Voxzogo 0,56 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- △
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
vosoritid 0,56 mg / 1 viala
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Voxzogo 0,56 mg
Zdravilo Voxzogo je indicirano za zdravljenje ahondroplazije pri bolnikih, starih 4 mesece in več, pri katerih epifize niso zaprte. Diagnozo ahondroplazije je treba potrditi z ustreznim genetskim testiranjem.
Zdravljenje z vosoritidom mora uvesti in voditi zdravnik, ki je ustrezno kvalificiran za obravnavo motenj rasti ali skeletnih displazij.
Odmerjanje
Zdravilo Voxzogo se daje v obliki subkutane injekcije. Priporočeni odmerek temelji na bolnikovi telesni masi in znaša približno od 15 do 30 µg/kg, pri čemer se najmlajšim otrokom da večji odmerek, glejte preglednico 1.
Odmerek je treba injicirati z injekcijskimi brizgami, označenimi z ml, ali injekcijskimi brizgami, označenimi z enoto (e.) (glejte preglednico 1). Meritve brizg, označenih z enoto, so enakovredne vrednostim v ml, kot sledi: 0,1 ml = 10 enot. Iz praktičnih razlogov in zaradi upoštevanja sprememb farmakokinetike, povezanih s telesno maso (glejte poglavje 5.2), je priporočeno naslednje odmerjanje.
Preglednica 1: Volumni enkratnega odmerka glede na telesno maso v količinah ml in enotah (e.)
| Telesna masa (kg) | Odmerek (mg) | Vosoritid 0,4 mg vehikel (voda za injekcije): 0,5 mlkoncentracija: 0,8 mg/ml | Vosoritid 0,56 mg vehikel (voda za injekcije): 0,7 mlkoncentracija: 0,8 mg/ml | Vosoritid 1,2 mg vehikel (voda za injekcije): 0,6 mlkoncentracija: 2 mg/ml | |||
| Dnevni volumen za injiciranje | |||||||
| ml | enote | ml | enote | ml | enote | ||
| 4 | 0,12 mg | 0,15 ml | 15 e. | ||||
| 5 | 0,16 mg | 0,20 ml | 20 e. | ||||
| 6–7 | 0,20 mg | 0,25 ml | 25 e. | ||||
| 8–11 | 0,24 mg | 0,30 ml | 30 e. | ||||
| 12–16 | 0,28 mg | 0,35 ml | 35 e. | ||||
| 17–21 | 0,32 mg | 0,40 ml | 40 e. | ||||
| 22–32 | 0,40 mg | 0,50 ml | 50 e. | ||||
| 33–43 | 0,50 mg | 0,25 ml | 25 e. | ||||
| 44–59 | 0,60 mg | 0,30 ml | 30 e. | ||||
| 60–89 | 0,70 mg | 0,35 ml | 35 e. | ||||
| ≥ 90 | 0,80 mg | 0,40 ml | 40 e. | ||||
Trajanje zdravljenja
Zdravljenje s tem zdravilom je treba ustaviti, ko se potrdi, da ni več možnosti za nadaljnjo rast, na kar
kažeta hitrost rasti < 1,5 cm/leto in zaprtje epifize.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik ne prejme predvidenega odmerka vosoritida, ga je treba injicirati v 12 urah. Če je od prvotno predvidene ure injiciranja odmerka minilo več kot 12 ur, se izpuščenega odmerka NE sme injicirati. Bolnikom/skrbnikom je treba svetovati, da nadaljujejo z naslednjim rednim odmerkom naslednji dan.
Spremljanje rasti
Bolnike je treba spremljati in ocenjevati redno vsakih 3–6 mesecev, da se preveri telesna masa, rast in
fizični razvoj. Odmerek je treba prilagoditi glede na bolnikovo telesno maso (glejte preglednico 1). Posebne populacije bolnikov
Bolniki z okvaro ledvic ali jeter
Varnost in učinkovitost vosoritida pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter nista ovrednoteni.
Pediatrična populacija
Podatki o varnosti in učinkovitosti zdravila Voxzogo pri otrocih, mlajših od 4 mesecev, so omejeni.
Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil
o odmerjanju ni mogoče dati. Način uporabe
Zdravilo Voxzogo je samo za enkratno subkutano uporabo. To zdravilo morate injicirati v 3 urah po rekonstituciji.
