Edoflusio 60 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: Antitrombotiki, direktni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF03. Mehanizem delovanja

Edoksaban je visoko selektiven, direkten in reverzibilen zaviralec faktorja Xa, serinske proteaze, ki je locirana v končni skupni poti koagulacijske kaskade. Edoksaban zavira prosti faktor Xa in aktivnost protrombinaze. Zaviranje faktorja Xa v koagulacijski kaskadi zmanjša nastajanje trombina, podaljšuje čas strjevanja in zmanjšuje tveganje nastanka tromba.

Farmakodinamični učinki

Farmakodinamični učinki edoksabana nastopijo hitro, v 1 - 2 urah, kar ustreza največji izpostavljenosti edoksabanu (Cmax). Farmakodinamični učinki, merjeni s testom zaviranja faktorja Xa, so predvidljivi in sorazmerni odmerku in koncentraciji edoksabana. Zaradi zaviranja faktorja Xa edoksaban tudi podaljšuje čas strjevanja v testih, kakršna sta na primer PČ in aPTČ. Spremembe, ki so jih opazili v teh testih strjevanja, so pri terapevtskem odmerku pričakovane, a majhne, zelo variabilne in niso koristne za spremljanje antikoagulacijskega učinka edoksabana.

Učinki koagulacijskih markerjev pri prehodu z rivaroksabana, dabigatrana ali apiksabana na edoksaban V klinično-farmakoloških študijah so zdravi preiskovanci prejemali rivaroksaban 20 mg enkrat na dan, dabigatran 150 mg dvakrat na dan ali apiksaban 5 mg dvakrat na dan, ki mu je 4. dne sledil enkraten odmerek edoksabana 60 mg. Merili so vpliv na PČ in druge koagulacijske biomarkerje (npr. zaviralec faktorja Xa, aPTČ). Po prehodu na edoksaban 4. dne je bil PČ enak kot 3. dne pri rivaroksabanu in apiksabanu. Pri dabigatranu so opazili večjo aktivnost aPTČ po uporabi edoksabana s predhodnim zdravljenjem z dabigatranom kot po zdravljenju samo z edoksabanom. Menijo, da je tako zaradi učinka “carry-over” zdravljenja z dabigatranom, vendar to ni podaljšalo časa krvavitve.

Kadar bolnik prehaja s teh antikoagulantov na edoksaban, lahko na podlagi teh podatkov, damo prvi odmerek edoksabana ob času naslednjega načrtovanega odmerka prejšnjega antikoagulanta (glejte poglavje 4.2).

Klinična učinkovitost in varnost

Preprečevanje možganske kapi in sistemskih embolij

Klinični program za edoksaban pri atrijski fibrilaciji je bil zasnovan, da bi prikazal učinkovitost in varnost dveh skupin odmerkov edoksabana v primerjavi z varfarinom za preprečevanje možganske kapi in sistemskih embolij pri preiskovancih z NVAF in ob zmernem do velikem tveganju možganske kapi in sistemskih emboličnih dogodkov (SEE– systemic embolic events).

V ključni študiji ENGAGE AF-TIMI 48 (s številom dogodkov omejena, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, dvojno prikrita študija 3. faze s paralelnimi skupinami) je bilo 21.105 preiskovancev s povprečnim rezultatom kongestivnega popuščanja srca, hipertenzije, starosti ≥ 75 let, sladkorne bolezni in možganske kapi (CHADS2) 2,8, randomiziranih bodisi na skupino s terapijo z edoksabanom 30 mg enkrat na dan, bodisi na skupino s terapijo z edoksabanom 60 mg enkrat na dan, bodisi z varfarinom.

Preiskovancem v obeh skupinah zdravljenja z edoksabanom so odmerek prepolovili, če je bil prisoten eden ali več od naslednjih kliničnih dejavnikov: zmerna okvara ledvic (CrCl 30 – 50 ml/min), majhna

telesna masa ( ≤60 kg) ali sočasna uporaba specifičnih inhibitorjev P-gp (verapamil, kinidin, dronedaron).

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil sestavljen iz dogodkov možganske kapi in SEE. Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali: kombinacijo možganske kapi, SEE in kardiovaskularne (KV) smrtnosti, pomemben kardiovaskularen neželeni dogodek (MACE– major adverse cardiovascular event), kot kombinacijo miokardnega infarkta (MI), ki se ne konča s smrtjo, možganske kapi, ki se ne konča s smrtjo, SEE, ki se ne končajo s smrtjo, in smrt zaradi KV vzroka ali krvavitve, kot kombinacijo možganske kapi, SEE in smrtnosti ne glede na vzrok.

Mediana izpostavljenost zdravilu v študiji za skupini, zdravljeni tako z edoksabanom 60 mg kot edoksabanom 30 mg, je bila 2,5 leta. Mediani čas spremljanja v študiji tako za skupino z edoksabanom 60 mg kot z edoksabanom 30 mg je bil 2,8 leta. Mediana izpostavljenosti preiskovanec-leto je bila 15.471 in 15.840 za skupini, zdravljeni s 60 mg oziroma 30 mg; in mediana spremljanja preiskovanec-leto je bilo

19.191 in 19.216 za skupini, zdravljeni s 60 mg oziroma 30 mg.

V skupini z varfarinom je bil mediani TTR (čas v terapevtskem območju, INR 2,0 do 3,0) 68,4 %.

Cilj glavne analize učinkovitosti je bil pokazati neinferiornost edoksabana v primerjavi z varfarinom za prvo možgansko kap ali SEE, ki je nastopil med zdravljenjem ali znotraj 3 dni od zadnjega odmerka, ki ga je vzel bolnik, v populaciji z modificiranim namenom zdravljenja (mITT). Edoksaban 60 mg je bil neinferioren varfarinu za primarna opazovana dogodka učinkovitosti možganske kapi ali SEE (zgornja meja 97,5-odstotnega intervala zaupanja (IZ) razmerja tveganja (HR) je bila pod vnaprej določeno mejo neinferiornosti, ki je bila 1,38) (Preglednica 4).

