Znižanje očesnega tlaka pri odraslih bolnikih z glavkomom odprtega zakotja ali očesno hipertenzijo, pri katerih z monoterapijo ni mogoče doseči zadostnega znižanja očesnega tlaka (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Uporaba pri odraslih, vključno s starostniki

Odmerek je ena kapljica zdravila AZARGA v veznično vrečko prizadetega očesa (oči) dvakrat na dan.

Z zaprtjem nazolakrimalnega kanala ali vek bolnik zmanjša sistemsko absorpcijo zdravila, kar lahko vodi tudi do zmanjšanja njegovih sistemskih neželenih učinkov in do močnejšega lokalnega delovanja (glejte poglavje 4.4).

Če si bolnik pozabi vkapati posamezen odmerek zdravila AZARGA, naj nadaljuje zdravljenje z naslednjim odmerkom po načrtu. Odmerek ne sme biti večji od ene kapljice v prizadeto oko (oči) dvakrat na dan.

Pri zamenjavi drugega očesnega zdravila proti glavkomu z zdravilom AZARGA naj bolnik najprej preneha uporabljati drugo zdravilo in začne šele naslednji dan uporabljati zdravilo AZARGA.

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila AZARGA pri otrocih in mladostnikih, starih 0 do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Jetrna in ledvična okvara

Študij z zdravilom AZARGA ali s timololom 5 mg/ml kapljice za oko pri bolnikih z jetrno ali ledvično okvaro niso izvedli. Pri bolnikih z jetrno okvaro ali pri tistih z blago do zmerno ledvično okvaro ni potrebna prilagoditev odmerka.

Zdravila AZARGA še niso preskušali pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina

<30 ml/min) ali pri tistih s hiperkloremično acidozo (glejte poglavje 4.3).

Zdravilo AZARGA je treba uporabljati previdno pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Za okularno uporabo.

Bolnikom morate naročiti, naj pred uporabo dobro pretresejo kapalni vsebnik. Če je varnostni obroček po odstranitvi zaporke ohlapen, ga je treba pred uporabo zdravila odstraniti.

Kontaminacijo vrha kapalke in suspenzije preprečimo tako, da pazimo, da se z vrhom kapalke kapalnega vsebnika ne dotaknemo vek, kože v bližini ali drugih površin. Bolnike poučite, da mora biti kapalni vsebnik tesno zaprt, ko ni v uporabi.

Če bolnik uporablja več kot eno topikalno očesno zdravilo, naj zdravila uporablja z razmikom najmanj 5 minut. Mazila za oko naj uporabi nazadnje.

• Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• preobčutljivost na druge zaviralce adrenergičnih receptorjev beta,

• preobčutljivost na sulfonamide (glejte poglavje 4.4),

• reaktivna bolezen dihalnih poti, vključno z bronhialno astmo ali bronhialno astmo v pretekli

  anamnezi, ali huda kronična obstrukcijska bolezen,

• sinusna bradikardija, sindrom bolnega sinusa, sinuatrialni blok, atrioventrikularni blok druge ali tretje stopnje, ki ga ni mogoče nadzorovati s srčnim spodbujevalnikom, očitno srčno popuščanje, kardiogeni šok,

• hud alergijski rinitis,

• hiperkloremična acidoza (glejte poglavje 4.2),

• huda ledvična okvara.

Sistemski učinki

• Brinzolamid in timolol se absorbirata sistemsko. Zaradi zaviralca adrenergičnih receptorjev beta v zdravilu (timolola) se lahko pojavijo enake vrste srčnožilnih, pljučnih in drugih neželenih učinkov, kot so jih opažali pri sistemskih zaviralcih adrenergičnih receptorjev beta. Incidenca sistemskih neželenih učinkov po topikalni očesni uporabi zdravila je manjša kot pri njegovi sistemski uporabi. Glede zmanjšanja sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2.

• Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo AZARGA, se zaradi njegove sistemske absorpcije lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije, ki so značilne za sulfonamidne derivate, kar vključuje Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in toksično epidermalno nekrolizo (TEN). Zdravnik naj ob predpisovanju zdravila bolnika seznani z znaki in simptomi kožnih reakcij in nato bolnika skrbno spremlja glede pojavljanja kožnih reakcij. Če se pojavijo znaki resnih reakcij ali preobčutljivosti za zdravilo, je treba zdravljenje z zdravilom AZARGA takoj ukiniti.

  Srčne bolezni

  Pri bolnikih s srčnožilnimi boleznimi (npr. koronarno srčno boleznijo, Prinzmetalovo angino in srčnim popuščanjem), ter hipotenzijo je treba zdravljenje z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta kritično oceniti in upoštevati možnost zdravljenja z drugimi zdravilnimi učinkovinami. Bolnike s srčnožilnimi boleznimi je treba spremljati, da boste pri njih pravočasno ugotovili znake poslabševanja bolezni in morebitne neželene učinke.

  Zaradi neugodnega delovanja zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta na čas srčnega prevajanja jih smete pri bolnikih s srčnim blokom prve stopnje uporabljati le previdno.

  Žilne bolezni

  Bolnike s hudimi motnjami oziroma boleznimi perifernega ožilja (npr. s hudimi oblikami Raynaudove

  bolezni ali z Raynaudovim sindromom) je treba zdraviti previdno.

  Hipertiroidizem

  Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrijejo znake hipertiroidizma. Mišična slabost

  Pri uporabi zdravil z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta so poročali o okrepljeni mišični slabosti, združljivi z določenimi miastenijskimi simptomi (kot so diplopija, ptoza in splošna slabost).

  Bolezni dihal

  Po uporabi nekaterih očesnih zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta so poročali o učinkih na dihala, vključno s smrtjo zaradi bronhospazma pri bolnikih z astmo. Zdravilo AZARGA je treba uporabljati previdno pri bolnikih z blago ali zmerno kronično obstrukcijsko pljučno boleznijo (KOPB) in le če njegove potencialne koristi odtehtajo morebitno tveganje.

  Hipoglikemija, sladkorna bolezen

  Zaviralce adrenergičnih receptorjev beta je treba uporabljati previdno pri bolnikih s spontanimi napadi hipoglikemije ter pri tistih z nestabilno sladkorno boleznijo, ker lahko zaviralci adrenergičnih receptorjev beta prikrijejo znake in simptome akutne hipoglikemije.

  Motnje kislinsko-bazičnega ravnovesja

  Zdravilo AZARGA vsebuje brinzolamid, ki sodi v skupino sulfonamidov. Pri njegovi topikalni uporabi se lahko pojavijo enake vrste neželenih učinkov, kot se pojavljajo pri sulfonamidih. Pri uporabi peroralnih zaviralcev karboanhidraze so poročali o motnjah kislinsko-bazičnega ravnovesja. Zaradi možnega tveganja za metabolično acidozo je treba to zdravilo uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za ledvično okvaro. Če se pojavijo znaki resnih reakcij ali preobčutljivosti na zdravilo, prenehajte z njegovo uporabo.

  Miselna pozornost

  Uporaba peroralnih zaviralcev karboanhidraze lahko zmanjša sposobnost bolnika za opravljanje nalog, ki zahtevajo miselno pozornost in/ali telesno koordinacijo. Zdravilo AZARGA se absorbira sistemsko, zato se to lahko zgodi tudi pri njegovi topikalni uporabi.

  Anafilaktične reakcije

  Bolniki z atopičnimi boleznimi ali hudimi anafilaktičnimi reakcijami na številne različne alergene v pretekli anamnezi so lahko med jemanjem zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta bolj odzivni na večkratno izpostavljenost takim alergenom in neodzivni na običajne odmerke adrenalina, ki ga uporabljamo za zdravljenje anafilaktičnih reakcij.

  Odstop žilnice

  Med uporabo zdravil za zaviranje izločanja očesne vodke (npr. timolola, acetazolamida) so poročali o odstopu žilnice po filtracijskih posegih.

