Rak dojke

Zdravilo DOCETAKSEL KABI je v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom indiciran za adjuvantno zdravljenje bolnic:

• z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami,

• z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami.

  Pri bolnikih z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami mora biti adjuvantno zdravljenje omejeno na bolnike, primerne za prejemanje kemoterapije v skladu z mednarodno sprejetimi merili za primarno zdravljenje zgodnjega raka dojke (glejte poglavje 5.1).

  Zdravilo DOCETAKSEL KABI je v kombinaciji z doksorubicinom indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki zaradi te bolezni še niso prejemale citotoksične terapije.

  Zdravilo DOCETAKSEL KABI je v monoterapiji indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, pri katerih predhodna citotoksična terapija ni bila uspešna. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin ali alkilirajočo učinkovino.

  Zdravilo DOCETAKSEL KABI je v kombinaciji s trastuzumabom indiciran za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2 in ki predhodno niso bile zdravljene s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

  Zdravilo DOCETAKSEL KABI je v kombinaciji s kapecitabinom indiciran za zdravljenje bolnic z

  lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspehu citotoksične kemoterapije. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin.

  Nedrobnocelični pljučni rak

  Zdravilo DOCETAKSEL KABI je indiciran za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali

  metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, pri katerih predhodna kemoterapija ni bila uspešna.

  Zdravilo DOCETAKSEL KABI je v kombinaciji s cisplatinom indiciran za zdravljenje neresektabilnega, lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri bolnikih, ki zaradi te bolezni še niso dobivali kemoterapije.

  Rak prostate

  Zdravilo DOCETAKSEL KABI je v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim proti kastraciji odpornim rakom prostate.

  Zdravilo DOCETAKSEL KABI je v kombinaciji z zdravljenjem z deprivacijo androgenov (ADT – androgendeprivation therapy) s prednizonom oz. prednizolonom ali brez njega, indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim, hormonsko občutljivim rakom prostate.

  Adenokarcinom želodca

  Zdravilo DOCETAKSEL KABI je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki predhodno še niso bili zdravljeni s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

  Rak glave in vratu

  Zdravilo DOCETAKSEL KABI je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu.

Docetaksel se sme uporabljati le v enotah, specializiranih za citotoksično kemoterapijo in samo pod nadzorom zdravnika, izkušenega na področju onkološke kemoterapije (glejte poglavje 6.6).

Pri zdravljenju raka dojke, nedrobnoceličnega pljučnega raka, raka želodca ter raka glave in vratu lahko kot premedikacijo dajemo peroralne kortikosteroide, kot je deksametazon 16 mg na dan (npr. 8 mg dvakrat na dan) v trajanju treh dni, in sicer 1 dan pred aplikacijo docetaksela, razen v primeru kontraindikacij (prosimo, glejte poglavje 4.4).

Pri zdravljenju metastatskega, proti kastraciji odpornega raka prostate, v primeru sočasne uporabe prednizona ali prednizolona, je priporočena premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (prosimo, glejte poglavje 4.4).

Za metastatskega, hormonsko občutljivega raka prostate je ne glede na sočasno uporabo prednizona ali prednizolona priporočena premedikacija z 8 mg deksametazona peroralno 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infundiranjem docetaksela (glejte poglavje 4.4).

Za ublažitev tveganja hematološke toksičnosti se lahko profilaktično uporabi G-CSF (granulocyte- colony stimulating factor, granulocitne kolonije stimulirajoči faktor).

Docetaksel apliciramo v enourni infuziji vsake tri tedne.

Pri dopolnilnem zdravljenju operabilnega raka dojke s pozitivnimi in negativnimi bezgavkami je

priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m², apliciran eno uro po doksorubicinu 50 mg/m² in ciklofosfamidu 500 mg/m² vsake tri tedne v 6 ciklih (TAC režim) (glejte tudi Prilagajanje odmerka med zdravljenjem).

Za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke je priporočeni odmerek docetaksela v monoterapiji 100 mg/m². Kot zdravljenje prvega izbora se docetaksel 75 mg/m² daje v kombinaciji z doksorubicinom (50 mg/m²).

V kombinaciji s trastuzumabom je priporočeni odmerek docetaksela 100 mg/m² vsake tri tedne, s tedensko aplikacijo trastuzumaba. V študiji osrednjega pomena so s prvo infuzijo docetaksela začeli dan po prvem odmerku trastuzumaba. Nadaljnji odmerki docetaksela so bili aplicirani nemudoma po zaključku infuzije trastuzumaba, če so bolniki predhodni odmerek trastuzumaba dobro prenašali. Za odmerjanje in dajanje trastuzumaba prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila trastuzumaba.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² na tri tedne, kombiniran s kapecitabinom 1.250 mg/m² dvakrat na dan (v 30 minutah po obroku) 2 tedna, čemur sledi 1-tedenski premor. Za izračun odmerka kapecitabina glede na telesno površino glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, je priporočena shema odmerjanja docetaksel v odmerku 75 mg/m², ki mu takoj sledi cisplatin v odmerku

75 mg/m², apliciran 30-60 minut. Za zdravljenje po neuspehu predhodne, na platini osnovane kemoterapije, je priporočeni odmerek 75 mg/m² v monoterapiji.

Metastatski, proti kastraciji odporen rak prostate
Priporočeno odmerjanje docetaksela je 75 mg/m². Prednizon ali prednizolon v odmerku 5 mg dvakrat na dan dajemo nepretrgoma (prosimo, glejte poglavje 5.1).

Metastatski, hormonsko občutljiv rak prostate
Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m² na 3 tedne 6 ciklusov. Nepretrgano je mogoče uporabljati 5 mg prednizona ali prednizolona peroralno dvakrat na dan.

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m² v 1-urni infuziji, ki mu sledi cisplatin 75 mg/m² v 1- do 3-urni infuziji (oboje samo 1. dan); temu sledi 5-fluorouracil 750 mg/m² na dan v 24-urni stalni infuziji 5 dni, z začetkom ob koncu infuzije cisplatina. Terapija se ponavlja na tri tedne. Pred aplikacijo cisplatina morajo bolniki dobiti premedikacijo z antiemetiki in ustrezno hidracijo. Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke je treba profilaktično uporabiti G-CSF (glejte Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem).

Bolniki morajo dobiti premedikacijo z antiemetiki in primerno hidracijo (pred in po dajanju cisplatina). Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke se lahko profilaktično uporabi G-CSF. Vsi bolniki v kraku z docetakselom TAX 323 in TAX 324 raziskav so prejemali antibiotično profilakso.

• Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX 323)

  Za indukcijsko zdravljenje inoperabilnega lokalno napredovalega skvamoznoceličnega karcinoma glave in vratu (SCCHN – squamous cell carcinoma of the head and neck), je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² v obliki enourne infuzije, ki ji sledi cisplatin 75 mg/m², infundiran 1 uro dolgo, prvega dne, temu pa sledi 5-fluorouracil v obliki neprekinjene infuzije v odmerku 750 mg/m² na dan pet dni. Ta terapevtska shema se uporablja vsake 3 tedne po 4 cikle. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti radioterapijo.

• Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX 324)

  Za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim (neresektabilen, majhna verjetnost kirurške ozdravitve, ohranitev organa) skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) je priporočen odmerek docetaksela 75 mg/m² v obliki enourne intravenske infuzije 1. dan, ki mu sledi cisplatin 100 mg/m² v 30-minutni do 3-urni infuziji in nato stalna intravenska infuzija 5-fluorouracila 1000 mg/m²/dan od 1. do 4. dneva. Ta terapevtska shema se uporablja vsake 3 tedne po 3 cikle. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti še kemoradioterapijo.

Za spremembe odmerkov cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Docetaksel je treba aplicirati, ko je število nevtrofilcev ≥ 1.500 celic/mm3.

Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z docetakselom doživeli febrilno nevtropenijo, zmanjšanje števila nevtrofilcev na < 500 celic/mm3 za več kot en teden, hude ali kumulativne kožne reakcije ali hudo periferno nevropatijo, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 100 mg/m² na 75 mg/m² oz. s 75 na 60 mg/m². Če bolnik tudi pri odmerku 60 mg/m² še doživlja te reakcije, je treba zdravljenje prekiniti.

Pri bolnicah, ki prejemajo adjuvantno zdravljenje raka dojke z docetakselom, doksorubicimom in ciklofosfamidom (TAC), pride v poštev profilaksa z G-CSF. Bolnicam, ki se jim pojavi febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela v vseh nadaljnjih ciklih zmanjšati na 60 mg/m² (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Bolnicam, pri katerih se razvije stomatitis 3. ali 4. stopnje, moramo odmerek zmanjšati na 60 mg/m².