Preglednica 4: Možganske kapi in SEE v študiji ENGAGE AF–TIMI 48 - mITT, med zdravljenjem

Okrajšave: HR = razmerje tveganja proti varfarinu, IZ = interval zaupanja, n = število dogodkov, mITT = modificirana z namenom zdravljenja, N = število preiskovancev v populaciji mITT, SEE = sistemski embolični dogodek.

a Preiskovanec je lahko predstavljen v več vrstah.

b Pogostnost dogodka (%/leto) je izračunana kot število dogodkov/izpostavljenost preiskovanec/leto.

c Dvostranska vrednost p temelji na meji neinferiornosti 1,38.

Med celotnim obdobjem študije se je v populaciji ITT (analiza z namenom prikaza superiornosti) možganska kap ali SEE po strokovni presoji pojavila pri 296 preiskovancih v skupini z edoksabanom 60 mg (1,57 % na leto) in pri 337 preiskovancih v skupini z varfarinom (1,80 % na leto). V primerjavi s preiskovanci, zdravljenimi z varfarinom, je bilo HR v skupini z edoksabanom 60 mg 0,87 (99 % IZ: 0,71, 1,07, p = 0,08 za superiornost).

V analizi podskupin za preiskovance v skupini, zdravljeni s 60 mg, ki jim je bil odmerek v študiji ENGAGE AF-TIMI 48 zmanjšan na 30 mg (zaradi telesne mase ≤ 60 kg, zmerne okvare ledvic ali sočasne uporabe inhibitorjev P-gp), je bila pogostnost dogodka 2,29 % na leto za primarni opazovani dogodek, v primerjavi s pogostnostjo dogodka 2,66 % na leto za preiskovance z enakimi demografskimi podatki v skupini z varfarinom [HR (95 % IZ): 0,86 (0,66, 1,13)].

Rezultati učinkovitosti za vnaprej določene pomembne podskupine (po potrebi z zmanjšanjem odmerka), vključno s starostjo, telesno maso, spolom, stanjem funkcije ledvic, predhodno možgansko kapjo ali TIA, s sladkorno boleznijo in z inhibitorji P-gp, so se na splošno ujemali z rezultati primarne učinkovitosti za celotno populacijo, ki so jo proučevali v študiji.

HR (edoksaban 60 mg proti varfarinu) za primarni opazovani dogodek v centrih s krajšim povprečnim časom INR v terapevtskem območju (INR TTR) za varfarin je bilo 0,73 – 0,80 za najnižje 3 kvartile (INR TTR ≤ 57,7 % do ≤ 73,9 %). V centrih z najboljšo kontrolo varfarinske terapije (4. kvartil z > 73,9 % vrednosti INR v terapevtskem območju) je bilo 1,07.

Med učinkom edoksabana in varfarina na glavni izid študije (možganska kap/SEE) in ledvično funkcijo je bilo statistično značilno medsebojno delovanje (vrednost p 0,0042; mITT, celotno obdobje študije).

Preglednica 5 prikazuje ishemične možganske kapi/SEE po kategorijah CrCl pri bolnikih z NVAF v študiji ENGAGE AF-TIMI 48. Z rastjo CrCl se pogostnost dogodka v skupinah z obema terapijama zmanjšuje.

Preglednica 5: Število ishemičnih možganskih kapi/SEE po kategorijah CrCl v študiji ENGAGE AF-TIMI 48, mITT celotno obdobje študije

Okrajšave: CrCl = očistek kreatinina, N = število preiskovancev v populaciji mITT celotno obdobje študije; mITT = modificirana z namenom zdravljenja; n = število bolnikov v podskupini; HR = razmerje tveganja proti varfarinu; IZ = interval zaupanja.

*HR ni izračunano, če je število dogodkov v eni skupini zdravljenja < 5.

Znotraj podskupin, določenih glede na ledvično funkcijo, so bili rezultati za sekundarni cilj študije skladni s tistimi za primarni cilj študije.

Preskus superiornosti so opravili na skupini ITT celotno obdobje študije.

Možganska kap in SEE sta se pojavila pri manj preiskovancih v skupini, zdravljeni z edoksabanom 60 mg, kot v skupini z varfarinom (1,57 % oziroma 1,80 % na leto), s HR 0,87 (99 % IZ: 0,71, 1,07, p = 0,0807 za superiornost).

Vnaprej specificirani primarni opazovani dodgodek ugotavljanja učinkovitosti za skupino, zdravljeno z edoksabanom 60 mg, v primerjavi z varfarinom, je bil za možgansko kap, SEE in smrt zaradi kardiovaskularnega vzroka [HR (99% IZ) ] 0,87 (0,76, 0,99), za MACE 0,89 (0,78, 1,00) in za možgansko kap, SEE in smrtnost ne glede na vzrok 0,90 (0,80, 1,01).

Rezultati za smrtnost ne glede na vzrok (po strokovni presoji) v študiji ENGAGE AF-TIMI 48 so bili 769 (3,99 % na leto) za preiskovance, ki so jemali edoksaban 60 mg (zmanjšani odmerek 30 mg), v primerjavi z 836 (4,35 % na leto) za varfarin [HR (95 % IZ): 0,91 (0,83; 1,01)].

Smrtnost ne glede na vzrok (po strokovni presoji) po podkategorijah ledvične funkcije (edoksaban proti varfarinu): CrCl 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95 % IZ): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCl > 50 do < 80 ml/min [HR

(95 % IZ): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95 % IZ): 1,15 (0,95; 1,40)].

Pri terapiji z edoksabanom 60 mg (30 mg zmanjšani odmerek) je bila kardiovaskularna smrtnost manjša kot pri varfarinu [HR (95 % IZ): 0,86 (0,77, 0,97)].

Podatki o učinkovitosti za kardiovaskularno smrtnost po strokovni presoji po podskupinah glede na ledvično funkcijo (edoksaban proti varfarinu): CrCl 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95 % IZ): 0,80 (0,65; 0,99)];

CrCl > 50 do < 80 ml/min [HR (95 % IZ): 0,75 (0,62; 0,90)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95 % IZ): 1,16

(0,92; 1,46)].

Primarni opazovani dogodek varnosti je bila velika krvavitev.

Tveganje je bilo signifikantno zmanjšano v skupini, zdravljeni z edoksabanom 60 mg, v primerjavi s skupino z varfarinom pri veliki krvavitvi (2,75 % oziroma 3,43 % na leto) [HR (95 % IZ): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], intrakranialni krvavitvi (ICH) (0,39 % oziroma 0,85 % na leto) [HR (95 % IZ): 0,47

(0,34; 0,63); p < 0,0001] in drugih vrstah krvavitev (Preglednica 6).

