, | ||||
| kognitivna motnja, |
| zaspanost, tremor, nistagmus, hipoestezija, disartrija,motnje pozornosti, parestezija | ||||
| Očesne bolezni | diplopija | zamegljen vid | ||
| Ušesne bolezni,vključno z motnjami labirinta | vrtoglavica, tinitus | |||
| Srčne bolezni | atrioventrikularniblok(1,2), | ventrikularna tahiaritmija(1) | ||
| bradikardija(1,2), | ||||
| atrijska | ||||
| fibrilacija(1,2), | ||||
| atrijska, | ||||
| undulacija(1,2) | ||||
| Bolezni prebavil | navzea | bruhanje, zaprtost, flatulenca, dispepsija, suha usta,diareja | ||
| Bolezni jeter, | odstopanja od | |||
| žolčnika in | normalnih | |||
| žolčevodov | vrednosti preiskav | |||
| jetrne funkcije(2), | ||||
| povišane vrednosti | ||||
| jetrnih encimov | ||||
| (> 2x ULN)(1) | ||||
| Bolezni kože in | pruritus, | angioedem(1), | Stevens- | |
| podkožja | izpuščaj(1) | urtikarija(1) | Johnsonov | |
| sindrom(1), | ||||
| toksična | ||||
| epidermalna | ||||
| nekroliza(1) | ||||
| Bolezni mišično-skeletnega sistemain vezivnega tkiva | mišični spazmi | |||
| Splošne težave in | težave pri hoji, | |||
| spremembe na | astenija, | |||
| mestu aplikacije | utrujenost, | |||
| razdražljivost, | ||||
| občutek pijanosti | ||||
| Poškodbe,zastrupitve in zapleti pri posegih | padec,kožna laceracija, kontuzija |
(1) Neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja.
(2) Glejte opis izbranih neželenih učinkov.
(3) Neželeni učinki, o katerih so poročali v študijah PGTCS.
Opis izbranih neželenih učinkov
Uporaba lakozamida je povezana s podaljšanjem intervala P-R, ki je odvisno od odmerka. Pojavijo se lahko neželeni učinki, povezani s podaljšanjem intervala P-R (npr. atrioventrikularni blok, sinkopa, bradikardija). V dopolnilnih kliničnih študijah pri bolnikih z epilepsijo je bila incidenca
atrioventrikularnega bloka prve stopnje opredeljena kot občasni neželeni učinek, ki se je pojavil pri 0,7 %, 0 %, 0,5 % oziroma 0 % bolnikov, ki so jemali lakozamid v odmerku 200 mg, 400 mg, 600 mg oziroma placebo. Atrioventrikularni blok druge ali višje stopnje se v teh študijah ni pojavil. Vendar pa so v obdobju trženja poročali o primerih atrioventrikularnega bloka druge in tretje stopnje, povezanih z zdravljenjem z lakozamidom. V klinični študiji samostojnega zdravljenja, kjer so primerjali lakozamid s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem, je bilo povečano podaljšanje intervala
P-R primerljivo med lakozamidom in karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem.
Incidenca sinkope, o kateri so poročali pri združenih kliničnih študijah dopolnilnega zdravljenja, je opredeljena kot občasen neželeni učinek, incidenci pa se med bolniki z epilepsijo (0,1 %), ki se zdravijo z lakozamidom (n=944), in bolniki z epilepsijo (0,3 %), ki prejemajo placebo (n=364), nista razlikovali. V klinični študiji samostojnega zdravljenja, kjer so primerjali lakozamid s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem, so o sinkopi poročali pri 7/444 (1,6 %) bolnikih, ki so prejemali lakozamid in pri 1/442 (0,2 %) bolnikih, ki so prejemali karbamazepin z nadzorovanim sproščanjem.
V kratkotrajnih kliničnih študijah niso poročali o atrijski fibrilaciji ali undulaciji. O obojem pa so poročali v odprtih študijah epilepsije in v obdobju trženja.