Bolnikom, ki uvodoma dobijo docetaksel v odmerku 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in imajo v predhodnem ciklu zdravljenja najmanjše število trombocitov < 25.000 celic/mm3, bolnikom, ki doživijo febrilno nevtropenijo, in bolnikom z resnimi nehematološkimi toksičnimi učinki je treba odmerek docetaksela v naslednjih ciklih zmanjšati na 65 mg/m². Za prilagoditve odmerjanja cisplatina glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

• Za prilagoditve odmerka kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

• Pri bolnikih, pri katerih se prvič pojavijo toksični učinki 2. stopnje, ki trajajo še v času naslednjega zdravljenja z docetakselom/kapecitabinom, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1 ter znova uporabite 100 % izvirnega odmerka.

• Pri bolnikih, pri katerih se drugič pojavijo toksični učinki 2. stopnje ali prvič učinki 3. stopnje kadarkoli med ciklom zdravljenja, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1, nato zdravljenje nadaljujte z docetakselom55 mg/m².

• V primeru vsakega ponovnega pojava toksičnih učinkov ali pojava toksičnih učinkov 4.stopnje, odmerek docetaksela prekinite.

Za prilagajanje odmerka trastuzumaba prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

Če se kljub uporabi G-CSF pojavi febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m². Če se pojavijo nadaljnje epizode zapletene nevtropenije, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 60 na 45 mg/m². V primeru trombocitopenije 4. stopnje je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m². Bolniki ne smejo znova dobiti ciklov docetaksela, dokler se število nevtrofilcev ne poveča na > 1.500 celic/mm3 in število trombocitov na > 100.000 celic/mm3. Če ti toksični učinki trajajo, zdravljenje prekinite (glejte poglavje 4.4).

Priporočene prilagoditve odmerka v primeru toksičnih učinkov pri bolnikih, ki prejemajo docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (5-FU):

Za prilagoditve odmerjanja cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti obeh zdravil.

V ključnih študijah SCCHN pri bolnikih, pri katerih se je pojavila komplicirana nevtropenija (ki vključuje dolgotrajno nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo), je bilo priporočeno, naj se v vseh naslednjih ciklih za profilaktično kritje (na primer med 6. in 15. dnem) uporablja G-CSF.

Glede na farmakokinetične podatke o monoterapiji z docetakselom v odmerku 100 mg/m² je priporočljivi odmerek docetaksela za bolnike, ki imajo transaminazi (ALT, AST ali obe) zvišani nad 1,5-kratno zgornjo mejo normalnega območja (ULN) in alkalno fosfatazo nad 2,5-kratno ULN, 75 mg/m² (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih, ki imajo serumski bilirubin > ULN in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 6-kratno ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ALT in/ali AST > 1,5 x ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 2,5 x ULN in bilirubinom > 1 x ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Varnost in učinkovitost zdravila DOCETAKSEL KABI za zdravljenje nazofaringealnega karcinoma pri otrocih od 1 meseca do manj kot 18 let starosti nista ugotovljeni.

Zdravilo DOCETAKSEL KABI ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacije rak dojke, nedrobnocelični pljučni rak, rak prostate, karcinom želodca in rak glave in vratu, ne vključujoč manj diferenciiran nazofaringealni karcinom tipa II oz. III.

Za uporabo pri starejših bolnikih glede na analizo farmakokinetike na populaciji ni posebnih navodil.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočljivo začetni odmerek kapecitabina pri bolnikih, starejših od 60 let, zmanjšati na 75 % (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

Za navodila glede priprave in dajanja zdravila glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Bolniki z izhodiščnim številom nevtrofilcev < 1.500 celic/mm³.

Bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.4).

Če se v kombinaciji z docetakselom uporabljajo še druga zdravila, veljajo tudi kontraindikacije zanje.

Pri zdravljenju raka dojke in nedrobnoceličnega pljučnega raka lahko 3-dnevna premedikacija s peroralnim kortikosteroidom, npr. deksametazonom 16 mg na dan (npr. 8 mg 2-krat na dan), ki se začne 1 dan pred aplikacijo docetaksela, zmanjša pogostnost in izrazitost zastajanja tekočine ter izrazitost preobčutljivostnih reakcij, če ni kontraindicirana. Pri zdravljenju raka prostate je premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (glejte poglavje 4.2).

Hematologija

Najpogostejši neželeni učinek docetaksela je nevtropenija. Najmanjše število nevtrofilcev so ugotavljali po mediani 7 dni, vendar je ta čas lahko krajši pri bolnikih, ki so že bili intenzivno zdravljeni. Vsem bolnikom, ki prejemajo docetaksel, je treba pogosto pregledovati celotno krvno sliko. Bolniki smejo docetaksel spet dobiti, šele ko se število nevtrofilcev znova zveča na vrednost

≥ 1.500 celic/mm³ (glejte poglavje 4.2).

Če se med zdravljenjem z docetakselom pojavi huda nevtropenija (< 500 celic/mm³ sedem dni ali več), je med naslednjimi cikli priporočljivo zmanjšati odmerek ali uporabiti ustrezne simptomatske ukrepe (glejte poglavje 4.2).

Med bolniki, ki so docetaksel prejemali v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (TCF), sta se febrilna nevtropenija in nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnikih, ki so profilaktično prejemali G-CSF. Bolniki, ki prejemajo TCF, morajo profilaktično prejemati G-CSF za zmanjšanje tveganja za zapleteno nevtropenijo (febrilno nevtropenijo, dolgotrajno nevtropenijo ali nevtropenično okužbo). Bolnike, ki prejemajo TCF, je treba natančno nadzirati (glejte poglavji 4.8).

Med bolnicami, ki so docetaksel prejemale v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (TAC), sta se febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF. Primarna profilaksa z G-CSF pride v poštev pri bolnicah, ki prejemajo adjuvantno zdravljenje s TAC za raka dojke, za zmanjšanje tveganja zapletene nevtropenije (febrilne nevtropenije, dolgotrajne nevtropenije ali nevtropenične okužbe). Bolnice, ki dobivajo TAC, je treba natančno kontrolirati (glejte poglavji 4.8).

Učinki na prebavila

Previdnost je priporočljiva pri bolnikih z nevtropenijo, zlasti če imajo tveganje za pojav zapletov na prebavilih. Večina primerov se je sicer pojavila med prvim ali drugim ciklusom sheme, ki je vključevala docetaksel, toda enterokolitis se lahko razvije kadar koli in lahko povzroči smrt že prvi dan, ko se pojavi. Bolnike je treba skrbno nadzirati glede zgodnjih znakov resnih toksičnih učinkov na prebavila (glejte poglavja 4.4 Hematologija in 4.8).

Preobčutljivostne reakcije

Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij, zlasti med prvim in drugim infundiranjem. Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela, zato mora biti na voljo vse, kar je potrebno za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. V primeru blažjih preobčutljivostnih reakcij, npr. pordevanja ali lokalnih kožnih reakcij, zdravljenja ni treba prekiniti. V primeru hudih reakcij, npr. hude hipotenzije, bronhospazma ali generaliziranega izpuščaja oz. eritema, pa je treba zdravljenje z docetakselom takoj prekiniti in uporabiti ustrezno terapijo. Bolniki, ki so doživeli hudo preobčutljivostno reakcijo, ne smejo več dobiti docetaksela. Pri bolnikih, ki so kdaj imeli preobčutljivostno reakcijo na paklitaksel, lahko obstaja tveganje za pojav preobčutljivostne reakcije na docetaksel, vključno s hujšo preobčutljivostno reakcijo. Takšne bolnike

je treba med uvedbo zdravljenja z docetakselom natančno spremljati. Kožne reakcije

Na udih (dlaneh in podplatih) so opažali lokalen kožni eritem z edemi in poznejšo deskvamacijo. Opisani so hudi simptomi, npr. izpuščaji s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje z docetakselom prekiniti ali opustiti (glejte poglavje 4.2).

V povezavi z zdravljenjem z docetakselom so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR – severe cutaneous adverse reactions), kot so Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) in akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP). Bolnike je treba seznaniti z znaki in simptomi resnih kožnih manifestacij in jih skrbno spremljati. Če se pojavijo hudi kožni neželeni učinki, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Zastajanje tekočine

Bolnike s hudim zastajanjem tekočine, npr. s plevralnim izlivom, perikardialnim izlivom ali

ascitesom, je treba skrbno nadzorovati.

Bolezni dihal

Opisani so bili akutni respiracijski distres sindrom (dihalna stiska), intersticijska pljučnica/pnevmonitis, intersticijska bolezen pljuč, pljučna fibroza in dihalna odpoved, ki so lahko bili usodni. Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo, so bili opisani primeri radiacijskega pnevmonitisa.

