citotoksično zdravilo in zdravilo proti mitozi Odrasli

• Za zdravljenje akutne mieloidne levkemije (AML), za induciranje remisije pri nezdravljenih bolnikih ali za induciranje remisije pri bolnikih z recidivom ali pri neodzivnih bolnikih.

• Za recidiv akutne limfoblastne levkemije (ALL) kot zdravljenje druge izbire.

  Otroci

• Za akutno mieloidno levkemijo (AML) kot zdravljenje prve izbire, v kombinaciji s citarabinom, za induciranje remisije.

• Za recidiv akutne limfoblastne levkemije (ALL) kot zdravljenje druge izbire.

  Zdravilo Idarubicin Accord se lahko uporablja v kombinaciji s kemoterapevtskimi režimi, ki vključujejo druga citotoksična zdravila (glejte poglavje 4.2).

Odmerjanje

Odmerek se običajno izračuna na podlagi telesne površine (mg/m²). Zdravilo se daje intravensko.

Akutna ne-limfocitna levkemija (AML)

Odrasli: Pri akutni ne-limfocitni levkemiji je priporočeni odmerek 12 mg/m² i.v. na dan, 3 dni, v kombinaciji s citarabinom. Drugi režim odmerjanja, ki se lahko uporabi za zdravljenje akutne nelimfocitne levkemije, kot monoterapija ali kombinirana terapija, je 8 mg/m² i.v. na dan, 5 dni.

Otroci: Priporočeni razpon odmerka je 10–12 mg/m² i.v. na dan, 3 dni, v kombinaciji s citarabinom.

Akutna limfocitna levkemija (ALL)

Odrasli: Kot monoterapija je priporočeni odmerek 12 mg/m² i.v. na dan, 3 dni. Otroci: Kot monoterapija je priporočeni odmerek 10 mg/m² i.v. na dan, 3 dni.

Opomba: To so le splošne smernice. Za natančno odmerjanje glejte protokole za posameznike.

Vsi režimi odmerjanja morajo upoštevati bolnikovo krvno stanje in odmerke drugih citotoksičnih zdravil, če se uporabljajo sočasno.

Način uporabe

Pri intravenskem dajanju idarubicina je potrebna previdnost. Priporoča se 5- od 10-minutno dajanje idarubicina po infuzijski liniji s prostim tekom intravenske infuzije 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida. Ta tehnika zmanjša tveganje tromboze ali perivenske ekstravazacije, ki lahko povzroči hud celulitis, vezikulacijo in nekrozo tkiva. Neposredno intravensko injiciranje se ne priporoča zaradi tveganja ekstravazacije, ki se lahko pojavi tudi v prisotnosti ustrezne vrnitve krvi po aspiraciji z iglo.

• Preobčutljivost na idarubicin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• preobčutljivost na druge antracikline ali antracenedione

• huda okvara jeter

• huda okvara ledvic

• neobvladljiva okužba

• huda kardiomiopatija

• nedavni miokardni infarkt

• hude aritmije

• vztrajna mielosupresija

• predhodno zdravljenje z največjimi kumulativnimi odmerki idarubicina in/ali drugimi antraciklini in antracenedioni (glejte poglavje 4.4).

• Med zdravljenjem s tem zdravilom je treba z dojenjem prenehati (glejte poglavje 4.6).

Splošno

Idarubicin je dovoljeno dajati le pod nadzorom zdravnika z izkušnjami s citotoksično kemoterapijo.

S tem se zagotovi takojšnje in učinkovito zdravljenje hudih zapletov bolezni in/ali zdravljenje bolezni (npr.

krvavitev, hude okužbe).

Bolniki morajo najprej okrevati od posledic akutne toksičnosti predhodnega citotoksičnega zdravljenja (kot so stomatitis, nevtropenija, trombocitopenija in splošne okužbe), preden se začnejo zdraviti z idarubicinom.

Srčna funkcija

Kardiotoksičnost je znano tveganje zdravljenja z antraciklini, ki se lahko kaže v obliki zgodnjih (tj. akutnih)

ali poznih (tj. zakasnelih) dogodkov.

Zgodnji (akutni) dogodki: Zgodnjo kardiotoksičnost idarubicina predstavljajo zlasti sinusna tahikardija in/ali nenormalnosti na elektrokardiogramu (EKG), kot je nespecifična sprememba valov ST-T. Poročali so o tahiaritmijah, vključno s prezgodnjim skrčenjem prekata in prekatno tahikardijo, bradikardijo ter

atrioventrikularnim in desnokračnim blokom. Ti učinki običajno niso napoved za kasnejši razvoj zapoznele kardiotoksičnosti in so redko klinično pomembni; v splošnem niso razlog za prekinitev zdravljenja z idarubicinom.