Za skupino, zdravljeno z edoksabanom 60 mg, v primerjavi s skupino z varfarinom je bilo signifikantno tudi zmanjšanje smrtnih krvavitev (0,21 % oziroma 0,38 %) [HR (95 % IZ): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 za superiornost], predvsem zaradi zmanjšanja smrtnih ICH [HR (95 % IZ): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

Preglednica 6: Dogodki, povezani s krvavitvami, v študiji ENGAGE AF-TIMI 48 – analiza varnosti med zdravljenjem

Okrajšave: ICH = intrakranialna krvavitev, HR = razmerje tveganja proti varfarinu, IZ = interval zaupanja, CRNM = klinično pomembna krvavitev, ki ni bila velika, n = število preiskovancev z dogodki, N = število preiskovancev v populaciji za proučevanje varnosti.

a Pogostnost dogodka (%/leto) je izračunana kot število dogodkov/ primerov na leto izpostavljenosti.

b ICH vključuje primarno hemoragično možgansko kap, subarahnoidno krvavitev, epi-/subduralno krvavitev in ishemično možgansko kap s pomembno hemoragično pretvorbo. Vsi ICH-ji, o katerih so poročali na potrjenih elektronskih obrazcih, s katerimi so poročali o primerih (eCRF) cerebrovaskularnih in ne-intrakranialnih krvavitev in ki so jih potrjevalci potrdili, so zajeti v številu ICH.

c Kakršna koli potrjena krvavitev zajema tiste, ki jih je potrjevalec opredelil kot klinično očitne.

Opomba: Preiskovanka/-ec je lahko zajet/-a v več podkategorijah, če je imel/-a dogodek, ki ustreza tistim kategorijam. Prvi dogodek v vsaki kategoriji je vključen v analizo.

Preglednice 7, 8 in 9 kažejo velike, smrtne oziroma intrakranialne krvavitve po kategorijah CrCl pri bolnikih z NVAF v študiji ENGAGE AF-TIMI 48. Z rastjo CrCl se v skupinah z obema terapijama pogostnost dogodka zmanjšuje.

Preglednica 7: Število velikih dogodkov, povezanih s krvavitvami, po kategorijah CrCl v študiji ENGAGE AF-TIMI 48, analiza varnosti med zdravljenjem

Preglednica 8: Število smrtnih dogodkov, povezanih s krvavitvami, po kategorijah CrCl v študiji ENGAGE AF-TIMI 48, analiza varnosti med zdravljenjem

Preglednica 9: Število dogodkov, povezanih z intrakranialnimi krvavitvami, po kategorijah CrCl v študiji ENGAGE AF-TIMI 48, analiza varnosti med zdravljenjem^a

Okrajšave: N = število preiskovancev v populaciji mITT celotno obdobje študije; mITT = modificirana z namenom zdravljenja; n = število bolnikov v podskupini; HR = razmerje tveganja proti varfarinu; IZ = interval zaupanja.

*HR ni izračunano, če je število dogodkov v eni skupini zdravljenja < 5.

a Med zdravljenjem: čas od prvega odmerka preiskovalnega zdravila do zadnjega odmerka plus 3 dni.

V analizah podskupin za preiskovance v skupini, zdravljeni s 60 mg, ki so imeli v študiji ENGAGE AF-TIMI 48 odmerek zmanjšan na 30 mg zaradi telesne mase ≤ 60 kg, zmerne okvare ledvic ali sočasne uporabe inhibitorjev P-gp, so imeli 104 (3,05 % na leto) preiskovanci, zdravljeni z zmanjšanim odmerkom edoksabana 30 mg, in 166 (4,85 % na leto) preiskovancev, z zmanjšanim odmerkom varfarina velik dogodek, povezan s krvavitvami [HR (95 % IZ): 0,63 (0,50, 0,81)].

V študiji ENGAGE AF-TIMI 48 so ugotovili signifikantno izboljšanje neto kliničnega izida (prva možganska kap, SEE, velika krvavitev ali smrtnost ne glede na vzrok; populacija mITT, celotno obdobje študije) v korist edoksabana, HR (95 % IZ): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, ko so primerjali skupino, zdravljeno z edoksabanom 60 mg, s skupino, zdravljeno z varfarinom.

Zdravljenje GVT, zdravljenje PE in preprečevanje ponovne GVT in PE (VTE)

Klinični program edoksabana za vensko trombembolijo (VTE) je bil zasnovan tako, da bi prikazal učinkovitost in varnost edoksabana za zdravljenje GVT in PE in za preprečevanje ponovne GVT in PE.

V ključni študiji Hokusai-VTE je bilo 8292 preiskovancev randomiziranih na prejemanje začetne terapije s heparinom (enoksaparin ali nefrakcioniran heparin), ki mu je sledil edoksaban 60 mg enkrat na dan ali primerjalno zdravilo. V kraku s primerjalnim zdravilom so preiskovanci prejemali začetno heparinsko terapijo sočasno z varfarinom, titriranim na ciljno INR 2,0 do 3,0, ki mu je sledil samo varfarin.

Zdravljenje je trajalo od 3 mesecev do 12 mesecev, trajanje je določil raziskovalec na podlagi bolnikove klinične slike.

Večina bolnikov, zdravljenih z edoksabanom, je bila pripadnikov bele (69,6 %) in azijske rase (21,0 %); 3,8 % je bilo črne rase in 5,3 % pripadnikov drugih ras.

Trajanje terapije je bilo vsaj 3 mesece pri 3718 (91,6 %) preiskovancih, zdravljenih z edoksabanom, proti 3727 (91,4 %) preiskovancih z varfarinom; vsaj 6 mesecev pri 3495 (86,1 %) preiskovancih z

edoksabanom proti 3491 (85,6 %) preiskovancih z varfarinom; in 12 mesecev pri 1643 (40,5 %) preiskovancih z edoksabanom proti 1659 (40,4 %) preiskovancih z varfarinom.

Primarni opazovani dogodek učinkovitostije bil recidiv simptomatskega VTE, po definiciji sestavljen iz ponovne simptomatske GVT, simptomatske PE, ki se ni končala s smrtjo, in smrtne PE pri preiskovancih med 12-mesečnim obdobjem študije. Sekundarna končna izida učinkovitosti sta vključevala kombinacijo ponovne VTE in smrtnosti ne glede na vzrok.