Odstopanja od normalnih vrednosti laboratorijskih preiskav
Pri odraslih bolnikih s parcialnimi napadi, ki so sočasno jemali 1 do 3 antiepileptike, so pri s placebom kontroliranih študijah z lakozamidom opazili odstopanja od normalnih vrednosti preiskav jetrne funkcije. Povišane vrednosti ALT na ≥ 3x zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN - Upper Limit of Normal), so se pojavile pri 0,7 % (7/935) bolnikov, ki so jemali lakozamid, in pri 0 % (0/356) bolnikov, ki so jemali placebo.
Preobčutljivostne reakcije, kjer je prizadetih več organskih sistemov hkrati
Pri bolnikih, ki so se zdravili z nekaterimi antiepileptiki, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, ki so prizadele več organskih sistemov hkrati, znanih tudi kot reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Te
reakcije se izražajo različno, značilna pa sta povišana telesna temperatura in izpuščaj. Reakcije se lahko povezuje z vključitvijo različnih organskih sistemov. Če obstaja sum za preobčutljivostne reakcije, kjer je prizadetih več organskih sistemov hkrati, je treba zdravljenje z lakozamidom prekiniti.
Pediatrična populacija
Varnostni profil lakozamida v študijah, nadzorovanih s placebom (glejte podrobnosti o študiji v poglavju 5.1), in v odprtih študijah (n = 408) pri dopolnilnem zdravljenju pri otrocih od 4. leta starosti s parcialnimi napadi, je bil skladen z varnostnim profilom, opaženim pri odraslih, čeprav je bila pogostnost nekaterih neželenih učinkov (zaspanost, bruhanje in konvulzije) večja in so pri pediatričnih bolnikih poročali o dodatnih neželenih učinkih (nazofaringitis, pireksija, faringitis, zmanjšan apetit, letargija in nenormalno vedenje): nazofaringitis (15,7 %), bruhanje (14,7 %), zaspanost (14,0 %), omotica (13,5 %), pireksija (13,0 %), konvulzije (7,8 %), zmanjšan apetit (5,9 %), faringitis (4,7 %), letargija (2,7 %) in nenormalno vedenje (1,7 %).
Skupaj 67,8 % od bolnikov, randomiziranih na lakozamid, in 58,1 % od bolnikov, randomiziranih na placebo, je poročalo o vsaj enem neželenem učinku.
Vedenjsko, kognitivno in čustveno delovanje so merili z vprašalnikoma Achenbach CBCL in BRIEF, ki so ju uporabili v izhodišču in med študijami. Rezultati so bili v času študij pretežno stabilni.
Starejša populacija
V študiji samostojnega zdravljenja, kjer so primerjali lakozamid s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem, se je izkazalo, da so vrste neželenih učinkov povezane z lakozamidom pri starejših bolnikih (≥ 65 let) podobne tistim, ki so jih opazili pri bolnikih, mlajših od 65 let. Vendar pa so pri starejših bolnikih poročali o višji incidenci (≥ 5 % razlika) padcev, diareje in tremorja v primerjavi z mlajšimi odraslimi bolniki. Najpogosteje poročan neželeni učinek povezan s srcem pri starejših v primerjavi z mlajšo odraslo populacijo je bil atrioventrikularni blok prve stopnje. O tem so pri uporabi lakozamida poročali pri 4,8 % (3/62) starejših bolnikov v primerjavi z 1,6 % (6/382) pri mlajših odraslih bolnikih. Stopnja prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov, opaženih pri lakozamidu, je bila 21,0 % (13/62) pri starejših bolnikih v primerjavi z 9,2 % (35/382) pri mlajših odraslih bolnikih.
Te razlike med starejšimi in mlajšimi odraslimi bolniki so bile podobne tistim opaženim v aktivni primerjalni skupini.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Simptomi
Simptomi, opaženi po nenamernem ali namernem prevelikem odmerjanju lakozamida, so povezani predvsem s centralnim živčnim sistemom in prebavili.
-
Vrste neželenih učinkov, ki so se pojavili pri bolnikih, ki so bili izpostavljeni odmerkom nad 400 mg pa do 800 mg, se klinično niso razlikovali od tistih, ki so se pojavili pri bolnikih, ki so jemali priporočene odmerke lakozamida.