Pred injiciranjem mora zdravstveni delavec:
-
poučiti skrbnike o pripravi in subkutanem injiciranju tega zdravila;
-
poučiti skrbnike in bolnike o znakih in simptomih nizkega krvnega tlaka;
-
pojasniti skrbnikom in bolnikom, kako ravnati v primeru simptomatskih znižanj krvnega tlaka.
Bolnikom in skrbnikom je treba naročiti, naj menjajo mesta za subkutano injiciranje. Priporočena mesta za injiciranje na telesu so sredina sprednjega dela stegen, spodnji del trebuha z izjemo območja 5 cm okoli popka, zgornji del zadnjice in hrbtni del nadlakti. Isto mesto injiciranja se ne sme uporabiti dva zaporedna dneva. Zdravila Voxzogo se ne sme injicirati na pordelih, otečenih ali občutljivih mestih.
Bolniki morajo biti v času injiciranja zadostno hidrirani. Priporoča se, da bolniki pojedo lahek prigrizek in spijejo zadostno količino tekočine (npr. vodo, mleko, sok itd.) približno 30 minut pred injiciranjem. Namen tega je zmanjšanje znakov in simptomov morebitnega znižanja krvnega tlaka (omotica, utrujenost in/ali navzea) (glejte poglavje 4.4, Vpliv na krvni tlak).
Če je mogoče, naj se zdravilo injicira približno isti čas vsak dan.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Vpliv na krvni tlak
Bolniki s hudo boleznijo srca ali ožilja in bolniki, ki jemljejo zdravila proti hipertenziji, niso
sodelovali v kliničnih preskušanjih pred trženjem.
Z namenom zmanjšanja tveganja za morebitno znižanje krvnega tlaka in povezanih simptomov (omotica, utrujenost in/ali navzea) morajo biti bolniki v času injiciranja zadostno hidrirani (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na enoto volumna, kar v bistvu pomeni
„brez natrija“.
Izvedene so bile študije inhibicije in indukcije citokroma P450 (CYP) in vitro ter študije inhibicije prenašalca in vitro. Rezultati so pokazali, da pri sočasni uporabi zdravila z drugimi zdravili ni verjetno, da bi vosoritid pri ljudeh povzročil interakcije med zdravili prek CYP ali prenašalca.
Drugih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Ker je vosoritid rekombinantni človeški protein,
ni verjetno, da bi prišlo do interakcij z drugimi zdravili.
Nosečnost
Podatkov o uporabi vosoritida pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi vosoritida bolje izogibati.
Dojenje
Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje vosoritida v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za novorojence/otroke ne moremo izključiti. Vosoritid se med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Neklinične študije niso pokazale poslabšanja plodnosti moških ali žensk (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Voxzogo ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje, kolesarjenja in upravljanja strojev. Vosoritid lahko povzroči običajno blaga prehodna znižanja krvnega tlaka. Neželeni učinki zdravila Voxzogo, o katerih so poročali, so sinkopa, predsinkopa in omotica ter drugi znaki in simptomi znižanega krvnega tlaka. Upoštevati je treba bolnikov odziv na zdravljenje in mu, če je to primerno, svetovati, naj najmanj 60 minut po injiciranju ne vozi, kolesari ali upravlja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki vosoritida so bile reakcije na mestu injiciranja (85 %), bruhanje (27 %) in znižan krvni tlak (13 %).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z vosoritidom, so prikazani v spodnji preglednici.
Neželeni učinki so v preglednici navedeni po organskem sistemu po MedDRA in po pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od
≥ 1/1000 do < 1/100), redki (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči stopnji resnosti.
Preglednica 2: Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Voxzogo
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Bolezni živčevja | Sinkopa | ||
| Predsinkopa | |||
| Omotica | |||
| Žilne bolezni | Hipotenzijaa | ||
| Bolezni prebavil | Bruhanje | Navzea | |
| Bolezni kože in podkožja | Hipertrihoza | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Reakcija na mestu injiciranjab | Utrujenost | |
| Preiskave | Zvišana alkalna fosfataza |
a. Hipotenzija vključuje asimptomatske in simptomatske neželene učinke.