Edoksaban 30 mg enkrat na dan se je uporabljal za preiskovance z enim ali več naslednjih kliničnih dejavnikov: zmerna okvara ledvic (CrCl 30 - 50 ml/min); telesna masa ≤ 60 kg; sočasno jemanje specifičnih inhibitorjev P-gp.

V študiji Hokusai-VTE (Preglednica 10) je bilo dokazano, da je edoksaban neinferioren varfarinu glede primarni končni izid učinkovitosti, ponovne VTE, ki se je pojavil pri 130 od 4118 preiskovancev (3,2 %) v skupini z edoksabanom proti 146 od 4122 preiskovancev (3,5 %) v skupini z varfarinom [HR (95 % IZ): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 za neinferiornost]. V skupini z varfarinom je bil mediani TTR (INR 2,0 do 3,0) 65,6 %. Od preiskovancev s klinično sliko PE (z GVT ali brez nje), je imelo 47 (2,8 %) preiskovancev z edoksabanom oziroma 65 (3,9 %) preiskovancev z varfarinom ponovno VTE [HR (95 % IZ): 0,73 (0,50; 1,06)].

Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti iz študije Hokusai-VTE – populacija mITT, celotno obdobje študije

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; GVT = globoka venska tromboza; mITT = modificirana z namenom zdravljenja; HR = razmerje tveganja proti varfarinu; n = število preiskovancev z dogodki; N = število preiskovancev v populaciji mITT; PE = pljučna embolija; VTE = venski trombembolični dogodki

a Primarni opazovani dogodek je simptomatski ponovni VTE po strokovni presoji (tj. opazovani dogodek sestavljen iz GVT, PE, ki se ni končala s smrtjo, in smrtne PE).

b HR, dvostranski IZ temelji na Coxovem regresijskem modelu proporcionalnih tveganj, vključno z zdravljenjem in naslednjimi randomizacijskimi stratifikacijskimi dejavniki kot sospremenljivkami: diagnoza ob prvem pregledu (PE z GVT ali brez nje, samo GVT), izhodiščni dejavniki tveganja (začasni dejavniki, vsi drugi) in potreba po odmerku edoksabana 30 mg /edoksabanu placebu ob randomizaciji (da/ne).

c Vrednost p je za vnaprej določeno mejo neinferiornosti 1,5.

Od preiskovancev, ki jim je bil odmerek zmanjšan na 30 mg (prevladujoča razloga sta bila majhna telesna masa ali funkcija ledvic), je imelo 15 (2,1 %) preiskovancev z edoksabanom in 22 (3,1 %) preiskovancev z varfarinom ponovno VTE [HR (95 % IZ): 0,69 (0,36; 1,34)].

Sekundarni sestavljeni opazovani dogodek, ki sta ga sestavljala ponovna VTE in smrtnost ne glede na vzrok, so ugotovili pri 138 preiskovancih (3,4 %) v skupini z edoksabanom in 158 preiskovancih (3,9 %) v skupini z varfarinom [HR (95 % IZ): 0,87 (0,70; 1,10)].

Rezultati za smrtnost ne glede na vzrok (po strokovni presoji) v študiji Hokusai-VTE so bili 136 (3,3 %) za preiskovance, ki so jemali edoksaban 60 mg (zmanjšani odmerek 30 mg), v primerjavi s 130 (3,2 %) za varfarin.

V vnaprej določeni analizi podskupin preiskovancev s PE so za 447 (30,6 %) oziroma 483 (32,2 %) preiskovancev, zdravljenih z edoksabanom oziroma varfarinom, ugotovili, da so imeli PE in N-končni natriuretični propeptid tipa B (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml. Primarni izid učinkovitosti se je pojavil pri 14 (3,1 %) oziroma 30 (6,2 %) preiskovancih, ki so prejemali edoksaban oziroma varfarin [HR (95 % IZ): 0,50 (0,26; 0,94)].

Rezultati učinkovitosti za vnaprej določene večje podskupine (po potrebi z zmanjšanjem odmerka), vključno s starostjo, telesno maso, spolom in stanjem funkcije ledvic, so se ujemali s primarnimi rezultati učinkovitosti za celotno populacijo, proučevano v študiji.

Primarni opazovani dogodek varnosti je bila klinično pomembna krvavitev (velika ali klinično pomembna, ki ni bila velika).

Preglednica 11 povzema dogodke po strokovni presoji, povezane s krvavitvami, za analizo varnosti med obdobjem zdravljenja.

Tveganje v skupini z edoksabanom, se je v primerjavi z varfarinom, signifikantno zmanjšalo za primarni opazovani dogodek varnosti klinično pomembne krvavitve, sestavljen iz velike krvavitve ali klinično pomembne krvavitve, ki ni bila velika (CRNM), ki se je pojavila pri 349 od 4118 preiskovancev (8,5 %) v skupini z edoksabanom in pri 423 od 4122 preiskovancev (10,3 %) v skupini z varfarinom [HR (95 % IZ): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 za superiornost].

Preglednica 11: Dogodki, povezani s krvavitvami, v študiji Hokusai-VTE – analiza varnosti med zdravljenjema

Okrajšave: ICH = intrakranialna krvavitev, HR = razmerje tveganja proti varfarinu; IZ = interval zaupanja; N = število preiskovancev v populaciji za proučevanje varnosti; n = število dogodkov; CRNM

= klinično pomembna krvavitev, ki ni bila velika.

a Med zdravljenjem: čas od prvega odmerka zdravila v kliničnem preskušanju do zadnjega odmerka plus 3 dnevi.

b Primarni opazovani dogodek varnosti: klinično pomembna krvavitev (sestavljena iz velike krvavitve in klinično pomembne krvavitve, ki ni bila velika).

V analizi podskupin preiskovancev, ki so imeli v študiji Hokusai-VTE odmerek zmanjšan na 30 mg zaradi telesne mase ≤ 60 kg, zmerne okvare ledvic ali sočasne uporabe inhibitorjev P-gp, je imelo 58 (7,9 %) preiskovancev, ki so prejemali zmanjšan odmerek edoksabana 30 mg, in 92 (12,8 %) preiskovancev, ki so prejemali varfarin, veliko krvavitev ali CRNM dogodek [HR (95 %): 0,62 (0,44; 0,86)].