-
Neželeni učinki, o katerih so poročali po vnosu več kot 800 mg so omotica, navzea, bruhanje, epileptični napadi (generalizirani tonično-klonični napadi, status epilepticus). Opazili so tudi motnje prevodnosti srca, šok in komo. Poročali so o smrtnih primerih pri bolnikih po vnosu akutnega enkratnega prevelikega odmerka več gramov lakozamida.
Obvladovanje prevelikega odmerjanja
Specifičnega antidota ob prevelikem odmerjanju lakozamida ni na voljo. Zdravljenje prevelikega odmerjanja lakozamida mora vključevati splošne podporne ukrepe in lahko po potrebi vključuje tudi dializo (glejte poglavje 5.2).
Farmakološke lastnosti - Lakozamid 150 mg
Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX18 Mehanizem delovanja
Učinkovina lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid) je delujoča aminokislina. Natančen mehanizem, preko katerega lakozamid doseže svoj antiepileptični učinek pri ljudeh, še ni natančno pojasnjen.
Elektrofiziološke študije in vitro so pokazale, da lakozamid selektivno poveča počasno inaktivacijo napetostno odvisnih natrijevih kanalčkov, kar povzroči stabilizacijo hiperekscitabilnih nevronskih membran.
Farmakodinamični učinki
Na širokem spektru živalskih modelov s parcialnimi in primarno generaliziranimi napadi so pokazali, da lakozamid varuje pred epileptičnimi napadi in zakasni razvoj epileptogenih sprememb.
V nekliničnih poskusih je lakozamid v kombinaciji z levetiracetamom, karbamazepinom, fenitoinom, valproatom, lamotriginom, topiramatom ali gabapentinom pokazal sinergistične ali aditivne antikonvulzivne učinke.
Klinična učinkovitost in varnost (parcialni napadi)
Odrasla populacija
Samostojno zdravljenje
Učinkovitost lakozamida pri samostojnem zdravljenju je bila ugotovljena v dvojno slepi, z vzporednimi skupinami, ne-inferiorni primerjavi s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem pri 886 bolnikih, starih 16 let ali več, z na novo ali nedavno diagnosticirano epilepsijo. Bolniki so morali imeti neizzvane parcialne napade s sekundarno generalizacijo ali brez nje. Bolniki so randomizirano prejemali karbamazepin z nadzorovanim sproščanjem ali lakozamid v obliki tablet, v razmerju 1:1.
Odmerek je temeljil na odzivu na odmerek in je bil v razponu od 400 do 1200 mg/dan za karbamazepin z nadzorovanim sproščanjem in od 200 do 600 mg/dan za lakozamid. Trajanje zdravljenja je bilo do 121 tednov, odvisno od odziva.
Ocenjeno razmerje 6-mesečnega obdobja brez napadov je bilo z uporabo analize preživetja po metodi Kaplan-Meier 89,8 % za bolnike, ki so se zdravili z lakozamidom in 91,1 % za bolnike, ki so se zdravili s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem. Prilagojena absolutna razlika med zdravljenji je bila -1,3 % (95 % IZ: -5,5, 2,8). Ocenjeno razmerje 12-mesečnega obdobja brez napadov po metodi Kaplan-Meier je bilo 77,8 % za bolnike, ki so se zdravili z lakozamidom in 82,7 % za bolnike, ki so se zdravili s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem.
Razmerje 6-mesečnega obdobja brez napadov pri starejših bolnikih, starih 65 let in več (62 bolnikov na lakozamidu, 57 bolnikov na karbamazepinu z nadzorovanim sproščanjem) je bilo med obema zdravljenima skupinama podobno. Razmerja so bila podobna tudi tistim opaženim pri celotni populaciji. Pri starejši populaciji je bil vzdrževalni odmerek lakozamida 200 mg/dan pri 55 bolnikih (88,7 %), 400 mg/dan pri 6 bolnikih (9,7 %) in pri 1 bolniku (1,6 %) se je odmerek povečal na več kot 400 mg/dan.