b. Reakcije na mestu injiciranja vključujejo priporočene izraze; eritem na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja, oteklost na mestu injiciranja, urtikarija na mestu injiciranja, bolečina na mestu injiciranja, podplutba na mestu injiciranja, pruritus na mestu injiciranja, krvavitev na mestu injiciranja, razbarvanje na mestu injiciranja in induracija na mestu injiciranja.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipotenzija
V študiji ACH 111-301 pri bolnikih, starih ≥ 5 let, so se pri 13 % bolnikov, zdravljenih z vosoritidom, v primerjavi s 5 % bolnikov, zdravljenih s placebom, pojavili dogodki znižanja krvnega tlaka, ki so bili prehodni in so samodejno prenehali. Mediana časa od injiciranja do pojava je znašala
31 (od 18 do 120) minut s prenehanjem v 31 (od 5 do 90) minutah. Dogodki, o katerih so poročali, so bili prepoznani predvsem med pogostim spremljanjem vitalnih znakov pri kliničnih obiskih po dajanju odmerka v 52-tedenskem obdobju zdravljenja. 2 % bolnikov sta imela simptomatsko epizodo z omotico in bruhanjem.
V študiji 111-206 so se dogodki znižanja krvnega tlaka pojavili pri 2 bolnikih (5 %), starih < 5 let, zdravljenih z vosoritidom, v primerjavi z 2 bolnikoma (6 %), ki sta prejemala placebo. Pri bolnikih, starih od > 2 leti do < 5 let, so o dogodkih znižanja krvnega tlaka poročali pri 1 bolniku (5 %), zdravljenim z vosoritidom, v primerjavi z 1 bolnikom (6 %), ki je prejemal placebo. Pri bolnikih, starih od 6 mesecev do < 2 leti, o dogodkih znižanja krvnega tlaka niso poročali pri nobenem bolniku, zdravljenim z vosoritidom, v primerjavi z 1 bolnikom (13 %), ki je prejemal placebo. Pri bolnikih, starih < 6 mesecev, so o dogodkih znižanja krvnega tlaka poročali pri 1 bolniku (8 %), zdravljenim z vosoritidom, in pri nobenem bolniku, ki je prejemal placebo. Vsi dogodki so bili prehodni, minili so brez ukrepanja in niso omejevali zdravljenja.
Reakcije na mestu injiciranja
V študiji ACH 111-301 so pri bolnikih, starih ≥ 5 let, o reakcijah na mestu injiciranja poročali pri
85 % bolnikov, zdravljenih z vosoritidom, v primerjavi z 82 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, ki so prejemali to zdravilo in pri katerih je prišlo do reakcij na mestu injiciranja, je mediana znašala 76 dogodkov v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, pri katerih je mediana znašala 7,5 dogodka v 52-tedenskem obdobju. Najpogostejše reakcije na mestu injiciranja (prisotne pri vsaj 10 % bolnikov, zdravljenih z vosoritidom) so bile reakcija na mestu injiciranja (73 %), eritem na mestu injiciranja (68 %), oteklina na mestu injiciranja (38 %) in urtikarija na mestu injiciranja (13 %). Pri vseh reakcijah na mestu injiciranja je bila stopnja resnosti 1 (blagi), z izjemo 5 dogodkov pri dveh bolnikih, pri katerih je bila stopnja resnosti 2 (zmerni). Dogodki s stopnjo resnosti 2, o katerih so poročali, so vključevali dva bolnika, ki sta poročala o dveh dogodkih urtikarije na mestu injiciranja in enem dogodku mehurčkov na mestu injiciranja.
V študiji ACH 111-206 so pri bolnikih, starih < 5 let, o reakcijah na mestu injiciranja poročali pri
86 % bolnikov, zdravljenih z vosoritidom, v primerjavi s 53 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, ki so prejemali vosoritid in pri katerih je prišlo do reakcij na mestu injiciranja, je mediana znašala 224 dogodkov v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, pri katerih je mediana znašala 114 dogodkov v 52-tedenskem obdobju; pri vseh je bila stopnja resnosti 1 (blagi). Pri bolnikih, starih
od > 2 leti do < 5 let, so o reakcijah na mestu injiciranja poročali pri 84 % bolnikov, zdravljenih z vosoritidom, v primerjavi s 44 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, starih od 6 mesecev do < 2 leti, so o dogodkih reakcij na mestu injiciranja poročali pri 83 % bolnikov, zdravljenih z vosoritidom, v primerjavi s 50 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, starih < 6 mesecev, so o reakcijah na mestu injiciranja poročali pri 92 % bolnikov, zdravljenih z vosoritidom, v primerjavi s 75 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
V vseh starostnih skupinah so bile reakcije na mestu injiciranja prehodne in niso omejevale zdravljenja.