Če se pojavijo novi simptomi ali pride do poslabšanja pljučne funkcije, je treba bolnike skrbno spremljati, nemudoma preiskati in ustrezno zdraviti. Priporočljiva je prekinitev zdravljenja z docetakselom, dokler ni postavljena diagnoza. K izboljšanju stanja lahko pripomore zgodnja uporaba podpornih ukrepov. Koristi nadaljevanja zdravljenja z docetakselom je treba skrbno ovrednotiti.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih, zdravljenih s 100 mg docetaksela/m² v monoterapiji, ki imajo serumski transaminazi (ALT, AST ali obe) zvišani nad 1,5-kratno ULN in hkrati zvišano serumsko alkalno fosfatazo nad 2,5-kratno ULN, obstaja večja nevarnost hudih neželenih učinkov, kot so smrti zaradi zastrupitve, vključno s sepso in gastrointestinalno krvavitvijo, ki sta lahko usodni, febrilne nevtropenije, okužb, trombocitopenije, stomatitisa in astenije. Zato je pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi testov jetrne funkcije priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m², teste jetrne funkcije pa je treba opraviti na začetku in pred vsakim ciklom zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki imajo serumski bilirubin > ULN in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 6-kratno ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ALT in/ali AST > 1,5 × ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 2,5 × ULN in bilirubinom > 1 × ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran. Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Bolniki z okvaro ledvic

O zdravljenju z docetakselom pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni podatkov. Živčevje

Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Kardiotoksičnost

Pri bolnicah, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom so opazovali srčno popuščanje, še posebno, če je zdravljenje sledilo kemoterapiji z antraciklinom (doksorubicin ali epirubicin). Le-to je lahko zmerne do hude narave in je bilo povezano s smrtjo (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnicah, kandidatkah za zdravljenje z docetakselom v kombinaciji s trastuzumabom, je potrebno opraviti temeljne preiskave za oceno srčne funkcije. Srčno funkcijo je med zdravljenjem potrebno nadalje nadzorovati (npr. vsake tri mesece), da bi prepoznali bolnice, ki bi se jim lahko razvila srčna okvara. Za nadaljnje podrobnosti glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom v kombiniranih shemah, ki so vključevale doksorubicin, 5- fluorouracil in/ali ciklofosfamid, so poročali o prekatnih motnjah srčnega ritma, vključno s prekatno tahikardijo (včasih s smrtnim izidom) (glejte poglavje 4.8).

Izhodiščno je priporočljivo opraviti pregled srca. Očesne bolezni

Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom je bil opisan cistoidni makularni edem (CMO). Bolniki z okvaro vida morajo takoj opraviti popoln oftalmološki pregled. Če je diagnosticiran CMO, je treba zdravljenje z docetakselom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Drugi primarni malignomi

O pojavu drugih primarnih malignomov so poročali, če je bil docetaksel uporabljen v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku, za katera je znano, da so povezana s pojavom drugih primarnih malignomov. Drugi primarni malignomi (vključno z akutno mieloično levkemijo, mielodisplastičnim sindromom in ne-Hodgkinovim limfomom) se lahko pojavijo več mesecev ali let po zdravljenju, ki vključuje docetaksel. Bolnike je treba kontrolirati glede drugih primarnih malignomov (glejte poglavje 4.8).

Sindrom lize tumorja

Po prvem ali drugem ciklu zdravljenja z docetakselom so poročali o sindromu lize tumorja (glejte poglavje 4.8). Bolnike, pri katerih obstaja tveganje za sindrom lize tumorja (npr. bolnike z okvaro ledvic, hiperurikemijo, masivnim tumorjem, hitrim napredovanjem), je treba natančno spremljati. Pred uvedbo zdravljenja je priporočljivo korigirati dehidracijo in zdraviti visoko koncentracijo sečne kisline.

Drugo

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z docetakselom in še 2 meseca po koncu tega zdravljenja uporabljati kontracepcijo. Moški morajo kontracepcijo uporabljati med zdravljenjem z docetakselom in še 4 mesece po koncu tega zdravljenja (glejte poglavje 4.6).

Izogibati se je treba sočasni uporabi docetaksela in močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina in vorikonazola) (glejte poglavje 4.5).

Dodatna opozorila pri uporabi adjuvantne terapije raka dojke

Komplicirana nevtropenija

Pri bolnicah, ki doživijo komplicirano nevtropenijo (podaljšano nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo) je potrebno razmisliti o G-CSF in zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kot so: abdominalne bolečine in občutljivost, povišana telesna temperatura, driska z ali brez nevtropenije, so lahko zgodnja manifestacija resne gastrointestinalne toksičnosti ter jih je potrebno nemudoma ovrednotiti in zdraviti.

Kongestivno srčno popuščanje (KSP)

Bolnice je med terapijo in v obdobju nadzora po terapiji potrebno kontrolirati glede simptomov kongestivnega srčnega popuščanja. Bolnice, ki so bile zaradi raka dojke s pozitivnimi bezgavkami zdravljene s shemo TAC, so imele v prvem letu po zdravljenju večje tveganje kongestivnega srčnega popuščanja (glejte poglavji 5.1).

Bolnice s 4+ bezgavkami

Za preživetje brez bolezni (DFS – disease-free survival) in celokupno preživetje (OS – overall survival) ugotovljena korist pri bolnicah z bezgavkami 4+ ni bila statistično značilna, zato končna analiza ni v celoti potrdila pozitivnega razmerja med koristjo in tveganjem TAC pri bolnicah z bezgavkami 4+ (glejte poglavje 5.1).

Starejši bolniki

Previdnost pri uporabi pri adjuvantnem zdravljenju raka dojke

Podatkov o uporabi docetaksela v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnikih starih > 70 let je malo.

Previdnost pri uporabi pri raku prostate, odpornem proti kastraciji

Od 333 bolnikov z rakom prostate v študiji (TAX 327), ki so bili zdravljeni z docetakselom vsake tri tedne, je bilo 209 bolnikov starih 65 let ali več, 68 bolnikov pa je bilo starih nad 75 let. Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom vsake tri tedne, ki so bili starejši od 65 let, je bila incidenca pojavljanja z zdravljenjem povezanih sprememb na nohtih ≥ 10 % večja v primerjavi z mlajšimi bolniki. Incidenca z zdravljenjem povezane povišane telesne temperature, diareje, anoreksije in perifernih edemov se je pojavljala ≥ 10 % večkrat pri bolnikih nad 75 let v primerjavi z mlajšimi od 65 let.

Previdnost pri uporabi pri hormonsko občutljivem raku prostate

Od 545 bolnikov, ki so bili v študiji hormonsko občutljivega raka prostate (študija STAMPEDE) zdravljeni z docetakselom na 3 tedne, je bilo 296 bolnikov starih 65 let ali več in 48 bolnikov 75 let ali več. V skupini, ki je prejemala docetaksel, je o preobčutljivostni reakciji, nevtropeniji, anemiji, zadrževanju tekočine, dispneji in spremembi nohtov poročalo več bolnikov, starih ≥ 65 let, kot bolnikov, mlajših od 65 let. Nobeno od teh povečanj pogostnosti ni doseglo 10-odstotne razlike v primerjavi s kontrolno skupino. Bolniki, stari 75 let ali več, so imeli v primerjavi z mlajšimi bolniki večjo (vsaj 10 % večjo) pojavnost nevtropenije, anemije, driske, dispneje in okužb zgornjih dihal.

Previdnost pri uporabi pri adenokarcinomu želodca

Med 300 bolniki (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so jih zdravili z docetakselom v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom v študiji raka želodca, je bilo 74 bolnikov starih 65 let ali več, 4 pa so bili stari 75 let ali več. Incidenca resnih neželenih učinkov je bila pri starejših bolnikih večja kot pri mlajših. Incidenca naslednjih neželenih učinkov (vse stopnje) – letargije, stomatitisa in nevtropenične okužbe – je bila pri bolnikih, starih 65 let ali več, ≥ 10 % večja kot pri mlajših bolnikih.

Starejše bolnike, ki dobivajo TCF, je treba natančno nadzirati. Pomožne snovi

Etanol

To zdravilo vsebuje 395 mg alkohola (etanola) v 1 ml kar ustreza 39,5 % m/v.

Količina v 9 ml zdravila ustreza 88,9 ml piva in 35,6 ml vina. Škoduje osebam, ki trpijo za alkoholizmom.

Vsebnost etanola je treba upoštevati tudi pri nosečnicah, doječih ženskah, otrocih in skupinah z

velikim tveganjem, npr. pri bolnikih z boleznijo jeter ali epilepsijo.

Ker se to zdravilo običajno daje počasi, v trajanju 1 uro, bodo učinki alkohola verjetno manj izraziti.

Polisorbat 80

To zdravilo vsebuje 520 mg polisorbata 80 v 1 ml. Poročani primeri pri odraslih kažejo na pojav znakov hepatotoksičnosti (zvišane vrednosti jetrnih encimov) pri skupnem dnevnem odmerku 35-40 mg/kg.

Pri novorojenčkih so odmerki polisorbata > 80 mg/kg/dan povzročili hudo hepatotoksičnost (s

smrtnimi izidi).

Količina alkohola v tem zdravilu lahko spremeni učinke drugih zdravil.

Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo npr. propilenglikol ali etanol, lahko privede do kopičenja etanola in povzroči neželene učinke, zlasti pri majhnih otrocih, pri katerih je sposobnost presnove majhna oz. še nerazvita.

Študije in vitro so pokazale, da lahko presnovo docetaksela spremeni sočasna uporaba zdravil, ki inducirajo ali inhibirajo citokrom P450-3A ali se z njim presnavljajo (in ga tako lahko kompetitivno inhibirajo), kot so ciklosporin, ketokonazol in eritromicin. Zato je med sočasnim zdravljenjem s temi zdravili potrebna previdnost, saj obstaja možnost pomembnega medsebojnega delovanja.

V primeru kombinirane uporabe z zaviralci CYP3A4 se zaradi zmanjšane presnove lahko poveča pojavljanje neželenih učinkov docetaksela. Če se sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina ali vorikonazola) ni mogoče izogniti, je potreben natančen klinični nadzor in med zdravljenjem z močnim zaviralcem CYP3A4 je lahko primerna prilagoditev odmerka docetaksela (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji s 7 bolnicami je sočasna uporaba docetaksela in močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola zmanjšala očistek docetaksela za 49 %.

Farmakokinetiko docetaksela v prisotnosti prednizona so proučevali pri bolnikih z metastatskim rakom prostate. Docetaksel se presnavlja s CYP3A4, za prednizon pa je znano, da inducira CYP3A4. Niso opazovali statistično značilnih učinkov prednizona na farmakokinetiko docetaksela.

Docetaksel je v veliki meri (> 95 %) vezan na beljakovine. Možna medsebojna delovanja docetaksela s sočasno uporabljanimi zdravili in vivo sicer niso bila formalno raziskana, a medsebojno delovanje z učinkovinami, močno vezanimi na beljakovine – npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilati, sulfametoksazolom in natrijevim valproatom – in vitro ni vplivalo na vezavo docetaksela na beljakovine. Tudi deksametazon ni vplival na vezavo docetaksela na beljakovine. Docetaksel ni vplival na vezavo digitoksina.

Docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid pri sočasni aplikaciji ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega. Omejeni podatki iz ene same nekontrolirane študije so nakazovali interakcijo med docetakselom in karboplatinom. V kombinaciji z docetakselom je bil očistek karboplatina približno 50 % večji od vrednosti, opisanih med monoterapijo s karboplatinom.

Ženske v rodni dobi/ Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi ter moškim, ki dobivajo docetaksel, je treba odsvetovati nosečnost oziroma zaploditev otroka. Povedati jim je treba, da morajo v primeru zanositve takoj obvestiti lečečega zdravnika.

Zaradi tveganja genotoksičnosti docetaksela (glejte poglavje 5.3) morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem z docetakselom in še 2 meseca po koncu tega zdravljenja uporabljati učinkovito

kontracepcijo. Moški morajo učinkovito kontracepcijo uporabljati med zdravljenjem z docetakselom

in še 4 mesece po koncu tega zdravljenja.

Nosečnost

O uporabi docetaksela pri nosečnicah ni podatkov. Dokazano je, da je docetaksel pri kuncih in podganah embriotoksičen in fetotoksičen. Pri nosečnicah uporabljeni docetaksel lahko škoduje plodu, tako kot druga citotoksična zdravila. Zato se docetaksela med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če ni drugače predpisano.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna snov, vendar ni znano, ali se izloča v materino mleko.

Zaradi možnih neželenih učinkov na dojenčke je treba dojenje med zdravljenjem z docetakselom

prekiniti.

Plodnost

Študije na živalih so pokazale, da lahko docetaksel spremeni plodnost moških (glejte poglavje 5.3). Zato se morajo moški, zdravljeni z docetakselom, pred zdravljenjem posvetovati glede ohranitve sperme.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Količina alkohola v tem zdravilu in neželeni učinki zdravila lahko poslabšajo sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavji 4.8). Zato je treba bolnike opozoriti na možen vpliv količine alkohola in neželene učinke tega zdravila na sposobnost vožnje in upravljanja strojev ter jim naročiti, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev, če se jim med zdravljenjem pojavijo ti neželeni učinki.

Povzetek varnostnih značilnosti za vse indikacije

Podatki o neželenih učinkih, ki so morda ali verjetno povezani z uporabo docetaksela, so bili zbrani

pri:

• 1.312 bolnikih, ki so v monoterapiji prejemali 100 mg/m² docetaksela, 121 pa jih je prejemalo 75 mg/m².

• 258 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom.

• 406 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom.

• 92 bolnikih, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom.

• 255 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s kapecitabinom.

• 332 bolnikih (TAX327), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni učinki).

• 1.276 bolnikih (744 v TAX 316 in 532 GEICAM 9805), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (predstavljeni so klinično pomembni, z zdravljenjem povezani, neželeni učinki).

• 300 bolnikih z adenokarcinomom želodca (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (predstavljeni so klinično pomembni, z zdravljenjem povezani, neželeni učinki).

• 174 in 251 bolnikih z rakom glave in vratu, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (predstavljeni so klinično pomembni, z zdravljenjem povezani, neželeni učinki).

• 545 bolnikov (študija STAMPEDE), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom in ADT.

  Neželeni učinki so bili opisani po merilih NCI Common Toxicity Criteria (3. stopnja = S3;

  3.-4. stopnja = S3/4; 4. stopnja = S4) in z izrazi COSTART in MedDRA. Opredelitev pogostnosti je: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10); občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100); redko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redko (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

  V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

  Najpogosteje opisani neželeni učinki na sam docetaksel so: nevtropenija (ki je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; srednji čas do najmanjšega števila je bil 7 dni, srednje trajanje hude nevtropenije (< 500 celic/mm³) pa 7 dni), anemija, alopecija, navzea, bruhanje, stomatitis, driska in astenija.

  Izrazitost neželenih učinkov docetaksela se lahko poveča, če se zdravilo daje v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki.

  Pri kombinaciji s trastuzumabom so predstavljeni neželeni učinki (vseh stopenj) poročani v ≥ 10 %. V kombinacijskem kraku s trastuzumabom je prišlo do povečane incidence resnih neželenih učinkov (40 % proti 31 %) in neželenih učinkov stopnje 4 (34 % proti 23 %) v primerjavi z monoterapijo z docetakselom.

  Pri kombinaciji s kapecitabinom so predstavljeni najpogostejši z zdravljenjem povezani neželeni učinki (≥ 5 %), o katerih so poročali v študiji III faze pri bolnicah z rakom dojke z neuspelim zdravljenjem z antraciklini (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

  Za kombinacijo z ADT in prednizonom ali prednizolonom (študija STAMPEDE) so prikazani neželeni učinki, ki so se pojavili v 6 ciklusih zdravljenja z docetakselom in so imeli v skupini z docetakselom vsaj 2 % večjo pojavnost kot v kontrolni skupini; uporabljena je lestvica stopenj CTCAE.

  Z docetakselom so pogosto opažali naslednje neželene učinke:

  Bolezni imunskega sistema

  Preobčutljivostne reakcije so se praviloma pojavile v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela in so bile ponavadi blage do zmerne. Najpogosteje opisani simptomi so vročinski oblivi, izpuščaj s srbenjem ali brez njega, tiščanje v prsih, bolečine v hrbtu, dispneja ter povišanje telesne temperature ali mrzlica. Za hude reakcije so bili značilni hipotenzija in/ali bronhospazem ali generaliziran izpuščaj/eritem (glejte poglavje 4.4).

  Bolezni živčevja

  Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.4). Za blage do zmerne senzorične motnje so značilne parestezije, dizestezije ali bolečina s pekočim občutkom. Glavna značilnost motoričnih motenj je šibkost.

  Bolezni kože in podkožja

  Pojavljale so se reverzibilne, praviloma blage do zmerne kožne reakcije. Za te reakcije je bil značilen izpuščaj, vključno z lokaliziranimi erupcijami, predvsem na dlaneh in stopalih (vključno z resnim roka/noga sindromom), pa tudi na rokah, obrazu in prsnem košu; pogosto jih je spremljalo srbenje. Erupcije so se ponavadi pojavile v enem tednu po infuziji docetaksela. Redkeje so poročali o hudih simptomih, npr. izpuščajih s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba v redkih primerih zdravljenje z docetakselom prekiniti (glejte poglavji 4.4). Za hudo prizadetost nohtov so značilni hipo- ali hiperpigmentacija in včasih bolečine in oniholiza.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Reakcije na mestu infundiranja so bile praviloma blage; obsegale so hiperpigmentacijo, vnetje, pordelost ali suhost kože, flebitis ali ekstravazacijo oz. otekanje vene.

  Zastajanje tekočine je vključevalo pojave, kot so periferni edemi, redkeje plevralni izliv, perikardialni

  izliv, ascites in povečanje telesne mase. Periferni edemi se ponavadi začnejo na nogah in lahko postanejo generalizirani; telesna masa se lahko poveča za 3 kg ali več. Zastajanje tekočine je kumulativno po incidenci in izrazitosti (glejte poglavje 4.4).