Pozni (zakasneli) dogodki: Zakasnela kardiotoksičnost se običajno razvije pozno v teku zdravljenja ali v 2 do 3 mesecih po končanem zdravljenju, vendar so poročali tudi o kasnejših dogodkih, ki so se pojavili več

mesecev do let po končanem zdravljenju. Zakasnela kardiomiopatija se kaže z zmanjšanjem iztisnega deleža levega prekata (LVEF) in/ali znaki in simptomi kongestivnega srčnega popuščanja (CHF), kot so dispneja, pljučni edem, statični edem, kardiomegalija in hepatomegalija, oligurija, ascites, plevralna efuzija in

galopirajoči srčni ritem. Poročali so tudi o subakutnih učinkih, kot sta perikarditis/miokarditis. Življenje ogrožajoče kongestivno srčno popuščanje je najhujša oblika kardiomiopatije, ki jo povzročijo antraciklini, in predstavlja kumulativno toksičnost zdravila, ki omejuje odmerek.

Meja kumulativnega odmerka za i.v. ali peroralno uporabljen idarubicin hidroklorid ni bila določena. Vendar pa so o kardiomiopatiji, povezani z idarubicinom, poročali pri 5 % bolnikov, ki so prejeli kumulativne i.v. odmerke 150 do 290 mg/m². Razpoložljivi podatki o bolnikih, zdravljenih s skupnimi kumulativnimi odmerki do 400 mg/m² idarubicin hidroklorida peroralno, kažejo na nizko možnost kardiotoksičnosti.

Srčno funkcijo je treba oceniti preden se bolniki začnejo zdraviti z idarubicinom, bolnika pa je treba nadzirati ves čas zdravljenja, da se zmanjša tveganje za nastanek hude okvare srca. Tveganje se lahko zmanjša z rednim nadziranjem LVEF v času zdravljenja s hitro prekinitvijo uporabe idarubicina pri prvih znakih okvare funkcije. Ustrezne kvantitativne metode za ponavljajočo oceno srčne funkcije (ocena LVEF) vključujejo

skeniranje večkratnega zajema (MUGA) ali ehokardiografijo srca (ECHO). Priporoča se izhodiščna ocena srca z EKG, ki ga spremlja al MUGA ali ECHO, zlasti pri bolnikih s povečanimi dejavniki tveganja za kardiotoksičnost.

Merjenje LVEF je treba ponavljati z določitvijo MUGA ali ECHO, zlasti pri večjih kumulativnih odmerkih antraciklinov. Tehnika, ki se uporablja za ocenitev, mora biti ves čas spremljanja enaka.

Med dejavniki tveganja za kardiotoksičnost so aktivna ali mirujoča srčno-žilna bolezen, predhodna ali

sočasna radioterapija v predelu mediastinuma/perikarda, predhodno zdravljenje z drugimi antraciklini ali antracendioni in sočasna uporaba zdravil, ki lahko zmanjšajo krčljivost srca ali kardiotoksičnih zdravil (na primer trastuzumaba). Antraciklinov, vključno z idarubicinom, se ne sme dajati v kombinaciji z drugimi

kardiotoksičnimi zdravili, razen ob skrbnem spremljanju bolnikove srčne funkcije (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki prejemajo antracikline po prenehanju zdravljenja z drugimi kardiotoksičnimi zdravili, zlasti tistimi z dolgim razpolovnim časom kot je trastuzumab, je lahko tveganje za nastanek kardiotoksičnosti

povečano. Poročani razpolovni čas trastuzumaba je spremeljiv. V obtoku lahko ostane do 7 mesecev. Zato se morajo zdravniki, ko je možno, izogniti zdravljenju na podlagi antraciklinov, še do 7 mesecev po prekinitvi zdravljenja s trastuzumabom. Če to ni mogoče, se mora skrbno spremljati srčne funkcije bolnika.

Spremljanje srčne funkcije mora biti strogo zlasti pri bolnikih, ki prejemajo velike kumulativne odmerke, in pri tistih z dejavniki tveganja, vendar pa se lahko kardiotoksičnost pojavi tudi pri manjših kumulativnih odmerkih idarubicina, ne glede na prisotnost dejavnikov tveganja za srce.

Pri dojenčkih in otrocih se kaže večja dovzetnost za kardiotoksične učinke antraciklinov na srce, zato mora biti izvedena dolgotrajna redna ocena srčne funkcije.

Možno je, da je toksičnost idarubicina in drugih antraciklinov ali antracendionov aditivna.