Imunogenost
Pri 131 bolnikih, starih 5 let ali več, z ahondroplazijo, ki so bili zdravljeni z vosoritidom 15 µg/kg/dan in pri katerih so vrednotili prisotnost protiteles proti zdravilu (ADA – Anti-drug antibody) do
240 tednov, so bila protitelesa proti zdravilu zaznana pri 35 % bolnikov. Najzgodnejši čas razvoja ADA je bil 85. dan. Vsi ADA-pozitivni bolniki so imeli negativne rezultate za nevtralizirajoča protitelesa proti vosoritidu. Korelacije med številom, trajanjem ali resnostjo preobčutljivostnih neželenih učinkov ali reakcij na mestu injiciranja in pozitivnim rezultatom za ADA ali povprečno vrednostjo titra ADA ni. Povezave med pozitivnim rezultatom za ADA ali povprečno vrednostjo titra ADA in spremembo izhodiščne hitrosti letne rasti (HLR) ali Z-vrednosti višine v 12. mesecu ni.
Opaznega učinka ADA v serumu na farmakokinetiko vosoritida v plazmi ni bilo.
Pri bolnikih, starih manj kot 5 let, je imelo 19 % (8/43) bolnikov, zdravljenih z vosoritidom, pozitivni rezultat za ADA, vsi bolniki, ki so prejemali placebo, pa so imeli negativni rezultat za ADA. Najzgodnejši čas razvoja ADA je bil 26. teden. Vsi ADA-pozitivni bolniki so imeli v vseh časovnih točkah negativne rezultate za nevtralizirajoča protitelesa proti zdravilu (NAb – neutralising anti-drug antibody). Razvoj ADA ni imel vpliva na varnost, učinkovitost ali farmakokinetiko vosoritida.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih preskušanjih so se preskušali odmerki vosoritida do 30 μg/kg/dan. Dva bolnika sta največ 5 tednov prejemala do 3-kratni priporočeni dnevni odmerek 15 μg/kg/dan. Opaženi niso bili nobeni znaki, simptomi ali neželeni učinki, povezani z višjim odmerkom, kot je predviden.
Če bolnik vzame prevelik odmerek, se mora posvetovati z zdravstvenim osebjem.
Farmakološke lastnosti - Voxzogo 0,56 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, druga zdravila, ki vplivajo na strukturo kosti in mineralizacijo, oznaka ATC: M05BX07
Mehanizem delovanja
Vosoritid je spremenjen C natriuretični peptid (CNP). Pri bolnikih z ahondroplazijo se enhondralna rast kosti negativno regulira zaradi funkcionalne mutacije v receptorju fibroblastnega rastnega faktorja 3 (FGFR3). Vezava vosoritida na natriuretični peptidni receptor B (NPR-B) antagonira sledeče (downstream) signaliziranje z receptorjem FGFR3 z zaviranjem zunajcelične signalno-
regulirane kinaze 1 in 2 (ERK1/2) na poti z mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK –
mitogen-activated protein kinase) na ravni serin/treonin protein kinaze (RAF-1 – rapidly accelerating fibrosarcoma serine/threonine protein kinase). Zaradi tega vosoritid, kot CNP, deluje kot pozitivni regulator enhondralne rasti kosti, saj spodbuja proliferacijo in diferenciacijo hondrocitov.
Farmakodinamični učinki
Pri zdravljenju z vosoritidom so bile opažene od izpostavljenosti odvisne (AUC in Cmax) povišane vrednosti koncentracije cikličnega gvanozinmonofosfata (cGMP, biomarker za aktivnost NPR-B) v urinu in markerja kolagena tipa X v serumu (CXM, biomarker za enhondralno osifikacijo) v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. Do povečane koncentracije cGMP v urinu v primerjavi z izhodiščno vrednostjo pred zaužitjem odmerka je prišlo v prvih štirih urah po zaužitju odmerka.
