Voxzogo 0,56 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, druga zdravila, ki vplivajo na strukturo kosti in mineralizacijo, oznaka ATC: M05BX07

Mehanizem delovanja

Vosoritid je spremenjen C natriuretični peptid (CNP). Pri bolnikih z ahondroplazijo se enhondralna rast kosti negativno regulira zaradi funkcionalne mutacije v receptorju fibroblastnega rastnega faktorja 3 (FGFR3). Vezava vosoritida na natriuretični peptidni receptor B (NPR-B) antagonira sledeče (downstream) signaliziranje z receptorjem FGFR3 z zaviranjem zunajcelične signalno-

regulirane kinaze 1 in 2 (ERK1/2) na poti z mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK –

mitogen-activated protein kinase) na ravni serin/treonin protein kinaze (RAF-1 – rapidly accelerating fibrosarcoma serine/threonine protein kinase). Zaradi tega vosoritid, kot CNP, deluje kot pozitivni regulator enhondralne rasti kosti, saj spodbuja proliferacijo in diferenciacijo hondrocitov.

Farmakodinamični učinki

Pri zdravljenju z vosoritidom so bile opažene od izpostavljenosti odvisne (AUC in Cmax) povišane vrednosti koncentracije cikličnega gvanozinmonofosfata (cGMP, biomarker za aktivnost NPR-B) v urinu in markerja kolagena tipa X v serumu (CXM, biomarker za enhondralno osifikacijo) v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. Do povečane koncentracije cGMP v urinu v primerjavi z izhodiščno vrednostjo pred zaužitjem odmerka je prišlo v prvih štirih urah po zaužitju odmerka. Mediana koncentracije CXM v serumu se je od izhodiščne vrednosti povečevala do 29. dneva vsakodnevne uporabe tega zdravila. Ta učinek se je ohranil več kot 24 mesecev zdravljenja.

Aktivnost vosoritida, izmerjena s cGMP v urinu, je bila blizu nasičenosti, največje zvišanje v aktivnosti rastnega hrustanca, na kar kaže CXM, pa je bilo doseženo pri odmerku 15 µg/kg, injiciranemu subkutano enkrat na dan.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost vosoritida pri bolnikih z ahondroplazijo s potrjeno mutacijo gena FGFR3 so ocenjevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani 52-tedenski študiji (študija

ACH 111-301). V študiji ACH 111-301 so bili bolniki randomizirani na vosoritid (N = 60) ali placebo (N = 61) in odmerek vosoritida je bil 15 μg/kg, injiciran subkutano enkrat na dan. Pred randomizacijo so vsi bolniki najmanj 6 mesecev sodelovali v opazovalni študiji (študija ACH 111-901) za pediatrične bolnike z ahondroplazijo, v kateri so bili zbrani podatki o začetni telesni višini in druge ocene rasti pred zdravljenjem. Bolniki, ki so imeli kirurški poseg za podaljšanje okončin v prejšnjih 18 mesecih, oziroma bolniki, ki so načrtovali kirurški poseg za podaljšanje okončin v času trajanja študije, so bili izključeni. Študija je obsegala 52-tedensko fazo zdravljenja, nadzorovano s placebom, ki ji je sledila nadaljevalna študija z odprto fazo zdravljenja, v kateri so vsi bolniki prejemali vosoritid (študija ACH 111-302). Primarna končna točka učinkovitosti je bila sprememba hitrosti letne rasti v 52. tednu glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s placebom.

Bolniki z ahondroplazijo so bili zdravljeni z vosoritidom 15 μg/kg/dan tudi v odprti študiji s povečevanjem odmerka in v njeni dolgoročni nadaljevalni študiji (študija ACH 111-205). Podatki so se zbirali iz opazovalnih študij pri bolnikih z namenom opredelitve naravnega poteka ahondroplazije. Podatki o višini nezdravljenih bolnikov z ahondroplazijo v istem starostnem obdobju kot pri kliničnih študijah so bili uporabljeni kot zgodovinski kontrolni podatki za oceno učinka na višino po največ

5 letih zdravljenja z vosoritidom.

Demografski podatki in izhodiščne značilnosti bolnikov so prikazane v preglednici 3.