Prehod na samostojno zdravljenje
Učinkovitost in varnost lakozamida pri prehodu na samostojno zdravljenje je bila ocenjena iz preteklega nadzorovanega, multicentričnega, dvojno slepega, randomiziranega preskušanja. V tej študiji je bilo 425 bolnikov, starih od 16 do 70 let, z nenadzorovanimi parcialnimi napadi, ki so jemali stabilne odmerke 1 ali 2 antiepileptikov, dostopnih na trgu, randomizirano za prehod na samostojno zdravljenje z lakozamidom (bodisi 400 mg/dan ali 300 mg/dan, v razmerju 3:1). Pri zdravljenih bolnikih, ki so končali titracijo in začeli s prenehanjem jemanja antiepileptikov (284 oziroma 99), je bilo v ciljnem opazovanem obdobju 70 dni samostojno zdravljenje vzdrževano pri 71,5 % oziroma 70,7 % bolnikov od 57-105 dni (mediana 71 dni).
Dopolnilno zdravljenje
Učinkovitost dopolnilnega zdravljenja z lakozamidom v priporočenih odmerkih (200 mg/dan,
400 mg/dan) so preučevali v 3 multicentričnih, randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študijah z 12-tedenskim obdobjem vzdrževalnega zdravljenja. Lakozamid v odmerku 600 mg/dan se je v nadzorovanih študijah dopolnilnega zdravljenja prav tako izkazal za učinkovitega, vendar je bila učinkovitost podobna kot pri odmerku 400 mg/dan. Bolniki so odmerek 600 mg/dan zaradi neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom in prebavili slabše prenašali, zato odmerek
600 mg/dan ni priporočljiv. Največji priporočeni odmerek je zato 400 mg/dan. Študije, v katere je bilo vključenih 1308 bolnikov, ki so imeli v anamnezi parcialne napade v povprečju 23 let, so bile načrtovane za oceno učinkovitosti in varnosti lakozamida pri sočasnem jemanju z 1 do 3 antiepileptiki pri bolnikih z nenadzorovanimi parcialnimi napadi s sekundarno generalizacijo ali brez nje. V celoti je bil delež bolnikov, pri katerih se je pogostnost napadov zmanjšala za 50 %, pri placebu 23 %, pri bolnikih, ki so jemali lakozamid v odmerku 200 mg/dan, 34 % in pri bolnikih, ki so jemali lakozamid v odmerku 400 mg/dan, 40 %.
Farmakokinetika in varnost enkratnega začetnega (polnilnega) odmerka lakozamida za intravensko uporabo sta bili določeni z multicentrično, odprto študijo, s katero so ocenili varnost in prenašanje hitrega vnosa lakozamida z uporabo enkratnega intravenskega začetnega (polnilnega) odmerka (vključuje 200 mg), ki mu sledi peroralno odmerjanje dvakrat na dan (ekvivalentno intravenskemu odmerku) kot dopolnilno zdravljenje pri odraslih osebah, starih od 16 do 60 let, s parcialnimi napadi.
Pediatrična populacija
Parcialni napadi imajo pri otrocih od 4. leta starosti in pri odraslih podoben klinični izraz. Učinkovitost lakozamida pri otrocih, starih 4 leta in več, je bila ekstrapolirana iz podatkov za mladostnike in odrasle s parcialnimi napadi, pri katerih je bil pričakovan podoben odziv, če so za pediatrične odmerke ugotovljene prilagoditve (glejte poglavje 4.2), varnost pa je bila dokazana (glejte poglavje 4.8).
Učinkovitost, podprto z zgoraj navedenim načelom ekstrapolacije, je potrdila dvojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana študija. Študijo je sestavljalo 8-tedensko izhodiščno obdobje, ki mu je sledilo 6-tedensko obdobje titriranja. Primerni bolniki s stabilnim režimom odmerjanja od
1 do ≤ 3 antiepileptičnih zdravil, ki so še vedno imeli vsaj 2 parcialna napada v 4 tednih pred presejanjem, in so imeli v 8-tedenskem obdobju, pred vstopom v izhodiščno obdobje, obdobja brez napadov, ki niso bila daljša od 21 dni, so bili randomizirani na prejemanje ali placeba (n = 172) ali lakozamida (n = 171).