Mediana koncentracije CXM v serumu se je od izhodiščne vrednosti povečevala do 29. dneva vsakodnevne uporabe tega zdravila. Ta učinek se je ohranil več kot 24 mesecev zdravljenja. Aktivnost vosoritida, izmerjena s cGMP v urinu, je bila blizu nasičenosti, največje zvišanje v aktivnosti rastnega hrustanca, na kar kaže CXM, pa je bilo doseženo pri odmerku 15 µg/kg, injiciranemu subkutano enkrat na dan.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost vosoritida pri bolnikih z ahondroplazijo s potrjeno mutacijo gena FGFR3 so ocenjevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani 52-tedenski študiji (študija
ACH 111-301). V študiji ACH 111-301 so bili bolniki randomizirani na vosoritid (N = 60) ali placebo (N = 61) in odmerek vosoritida je bil 15 μg/kg, injiciran subkutano enkrat na dan. Pred randomizacijo so vsi bolniki najmanj 6 mesecev sodelovali v opazovalni študiji (študija ACH 111-901) za pediatrične bolnike z ahondroplazijo, v kateri so bili zbrani podatki o začetni telesni višini in druge ocene rasti pred zdravljenjem. Bolniki, ki so imeli kirurški poseg za podaljšanje okončin v prejšnjih 18 mesecih, oziroma bolniki, ki so načrtovali kirurški poseg za podaljšanje okončin v času trajanja študije, so bili izključeni. Študija je obsegala 52-tedensko fazo zdravljenja, nadzorovano s placebom, ki ji je sledila nadaljevalna študija z odprto fazo zdravljenja, v kateri so vsi bolniki prejemali vosoritid. Primarna končna točka učinkovitosti je bila sprememba hitrosti letne rasti v 52. tednu glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s placebom.
Bolniki z ahondroplazijo so bili zdravljeni z vosoritidom 15 μg/kg/dan tudi v odprti študiji s povečevanjem odmerka in v njeni dolgoročni nadaljevalni študiji (študija ACH 111-205). Podatki so se zbirali iz opazovalnih študij pri bolnikih z namenom opredelitve naravnega poteka ahondroplazije. Podatki o višini nezdravljenih bolnikov z ahondroplazijo v istem starostnem obdobju kot pri kliničnih študijah so bili uporabljeni kot zgodovinski kontrolni podatki za oceno učinka na višino po največ
5 letih zdravljenja z vosoritidom.
Demografski podatki in izhodiščne značilnosti bolnikov so prikazane v preglednici 3.
Preglednica 3: Demografski podatki in značilnosti bolnikov v študiji ACH 111-301 in študiji ACH 111-205
| Parameter | Študija ACH 111-301 | Študija ACH 111-205b | |
| Placebo (N = 61) | 15 µg/kg/dan Voxzogo (N = 60) | 15 µg/kg/dan Voxzogo (N = 10) | |
| Starost 1. dan (leta) | |||
| Povprečje (SO) | 9,06 (2,47) | 8,35 (2,43) | 8,54 (1,54) |
| Min., maks. | 5,1; 14,9 | 5,1; 13,1 | 6,3; 11,1 |
| Starost 1. dan, n (%)a | |||
| ≥ 5 do < 8 let | 24 (39,3) | 31 (51,7) | 4 (40,0) |
| ≥ 8 do < 11 let | 24 (39,3) | 17 (28,3) | 5 (50,0) |
| ≥ 11 do < 15 let | 13 (21,3) | 12 (20,0) | 1 (10,0) |
| Parameter | Študija ACH 111-301 | Študija ACH 111-205b | |
| Placebo (N = 61) | 15 µg/kg/danVoxzogo (N = 60) | 15 µg/kg/danVoxzogo (N = 10) | |
| Stadij po Tannerju b, n (%)a | |||
| I | 48 (78,7) | 48 (80,0) | 10 (100,0) |
| > I | 13 (21,3) | 12 (20,0) | |
| Spol, n (%)aMoški Ženska | 33 (54,1)28 (45,9) | 31 (51,7)29 (48,3) | 4 (40,0)6 (60,0) |
| Telesna masa (kg) | |||
| Povprečje (SO)Min., maks. | 24,62 (9,07)11,6; 68,9 | 22,88 (7,96)13,6; 53,0 | 25,13 (5,74)18,2; 36,4 |
maks. = največ; min. = najmanj; SO = standardni odklon.
a Odstotki so bili izračunani z uporabo skupnega števila bolnikov v celotni množici za analizo („n“ za vsako skupino zdravljenja) kot imenovalca
b Analiza 10 od 35 bolnikov, ki so prejeli samo 15 µg/kg/dan v odprti študiji s povečevanjem odmerka, ki se je nadaljevala v dolgoročno nadaljevalno študijo ACH 111-205
V študiji ACH 111-301 so bile opažene izboljšave hitrosti letne rasti in Z-vrednosti višine glede na izhodiščne vrednosti pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Voxzogo 15 µg/kg/dan v primerjavi s placebom. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 4.