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov monoterapije z zdravilom DOCETAKSEL KABI 100 mg/m² pri raku dojke

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužbe (S3/4: 5,7 %; vključno s sepso inpljučnico, s smrtnim izidom v 1,7 %)	okužba, povezana z nevtropenijo S4 (S3/4: 4,6 %)
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	nevtropenija (S4:76,4 %),anemija (S3/4: 8,9 %), febrilna nevtropenija	trombocitopenija (S4: 0,2 %)
  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost (S3/4:5,3 %)
  Presnovne in prehranskemotnje	anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (S3: 4,1 %), periferna motorična nevropatija (S3/4: 4 %), disgevzija (huda:0,07 %)
  Srčne bolezni		aritmija (S3/4: 0,7 %)	srčno popuščanje
  Žilne bolezni		hipotenzija, hipertenzija,krvavitev
  Bolezni dihal, prsnegakoša in mediastinalnega prostora	dispneja (huda: 2,7 %)
  Bolezni prebavil	stomatitis (S3/4: 5,3 %), driska (S3/4: 4 %), navzea (S3/4: 4 %), bruhanje (S3/4: 3 %)	zaprtje (hudo: 0,2 %), bolečine v trebuhu (hude: 1 %), gastrointestinalnakrvavitev (huda: 0,3 %)	vnetje požiralnika (hudo: 0,4 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija, kožna reakcija(S3/4: 5,9 %),spremembe nohtov (hude: 2,6 %)
  Bolezni mišično- skeletnega sistema invezivnega tkiva	mialgija (huda: 1,4 %)	artralgija
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zastajanje tekočine (hudo: 6,5 %), astenija (huda: 11,2 %), bolečine	reakcija na mestu infundiranja, bolečine v prsih, ki niso srčnega izvora (hude: 0,4%)

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Preiskave		zvečanje bilirubina v
  		krvi S3/4 (< 5 %),
  		zvečanje alkalne
  		fosfataze v krvi S3/4
  		(< 4 %),
  		zvečanje AST S3/4
  		(< 3 %),
  		zvečanje ALT S3/4
  		(< 2 %)

  Opis izbranih neželenih učinkov monoterapije z zdravilom DOCETAKSEL KABI 100 mg/m² pri raku dojke

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

  Redki: krvavitve povezane s trombocitopenijo stopnje 3/4.

  Bolezni živčevja:

  Podatki o reverzibilnosti so na voljo za 35,3 % bolnikov, pri katerih so se po zdravljenju z docetakselom kot monoterapijo v odmerku 100 mg/m² pojavili nevrotoksični učinki. Motnje so spontano izginile v 3 mesecih.

  Bolezni kože in podkožja:

  Zelo redki: en primer alopecije, ki na koncu študije ni bila reverzibilna. 73 % kožnih reakcij je bilo reverzibilnih v 21 dneh.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

  Mediani kumulativni odmerek do prekinitve zdravljenja je bil več kot 1.000 mg/m² in mediani čas do izginotja zastoja tekočine 16,4 tedna (razpon od 0 do 42 tednov). Zmeren oz. hud zastoj se kasneje pojavi pri bolnikih, ki dobijo premedikacijo (mediani kumulativni odmerek: 818,9 mg/m²), kot pri tistih, ki je ne (mediani kumulativni odmerek: 489,7 mg/m²); vendar je pri nekaterih bolnikih opisan med zgodnjimi cikli zdravljenja.

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov monoterapije z zdravilom DOCETAKSEL KABI 75 mg/m² pri

  nedrobnoceličnem pljučnem raku

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužbe (S3/4: 5 %)
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	nevtropenija (S4: 54,2 %), anemija (S3/4: 10,8 %), trombocitopenija (S4: 1,7 %)	febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (nobene hude)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija(S3/4: 0,8 %)	periferna motorična nevropatija(S3/4: 2,5 %)
  Srčne bolezni		aritmija (nobene hude)
  Žilne bolezni		hipotenzija
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 3,3 %), stomatitis (S3/4: 1,7 %), driska (S3/4: 1,7 %),bruhanje (S3/4: 0,8 %)	zaprtost
  Bolezni kože in podkožja	alopecija,kožna reakcija (S3/4: 0,8 %)	spremembe nohtov (hude: 0,8 %)

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija
  Splošne težave in spremembe namestu aplikacije	astenija (huda: 12,4 %), zastajanje tekočine (hudo: 0,8 %), bolečine
  Preiskave		zvišanje bilirubina v krvi S3/4 (< 2 %)

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravila DOCETAKSEL KABI 75 mg/m² v kombinaciji z doksorubicinom pri raku dojke

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 7,8 %)
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	nevtropenija(S4: 91,7 %), anemija (S3/4: 9,4 %),febrilna nevtropenija,trombocitopenija (S4: 0,8 %)
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost(S3/4: 1,2 %)
  Presnovne in prehranskemotnje		anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzoričnanevropatija (S3: 0,4 %)	periferna motoričnanevropatija (S3/4: 0,4 %)
  Srčne bolezni		srčno popuščanje, aritmija (nobene hude)
  Žilne bolezni			hipotenzija
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 5 %), stomatitis (S3/4: 7,8 %), driska (S3/4: 6,2 %), bruhanje (S3/4: 5 %),zaprtje
  Bolezni kože in podkožja	alopecija, spremembe nohtov (hude: 0,4 %),kožna reakcija (nobene hude)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (huda: 8,1 %), zastajanje tekočine (hudo: 1,2 %), bolečine	reakcija na mestu infundiranja
  Preiskave		zvišanje bilirubina v krvi S3/4 (< 2,5 %), zvišanje alkalne fosfataze v krvi S3/4 (< 2,5 %)	zvišanje AST S3/4 (< 1 %),zvišanje ALT S3/4 (< 1 %)

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravila DOCETAKSEL KABI 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom pri nedrobnoceličnem pljučnem raku

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 5,7 %)
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	nevtropenija (S4: 51,5 %),anemija (S3/4: 6,9 %), trombocitopenija(S4: 0,5 %)	febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost (S3/4:2,5 %)
  Presnovne in prehranskemotnje	anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (S3: 3,7 %), periferna motoričnanevropatija (S3/4: 2 %)
  Srčne bolezni		aritmija (S3/4: 0,7 %)	srčno popuščanje
  Žilne bolezni		hipotenzija (S3/4: 0,7 %)
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 9,6 %), bruhanje (S3/4: 7,6 %), driska (S3/4: 6,4 %),stomatitis (S3/4: 2 %)	zaprtje
  Bolezni kože in podkožja	alopecija, spremembe nohtov (hude: 0,7 %), kožna reakcija(S3/4: 0,2 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija (huda: 0,5 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (huda: 9,9 %), zastajanje tekočine (hudo: 0,7 %), povišana telesna temperatura(S3/4: 1,2 %)	reakcija na mestuinfundiranja, bolečine
  Preiskave		zvečanje bilirubina v krvi S3/4 (2,1 %), zvečanje ALT S3/4 (1,3 %)	zvečanje AST S3/4(0,5 %),zvečanje alkalnefosfataze v krvi S3/4 (0,3 %)

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravila DOCETAKSEL KABI 100 mg/m² v kombinaciji s trastuzumabom pri raku dojke

  Organski sistemi po MedDRA

  Zelo pogosti neželeni učinki

  Pogosti neželeni učinki

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	nevtropenija (S3/4: 32 %), febrilna nevtropenija (vključuje nevtropenijo, povezano s povišano telesno temperaturo in uporabo antibiotika) alinevtropenična sepsa
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Psihiatrične motnje	nespečnost
  Bolezni živčevja	parestezije, glavobol, disgevzija,hipestezija
  Očesne bolezni	močnejše solzenje,konjunktivitis
  Srčne bolezni		srčno popuščanje
  Žilne bolezni	limfedem
  Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora	epistaksa, faringo-laringealna bolečina, nazofaringitis, dispneja, kašelj, rinoreja
  Bolezni prebavil	navzea, driska, bruhanje, zaprtje, stomatitis, dispepsija, bolečine vtrebuhu
  Bolezni kože in podkožja	alopecija, eritem, izpuščaj,spremembe nohtov
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija, artralgija, bolečine vudih, bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu
  Splošne težave in spremembe namestu aplikacije	astenija, periferni edemi, pireksija, utrujenost, vnetje sluznice, bolečine, gripi podobnabolezen, bolečine v prsih, mrzlica	letargija
  Preiskave	povečanje telesne mase

  Opis izbranih neželenih učinkov zdravila DOCETAKSEL KABI 100 mg/m² v kombinaciji s trastuzumabom pri raku dojke

  Srčne bolezni

  O simptomatskem srčnem popuščanju so poročali pri 2,2 % bolnikov, ki so dobivali docetaksel in trastuzumab, in pri 0 % bolnikov, ki so dobivali samo docetaksel. V kraku z docetakselom in trastuzumabom je 64 % bolnikov predhodno dobivalo antracikline kot adjuvantno terapijo; v kraku, v katerem so bolniki dobivali samo docetaksel, je bil ta delež 55 %.