Odmerjanje se je začelo z odmerkom 2 mg/kg/dan pri osebah, ki so tehtale manj kot 50 kg, ali
100 mg/dan pri osebah, ki so tehtale 50 kg ali več, razdeljenim na 2 odmerka. V obdobju titriranja so odmerke lakozamida prilagajali v korakih po 1 ali 2 mg/kg/dan pri osebah, ki so tehtale manj kot
50 kg, oz. po 50 ali 100 mg/dan pri osebah, ki so tehtale 50 kg ali več, v tedenskih intervalih, da so dosegli ciljni razpon odmerka v vzdrževalnem obdobju.
Osebe so morale doseči najmanjši ciljni odmerek za svojo kategorijo telesne mase za čas končnih 3 dni obdobja titriranja, da so bile primerne za vstop v 10-tedensko vzdrževalno obdobje. Osebe so ostale na stabilnem odmerku lakozamida ves čas vzdrževalnega obdobja ali pa so bile umaknjene in so vstopile v slepo obdobje zmanjševanja.
Med skupino z lakozamidom in skupino s placebom so opazili statistično značilno (p = 0,0003) in klinično pomembno zmanjšanje pogostnosti parcialnih napadov na 28 dni od izhodišča do vzdrževalnega obdobja. Na podlagi analize kovariance je bilo ugotovljeno 31,72-odstotno zmanjšanje teh napadov (95-% IZ: 16.342; 44.277) v primerjavi s placebom.
V celoti je delež oseb z vsaj 50-% zmanjšanjem pogostnosti parcialnih napadov na 28 dni od izhodišča do vzdrževalnega obdobja znašal 52,9 % v skupini z lakozamidom, v primerjavi s 33,3 % v skupini s placebom.
Kakovost življenja, ocenjena s pediatričnim vprašalnikom o kakovosti življenja (Pediatric Quality of Life Inventory), je pokazala, da so imele osebe v skupini z lakozamidom in v skupini s placebom med celotnim obdobjem zdravljenja podobno in stabilno kakovost življenja, povezano z zdravjem.
Klinična učinkovitost in varnost (primarno generalizirani tonično-klonični napadi)
Učinkovitost lakozamida kot dopolnilnega zdravljenja pri bolnikih, starih 4 leta ali več, z idiopatsko generalizirano epilepsijo s primarno generaliziranimi tonično-kloničnimi napadi (PGTCS) je bila ugotovljena v 24-tedenski dvojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani multricentrični študiji vzporednih skupin. Študija je vključevala 12-tedensko anamnezno izhodiščno obdobje, 4-tedensko prospektivno izhodiščno obdobje in 24-tedensko obdobje zdravljenja (ki je vključevalo 6-tedensko obdobje titriranja in 18-tedensko vzdrževalno obdobje). Primerni bolniki s stabilnim odmerkom 1 do 3 antiepileptikov z vsaj 3 dokumentiranimi PGTCS v 16-tedenskem združenem izhodiščnem obdobju so bili randomizirani v razmerju 1 proti 1 za prejemanje lakozamida ali placeba (bolniki, vključeni v popolno analizo: lakozamid n = 118, placebo n = 121; od tega se je 8 bolnikov, starih ≥ 4 do < 12 let, in 16 bolnikov, starih ≥ 12 do < 18 let, zdravilo z lakozamidom, 9 bolnikov, starih ≥ 4 do < 12 let, in 16 bolnikov, starih ≥ 12 do < 18 let, pa se je zdravilo s placebom). Bolnikom so postopoma povečevali odmerek do ciljnega vzdrževalnega odmerka 12 mg/kg/dan pri bolnikih, težkih manj kot 30 kg, 8 mg/kg/dan pri bolnikih, težkih od 30 do manj kot 50 kg, ali 400 mg/dan pri bolnikih, ki so tehtali 50 kg ali več.
| Spremenljivka učinkovitosti Parameter | Placebo N = 121 | Lakozamid N = 118 |
| Čas do drugega PGTCS | ||
| Mediana (dni) | 77,0 | - |
| 95-% IZ | 49,0, 128,0 | - |
| Lakozamid – placebo | ||
| Razmerje tveganja | 0,5400,377, 0,774< 0,001 | |
| 95-% IZ | ||
| p-vrednost | ||
| Odsotnost napadov | ||
| Stratificirana Kaplan-Meierjeva ocena (%) | 17,2 | 31,3 |
| 95-% IZ | 10,4, 24,0 | 22,8, 39,9 |
| Lakozamid – placebo | 14,13,2, 25,10,011 | |
| 95-% IZ | ||
| p-vrednost | ||
Opomba: Za skupino, ki je prejemala lakozamid, ni bilo mogoče oceniti povprečnega časa do drugega PGTCS s Kaplan-Meierjevo metodo, ker > 50 % bolnikov do 166. dne ni imelo drugega PGTCS.