V študiji Hokusai-VTE, v kateri so edoksaban primerjali z varfarinom, je bil neto klinični izid (ponovna VTE, velika krvavitev ali smrtnost ne glede na vzrok; populacija mITT, celotno obdobje študije) HR (95 % IZ) 1,00 (0,85; 1,18).

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF z visokim CrCl (CrCl > 100 ml/min)

Pri 607 bolnikih z NVAF z visokim CrCl (CrCl > 100 ml/min, izmerjen s Cockcroft-Gaultovo formulo) so opravili namensko randomizirano, dvojno slepo preskušanje (E314) s primarnim ciljem, da bi ocenili FK/FD sheme edoksabana v odmerku 60 mg enkrat na dan v primerjavi s shemo 75 mg enkrat na dan. Poleg primarnega cilja študije FK/FD je bila v študijo vključena ocena kliničnih opazovanih dogodkov možganske kapi in krvavitve v 12-mesečnem obdobju zdravljenja.

Pri odmerku edoksabana 75 mg enkrat na dan v podskupini z visokim CrCl (> 100 ml/min) se je v skladu z napovedjo izpostavljenost zvečala za ~ 25 % v primerjavi s tisto pri odmerku edoksabana 60 mg enkrat na dan.

Število preiskovancev, pri katerih so se po strokovni presoji pojavili sestavljeni opazovani dogodki učinkovitosti možganska kap/tranzitorna ishemična ataka (TIA)/sistemski embolični dogodek (SEE), je bilo majhno in je vključevalo 2 dogodka možganske kapi v skupini z edoksabanom 60 mg (0,7 %; 95 % IZ: 0,1 % do 2,4 %) in 3 dogodke možganske kapi v skupini z edoksabanom 75 mg (1 %; 95 % IZ: 0,2 % do 2,9 %).

Dogodki velikih krvavitev so se po strokovni presoji pojavili pri 2 (0,7 %; 95 % IZ: 0,1 % do 2,4 %) preiskovancih v skupini z edoksabanom 60 mg, v primerjavi s 3 (1,0 %; 95 % IZ: 0,2 % do 2,9 %) preiskovanci v skupini z edoksabanom 75 mg. Od 2 velikih krvavitev v skupini z edoksabanom 60 mg, je bila ena v kritičnem predelu/organu (intraokularno), druga velika krvavitev pa je bila intramuskularna. Od 3 velikih krvavitev v skupini z edoksabanom 75 mg, sta 2 nastopili v kritičnem predelu/organu (znotrajmožgansko/ 1 smrtni izid), druga pa je bila v zgornjem gastrointestinalnem (GI) predelu (smrtno nevarna). V skupini z edoksabanom 60 mg, je bilo tudi 9 (3 %) klinično pomembnih krvavitev, ki niso bile velike (CRNM - clinically relevant non-major), v skupini z edoksabanom 75 mg, pa je bilo 7 (2,3 %) CRNM krvavitev.

Poleg kliničnega preskušanja E314 so v 10 evropskih državah opravili tudi prospektivno, večnacionalno, multicentrično opazovalno študijo, po izdaji dovoljenja za promet z zdravilom (ETNA-AF), v katero je bilo vključenih 13980 preiskovancev. V tej populaciji je imelo 1826 preiskovancev CrCl > 100 ml/min,

edoksaban so prejemali v odmerku 60 mg, v skladu z merili za odmerjanje, navedenimi v SmPC. Letna pogostnost dogodka, sestavljenega iz ishemične možganske kapi ali sistemske embolije, je bila

0,39 %/leto, dogodki velikih krvavitev pa so se pojavili s pogostnostjo 0,73 %/leto.

Glede na vse podatke študij ENGAGE AF, E314 in ETNA-AF so pričakovali, da bodo imeli bolniki z NVAF in visokim CrCl, zdravljeni z edoksabanom 60 mg, pogostnost ishemične možganske kapi/sistemske embolije ≤ 1 % na leto. Ne pričakujemo, da bi zvečanje odmerka nad 60 mg, pri bolnikih z NVAF z visokim CrCl (> 100 ml/min), nudilo večjo zaščito pred možgansko kapjo, je pa lahko povezano z zvečanimi neželenimi učinki. Zato pri teh bolnikih, po skrbni oceni individualnega tveganja trombembolije in krvavitve, priporočamo shemo edoksabana v odmerku 60 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, pri katerih se izvaja kardioverzija

Izvedena je bila multicentrična, prospektivna, randomizirana odprta študija s slepo evalvacijo opazovanih dogodkov (ENSURE-AF), pri kateri so randomizirali 2199 oseb (takih, ki še niso bile zdravljene s peroralnimi antikoagulanti, in takih, ki so že bile) z NVAF, pri katerih je bila načrtovana kardioverzija, z namenom primerjave edoksabana 60 mg enkrat na dan in enoksaparina/varfarina pri vzdrževanju terapevtskega INR 2,0-3,0 (randomizacija v razmerju 1 : 1); povprečni TTR pri varfarinu je bil 70,8 %.

Skupno 2149 oseb je bilo zdravljenih z edoksabanom (N = 1067) ali enoksaparinom/varfarinom (N = 1082). Osebe v skupini zdravljenja z edoksabanom so prejele odmerek 30 mg enkrat na dan, če je bil prisoten vsaj eden od naslednjih kliničnih dejavnikov: zmerna okvara ledvic (CrCl 30-50 ml/min), nizka telesna masa (≤ 60 kg) ali sočasna uporaba specifičnih zaviralcev P-gp. Pri večini oseb v skupinah z edoksabanom in varfarinom je bila opravljena kardioverzija (83,7 % oziroma 78,9 %) ali pa je pri njih prišlo do samodejne konverzije (6,6 % oziroma 8,6 %). Uporabljena je bila kardioverzija, vodena s TEE (v 3 dneh od uvedbe), ali konvencionalna kardioverzija (vsaj 21 dni predzdravljenja). Zdravljenje so vzdrževali še 28 dni po kardioverziji.

Primarni izid učinkovitosti je bil sestavljen iz celotne umrljivosti zaradi možganske kapi, SEE, MI in CV. Pri osebah v skupini z edoksabanom (N = 1095) je prišlo do skupno 5 dogodkov (0,5 %, 95 % IZ 0,15 % - 1,06 %), pri osebah v skupini z varfarinom (N = 1104) pa do 11 dogodkov (1,0 %, 95 % IZ 0,50 % -

1,78 %); razmerje obetov (OR) 0,46 (95 % IZ 0,12-1,43); analiza ITT je zajemala celotno obdobje študije s povprečnim trajanjem 66 dni.