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

  Zelo pogosti: Hematoloških toksičnih učinkov je bilo več pri bolnikih, ki so dobivali trastuzumab in docetaksel kot pri tistih, ki so dobivali samo docetaksel (32 % nevtropenije stopnje 3/4 v primerjavi z 22 % po merilih NCI-CTC). Zavedati se je treba, da je to verjetno podcenjen delež, kajti znano je, da docetaksel sam v odmerku 100 mg/m² povzroči nevtropenijo pri 97 % bolnikov, 76 % stopnje 4, na podlagi najnižjega števila celic v krvi. Pri bolnikih, zdravljenih s Herceptinom in docetakselom, je bila večja tudi incidenca febrilne nevtropenije/nevtropenične sepse (23 % v primerjavi s 17 % pri bolnikih, ki so dobivali samo docetaksel).

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravila DOCETAKSEL KABI 75 mg/m² v kombinaciji s kapecitabinom pri raku dojke

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni		oralna kandidoza (S3/4: < 1 %)
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	nevtropenija (S3/4: 63 %), anemija (S3/4: 10 %)	trombocitopenija (S3/4: 3 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 1 %), zmanjšan apetit	dehidracija (S3/4: 2 %)
  Bolezni živčevja	disgevzija (S3/4: < 1 %), parestezije (S3/4: < 1 %)	omotica,glavobol (S3/4: < 1 %), periferna nevropatija
  Očesne bolezni	močnejše solzenje
  Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora	faringo-laringealna bolečina(S3/4: 2 %)	dispneja (S3/4: 1 %),kašelj (S3/4: < 1 %), epistaksa (S3/4: < 1 %)
  Bolezni prebavil	stomatitis (S3/4: 18 %), driska (S3/4: 14 %), navzea (S3/4: 6 %), bruhanje (S3/4: 4 %), zaprtje (S3/4: 1 %),bolečine v trebuhu (S3/4: 2 %),dispepsija	bolečine v zgornjem delu trebuha, suha usta
  Bolezni kože in podkožja	roka/noga sindrom (S3/4: 24 %), alopecija (S3/4: 6 %), spremembe nohtov (S3/4: 2 %)	dermatitis, eritematozen izpuščaj (S3/4: < 1 %),obarvanje nohtov, oniholiza (S3/4: 1 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija (S3/4: 2 %), artralgija (S3/4: 1 %)	bolečine v udih (S3/4: < 1 %), bolečine v hrbtu (S3/4: 1 %)
  Splošne težave in spremembe namestu aplikacije	astenija (S3/4: 3 %), pireksija (S3/4: 1 %),utrujenost/šibkost (S3/4: 5 %), periferni edemi (S3/4: 1 %)	letargija,bolečine
  Preiskave		zmanjšanje telesne mase, zvišanje bilirubina v krvi S3/4 (9

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravila DOCETAKSEL KABI 75 mg/m² v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom pri metastatskem, proti kastraciji odpornim rakom prostate

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 3,3 %)
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	nevtropenija (S3/4: 32 %), anemija (S3/4: 4,9 %)	trombocitopenija (S3/4: 0,6 %), febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (S3/4: 0,6 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 0,6 %)
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija(S3/4: 1,2 %),disgevzija (S3/4: 0 %)	periferna motorična nevropatija (S3/4: 0 %)
  Očesne bolezni		močnejše solzenje (S3/4: 0,6 %)
  Srčne bolezni		zmanjšanje funkcije levegasrčnega prekata (S3/4: 0,3 %)
  Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora		epistaksa (S3/4: 0 %),dispneja (S3/4: 0,6 %), kašelj (S3/4: 0 %)

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 2,4 %), driska (S3/4: 1,2 %), stomatitis/faringitis (S3/4: 0,9 %),bruhanje (S3/4: 1,2 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija,spremembe nohtov (nobenih hudih)	eksfoliacijski izpuščaj(S3/4: 0,3 %)
  Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva		artralgija (S3/4: 0,3 %),mialgija (S3/4: 0,3 %)
  Splošne težave in spremembe namestu aplikacije	utrujenost (S3/4: 3,9 %),zastajanje tekočine (hudo 0,6 %)

  Za bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim hormonsko občutljivim rakom prostate z velikim tveganjem so v preglednici prikazani neželeni učinki za zdravilo DOCETAKSEL KABI 75 mg/m² v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom in ADT (študija STAMPEDE)

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	nevtropenija (S3-4: 12 %) anemijafebrilna nevtropenija (S3-4: 15 %)
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (S3-4: 1 %)
  Bolezni endokrinega sistema		sladkorna bolezen (S3-4: 1 %)
  Presnovne in prehranskemotnje		anoreksija
  Psihiatrične motnje	nespečnost (S3: 1 %)
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (≥S3: 2 %)aglavobol	omotica
  Očesne bolezni		zamegljen vid
  Srčne bolezni		hipotenzija (S3: 0 %)
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	dispneja (S3: 1 %) kašelj (S3: 0 %)okužba zgornjih dihal (S3: 1 %)	faringitis (S3: 0 %)
  Bolezni prebavil	driska (S3: 3 %) stomatitis (S3: 0 %) zaprtost (S3: 0 %) navzea (S3: 1 %) dispepsijabolečine v trebuhu (S3: 0 %) flatulenca	bruhanje (S3: 1 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (S3: 3 %)aspremembe nohtov (S3: 1 %)	izpuščaj
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Splošne težave in spremembena mestu aplikacije	letargija (S3-4: 2 %)gripi podobni simptomi (S3: 0 %)astenija (S3: 0 %)zastajanje tekočine	povišana telesna temperatura (S3: 1 %)oralna kandidoza hipokalciemija (S3: 0 %) hipofosfatemija (S3-4: 1 %)hipokaliemija (S3: 0 %)

  a Iz študije GETUG AFU15.

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov adjuvantne terapije z zdravilom DOCETAKSEL KABI 75 mg/m² v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah z rakom dojke s

  pozitivnimi bezgavkami (TAX 316) in negativnimi bezgavkami (GEICAM 9805) - kumulativnimi podatki:

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 2,4 %), nevtropenična okužba (S3/4: 2,6 %)
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	anemija (S3/4: 3 %), nevtropenija(S3/4: 59,2 %),trombocitopenija (S3/4: 1,6 %),febrilna nevtropenija (S3/4: NA)
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost(S3/4: 0,6 %)
  Presnovne in prehranskemotnje	anoreksija (S3/4: 1,5 %)
  Bolezni živčevja	disgevzija (S3/4: 0,6 %), periferna senzorična nevropatija(S3/4: < 0,1 %)	periferna motoričnanevropatija (S3/4: 0 %)	sinkopa (S3/4: 0 %), nevrotoksičnost (S3/4: 0 %),somnolenca (S3/4: 0 %)
  Očesne bolezni	konjunktivitis (S3/4: < 0,1 %)	motnja solzenja (S3/4: < 0,1 %)
  Srčne bolezni		aritmija (S3/4: 0,2 %)
  Žilne bolezni	vročinski oblivi(S3/4: 0,5 %)	hipotenzija (S3/4: 0 %), vnetje žile (S3/4: 0 %)	limfedem (S3/4: 0 %)
  Bolezni dihal, prsnegakoša in mediastinalnega prostora		kašelj (S3/4: 0 %)
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 5,0 %), stomatitis (S3/4: 6,0 %), bruhanje (S3/4: 4,2 %), driska (S3/4: 3,4 %),zaprtje (S3/4: 0,5 %)	bolečine v trebuhu(S3/4: 0,4 %)

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (persistentna:< 3%), toksični učinki na koži (S3/4: 0,6 %), spremembe nohtov(S3/4: 0,4 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija (S3/4: 0,7 %),artralgija (S3/4: 0,2 %)
  Motnje reprodukcije in dojk	amenoreja (S3/4: NA)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (S3/4: 10,0 %), vročica (S3/4: NA), periferni edemi(S3/4: 0,2 %)
  Preiskave		povečanje telesne mase(S3/4: 0 %),zmanjšanje telesne mase (S3/4: 0,2 %)

  Opis izbranih neželenih učinkov adjuvantne terapije z zdravilom DOCETAKSEL KABI 75 mg/m² v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah z rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316) in negativnimi bezgavkami (GEICAM 9805)

  Bolezni živčevja:

  V študiji TAX316 se je pri 84 bolnicah (11,3 %) v kraku TAC in pri 15 bolnicah (2 %) v kraku FAC med zdravljenjem pojavila periferna senzorična nevropatija, ki je trajala še med obdobjem spremljanja. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 8 let) so periferno senzorično nevropatijo še vedno opažali pri 10 bolnicah (1,3 %) v kraku TAC in pri 2 bolnicah (0,3 %) v kraku FAC. V študiji GEICAM 9805 se je med zdravljenjem nastala periferna senzorična nevropatija nadaljevala še med obdobjem spremljanja pri 10 bolnicah (1,9 %) v kraku TAC in pri 4 bolnicah (0,8

  %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) so periferno senzorično nevropatijo še vedno opažali pri 3 bolnicah (0,6 %) v kraku TAC in pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC.