Ugotovitve v pediatrični podskupini so bile skladne z rezultati za celotno populacijo pri primarnih, sekundarnih in ostalih opazovanih dogodkih učinkovitosti.
Absorpcija
Lakozamid se po peroralni uporabi hitro in popolnoma absorbira. Biološka uporabnost tablet lakozamida po peroralni uporabi je približno 100 %. Po peroralni uporabi se plazemska koncentracija nespremenjenega lakozamida hitro poveča in doseže Cmax okoli 0,5 do 4 ure po odmerku. Hrana ne vpliva na hitrost in obseg absorpcije.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve je približno 0,6 l/kg. Na plazemske beljakovine se veže manj kot 15 % lakozamida.
Biotransformacija
95 % odmerka se izloči z urinom v obliki lakozamida in njegovih presnovkov. Presnova lakozamida ni popolnoma pojasnjena.
Glavni spojini, ki se izločata z urinom, sta nespremenjeni lakozamid (približno 40 % odmerka) in njegov O-desmetilni presnovek (manj kot 30 %).
Polarna frakcija, ki jo verjetno sestavljajo derivati serina, predstavlja približno 20 % odmerka, izločenega z urinom, v človeški plazmi pa so jo v majhnih količinah (0–2 %) določili pri nekaterih preiskovancih. V urinu so našli tudi majhne količine (0,5–2 %) drugih presnovkov.
Podatki in vitro kažejo, da so encimi CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4 sposobni katalizirati nastanek O-desmetilnega presnovka, vendar glavni izoencim, ki prispeva k temu, in vivo ni bil potrjen. Pri primerjavi farmakokinetike preiskovancev s hitro (funkcionalen encim CYP2C19) in počasno presnovo (pomanjkanje funkcionalnega encima CYP2C19) niso opazili klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti lakozamidu. Poleg tega študija medsebojnega delovanja z omeprazolom (zaviralec
CYP2C19) ni pokazala klinično pomembnih sprememb plazemskih koncentracij lakozamida, kar kaže, da je ta presnovna pot manj pomembna.
Plazemska koncentracija O-desmetil-lakozamida predstavlja približno 15 % plazemske koncentracije lakozamida. Glavni presnovek nima znane farmakološke aktivnosti.
Izločanje
Lakozamid se iz sistemskega krvnega obtoka primarno izloča z ledvično ekskrecijo in biotransformacijo. Po peroralni in intravenski aplikaciji radioaktivno označenega lakozamida so približno 95 % radioaktivnosti zaznali v urinu in manj kot 0,5 % v blatu. Biološka razpolovna doba izločanja lakozamida je približno 13 ur. Farmakokinetika je sorazmerna z odmerkom in časovno konstantna, z majhno intra- in interindividualno variabilnostjo. Pri odmerjanju dvakrat na dan dosežemo plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po 3 dneh. Plazemska koncentracija narašča s faktorjem akumulacije približno 2.
Doseganje koncentracij v stanju dinamičnega ravnovesja pri enkratnem začetnem (polnilnem) odmerku 200 mg je primerljivo s koncentracijami pri peroralnemu jemanju 100 mg dva krat na dan.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Spol
Klinične študije kažejo, da spol nima klinično pomembnega vpliva na plazemske koncentracije lakozamida.
Ledvična okvara
V primerjavi z zdravimi preiskovanci, pri katerih je bila Cmax nespremenjena, se je pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro AUC lakozamida povečala za približno 30 %, pri bolnikih s hudo ledvično okvaro in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo dializo, pa za 60 %.