Preglednica 4: Rezultati s placebom kontroliranega kliničnega preskušanja
| Placebo (N = 61) | Voxzogo 15 µg/kg dnevno (N = 60c) | Voxzogo v primerjavi s placebom | |||||
| Izhodiščnavrednost | 52. teden | Sprememba | Izhodiščnavrednost | 52. teden | Sprememba | Povprečna sprememba po mNK (95 % IZ) | |
| Hitrost letne rasti (cm/leto) | |||||||
| Povprečje± SO | 4,06± 1,20 | 3,94± 1,07 | -0,12± 1,74 | 4,26± 1,53 | 5,61± 1,05 | 1,35± 1,71 | 1,57a (1,22; 1,93) |
| (p = <0,0001)b | |||||||
| Z-vrednost višine | |||||||
| Povprečje± SO | -5,14± 1,07 | -5,14± 1,09 | 0,00± 0,28 | -5,13± 1,11 | -4,89± 1,09 | 0,24± 0,32 | 0,28a (0,17; 0,39) |
| (p = <0,0001)b | |||||||
HLR = hitrost letne rasti; 95 % IZ = 95-odstotni interval zaupanja; mNK = metoda najmanjših kvadratov; SO = standardni odklon.
a Razlika je 15 µg/kg Voxzogo minus placebo.
b Dvostranska P-vrednost.
c Dva bolnika v skupini z zdravilom Voxzogo sta prenehala sodelovati v študiji pred 52. tednom. Vrednosti za ta dva bolnika so bile vštete za to analizo.
Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, ocenjeno iz modela ANCOVA (analiza kovariance),
ki je prilagojen za razlike od izhodiščnih vrednosti med obema skupinama, analiza kovariance.
Prednost izboljšanja hitrosti letne rasti v korist zdravila Voxzogo so bile enake v vseh vnaprej določenih podskupinah, ki so bile analizirane, vključno s spolom, starostno skupino, stadijem po Tannerju, izhodiščno Z-vrednostjo višine in izhodiščno vrednostjo hitrosti letne rasti. V podskupini moških s stadijem po Tannerju > I je bila točkovna ocena učinka zdravljenja v korist vosoritida, vendar je bilo v tej podskupini samo 8 preiskovancev (3 preiskovanci v skupini z vosoritidom
in 5 preiskovancev v skupini s placebom).
Opažena povečana rast se je zgodila sorazmerno v hrbtenici in spodnjih okončinah. V mineralni gostoti kosti po zdravljenju z zdravilom Voxzogo v primerjavi s placebom ni bilo razlik. Med zdravljenjem s tem zdravilom je bilo povprečno povečanje kostne starosti primerljivo s povprečnim povečanjem kronološke starosti, kar kaže, da ni bilo pospešenega zorenja kosti.
Na sliki 1 sta prikazana učinek zdravila Voxzogo po dveh letih v skupini, zdravljeni z zdravilom Voxzogo, in učinek v kontrolni skupini s placebom po 52-tedenskem prejemanju dnevnih subkutanih injekcij zdravila Voxzogo v odprti nadaljevalni študiji. Izboljšave hitrosti letne rasti so se med neprekinjenim zdravljenjem z zdravilom Voxzogo ohranile, pri čemer ni bilo dokazov o tahifilaksiji.
8,0
Placebo/15 µg/kg vosoritida
15 µg/kg vosoritida/15 µg/kg vosoritida
7,5
7,0
2,0
Izhodiščna vrednost v študiji 111-301
52. teden v študiji 111-302
Placebo/15 µg/kg
15 µg/kg/15 µg/kg
Obisk za analizo
52. teden v študiji 111-301
Hitrost letne rasti (cm/leto): 12-mesečni intervali
Slika 1: Povprečje (± SO) 12-mesečnega intervala hitrosti telesne rasti glede na čas
| 6,5 |
| 6,0 |
| 5,5 |
| 5,0 |
| 4,5 |
| 4,0 |
| 3,5 |
| 3,0 |
| 2,5 |
V sliki so zajete vse osebe, vključene v glavno študijo, pri katerih je bila telesna višina ocenjena v
52. tednu nadaljevalne študije. Polne črte predstavljajo zdravljenje z odmerkom vosoritida 15 µg/kg, črtkane črte pa predstavljajo placebo. Izhodiščna vrednost je opredeljena kot zadnja vrednost pred prvim odmerkom aktivnega zdravila študije (npr. vosoritida) ali placeba pri obisku 111-301.