Primarni izid varnosti je bil sestavljen iz velikih krvavitev in CRNM krvavitev. Pri osebah v skupini z edoksabanom (N = 1067) je prišlo do skupno 16 dogodkov (1,5 %, 95 % IZ 0,86 % - 2,42 %), pri osebah v skupini z varfarinom (N = 1082) pa do 11 dogodkov (1,0 %, 95 % IZ 0,51 % - 1,81 %); razmerje obetov 1,48 (95-% IZ 0,64 - 3,55); analiza varnosti je zajemala obdobje zdravljenja.

Ta raziskovalna študija je pokazala majhno pogostnost velikih krvavitev, CRNM krvavitev in trombembolije v obeh skupinah zdravljenja pri kardioverziji.

Pediatrična populacija

Varnost, učinkovitost, farmakokinetiko in farmakodinamiko edoksabana pri pediatričnih bolnikih od rojstva do 18. leta starosti z VTE in boleznimi srca s tveganjem trombotičnih dogodkov so ocenili v dveh študijah 3. faze, Hokusai VTE PEDIATRICS in ENNOBLE-ATE (glejte poglavje 4.2). Ključna pediatrična študija, Hokusai VTE PEDIATRICS, je opisana v nadaljevanju.

Ključna študija (Hokusai VTE PEDIATRICS) je bila odprta, randomizirana, multicentrična, kontrolirana študija 3. faze za ocenjevanje farmakokinetike in farmakodinamike edoksabana in primerjavo učinkovitosti in varnosti edoksabana s standardnim (kontrolna skupina) antikoagulantnim zdravljenjem pri pediatričnih bolnikih, od rojstva do manj kot 18 let starosti, s potrjeno vensko trombembolijo (VTE).

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil opazovani dogodek sestavljen iz simptomatske ponovne venske trombembolične bolezni, smrti kot posledice VTE in nikakršne spremembe ali zvečanja trombotičnega bremena v prvem 3-mesečnem obdobju (nameravano trajanje zdravljenja je bilo 6 do 12 tednov za pediatrične bolnike od rojstva do manj kot 6 mesecev starosti).

Odmerke edoksabana, ki so jih preskusili v študiji Hokusai VTE PEDIATRICS, so določili glede na starost in telesno maso. Priporočila za zmanjšanje odmerkov so bila podana na podlagi kliničnih dejavnikov, vključno z delovanjem ledvic in sočasno uporabo zaviralcev P-gp (Preglednica 12).

Preglednica 12: Odmerek edoksabana, preskušen v študiji Hokusai VTE PEDIATRICS

NA = Navedba smiselno ni potrebna.

a Preiskovancem so naročili, naj edoksaban (tablete ali zrnca) jemljejo peroralno enkrat na dan, vsak dan ob istem času, skupaj s hrano ali brez nje. Tablete je bilo treba pogoltniti skupaj s kozarcem vode.

b Na podlagi kliničnih dejavnikov, vključno z delovanjem ledvic (zmerna do huda okvara ledvic z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR – estimated glomerular filtration rate) 10-20 ml/min/1,73 m2 pri preiskovancih starosti > 4 tedna in ≤ 8 tednov, 20-35 ml/min/1,73 m2 pri preiskovancih starosti > 8 tednov in ≤ 2 leti in 30-50 ml/min/1,73 m2 pri preiskovancih starosti > 2 leti in ≤ 12 let; eGFR 35-55 ml/min/1,73 m2 pri fantih starosti > 12 let in < 18 let ter eGFR 30-50 ml/min/1,73 m2 pri dekletih

starosti > 12 let in < 18 let) ter sočasno uporabo zaviralcev P-gp (npr. ciklosporin, dronedaron, eritromicin, ketokonazol).

Skupno 290 preiskovancev so randomizirali v študijo: 147 v skupino z edoksabanom in 143 v kontrolno skupino s standardnim zdravljenjem, od katerih je 286 preiskovancev vzelo najmanj en odmerek raziskovanega zdravila (mITT); 145 preiskovancev v skupini z edoksabanom in 141 preiskovancev v kontrolni skupini. Približno pol vseh preiskovancev je bilo moških (52,4 %) in večina zdravljenih preiskovancev je bila belcev (177 [61,9 %] preiskovancev). Povprečna telesna masa je bila 45,35 kg, povprečni indeks telesne mase (ITM) pa 20,4 kg/m². Skupno je bilo 167 (58,4 %) preiskovancev v kohorti 12 do < 18 let, 44 (15,4 %) preiskovancev v kohorti 6 do < 12 let, 31 (10,8 %) preiskovancev v kohorti 2

do < 6 let, 28 (9,8 %) preiskovancev v kohorti 6 mesecev do < 2 let, 16 (5,6 %) preiskovancev pa v kohorti 0 do < 6 mesecev. Skupno 28 (19,3 %) otrok v skupini z edoksabanom in 31 (22,0 %) otrok v kontrolni skupini je imelo medicinsko anamnezo neoplazem. Vrsta indeksnega dogodka je bila DVT s PE ali brez nje pri 125 (86,2 %) od 145 otrok v skupini z edoksabanom in 121 (85,8 %) od 141 otrok v kontrolni skupini, medtem ko so bili preostali primeri, 20 (13,8 %) v skupini z edoksabanom in 20

(14,2 %) v kontrolni skupini, PE brez DVT. DVT so bile najpogosteje lokalizirane v spodnjih udih (50 (34,5 %) in 44 (31,2 %) primerov v skupini z edoksabanom oziroma v kontrolni skupini), zgornjih udih (22 (15,2 %) proti 24 (17,0 %)) in možganskem venskem sinusu (27 (18,6 %) proti 21 (14,9 %)).

HR za skupino z edoksabanom proti kontrolni skupini s standardnim zdravljenjem je bilo 1,01 (95 % IZ: 0,59 do 1,72). Zgornja meja 95-odstotnega IZ (1,72) je presegla vnaprej opredeljeno mejo neinferiornosti 1,5, zato neinferiornost edoksabana proti standardnemu zdravljenju ni bila potrjena (glejte Preglednico 13).