Hematološka toksičnost

Idarubicin je močan zaviralec kostnega mozga. Pri vseh bolnikih, ki dobijo terapevtski odmerek tega

zdravila, se pojavi huda mielosupresija.

Hematološke profile, vključno z diferencialno belo krvno sliko, je treba oceniti pred vsakim ciklusom

zdravljenja z idarubicinom in med njim.

Od odmerka odvisna, reverzibilna levkopenija in/ali granulocitopenija (nevtropenija) je prevladujoč pojav hematotoksičnega učinka idarubicina in najpogostejši akutni toksični učinek tega zdravila, ki omejuje odmerek.

Levkopenija in nevtropenija sta običajno hudi, pojavita se lahko tudi trombocitopenija in anemija. Število nevtrofilcev in trombocitov ponavadi doseže najnižjo točko od 10 do 14 dni po uporabi zdravila, vendar se praviloma število celic tretji teden vrne na normalno raven.

Med fazo hude mielosupresije so poročali o smrti zaradi okužb in/ali krvavitev.

Klinične posledice hude mielosupresije vključujejo zvišano telesno temperaturo, okužbe, sepso/septikemijo, septični šok, krvavitev, hipoksijo tkiva ali smrt. Če se pojavi febrilna nevtropenija, se priporoča i.v. zdravljenje z antibiotiki.

Sekundarna levkemija

Pri bolnikih, zdravljenih z antraciklini, vključno z idarubicinom, so poročali o sekundarni levkemiji, s predlevkemično fazo ali brez nje. Sekundarna levkemija je pogostejša, če so takšna zdravila uporabljena v kombinaciji z zdravili proti novotvorbam, ki poškodujejo DNA, če so uporabljena pri bolnikih, ki so bili pred tem intenzivno zdravljeni s citotoksičnimi zdravili, ali po povečanju odmerka antraciklinov. Te vrste levkemij imajo lahko latentno dobo od 1 do 3 let.

Učinki na prebavila

Idarubicin povzroča bruhanje. Mukozitis (predvsem stomatitis, redkeje ezofagitis) se na splošno pojavi

kmalu po dajanju zdravila, in lahko, če je resen, v nekaj dneh napreduje do sluzničnih razjed. Večina bolnikov si po tem neželenem učinku opomore do tretjega tedna zdravljenja.

Občasno so pri bolnikih s hudo akutno levkemijo, drugimi patologijami v anamnezi ali pri tistih, ki so jemali druga zdravila, ki povzročajo zaplete s prebavili, in so peroralno jemali idarubicin, opazili hude gastrointestinalne epizode (kot sta perforacija ali krvavitev). Pri bolnikih z aktivno boleznijo prebavil in povečanim tveganjem za krvavitev in/ali perforacijo mora zdravnik oceniti razmerje med koristjo peroralnega zdravljenja z idarubicinom in tveganjem.

Delovanje jeter in/ali ledvic

Okvarjeno delovanje jeter in/ali ledvic lahko vpliva na porazdelitev idarubicina, zato je treba pred zdravljenjem in med njim oceniti delovanje jeter in ledvic z običajnimi kliničnimi laboratorijskimi preiskavami (in kot kazalca uporabiti ravni bilirubina in kreatinina v serumu). V nekaterih kliničnih preskušanjih III. faze je bilo zdravljenje kontraindicirano, če je koncentracija bilirubina in/ali kreatinina v

serumu presegla 2,0 mg/dl. Odmerek drugih antraciklinov ponavadi zmanjšajo za 50 %, če je koncentracija

bilirubina v razponu od 1,2 do 2,0 mg/dl.

Učinki na mestu injiciranja

Fleboskleroza je lahko posledica injiciranja v majhno žilo ali predhodnih injiciranj v isto veno. Upoštevanje priporočenih postopkov za dajanje zdravila lahko zmanjša tveganje flebitisa/tromboflebitisa na mestu injiciranja na najmanjšo možno mero.

Ekstravazacija

Ekstravazacija idarubicina med intravenskim injiciranjem lahko povzroči lokalno bolečino, hude lezije tkiva (vezikacija, hud celulitis) in nekrozo. Če se med intravenskim dajanjem idarubicina pojavijo znaki ali simptomi ekstravazacije, je treba injiciranje zdravila nemudoma ustaviti.

V primerih ekstravazacije se lahko za preprečevanje ali zmanjšanje poškodb tkiva uporabi deksrazoksan.