12-mesečna vrednost hitrosti letne rasti pri obiskih po izhodišču je pridobljena na podlagi prejšnjih
12 mesecev. Primer: 12-mesečni interval hitrosti letne rasti v 52. tednu 111-302 = [(višina na obisku v 52. tednu 111-302 – višina na obisku v 52. tednu 111-301)/(datum obiska v 52. tednu 111-302 – datum obiska v 52. tednu 111-301)] x 365,25.
Odprta nadaljevalna študija
V dolgoročni nadaljevalni študiji (študija ACH 111-205) je 10 bolnikov največ 5 let neprekinjeno prejemalo odmerek zdravila Voxzogo 15 µg/kg/dan. Povprečna (SO) izboljšava hitrosti letne rasti v primerjavi z izhodiščno vrednostjo je pri 60 mesecih znašala 1,34 (1,31) cm/leto.
Povečanje višine po 5 letih zdravljenja z odmerkom zdravila Voxzogo 15 µg/kg/dan se je primerjalo s zgodovinskimi kontrolnimi podatki za isto starost in spol. 5-letna presečna primerjalna analiza,
prilagojena za razlike v višini v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi, je pokazala statistično značilno povprečno (95 % IZ) razliko v višini v korist zdravila Voxzogo (9,08 (5,77; 12,38) cm; p = 0,0002)
-
primerjavi z nezdravljenimi bolniki z ahondroplazijo.
Pediatrična populacija < 5 let
Skupno 75 bolnikov, ki so bili na 1. dan dajanja odmerkov stari od 4,4 meseca do 59,8 meseca, je bilo vključenih v randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano 52-tedensko študijo. V opazovalni študiji so se za bolnike, ki so bili ob randomizaciji stari 6 mesecev ali več, zbrali izhodiščni podatki o rasti vsaj 6 mesecev, za preiskovance, ki so bili ob randomizaciji mlajši od 6 mesecev, pa so se zbrali izhodiščni podatki vsaj 3 mesec. Skupno 64 bolnikov je bilo randomiziranih za zdravljenje z vosoritidom ali prejemanje placeba, 11 bolnikov pa je bilo vključenih v odprto zdravljenje. V
52. tednu je pri bolnikih, zdravljenih z vosoritidom, prišlo do izboljšanja Z-vrednosti višine za
+0,30 (95-odstotni IZ; 0,07; 0,54) v primerjavi s placebom.
Devet otrok, starih od > 24 mesecev do < 60 mesecev, se je z vosoritidom zdravilo 3 leta, pri čemer je prišlo do izboljšanja Z-vrednosti višine za +1,22 (95-odstotni IZ; 0,78; 1,66) in povprečne spremembe višine po mNK za 5,73 cm (95-odstotni IZ; 3,54; 7,93) v primerjavi z zgodovinskimi kontrolnimi podatki za isto starost in spol nezdravljenih bolnikov z ahondroplazijo.
Enajst otrok, starih > 6 mesecev do < 24 mesecev, se je z vosoritidom zdravilo 2 leti, pri čemer je prišlo do izboljšanja Z-vrednosti višine za +0,79 (95-odstotni IZ; 0,29; 1,28) in povprečne spremembe višine po mNK za 2,69 cm (95-odstotni IZ; 1,00; 4,38) v primerjavi z zgodovinskimi kontrolnimi podatki za isto starost in spol nezdravljenih bolnikov z ahondroplazijo.
Vosoritid je spremenjen rekombinantni človeški CNP. Peptidni analog z 39 aminokislinami
vključuje 37 C-terminalnih aminokislin zaporedja človeškega CNP53 in 2 aminokislini (Pro Gly), ki zagotavljata odpornost na razgradnjo z nevtralno endopeptidazo (NEP – neutral endopeptidase), zaradi česar se podaljša razpolovni čas v primerjavi z endogenim CNP.