  Kirurška anestezija

  Očesna zdravila z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko zavrejo sistemske učinke beta agonistov npr. učinke adrenalina. Če bolnik prejema timolol, mora biti o tem obveščen tudi anesteziolog.

  Sočasna terapija

  Učinki na očesni tlak ali znani učinki sistemskega zaviranja adrenergičnih receptorjev beta so lahko okrepljeni pri dajanju timolola bolnikom, ki že prejemajo sistemski zaviralec adrenergičnih receptorjev beta. Odziv teh bolnikov na zdravljenje je torej treba skrbno spremljati. Tudi uporaba dveh topikalnih zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta ali dveh lokalnih zaviralcev karboanhidraze ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

  Pri bolnikih, ki jemljejo peroralni zaviralec karboanhidraze skupaj z zdravilom AZARGA, obstaja nevarnost za aditivno delovanje z znanimi sistemskimi učinki zaviralcev karboanhidraze. Sočasne uporabe zdravila AZARGA in peroralnega zaviralca karboanhidraze niso proučevali in torej ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

  Učinki na oko

  Izkušnje z uporabo zdravila AZARGA pri zdravljenju bolnikov s psevdoeksfoliativnim glavkomom ali pigmentnim glavkomom so omejene. Pri zdravljenju teh bolnikov je potrebna previdnost, priporočljivo pa je tudi skrbno spremljanje očesnega tlaka.

  Zdravila AZARGA še niso preskušali pri bolnikih z glavkomom ozkega zakotja, zato ga pri njih ne priporočamo.

  Očesni zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko povzročijo suhost oči. Bolnike z boleznimi roženice je treba zdraviti previdno.

  Morebitnega vpliva brinzolamida na delovanje roženičnega endotelija še niso raziskovali pri bolnikih z okvaro roženice (še posebej pri tistih z majhnim številom endotelijskih celic). Natančneje, v raziskavah niso obravnavali bolnikov, ki nosijo kontaktne leče, zato priporočamo skrbno spremljanje teh bolnikov med uporabo brinzolamida, saj lahko zaviralci karboanhidraze vplivajo na hidracijo roženice. To lahko vodi v dekompenzacijo ter edem roženice in bi nošenje kontaktnih leč lahko povečalo tveganje za okvaro roženice. Tudi pri drugih bolnikih z okvaro roženice, npr. pri tistih s sladkorno boleznijo ali distrofijo roženice, priporočamo skrbno spremljanje bolnika.

  Zdravilo AZARGA lahko uporabljajo nosilci kontaktnih leč s skrbnim spremljanjem (glejte spodaj

  pod 'Benzalkonijev klorid').

  Benzalkonijev klorid

  Zdravilo AZARGA vsebuje benzalkonijev klorid, ki lahko povzroči draženje očesa in je zanj tudi znano, da spremeni barvo mehkih kontaktnih leč. Stiku z mehkimi kontaktnimi lečami se je treba izogibati. Bolnikom svetujte, naj kontaktne leče odstranijo pred vkapanjem zdravila AZARGA in naj po vkapanju počakajo še 15 minut, preden si jih spet vstavijo.

  Poročali so tudi, da benzalkonijev klorid povzroča točkasto keratopatijo ali toksično ulcerozno

  keratopatijo ali oboje. Skrbno spremljanje je potrebno pri pogosti ali daljši uporabi. Jetrna okvara

  Zdravilo AZARGA je treba uporabljati previdno pri bolnikih s hudo jetrno okvaro.

Specifičnih študij medsebojnega delovanja drugih zdravil z zdravilom AZARGA niso izvedli.

Zdravilo AZARGA vsebuje brinzolamid, ki je zaviralec karboanhidraze in čeprav se uporablja topikalno, se absorbira tudi sistemsko. Pri uporabi peroralnih zaviralcev karboanhidraze so poročali o motnjah kislinsko-bazičnega ravnovesja. Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo AZARGA, je treba upoštevati možnost medsebojnega delovanja z drugimi zdravili.

Pri bolnikih, ki jemljejo peroralni zaviralec karboanhidraze skupaj z brinzolamid kapljicami za oko, obstaja nevarnost za aditivno delovanje z znanimi sistemskimi učinki zaviralcev karboanhidraze.