Sindrom tumorske lize

Idarubicin lahko povzroči hiperurikemijo kot posledico čezmernega katabolizma purinov, ki spremlja hitro, z zdravilom povzročeno lizo neoplastičnih celic (»sindrom tumorske lize«). Po začetnem zdravljenju je treba ovrednotiti raven sečne kisline v krvi, kalija, kalcija, fosfata in kreatinina v serumu. Hidracija, alkalinizacija urina in profilaksa z alopurinolom za preprečitev hiperurikemije lahko minimizira možne zaplete zaradi sindroma tumorske lize.

Imunosupresivni učinki/večja dovzetnost za okužbe

Pri bolnikih, imunsko oslabelih po kemoterapiji, vključno z zdravljenjem z idarubicinom, lahko uporaba živih ali živih oslabljenih cepiv (na primer proti rumeni mrzlici) povzroči resne ali smrtne okužbe. Pri

bolnikih, ki dobivajo idarubicin, se je treba izogniti cepljenju z živimi cepivi. Uporabiti je mogoče mrtva ali

inaktivirana cepiva, vendar je lahko odziv na takšna cepiva zmanjšan.

Reproduktivni sistem

Moškim, ki dobivajo idarubicinijev klorid, se svetuje uporaba kontracepcije med zdravljenjem. Če je primerno in mogoče, naj poiščejo nasvet o shranitvi semena, kajti terapija lahko povzroči ireverzibilno neplodnost (glejte poglavje 4.6).

Drugo

Tako kot med uporabo drugih citotoksičnih zdravil so bili tudi med uporabo idarubicina opisani tromboflebitis in trombembolični pojavi, vključno s pljučno embolijo.

To zdravilo lahko povzroči rdeče obarvanje urina 1 do 2 dni po dajanju, o čemer je treba bolnikom svetovati. Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Idarubicin je močan mielosupresiv in pričakovati je, da lahko kombinirani režimi kemoterapije, ki vključujejo še druga zdravila s podobnim delovanjem, izzovejo aditivne mielosupresivne učinke (glejte poglavje 4.4).

Spremembe delovanja jeter ali ledvic, nastale zaradi sočasnih terapij, lahko vplivajo na presnovo, farmakokinetiko in terapevtsko učinkovitost in/ali toksičnost idarubicina (glejte poglavje 4.4).

Pri uporabi idarubicina v kombinirani kemoterapiji z drugimi zdravili, ki imajo lahko kardiotoksične učinke na srce, in sočasna uporaba z drugimi kardioaktivnimi spojinami (npr. zaviralci kalcijevih kanalčkov), je treba ves čas zdravljenja nadzirati delovanje srca.

Aditivni mielosupresivni učinek se lahko pojavi, če se radioterapija daje sočasno z idarubicinom, ali v 2 do

3 tednih pred zdravljenjem z njim.

Sočasna uporaba živih oslabljenih cepiv (npr. proti rumeni mrzlici) ni priporočljiva zaradi tveganja za sistemsko, po možnosti usodno bolezen. Tveganje se zaradi njihove osnovne bolezni še poveča pri bolnikih, ki imajo že oslabljen imunski sistem.

Če je na voljo, je treba uporabiti inaktivirano cepivo.

V kombinaciji s peroralnimi antikoagulanti in kemoterapiji proti raku se priporoča pogostejše spremljanje mednarodnega normaliziranega razmerja (INR, International Normalised Ratio), saj tveganja možnega medsebojnega delovanja ni možno izključiti.

Ciklosporin A: pri bolnikih z akutno levkemijo je sočasno dajanje ciklosporina A kot edinega kemijskega sredstva, ki povzroča preobčutljivosti, močno povečalo AUC idarubicina (s faktorjem 1,78) in AUC idarubicinola (s faktorjem 2,46). Klinični pomen te interakcije ni znan.

Pri nekaterih bolnikih bo morda treba prilagoditi odmerek.

Nosečnost

Embriotoksični potencial idarubicina je bil dokazan tako v študijah in vitro kot in vivo. Vendar pri

nosečnicah ni ustreznih in dobro nadzorovanih študij. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, da naj med zdravljenjem ne zanosijo in uporabljajo ustrezno kontracepcijo, kot priporoča zdravnik.

Idarubicin je dovoljeno med nosečnostjo uporabiti le, če morebitna korist upravičuje možno tveganje za plod. Bolnico je treba seznaniti z možnimi škodljivimi učinki za plod. Bolnicam, ki želijo po končanem zdravljenju zanositi, je treba priporočiti, naj najprej opravijo genetsko svetovanje, če je takšno svetovanje primerno in je na voljo.

Dojenje

Ni znano, ali se idarubicin ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Ženske med zdravljenjem z idarubicinijevim kloridom ne smejo dojiti.