Preglednica 3: Demografski podatki in značilnosti bolnikov v študiji ACH 111-301 in študiji ACH 111-205

maks. = največ; min. = najmanj; SO = standardni odklon.

a Odstotki so bili izračunani z uporabo skupnega števila bolnikov v celotni množici za analizo („n“ za

vsako skupino zdravljenja) kot imenovalca

b Analiza 10 od 35 bolnikov, ki so prejeli samo 15 µg/kg/dan v odprti študiji s povečevanjem odmerka,

ki se je nadaljevala v dolgoročno nadaljevalno študijo ACH 111-205

V študiji ACH 111-301 so bile opažene izboljšave hitrosti letne rasti in Z-vrednosti višine glede na izhodiščne vrednosti pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Voxzogo 15 µg/kg/dan v primerjavi s placebom. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 4.

Preglednica 4: Rezultati s placebom kontroliranega kliničnega preskušanja

HLR = hitrost letne rasti; 95 % IZ = 95-odstotni interval zaupanja; mNK = metoda najmanjših

kvadratov; SO = standardni odklon.

a Razlika je 15 µg/kg Voxzogo minus placebo.

b Dvostranska P-vrednost.

c Dva bolnika v skupini z zdravilom Voxzogo sta prenehala sodelovati v študiji pred 52. tednom. Vrednosti za ta dva bolnika so bile vštete za to analizo.

Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, ocenjeno iz modela ANCOVA (analiza kovariance),

ki je prilagojen za razlike od izhodiščnih vrednosti med obema skupinama, analiza kovariance.

Prednost izboljšanja hitrosti letne rasti v korist zdravila Voxzogo so bile enake v vseh vnaprej določenih podskupinah, ki so bile analizirane, vključno s spolom, starostno skupino, stadijem po Tannerju, izhodiščno Z-vrednostjo višine in izhodiščno vrednostjo hitrosti letne rasti. V podskupini moških s stadijem po Tannerju > I je bila točkovna ocena učinka zdravljenja v korist vosoritida, vendar je bilo v tej podskupini samo 8 preiskovancev (3 preiskovanci v skupini z vosoritidom

in 5 preiskovancev v skupini s placebom).

Opažena povečana rast se je zgodila sorazmerno v hrbtenici in spodnjih okončinah. V mineralni gostoti kosti po zdravljenju z zdravilom Voxzogo v primerjavi s placebom ni bilo razlik. Med zdravljenjem s tem zdravilom je bilo povprečno povečanje kostne starosti primerljivo s povprečnim povečanjem kronološke starosti, kar kaže, da ni bilo pospešenega zorenja kosti.

Na sliki 1 sta prikazana učinek zdravila Voxzogo po dveh letih v skupini, zdravljeni z zdravilom Voxzogo, in učinek v kontrolni skupini s placebom po 52-tedenskem prejemanju dnevnih subkutanih injekcij zdravila Voxzogo v odprti nadaljevalni študiji. Izboljšave hitrosti letne rasti so se med neprekinjenim zdravljenjem z zdravilom Voxzogo ohranile, pri čemer ni bilo dokazov o tahifilaksiji.

Slika 1: Povprečje (± SO) 12-mesečnega intervala hitrosti telesne rasti glede na čas

V sliki so zajete vse osebe, vključene v glavno študijo, pri katerih je bila telesna višina ocenjena v

52. tednu nadaljevalne študije. Polne črte predstavljajo zdravljenje z odmerkom vosoritida 15 µg/kg, črtkane črte pa predstavljajo placebo. Izhodiščna vrednost je opredeljena kot zadnja vrednost pred prvim odmerkom aktivnega zdravila študije (npr. vosoritida) ali placeba pri obisku 111-301.

12-mesečna vrednost hitrosti letne rasti pri obiskih po izhodišču je pridobljena na podlagi prejšnjih

12 mesecev. Primer: 12-mesečni interval hitrosti letne rasti v 52. tednu 111-302 = [(višina na obisku v 52. tednu 111-302 – višina na obisku v 52. tednu 111-301)/(datum obiska v 52. tednu 111-302 – datum obiska v 52. tednu 111-301)] x 365,25.

Odprte nadaljevalne študije

V dolgoročni nadaljevalni študiji študija ACH 111-205 je 10 bolnikov največ 5 let neprekinjeno prejemalo odmerek zdravila Voxzogo 15 µg/kg/dan. Povprečna (SO) izboljšava hitrosti letne rasti v primerjavi z izhodiščno vrednostjo je pri 60 mesecih znašala 1,34 (1,31) cm/leto.

Povečanje višine po 5 letih zdravljenja z odmerkom zdravila Voxzogo 15 µg/kg/dan se je primerjalo s zgodovinskimi kontrolnimi podatki za isto starost in spol. 5-letna presečna primerjalna analiza,

prilagojena za razlike v višini v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi, je pokazala statistično značilno

povprečno (95 % IZ) razliko v višini v korist zdravila Voxzogo (9,08 (5,77; 12,38) cm; p = 0,0002)

v primerjavi z nezdravljenimi bolniki z ahondroplazijo.