Sočasna uporaba kapljic za oko, ki vsebujejo brinzolamid, in peroralnega zaviralca karboanhidraze ni priporočljiva.

Izoencimi citokroma P-450, ki so odgovorni za presnovo brinzolamida, so CYP3A4 (glavni), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 in CYP2C9. Pričakujemo, da bodo zaviralci izoencima CYP3A4, kot npr. ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir in troleandomicin zavrli presnovo brinzolamida preko CYP3A4. Pri sočasni uporabi zaviralcev CYP3A4 svetujemo previdnost. Vendar pa je kopičenje brinzolamida malo verjetno, saj se zdravilo izloča predvsem preko ledvic. Brinzolamid ni zaviralec izoencimov citokroma P-450.

Pri sočasni uporabi očesne raztopine zaviralca adrenergičnih receptorjev beta s peroralnimi zaviralci kalcijevih kanalčkov, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, antiaritmiki (vključno z amiodaronom), glikozidi digitalisa, parasimpatikomimetiki ali gvanetidinom obstaja možnost aditivnega delovanja, ki vodi do hipotenzije ali izrazite bradikardije ali obojega.

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko zmanjšajo odziv na adrenalin, ki se uporablja za zdravljenje anafilaktičnih reakcij. Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih z atopijo ali anafilaksijo v pretekli anamnezi (glejte poglavje 4.4).

Med jemanjem zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta lahko pride do okrepljene hipertenzivne reakcije pri nagli odtegnitvi klonidina. Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi tega zdravila s klonidinom.

Pri sočasnem zdravljenju s timololom in zaviralci izoencima CYP2D6 (npr. kinidinom, fluoksetinom, paroksetinom) so poročali o okrepljeni sistemski beta blokadi (npr. zmanjšani srčni frekvenci in depresiji). Potrebna je previdnost.

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko okrepijo hipoglikemično delovanje antidiabetikov. Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko tudi prikrijejo znake in simptome hipoglikemije (glejte poglavje 4.4).

Občasno so poročali o midriazi, ki se je pojavila kot posledica sočasne uporabe očesnih zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta in adrenalina (epinefrina).

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov glede uporabe očesnega brinzolamida ali timolola pri nosečnicah. Študije na živalih s sistemskim dajanjem brinzolamida so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, glejte poglavje 5.3. Zdravila AZARGA ne smete uporabljati med nosečnostjo, če ni nujno potrebno. Glede zmanjšanja sistemske absorpcije zdravila glejte poglavje 4.2.

Epidemiološke študije niso pokazale malformacijskih učinkov zdravila, kažejo pa tveganje za intrauterini zastoj rasti ploda pri peroralni uporabi zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta. Poleg tega so pri novorojenčkih opazili znake in simptome zavore adrenergičnih receptorjev beta (npr. bradikardijo, hipotenzijo, dihalno stisko in hipoglikemijo), če je mati uporabljala zaviralce adrenergičnih receptorjev beta do poroda. Če mati uporablja zdravilo AZARGA do poroda, je treba novorojenčka skrbno spremljati v prvih nekaj dneh življenja.

Dojenje

Ni znano, ali se očesni brinzolamid izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se

brinzolamid po peroralni uporabi izloča v mleko samic, glejte poglavje 5.3.

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta se izločajo v materino mleko, vendar pri terapevtskih odmerkih timolola v kapljicah za oko ni verjetno, da bodo v materino mleko prišle zadostne količine zdravila, da bi povzročile klinične simptome zaviranja adrenergičnih receptorjev beta pri dojenčku. Glede zmanjšanja sistemske absorpcije zdravila glejte poglavje 4.2.

Vendar pa tveganja za dojenčka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom AZARGA, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Študij za vrednotenje učinka topikalne okularne uporabe zdravila Azarga na plodnost pri človeku niso

izvedli.