Preglednica 13: Sestavljeni opazovani primarni dogodek učinkovitosti po strokovni presoji – glavno obdobje zdravljenja (skupina za analizo mITT)

IZ = interval zaupanja; GVT = globoka venska tromboza; mITT = modificirana z namenom zdravljenja; PE = pljučna embolija; VTE = venska trombembolija.

a razmerje tveganja edoksaban proti standardnemu zdravljenju.

Opomba: sestavljeni opazovani primarni dogodek učinkovitosti po strokovni presoji, vključuje simptomatsko ponovno VTE, smrt kot posledico VTE in brez spremembe ali zvečanja trombotičnega tveganja na podlagi slikanja.

Opomba: glavno obdobje zdravljenja je opredeljeno kot obdobje od randomizacije do pregleda (3 meseci

+ 3 dnevi).

Primarni opazovani dogodek varnosti je bil sestavljen iz velikih krvavitev in CRNM krvavitev, ki so se pojavile med glavnim obdobjem zdravljenja (3 meseci + 3 dnevi).

Rezultati varnosti so bili primerljivi med skupino z edoksabanom in kontrolno skupino s standardnim zdravljenjem. Skupno 3 (2,1 %) preiskovanci v skupini z edoksabanom in 5 (3,5 %) preiskovancev v kontrolni skupini, so imeli vsaj eno potrjeno veliko krvavitev in CRNM krvavitev, med glavnim obdobjem zdravljenja in med zdravljenjem [HR (95 % IZ): 0,60 (0,139; 2,597)].

Absorpcija

Po peroralnem dajanju tablet edoksabana se le-ta absorbira tako, da najvišjo plazemsko koncentracijo doseže z v 1 - 2 urah. Absolutna biorazpoložljivost je približno 62 %. Hrana zvečuje največjo izpostavljenost tabletam edoksabana v različnem obsegu, a minimalno vpliva na celotno izpostavljenost. Edoksaban so v študijah ENGAGE AF-TIMI 48 in Hokusai-VTE, pa tudi v pediatričnih študijah učinkovitosti in varnosti, dajali s hrano ali brez hrane. Edoksaban je pri pH 6,0 ali višjem pH slabo topen. Sočasno dajanje inhibitorjev protonske črpalke ni pomembno vplivalo na izpostavljenost edoksabanu.

V študiji s 30 zdravimi preiskovanci so bile povprečne vrednosti AUC in Cmax pri 60 mg edoksabana, danega peroralno v obliki zdrobljene tablete, zmešane z jabolčno čežano, ali preko nazogastrične sonde v obliki zdrobljene tablete, suspendirane v vodi, biološko enakovredne tistim pri nezdrobljeni tableti. Glede na predvidljivi, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil edoksabana, so rezultati biološke uporabnosti iz te študije verjetno prenosljivi tudi na manjše odmerke edoksabana.

Porazdelitev

Porazdelitev je bifazična. Volumen porazdelitve je 107 (19,9) l povprečje (SD).

Vezava na plazemske beljakovine in vitro je približno 55 %. Pri odmerjanju enkrat na dan ni klinično pomembnega kopičenja edoksabana (kvocient kopičenja 1,14). Koncentracija v stanju ravnovesja se doseže v 3 dneh.

Biotransformacija

Prevladujoča oblika v plazmi je nespremenjeni edoksaban. Edoksaban se presnavlja s hidrolizo (ki jo katalizira karboksilesteraza 1), konjugacijo ali oksidacijo s CYP3A4/5 (< 10 %). Edoksaban ima tri aktivne presnovke; prevladujoči presnovek (M-4), ki nastane s hidrolizo, je aktiven in pri zdravih osebah doseže manj kot 10 % izpostavljenosti izhodne spojine. Izpostavljenost drugim presnovkom je manj kot 5 %. Edoksaban je substrat za iztočni prenašalec P-gp, ni pa substrat za privzemne prenašalce, na primer za polipeptidni prenašalec organskih anionov OATP1B1, prenašalca organskih anionov OAT1 in OAT3 ali prenašalec organskih kationov OCT2. Njegov aktivni presnovek je substrat za OATP1B1.

Izločanje

Pri zdravih preiskovancih ocenjujejo celotni očistek na 22 (±3) l/uro; 50 % se očisti skozi ledvice (11 l/uro). Ledvični očistek predstavlja približno 35 % danega odmerka. Presnova in izločanje preko žolča in črevesa predstavlja preostali očistek. t½ za peroralno dajanje je 10 - 14 ur.

Linearnost/nelinearnost

Edoksaban pri zdravih osebah, za odmerke od 15 mg do 60 mg, kaže farmakokinetiko, ki je približno proporcionalna odmerku.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Po upoštevanju funkcije ledvic in telesne mase, starost nima dodatnega klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko edoksabana, v analizi populacijske farmakokinetike ključne študije faze 3 pri NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Okvara ledvic

Plazemska AUC pri preiskovancih z blago (CrCl > 50 - 80 ml/min), zmerno (CrCl 30 - 50 ml/min) oziroma hudo (CrCl < 30 ml/min, vendar ti preiskovanci niso bili na dializi) okvaro ledvic se je zvečala za 32 %, 74 % oziroma 72 % v primerjavi z osebami z normalno funkcijo ledvic. Pri bolnikih z okvaro ledvic je presnovni profil spremenjen in nastaja večja količina aktivnih presnovkov.

Med koncentracijo edoksabana v plazmi in aktivnostjo proti faktorju Xa je linearna korelacija, ne glede na funkcijo ledvic.

Osebe s končno ledvično odpovedjo (ESRD) na peritonealni dializi, so imele v primerjavi z zdravimi osebami, za 93 % večjo celotno izpostavljenost.

Populacijsko FK modeliranje kaže, da se v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo ledvic, izpostavljenost pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CrCl 15 – 29 ml/min) približno podvoji.

V Preglednici 14 je prikazana aktivnost edoksabana proti faktorju Xa, po kategorijah CrCl, za vsako indikacijo.

Preglednica 14: Aktivnost edoksabana proti faktorju Xa glede na CrCl

* Zmanjšanje odmerka na 30 mg ob majhni telesni masi ≤ 60 kg ali specifičnih sočasno uporabljenih inhibitorjih P-gp.