V dolgoročni nadaljevalni študiji ACH 111-302 se je povečanje višine po 6 letih zdravljenja z odmerkom zdravila Voxzogo 15 µg/kg/dan (N = 39) se je primerjalo s zgodovinskimi kontrolnimi podatki za isto starost in spol. 6-letna presečna primerjalna analiza, prilagojena za razlike v višini v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi, je pokazala statistično značilno povprečno (95-odstotni IZ) razliko v višini v korist zdravila Voxzogo (11,35 [9,98; 12,73] cm; p < 0,0001) ter izboljšanje povprečne Z-vrednosti višine glede na referenčno višino za +1,43 SDS (95-odstotni IZ: 1,24; 1,63; p < 0,0001) v primerjavi z nezdravljenimi bolniki z ahondroplazijo.

Povprečno povečanje kostne starosti je bilo primerljivo s povprečnim povečanjem kronološke starosti, kar kaže, da ni bilo pospešenega zorenja kosti.

Pediatrična populacija < 5 let

Skupno 75 bolnikov, ki so bili na 1. dan dajanja odmerkov stari od 4,4 meseca do 59,8 meseca, je bilo vključenih v randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano 52-tedensko študijo (študija ACH 111-206). V opazovalni študiji so se za bolnike, ki so bili ob randomizaciji stari 6 mesecev ali več, zbrali izhodiščni podatki o rasti vsaj 6 mesecev, za preiskovance, ki so bili ob randomizaciji mlajši od 6 mesecev, pa so se zbrali izhodiščni podatki vsaj 3 mesec. Skupno 64 bolnikov je bilo randomiziranih za zdravljenje z zdravilom Voxzogo ali prejemanje placeba, 11 bolnikov pa je bilo vključenih v odprto zdravljenje. V 52. tednu je pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Voxzogo, prišlo do izboljšanja Z-vrednosti višine za +0,30 (95-odstotni IZ; 0,07; 0,54) v primerjavi s placebom. Z-rezultat telesne višine je standardiziran glede na starost in spol, zato ga je mogoče uporabiti pri primerjavi učinka zdravljenja med različnimi starostnimi skupinami.

Odprta podaljšana študija 111-208

Devetnajst bolnikov, starih od 24 mesecev do < 60 mesecev, se je z zdravilom Voxzogo zdravilo 5 let, pri čemer je prišlo do izboljšanja referenčne povprečne Z-vrednost višine za +1,23 SDS (95-odstotni IZ; 0,75; 1,71; p < 0,0001) in spremembe višine za 7,30 cm (95-odstotni IZ; 4,56; 10,04; p < 0,0001) v korist zdravila Voxzogo v primerjavi z zgodovinskimi kontrolnimi podatki za isto starost in spol nezdravljenih bolnikov z ahondroplazijo.

Deset bolnikov, starih 6 mesecev do < 24 mesecev, se je z zdravilom Voxzogo zdravilo 5 let, pri čemer je prišlo do izboljšanja referenčne povprečne Z-vrednosti višine za +1,13 SDS (95-odstotni IZ; 0,51; 1,74; p = 0,0024) in spremembe višine za 6,69 cm (95-odstotni IZ; 4,09; 9,30; p = 0,0003) v korist zdravila Voxzogo v primerjavi z zgodovinskimi kontrolnimi podatki za isto starost in spol nezdravljenih bolnikov z ahondroplazijo.

Devet bolnikov, starih od 0 do < 6 mesecev, se je z zdravilom Voxzogo zdravilo 4 leta, pri čemer je prišlo do izboljšanja referenčne povprečne Z-vrednosti višine za +0,86 SDS (95-odstotni IZ: 0,32; 1,40; p = 0,0060) in spremembe višine za 2,81 cm (95-odstotni IZ: 1,18; 4,45; p = 0,0041) v korist zdravila Voxzogo v primerjavi z zgodovinskimi kontrolnimi podatki za isto starost in spol nezdravljenih bolnikov z ahondroplazijo.

Povprečno povečanje kostne starosti je bilo primerljivo s povprečnim povečanjem kronološke starosti,

kar kaže, da ni bilo pospešenega zorenja kosti.