Plodnost

Idarubicin lahko povzroči kromosomske spremembe v spermatozoidih. Zaradi tega morajo moški, ki se zdravijo z idarubicinom, uporabljati učinkovito kontracepcijo še 3 mesece po zdravljenju (glejte poglavje 4.4).

Učinka idarubicina na sposobnost upravljanja vozil in strojev niso sistematsko ocenili.

Seznam neželenih učinkov

Pogostnost neželenih učinkov je razvrščena po naslednjem dogovoru:

zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do < 1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do

<1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni:

Zelo pogosti: Okužbe

Občasni: sepsa, septikemija

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

Občasni: sekundarne levkemije (akutna mieloična levkemija in mielodisplastični sindrom)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti: anemija, huda levkopenija in nevtropenija, trombocitopenija Neznana: pancitopenija

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki: anafilaksa

Bolezni endokrinega sistema

Zelo pogosti: anoreksija

Občasni: dehidracija

Presnovne in prehranske motnje

Občasni: hiperurikemija Neznana: sindrom tumorske lize

Bolezni živčevja

Redki: možganske krvavitve

Srčne bolezni

Pogosti: bradikardija, sinusna tahikardija, tahiaritmija, asimptomatično zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata, kongestivno srčno popuščanje, kardiomiopatije (glejte poglavje 4.4 za povezane znake in simptome) Občasni: nenormalnosti na EKG (npr. nespecifične spremembe spojnice ST), miokardni infarkt

Zelo redki: Perikarditis, miokarditis, atrioventrikularni in kračni bloki

Žilne bolezni

Pogosti: krvavitve, lokalni flebitis, tromboflebitis

Občasni: šok

Zelo redki: trombembolija, oblivanje

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: navzea, bruhanje, mukozitis/stomatitis, driska, bolečine v trebuhu ali pekoč občutek

Pogosti: krvavitve v prebavilih, bolečine v trebušnem predelu

Občasni: ezofagitis, kolitis (vključno s hudim enterokolitisom/nevtropeničnim enterokolitisom s perforacijo) Zelo redki: želodčne erozije ali razjede

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti: zvišanje jetrnih encimov in bilirubina

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti: alopecija

Pogosti: izpuščaj, srbenje, preobčutljivost obsevane kože (reakcija »pomnjenja obsevanja«) Občasni: hiperpigmentiranost kože in nohtov, urtikarija, celulitis (tudi resen), nekroza tkiva Zelo redki: akralni eritem

Neznana: lokalna reakcija

Bolezni sečil

Zelo pogosti: rdeče obarvanje urina 1 do 2 dneva po zdravljenju

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti: zvišana telesna temperatura, glavobol, mrzlica

Opis izbranih neželenih učinkov

Hematopoetski sistem

Izrazita mielosupresija je najhujši neželeni učinek zdravljenja z idarubicinom. Vendar je ta učinek potreben za uničenje levkemičnih celic (glejte poglavje 4.4).

Kardiotoksičnost

Kongestivno srčno popuščanje, pri katerem obstaja tveganje za smrt, je najhujša oblika antraciklinske kardiomiopatije in predstavlja tisti toksični učinek, ki omejuje kumulativni odmerek zdravila (glejte poglavje 4.4).

Prebavila

Stomatitis in v resnih primerih sluznične razjede, dehidracija zaradi hude driske in bruhanja, tveganje perforacije kolona itd.

Mesto aplikacije

Flebitis/tromboflebitis in preprečevalni ukrepi, navedeni v poglavju 4.2 povzetka glavnih značilnosti

zdravila; nenamerni perivaskularni infiltrati lahko povzročijo bolečino, hud celulitis in nekrozo tkiva.

Drugi neželeni učinki: hiperurikemija

Preprečevanje simptomov s pomočjo hidracije, alkalinizacije urina in profilakse z alopurinolom lahko

zmanjšajo možne zaplete sindroma tumorske lize na najmanjšo mero.

Pediatrična populacija

Neželeni učinki so pri odraslih in otrocih podobni, razen večje dovzetnosti za kardiotoksičnosti, ki jo

povzročijo antraciklini, pri otrocih (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Pričakovati je mogoče, da zelo veliki odmerki idarubicina v prvih 24 urah povzročili akutno miokardno toksičnost, v enem do dveh tednih pa hudo mielosupresijo. Primere zapoznelega srčnega popuščanja so opažali tudi več mesecev po prevelikem odmerjanju antraciklinov.

Bolnike, zdravljene s peroralnim idarubicinom, je treba skrbno opazovati zaradi odkrivanja možnih krvavitev

v prebavila in hudih poškodb sluznice.