Neklinični podatki ne kažejo učinkov bodisi brinzolamida ali timolola na plodnost pri moških ali ženskah po peroralnem odmerjanju in tudi pri uporabi zdravila AZARGA ni pričakovati učinkov zdravila na plodnost pri moških ali ženskah.

Zdravilo AZARGA ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Začasno zamegljen vid ali druge motnje vida lahko vplivajo na sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji. Če ima po vkapanju bolnik zamegljen vid, mora počakati, da se mu vid zbistri, preden sme voziti ali upravljati s stroji.

Zaviralci karboanhidraze lahko zmanjšajo sposobnost za opravljanje del, pri katerih je potrebna

miselna zbranost ali dobra telesna koordinacija ali oboje (glejte poglavje 4.4).

Povzetek profila varnosti zdravila

Najpogostejši neželeni učinki, ki so se v kliničnih študijah pojavili pri približno 2 % do 7 % bolnikov,

so bili zamegljen vid, draženje očesa in očesna bolečina.

Seznam neželenih učinkov

Spodaj navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja zdravila AZARGA in posameznih učinkovin, brinzolamida in timolola. Razvrščeni so v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni

(≥1/1000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki (<1/10 000) ali pogostnost neznana (je ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

1 neželeni učinki, ki so jih opazili za zdravilo Azarga

2 dodatni neželeni učinki, ki so jih opazili pri monoterapiji s timololom

3 dodatni neželeni učinki, ki so jih opazili pri monoterapiji z brinzolamidom

Opis izbranih neželenih učinkov

Disgevzija (grenek ali nenavaden okus v ustih po vkapanju zdravila) je bila pogosto prijavljen sistemski neželeni učinek, povezan z uporabo zdravila AZARGA v kliničnih preskušanjih. Verjetno ga povzroča prehajanje kapljic za oko v nazofarinks skozi nazolakrimalni kanal, pripisujejo pa ga brinzolamidu. Pogostnost tega pojava lahko zmanjšamo z zaprtjem nazolakrimalnega kanala ali z nežnim priprtjem veke po vkapanju zdravila (glejte poglavje 4.2).

Zdravilo AZARGA vsebuje brinzolamid, ki je sulfonamidni zaviralec karboanhidraze s sistemsko absorpcijo. Uporaba sistemskih zaviralcev karboanhidraze je običajno združena s pojavom učinkov na prebavila, živčevje, kri, ledvice in presnovo. Enake vrste neželenih učinkov, kot jih pripisujejo peroralnim zaviralcem karboanhidraze, se lahko pojavljajo tudi pri topikalni uporabi.

Timolol se absorbira v sistemski krvni obtok in lahko povzroči podobne neželene učinke, kot so jih opazili pri sistemski uporabi zdravil z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta. Našteti neželeni učinki zajemajo tudi tiste, ki so jih opazili pri uporabi zdravil iz razreda očesnih zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta. Dodatni neželeni učinki, povezani z uporabo posameznih sestavin zdravila, ki bi se lahko pojavili tudi pri uporabi zdravila AZARGA, so vključeni v zgornjo tabelo. Incidenca sistemskih neželenih učinkov po topikalni očesni uporabi je manjša kot pri sistemski uporabi. Glede zmanjšanja sistemske absorpcije zdravila glejte poglavje 4.2.

Pediatrična populacija

Zdravilo AZARGA ni priporočljivo za uporabo pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, zaradi

pomanjkanja podatkov o njegovi varnosti in učinkovitosti. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V primeru nenamernega zaužitja prevelikega odmerka zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta, lahko

simptomi vključujejo bradikardijo, hipotenzijo, srčno popuščanje in bronhospazem.

Če pride do prevelikega odmerjanja zdravila AZARGA kapljice za oko, naj bo zdravljenje simptomatsko in podporno. Zaradi brinzolamida se lahko pojavijo motnje ravnovesja elektrolitov, acidoza in morda tudi učinki na osrednje živčevje. Spremljati morate serumske koncentracije elektrolitov (še posebej kalija) in pH vrednost krvi. Študije so pokazale, da se timolol ne odstranjuje zlahka z dializo.