Vosoritid je spremenjen rekombinantni človeški CNP. Peptidni analog z 39 aminokislinami

vključuje 37 C-terminalnih aminokislin zaporedja človeškega CNP53 in 2 aminokislini (Pro Gly), ki zagotavljata odpornost na razgradnjo z nevtralno endopeptidazo (NEP – neutral endopeptidase), zaradi česar se podaljša razpolovni čas v primerjavi z endogenim CNP.

Farmakokinetika vosoritida je bila ovrednotena pri skupno 58 bolnikih z ahondroplazijo, starih

od 5 do 18 let, ki so 52 tednov enkrat na dan prejemali subkutane injekcije vosoritida 15 µg/kg. Farmakokinetična izpostavljenost vosoritidu pri 15 bolnikih, starih od 2 do < 5 let, je bila primerljiva kot pri starejših otrocih.

Pri 8 otrocih, starih od 6 mesecev do < 2 leti, ki so prejemali odmerek 30 µg/kg enkrat na dan, je bila

farmakokinetična izpostavljenost vosoriditu od 65 % do 70 % večja kot pri starejših otrocih (starih

> 2 leti), ki so prejemali odmerek 15 µg/kg enkrat na dan. Pri 9 otrocih, starih < 6 mesecev, ki so

prejemali odmerek 30 µg/kg enkrat na dan, je bila farmakokinetična izpostavljenost vosoritidu od

57 % do 105 % večja kot pri starejših otrocih (starih > 2 leti), ki so prejemali odmerek 15 µg/kg enkrat na dan.

Absorpcija

Vosoritid se je absorbiral z mediano Tmax 15 minut. Povprečna (± SO) najvišja koncentracija (Cmax) in območje pod krivuljo koncentracija-čas od časa nič do zadnje merljive koncentracije (AUC0-t), ugotovljena po 52 tednih zdravljenja, sta bila 5800 (± 3680) pg/ml oziroma

290 000 (± 235 000) pg-min/ml. Biorazpoložljivost vosoritida ni bila ocenjena v kliničnih študijah.

Porazdelitev

Povprečni (± SO) navidezni volumen porazdelitve po 52 tednih zdravljenja je bil 2910 (± 1660) ml/kg. Biotransformacija

Pričakuje se, da se vosoritid metabolizira prek katabolnih poti ter se razgradi v majhne peptidne

fragmente in aminokisline. Izločanje

Povprečni (± SO) navidezni očistek po 52 tednih zdravljenja je bil 79,4 (53,0) ml/min/kg. Povprečna (± SO) razpolovna življenjska doba je bila 27,9 (9,9) minute.

Interindividualna variabilnost (koeficient variacije) v navideznem očistku je bila 33,6 %.

Linearnost/nelinearnost

Povečanje plazemske izpostavljenosti (AUC in Cmax) z odmerkom je bilo večje od sorazmernega z odmerkom v razponu odmerkov 2,5 (0,17-kratni priporočeni odmerek) do 30,0 μg/kg/dan (dvakratni priporočeni odmerek).

Posebne populacije bolnikov

Na osnovi starosti (0,9 do 16 let), spola, rase ali etnične pripadnosti niso ugotovili klinično

pomembnih razlik v farmakokinetiki vosoritida.

Telesna masa

Telesna masa je edina pomembna kovariata za očistek vosoritida ali volumen porazdelitve. Navidezni očistek in volumen porazdelitve vosoritida sta se povečala s povečanjem telesne mase pri bolnikih z ahondroplazijo (9 do 74,5 kg). Predlagano odmerjanje (glejte poglavje 4.2) upošteva ta odklon in priporoča uporabo odmerkov nad (pri bolnikih s telesno maso med 10 in 16 kg) ali pod (pri tistih s telesno maso nad 44 kg) „standardnim odmerkom“ 15 µg/kg, da se omogoči podobna stopnja izpostavljenosti v vseh razponih telesne mase.

Bolniki z okvaro ledvic in jeter

Varnost in učinkovitost vosoritida pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter nista ovrednoteni. Glede na mehanizem izločanja se ne pričakuje, da bi okvara ledvic ali jeter spremenila farmakokinetiko vosoritida.

Študije medsebojnega delovanja zdravila

Študije inhibicije in indukcije citokroma P450 (CYP) in vitro kažejo, da vosoritid ne inhibira

CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ali 3A4/5, niti ne inducira CYP 1A2, 2B6 ali 3A4/5 pri klinično relevantnih koncentracijah. Študije medsebojnega delovanja in vitro kažejo tudi, da je potencial za medsebojno delovanje s prenašalci zdravila OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP, P-gp in BSEP nizek pri klinično relevantnih koncentracijah.