Farmakokinetika vosoritida je bila ovrednotena pri skupno 58 bolnikih z ahondroplazijo, starih od 5 do 18 let, ki so 52 tednov enkrat na dan prejemali subkutane injekcije vosoritida 15 µg/kg.
Farmakokinetična izpostavljenost vosoritidu pri 15 bolnikih, starih od 2 do < 5 let, je bila primerljiva kot pri starejših otrocih.
Pri 8 otrocih, starih od 6 mesecev do < 2 leti, ki so prejemali odmerek 30 µg/kg enkrat na dan, je bila farmakokinetična izpostavljenost vosoriditu od 65 % do 70 % večja kot pri starejših otrocih (starih
> 2 leti), ki so prejemali odmerek 15 µg/kg enkrat na dan. Pri 9 otrocih, starih < 6 mesecev, ki so prejemali odmerek 30 µg/kg enkrat na dan, je bila farmakokinetična izpostavljenost vosoritidu od
57 % do 105 % večja kot pri starejših otrocih (starih > 2 leti), ki so prejemali odmerek 15 µg/kg enkrat na dan.
Absorpcija
Vosoritid se je absorbiral z mediano Tmax 15 minut. Povprečna (± SO) najvišja koncentracija (Cmax) in območje pod krivuljo koncentracija-čas od časa nič do zadnje merljive koncentracije (AUC0-t), ugotovljena po 52 tednih zdravljenja, sta bila 5800 (± 3680) oziroma 290 000 (± 235 000) pg-min/ml. Biorazpoložljivost vosoritida ni bila ocenjena v kliničnih študijah.
Porazdelitev
Povprečni (± SO) navidezni volumen porazdelitve po 52 tednih zdravljenja je bil 2910 (± 1660) ml/kg. Biotransformacija
Pričakuje se, da se vosoritid metabolizira prek katabolnih poti ter se razgradi v majhne peptidne
fragmente in aminokisline.
Izločanje
Povprečni (± SO) navidezni očistek po 52 tednih zdravljenja je bil 79,4 (53,0) ml/min/kg. Povprečna
(± SO) razpolovna življenjska doba je bila 27,9 (9,9) minute.
Interindividualna variabilnost (koeficient variacije) v navideznem očistku je bila 33,6 %. Linearnost/nelinearnost
Povečanje plazemske izpostavljenosti (AUC in Cmax) z odmerkom je bilo večje od sorazmernega z odmerkom v razponu odmerkov 2,5 (0,17-kratni priporočeni odmerek) do 30,0 μg/kg/dan (dvakratni priporočeni odmerek).
Posebne populacije bolnikov
Na osnovi starosti (0,9 do 16 let), spola, rase ali etnične pripadnosti niso ugotovili klinično
pomembnih razlik v farmakokinetiki vosoritida.
Telesna masa
Telesna masa je edina pomembna kovariata za očistek vosoritida ali volumen porazdelitve. Navidezni očistek in volumen porazdelitve vosoritida sta se povečala s povečanjem telesne mase pri bolnikih z ahondroplazijo (9 do 74,5 kg). Predlagano odmerjanje (glejte poglavje 4.2) upošteva ta odklon in priporoča uporabo odmerkov nad (pri bolnikih s telesno maso med 10 in 16 kg) ali pod (pri tistih s telesno maso nad 44 kg) „standardnim odmerkom“ 15 µg/kg, da se omogoči podobna stopnja izpostavljenosti v vseh razponih telesne mase.
Bolniki z okvaro ledvic in jeter
Varnost in učinkovitost vosoritida pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter nista ovrednoteni. Glede na mehanizem izločanja se ne pričakuje, da bi okvara ledvic ali jeter spremenila farmakokinetiko vosoritida.
Študije medsebojnega delovanja zdravila
Študije inhibicije in indukcije citokroma P450 (CYP) in vitro kažejo, da vosoritid ne inhibira
CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ali 3A4/5, niti ne inducira CYP 1A2, 2B6 ali 3A4/5 pri klinično relevantnih koncentracijah. Študije medsebojnega delovanja in vitro kažejo tudi, da je potencial za medsebojno delovanje s prenašalci zdravila OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP, P-gp in BSEP nizek pri klinično relevantnih koncentracijah.