Lakozamid lahko iz plazme učinkovito odstranimo z dializo. Po 4-urni dializi se AUC lakozamida zmanjša za približno 50 %, zato je po dializi priporočljivo dodatno odmerjanje zdravila (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro se je izpostavljenost O-desmetilnemu presnovku nekajkrat povečala. Če bolniki s končno ledvično odpovedjo niso na dializi, se njegove koncentracije povečujejo in med 24-urnim vzorčenjem vztrajno rastejo. Ni znano, ali povečana izpostavljenost presnovku pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo povzroči tudi povečanje neželenih učinkov, čeprav niso opazili farmakološke aktivnosti presnovka.
Jetrna okvara
Plazemske koncentracije lakozamida so bile pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh B) povečane (približno 50 % večje kot AUCnorm). Večja izpostavljenost je bila deloma posledica zmanjšanega delovanja ledvic pri preiskovancih. Ocenjujejo, da je zmanjšanje neledvičnega očistka pri bolnikih v študiji povzročilo 20 % povečanje AUC lakozamida. Farmakokinetike lakozamida pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso ovrednotili (glejte poglavje 4.2).
Starejši (starejši od 65 let)
V študiji pri starejših moških in ženskah, v kateri so sodelovali tudi 4 bolniki, starejši od 75 let, je bila AUC v primerjavi z mladimi moškimi povečana za 30 oz. 50 %, kar je deloma povezano z manjšo telesno maso. Normalizirana razlika telesne mase je bila 26 % pri moških in 23 % pri ženskah. Opazili so tudi povečano variabilnost izpostavljenosti zdravilu. Ledvični očistek lakozamida je bil v tej študiji pri starejših ljudeh le malo zmanjšan.
Splošno zmanjševanje odmerka ni potrebno, razen če je to indicirano zaradi zmanjšanega delovanja ledvic (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Pediatrični farmakokinetični profil lakozamida je bil ugotovljen v populacijski farmakokinetični analizi z uporabo redkih podatkov o koncentraciji v plazmi, pridobljenih v eni s placebom nadzorovani randomizirani študiji in treh odprtih študijah pri 414 otrocih z epilepsijo, starih od 6 mesecev do 17 let. Uporabljeni odmerki lakozamida so bili od 2 do 17,8 mg/kg/dan pri vnosu dvakrat dnevno do največ 600 mg/dan pri otrocih, ki tehtajo 50 kg ali več.
Tipični plazemski očistek je bil ocenjen na 1,04 l/h, 1,32 l/h in 1,86 l/h za otroke, ki tehtajo 20 kg, 30 kg oziroma 50 kg. Za primerjavo je bil pri odraslih (s telesno maso 70 kg) ocenjeni plazemski očistek 1,92 l/h.
Populacijska farmakokinetična analiza, pri kateri so uporabili razpršene farmakokinetične vzorce iz študije PGTCS, je pri bolnikih s PGTCS in bolnikih s parcialnimi napadi pokazala podobno izpostavljenost.
Farmacevtski podatki - Lakozamid 150 mg
Jedro tablete mikrokristalna celuloza
hidroksipropilceluloza, delno substituirana hidroksipropilceluloza
brezvodni koloidni silicijev dioksid krospovidon (tipa A)
magnezijev stearat Fimska obloga
50 mg: polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec
rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)
100 mg: polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec
rumeni železov oksid (E172) kinolinsko rumeno (E104) sončno rumeno FCF (E110)
150 mg: polivinilalkohol
titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec
rumeni železov oksid (E172) sončno rumeno FCF (E110)
200 mg:
polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec
briljantno modro FCF (E133) rdeče 4R (E124)
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
PVC/PVdC – aluminijevi pretisni omoti/deljivi pretisni omoti s posameznimi odmerki ali OPA/Alu/PVC – aluminijevi pretisni omoti/deljivi pretisni omoti s posameznimi odmerki.
Velikosti pakiranj: 14, 14 x 1, 56, 56 x 1, 60 x 1, 98, 112, 168, 168 x 1, 200 in 210 filmsko obloženih tablet.
HDPE vsebniki z za otroke varno zaporko (PP), ki vsebujejo 60, 100 in 200 filmsko obloženih tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.