Prašek

citronska kislina (E 330) natrijev citrat (E 331) trehaloza dihidrat manitol (E 421) metionin

polisorbat 80 (E 433)

Vehikel

voda za injekcije

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Neodprte viale

4 leta

Rekonstituirana raztopina

Kemična in fizična stabilnost je bila dokazana 3 ure pri 25 °C.

Z mikrobiološkega vidika je treba raztopino uporabiti takoj, razen če metoda rekonstitucije izključuje

tveganje kontaminacije z mikrobi.

Če zdravila Voxzogo ne uporabite takoj, ga morate injicirati v 3 urah po rekonstituciji (glejte

poglavje 4.2).

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Zdravilo Voxzogo se lahko pri sobni temperaturi do 30 °C hrani samo enkrat največ 90 dni, vendar ne po datumu izteka roka uporabnosti. Po shranjevanju zdravila Voxzogo na sobni temperaturi ga ne smete več vrniti v hladilnik.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

Vosoritid 0,4 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Prašek

2-mililitrska viala (steklo) z gumijastim zamaškom (butil ali bromobutil) in belo prekrivno zaporko.

Vehikel

Napolnjena injekcijska brizga (steklo) z batom (bromobutil) in zaporko konice z nastavkom po Luerju in pečatom proti nedovoljenemu odpiranju, ki vsebuje 0,5 ml vode za injekcije.

Vosoritid 0,56 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Prašek

2-mililitrska viala (steklo) z gumijastim zamaškom (butil ali bromobutil) in prekrivno zaporko

magentne barve.

Vehikel

Napolnjena injekcijska brizga (steklo) z bati (bromobutil) in zaporko konice z nastavkom po Luerju

in pečatom proti nedovoljenemu odpiranju, ki vsebuje 0,7 ml vode za injekcije. Vosoritid 1,2 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Prašek

2-mililitrska viala (steklo) z gumijastim zamaškom (butil ali bromobutil) in sivo prekrivno zaporko.

Vehikel

Napolnjena injekcijska brizga (steklo) z bati (bromobutil) in zaporko konice z nastavkom po Luerju

in pečatom proti nedovoljenemu odpiranju, ki vsebuje 0,6 ml vode za injekcije.

Ena škatla vsebuje:

• 10 vial zdravila Voxzogo

• 10 napolnjenih injekcijskih brizg z vodo za injekcije

• 10 posameznih igel za enkratno uporabo (23 G, za rekonstitucijo)

• 10 posameznih injekcijskih brizg za enkratno uporabo (30 G, za aplikacijo)

Priprava zdravila Voxzogo za subkutano injiciranje

• Pravilno jakost zdravila Voxzogo in pravilno napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom (volumen za rekonstitucijo) je treba potrditi glede na bolnikovo telesno maso (glejte preglednico 1).

• Vsi potrebni pomožni pripomočki morajo biti pripravljeni pred začetkom.

  • Alkoholne krpice

  • Gaza ali obliži

  • Vsebnik za ostre predmete

• Pred rekonstitucijo zdravila Voxzogo je treba vialo z zdravilom Voxzogo in vehikel v napolnjeni injekcijski brizgi (voda za injekcije) vzeti iz hladilnika in počakati, da dosežeta sobno temperaturo.

• Igla za vehikel se mora držati vehikla v napolnjeni injekcijski brizgi (voda za injekcije).

• V vialo je treba injicirati celoten volumen vehikla.

• Vehikel v viali je treba nežno premešati, da se beli prašek popolnoma raztopi. Viale se ne sme

  stresati.

• Volumen odmerka rekonstituirane raztopine je treba počasi odvzeti iz viale za enkratno uporabo

  v injekcijsko brizgo.

• Po rekonstituciji je to zdravilo bistra, brezbarvna do rumena tekočina. Raztopine se ne sme uporabiti, če je razbarvana ali motna ali če vsebuje delce.

• Po rekonstituciji se zdravilo lahko hrani v viali pri sobni temperaturi do 25 °C največ 3 ure. To zdravilo ne vsebuje konzervansov.

• Za aplikacijo je treba potreben volumen odmerka izvleči iz viale z uporabo priložene injekcijske brizge za aplikacijo (glejte preglednico 1).

• Posamezna viala in napolnjena injekcijska brizga sta samo za enkratno uporabo.

• Uporablja se lahko samo priložena injekcijska brizga.

  Odstranjevanje

  Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

  Vse igle in injekcijske brizge zavrzite v vsebnik za odlaganje ostrih predmetov.