¹ Po odmerku ustreza Cmax (vzorci po odmerku so bili odvzeti 1-3 ure po dajanju edoksabana).

2 ^{Pred odmerkom ustreza C}min.

Čeprav zdravljenje z edoksabanom ne zahteva rutinskega spremljanja, je vpliv na antikoagulacijo mogoče oceniti s kalibriranim kvantitativnim testom zaviranja faktorja Xa, ki je lahko uporaben v izjemnih situacijah, kjer bi lahko poznavanje izpostavljenosti edoksabanu pomagalo pri sprejemanju kliničnih odločitev, npr. pri prevelikem odmerjanju in nujnih kirurških posegih (glejte tudi poglavje 4.4).

4-urni postopek hemodialize je zmanjšal celotno izpostavljenost edoksabanu za manj kot 9 %.

Okvara jeter

Bolniki z blago ali zmerno okvaro jeter so kazali farmakokinetiko in farmakodinamiko, ki sta bili primerljivi tistima pri njihovi zdravi kontrolni skupini. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter edoksabana niso raziskovali (glejte poglavje 4.2).

Spol

Po upoštevanju telesne mase spol nima dodatnega klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko edoksabana v analizi populacijske farmakokinetike ključne študije faze 3 pri NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etnični izvor

V analizi populacijske farmakokinetike v študiji ENGAGE AF-TIMI 48, sta bili največja in celotna izpostavljenost, pri azijskih in neazijskih bolnikih, primerljivi.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko edoksabana so ocenili pri 208 pediatričnih bolnikih v 3 kliničnih študijah (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE in FK/FD študija z enkratnim odmerkom) z uporabo populacijskega farmakokinetičnega (PopFK) modela. Farmakokinetični podatki 141 pediatričnih bolnikov, vključenih v študiji Hokusai VTE PEDIATRICS in ENNOBLE-ATE, so bili vključeni v PopFK analizo.

Izpostavljenost pediatričnih preiskovancev edoksabanu se je nagibala k razponu izpostavljenosti, ki so jih ugotovili pri odraslih bolnikih, izpostavljenost pri mladostnikih, starih 12 do < 18 let, pa je bila 20-30 % manjša, kot pri odraslih, ki so prejeli 60-miligramske tablete edoksabana. V študijah Hokusai VTE PEDIATRICS in ENNOBLE-ATE je bilo ugotovljeno geometrično povprečje najmanjših izpostavljenosti edoksabanu v pediatrični populaciji 7,8 ng/ml pri preiskovancih, starih od 0 do < 6 mesecev (N = 9), 8,6 ng/ml pri preiskovancih, starih od 6 mesecev do < 2 leti (N = 19), 7,4 ng/ml pri preiskovancih, starih od 2 do < 6 let (N = 36), 13,7 ng/ml pri preiskovancih, starih od 6 do < 12 let (N = 38), in 10,8 ng/ml pri preiskovancih, starih od 12 do < 18 let (N = 39).

Telesna masa

V populacijski farmakokinetični analizi študije ENGAGE AF-TIMI 48 pri NVAF sta bili Cmax in AUC pri bolnikih s povprečno majhno telesno maso (55 kg) zvečani za 40 % oziroma 13 % v primerjavi z bolniki s povprečno veliko telesno maso (84 kg). V kliničnih študijah faze 3 (obe indikaciji, NVAF in VTE) so imeli bolniki s telesno maso ≤ 60 kg, 50-odstotno zmanjšanje odmerka edoksabana in so imeli v primerjavi z varfarinom, podobno učinkovitost in manj krvavitev.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

PČ, INR, aPTČ in zaviranje faktorja Xa so pri odraslih v linearni korelaciji s koncentracijami edoksabana. Linearno korelacijo so ugotovili tudi med aktivnostmi zaviranja faktorja Xa in plazemskimi koncentracijami edoksabana pri pediatričnih bolnikih, od rojstva do 18 let starosti. V celoti gledano so bila FK-FD razmerja med pediatričnimi bolniki, od rojstva do 18 let starosti in odraslih VTE bolnikih podobna. Vendar je variabilnost FD povzročila znatno negotovost v oceni tega razmerja.

Jedro tablete hidroksipropilceluloza (E 463) laktoza monohidrat magnezijev stearat (E 470b)

mikrokristalna celuloza (E 460) premreženi natrijev karmelozat (E 468)

Filmska obloga

hipromeloza tip 2910, 6,0 mPas. (E 464) makrogol

titanov dioksid (E 171) smukec (E 553b)

Edoflusio 15 mg filmsko obložene tablete

rumeni železov oksid (E 172) rdeči železov oksid (E 172)

Edoflusio 30 mg filmsko obložene tablete

rdeči železov oksid (E 172)

Edoflusio 60 mg filmsko obložene tablete

rumeni železov oksid (E 172)

Navedba smiselno ni potrebna.

2 leti

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Zdravilo Edoflusio je pakirano v pretisne omote iz PVC/aluminija, perforirane deljive pretisne omote s posameznimi odmerki iz PVC/aluminija ali plastenke iz HDPE s polipropilensko zaporko, varno za otroke.

Pretisni omoti, velikost pakiranj:

[15 mg]

Škatla z 10 ali 14 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih.

Škatla z 10x1, 28x1 ali 98x1 filmsko obloženimi tabletami v deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki.

[30 and 60 mg]

Škatla z 10, 14, 28, 30, 50, 84, 98 ali 100 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih.

Škatla z 10x1, 28x1 ali 98x1 filmsko obloženimi tabletami v deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki.

Pretisni omoti imajo lahko vtisnjene koledarske dni ali pa tudi ne. Plastenke, velikost pakiranj:

100, 120 ali 250 filmsko obloženih tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Tablete Edoflusio se lako zdrobi in suspendira v majhni količini vode (60 ml), ter takoj vlije skozi nazogastrično cevko ali želodčno cevko za hranjenje (izdelano iz silikona, PVC ali PU materiala (merilniki enaki ali večji od 8 FR in dolžine do 125 cm)), nato jih je potrebno po dovajanju suspenzije tablet sprati z vodo (60 ml) (glejte poglavje 5.2). Suspenzijo zdravila Edoflusio je potrebno uporabiti v 4 urah po pripravi. Če se suspenzija ne uporabi takoj, je pred uporabo potrebno suspenzijo pretresti.