  Srčne bolezni:

  V študiji TAX316 se je kongestivno srčno popuščanje pojavilo 26 bolnicam (3,5 %) v kraku s TAC in 17 bolnicam (2,3 %) v kraku s FAC. Pri vseh razen eni bolnici v vsakem kraku so kongestivno srčno popuščanje diagnosticirali več kot 30 dni po obdobju zdravljenja. Dve bolnici v kraku s TAC in 4 bolnice v kraku s FAC so zaradi srčnega popuščanja umrle. V študiji GEICAM 9805 se je 3 bolnicam (0,6 %) v kraku TAC in 3 bolnicam (0,6 %) v kraku FAC med obdobjem spremljanja pojavilo kongestivno srčno popuščanje. Na koncu spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 10 let in 5

  mesecev) ni imela kongestivnega srčnega popuščanja (KSP) nobena bolnica v kraku TAC in 1 bolnica

  v kraku TAC je umrla zaradi dilatativne kardiomiopatije, še trajajoče KSP pa so zabeležili pri 1

  bolnici (0,2 %) v kraku FAC.

  Bolezni kože in podkožja:

  V študiji TAX316 je alopecija trajala še naprej v obdobju spremljanja po koncu kemoterapije pri 687 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC (92,3 %), in 645 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC (87,6 %). Na koncu obdobja spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 8 let) so še trajajočo alopecijo zabeležili pri 29 bolnicah (3,9 %), ki so prejemale TAC, in pri 16 bolnicah (2,2 %), ki so prejemale FAC.

  V študiji GEICAM 9805 so nadaljno prisotnost alopecije, ki se je začela med obdobjem zdravljenja in

  je trajala v obdobje spremljanja, zabeležili pri 49 bolnicah (9,2 %) v kraku TAC in pri 35 bolnicah (6,7

  %) v kraku FAC. Alopecija, povezana z raziskovanim zdravilom, je nastala ali se je poslabšala med obdobjem spremljanja pri 42 bolnicah (7,9 %) v kraku TAC in pri 30 bolnicah (5,8 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) so alopecijo še vedno opažali pri 3 bolnicah (0,6 %) v kraku TAC in pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC.

  Motnje reprodukcije in bolezni dojk:

  V študiji TAX316 so amenorejo, ki se je pojavila med obdobjem zdravljenja in je trajala še med obdobjem spremljanja po koncu kemoterapije, zabeležili pri 202 od 744 bolnic v kraku TAC (27,2 %) in pri 125 od 736 bolnic v kraku FAC (17,0 %). Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 8 let) so amenorejo še vedno opažali pri 121 od 744 bolnic v kraku TAC (16,3 %) in pri 86 bolnicah v kraku FAC (11,7 %). V študiji GEICAM 9805 so nadaljnjo prisotnost amenoreje, ki se je začela med obdobjem zdravljenja in je trajala v obdobje spremljanja, zabeležili pri 18 bolnicah (3,4 %) v kraku TAC in pri 5 bolnicah (1,0 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) so amenorejo še vedno opažali pri 7 bolnicah (1,3 %) v kraku TAC in pri 4 bolnicah (0,8

  %) v kraku FAC.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

  V študiji TAX316 so periferne edeme, ki so se pojavili med obdobjem zdravljenja in so trajali še med obdobjem spremljanja po koncu kemoterapije, opažali pri 119 od 744 bolnic v kraku TAC (16,0 %) in pri 23 od 736 bolnic v kraku FAC (3,1 %). Na koncu spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 8 let) je v kraku TAC periferne edeme še vedno imelo 19 bolnic (2,6 %), v kraku FAC pa 4 bolnice (0,5

  %).

  V študiji TAX316 so limfedem, ki se je pojavil med obdobjem zdravljenja in je trajal še med obdobjem spremljanja po koncu kemoterapije, zabeležili pri 11 od 744 bolnic v kraku TAC (1,5 %) in pri 1 od 736 bolnic v kraku FAC (0,1 %). Na koncu spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 8 let) so še trajajoč limfedem opažali pri 6 bolnicah v kraku TAC (0,8 %) in pri 1 bolnici v kraku FAC (0,1 %).

  V študiji TAX316 so astenijo, ki se je pojavila med obdobjem zdravljenja in je trajala še med

  obdobjem spremljanja po koncu kemoterapije, zabeležili pri 236 od 744 bolnicah v kraku TAC (31,7

  %) in pri 180 od 736 bolnicah v kraku FAC (24,5 %). Na koncu spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 8 let) so še trajajočo astenijo opažali pri 29 bolnicah v kraku TAC (3,9 %) in pri 16 bolnicah v kraku FAC (2,2 %).

  V študiji GEICAM 9805 so se med zdravljenjem nastali periferni edemi nadaljevali še med obdobjem spremljanja pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku TAC in pri 2 bolnicah (0,4 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja (mediani čas spremljanja 10 let in 5 mesecev) ni imela perifernih edemov nobena bolnica (0 %) v kraku TAC, še vedno pa so bili prisotni pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC. Limfedem, ki se je začel med obdobjem zdravljenja, se je med obdobjem spremljanja nadaljeval pri 5 bolnicah (0,9 %) v kraku TAC in pri 2 bolnicah (0,4 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja so limfedem še vedno opažali pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku TAC in pri 1 bolnici (0,2 %) v kraku FAC.

  Nadaljnjo prisotnost astenije, ki se je začela med obdobjem zdravljenja trajala v obdobje spremljanja, so zabeležili pri 12 bolnicah (2,3 %) v kraku TAC in pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku FAC. Na koncu spremljanja je astenija še trajala pri 2 bolnicah (0,4 %) v kraku TAC in pri 2 bolnicah (0,4 %) v kraku FAC.

  Akutna levkemija/mielodisplastični sindrom:

  Po 10 letih spremljanja v študiji TAX316 so akutno levkemijo zabeležili pri 3 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC (0,4 %) in pri 1 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC (0,1%). Zaradi AML je med obdobjem spremljanja umrla 1 bolnica v skupini TAC (0,1 %) in ena bolnica v skupini FAC (0,1 %) (mediani čas spremljanja 8 let). Mielodisplastični sindrom so zabeležili pri 2 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC (0,3 %), in pri 1 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC (0,1 %).

  Po 10 letih spremljanja v študiji GEICAM 9805 se je akutna levkemija pojavila pri 1 od 532 (0,2 %) bolnic v kraku TAC. Med bolnicami v kraku FAC niso zabeležili nobenega primera. Ne v eni ne v drugi terapevtski skupini niso odkrili nobenega primera mielodisplastičnega sindroma.

  Nevtropenični zapleti:

  Spodnja preglednica kaže, da se je incidenca nevtropenije, febrilne nevtropenije in nevtropeničnih okužb 4. stopnje zmanjšala pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF, potem ko je ta postala obvezna v kraku TAC - študija GEICAM.

  Nevtropenični zapleti pri bolnicah, ki so prejemale TAC z ali brez primarne profilakse z G-CSF (GEICAM 9805)

  	Brez primarne profilakse zG-CSF (n = 111) n (%)	S primarno profilakso z G-CSF(n = 421) n (%)
  Nevtropenija (4. stopnje)	104 (93,7)	135 (32,1)
  Febrilna nevtropenija	28 (25,2)	23 (5,5)
  Nevtropenična okužba	14 (12,6)	21 (5,0)
  Nevtropenična okužba(3.-4.stopnja)	2 (1,8)	5 (1,2)

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravila DOCETAKSEL KABI 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za adenokarcinom želodca

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	nevtropenična okužba, okužba (S3/4: 11,7 %)
  Bolezni krvi in limfatičnegasistema	anemija (S3/4: 20,9 %), nevtropenija (S3/4: 83,2 %), trombocitopenija (S3/4: 8,8 %),febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost (S3/4: 1,7)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (S3/4: 11,7 %)
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (S3/4: 8,7 %)	omotica (S3/4: 2,3 %), periferna motorična nevropatija(S3/4: 1,3 %)
  Očesne bolezni		močnejše solzenje (S3/4: 0 %)
  Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta		okvara sluha (S3/4: 0 %)
  Srčne bolezni		aritmija (S3/4: 1,0 %)
  Bolezni prebavil	driska (S3/4: 19,7 %), navzea (S3/4: 16 %), stomatitis (S3/4: 23,7 %), bruhanje (S3/4: 14,3 %)	zaprtje (S3/4: 1,0 %), bolečine v prebavilih (S3/4: 1,0 %),ezofagitis/disfagija/odinofagija(S3/4: 0,7 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (S3/4: 4,0 %)	pruritični izpuščaj (S3/4: 0,7 %), spremembe nohtov (S3/4: 0,7 %), eksfoliacija kože (S3/4: 0 %)

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki
  Splošne težave in spremembe namestu aplikacije	letargija (S3/4: 19,0 %), povišana telesna temperatura (S3/4: 2,3 %),zastajanje tekočine (hudo/ življenje ogrožajoče: 1 %)

  Opis izbranih neželenih učinkov zdravila DOCETAKSEL KABI 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za adenokarcinom želodca

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

  Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 17,2 % bolnikov, nevtropenična okužba pa pri 13,5 % bolnikov, ne glede na uporabo G-CSF. G-CSF so uporabili za sekundarno profilakso pri 19,3 % bolnikov (10,7 % ciklov). Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 12,1 % bolnikov, ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 15,6 % tistih, ki je niso, nevtropenična okužba pa se je pojavila pri 3,4 %, ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 12,9 % tistih, ki je niso (glejte poglavje 4.2).

  Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravila DOCETAKSEL KABI 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za rak glave in vratu

  • Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX 323)

    Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
    Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 6,3 %), nevtropenična okužba
    Benigne in maligne neoplazme(vključno s cistami inpolipi)		bolečina zaradi raka(S3/4: 0,6 %)
    Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	nevtropenija (S3/4: 76,3 %),anemija (S3/4: 9,2 %),trombocitopenija (S3/4: 5,2 %)	febrilna nevtropenija
    Bolezni imunskegasistema		preobčutljivost (breztežjih primerov)
    Presnovne in prehranskemotnje	anoreksija (S3/4: 0,6 %)
    Bolezni živčevja	disgevzija/parozmija, periferna senzorična nevropatija(S3/4: 0,6 %)	vrtoglavica
    Očesne bolezni		zvečano solzenje,konjunktivitis
    Ušesne bolezni,vključno z motnjami labirinta		okvara sluha
    Srčne bolezni		miokardna ishemija(S3/4: 1,7 %)	aritmija (S3/4: 0,6 %)
    Žilne bolezni		venska bolezen (S3/4: 0,6 %)

    Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
    Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 0,6 %), stomatitis (S3/4: 4,0 %), diareja (S3/4: 2,9 %), bruhanje (S3/4: 0,6 %)	zaprtje, ezofagitis/disfagija/ odinofagija (S3/4: 0,6 %), bolečine v trebuhu, dispepsija,krvavitev v prebavilih(S3/4: 0,6 %)
    Bolezni kože in podkožja	alopecija (S3/4: 10,9 %)	srbeč izpuščaj, suha koža, luščenje kože(S3/4: 0,6 %)
    Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija (S3/4: 0,6 %)
    Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (S3/4: 3,4 %), pireksija (S3/4: 0,6 %), retenca tekočine, edem
    Preiskave		povečanje telesne mase

  • Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX 324)

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (S3/4: 3,6 %)	nevtropenična okužba
  Benigne, maligne in neopredeljene neoplazme (vključno scistami in polipi)		bolečina zaradi raka(S3/4: 1,2 %)
  Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	nevtropenija (S3/4: 83,5 %),anemija (S3/4: 12,4 %), trombocitopenija(S3/4: 4,0 %), febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskegasistema			preobčutljivost
  Presnovne in prehranskemotnje	anoreksija (S3/4: 12,0 %)
  Bolezni živčevja	disgevzija/parozmija (S3/4: 0,4 %), periferna senzorična nevropatija (S3/4: 1,2 %)	omotica (S3/4: 2,0 %), periferna motorična nevropatija(S3/4: 0,4 %)
  Očesne bolezni		močnejše solzenje	konjunktivitis
  Ušesne bolezni,vključno z motnjamilabirinta	okvara sluha(S3/4: 1,2 %)
  Srčne bolezni		aritmija (S3/4: 2,0 %)	ishemija miokarda
  Žilne bolezni			bolezen ven

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki	Pogosti neželeni učinki	Občasni neželeni učinki
  Bolezni prebavil	navzea (S3/4: 13,9 %), stomatitis (S3/4:20,7 %),bruhanje (S3/4: 8,4 %), driska (S3/4: 6,8 %), ezofagitis/disfagija/ odinofagija (S3/4:12,0 %), zaprtost (S3/4: 0,4 %)	dispepsija (S3/4: 0,8 %), bolečine v prebavilih (S3/4: 1,2 %),gastrointestinalna krvavitev (S3/4: 0,4 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (S3/4: 4,0 %),pruritičen izpuščaj	suha koža, luščenje
  Bolezni mišično- skeletnega sistema invezivnega tkiva		mialgija (S3/4: 0,4 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (S3/4: 4,0 %), pireksija (S3/4: 3,6 %), zastajanje tekočine (S3/4: 1,2 %),edemi (S3/4: 1,2 %)
  Preiskave	zmanjšanje telesne mase		povečanje telesne mase

  Izkušnje v obdobju trženja

  Benigne in maligne neoplazme (vključno s cistami in polipi):

  O drugih primarnih malignomih (pogostnost ni znana), vključno z ne-Hodgkinovim limfomom, so poročali v povezavi z docetakselom, kadar je bil ta uporabljen v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku, za katera je znano, da so povezana s pojavom drugih primarnih malignomov. O akutni mieloični levkemiji in mielodisplastičnem sindromu so (s pogostnostjo "občasno") poročali v ključnih kliničnih študijah pri raku dojke s shemo TAC.

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

  Poročali so o supresiji kostnega mozga in drugih neželenih hematoloških učinkih. Poročali so o diseminirani intravaskularni koagulaciji (DIK), pogosto v povezavi s sepso ali multiorgansko odpovedjo.

  Bolezni imunskega sistema:

  Poročali so o nekaj primerih anafilaktičnega šoka, včasih usodnega.

  Pri bolnikih, ki so predhodno imeli preobčutljivostne reakcije na paklitaksel, so bile zabeležene preobčutljivostne reakcije na docetaksel (pogostnost ni znana).

  Bolezni živčevja:

  Ob uporabi docetaksela so opažali redke primere konvulzij ali prehodne izgube zavesti. Te reakcije se včasih pojavijo med infundiranjem zdravila.

  Očesne bolezni:

  Opisani so bili zelo redki primeri prehodnih motenj vida (bliskanje, bliskajoča svetloba, skotomi), ki so se praviloma pojavili med infundiranjem zdravila in v povezavi s preobčutljivostnimi reakcijami. Po prekinitvi infundiranja so bili reverzibilni. Redko je bilo opisano solzenje s konjunktivitisom ali brez njega ter obstrukcija solzovoda s posledičnim čezmernim solzenjem. Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom so bili opisani primeri cistoidnega makularnega edema (CMO).

  Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta:

  Opisani so bili redki primeri ototoksičnosti, okvar sluha in/ali poslabšanja sluha.

  Srčne bolezni:

  Poročali so o redkih primerih miokardnega infarkta.

  Pri bolnicah, zdravljenih z docetakselom v kombiniranih shemah, ki so vključevale doksorubicin, 5- fluorouracil in/ali ciklofosfamid, so poročali o prekatnih motnjah srčnega ritma, vključno s prekatno tahikardijo (pogostnost ni znana), včasih s smrtnim izidom

  Žilne bolezni:

  Redko so poročali o venskih trombembolijah.

  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

  V redkih primerih so bili opisani akutni respiracijski distres sindrom, primeri intersticijske pljučnice/pnevmonitisa, intersticijska bolezen pljuč, pljučna fibroza in dihalna odpoved, včasih s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo, so bili opisani redki primeri radiacijskega pnevmonitisa.

  Bolezni prebavil:

  Opisani so redki primeri enterokolitisa, vključno s kolitisom, ishemičnim kolitisom in nevtropeničnim

  enterokolitisom, s potencialnim smrtnim izidom (pogostnost neznana).

  Opisani so redki primeri dehidracije zaradi dogodkov, povezanih s prebavili, vključno z

  enterokolitisom in gastrointestinalno perforacijo.

  Opisani so redki primeri ileusa in zapore črevesa.

  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

  Opisani so zelo redki primeri hepatitisa, včasih s smrtnim izidom, pri bolnikih z že prej obstoječo

  boleznijo jeter.

  Bolezni kože in podkožja:

  Pri zdravljenju z docetakselom so poročali o kožnem eritematoznem lupusu, o buloznih erupcijah, npr. o multiformnem eritemu in o hudih kožnih neželenih učinkih kot so Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) in akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP). Pri zdravljenju z docetakselom so poročali o spremembah podobnih sklerodermalnim spremembam.

  Pred nastankom teh sprememb je ponavadi prisoten periferni limfedem. Opisani so bili primeri trajne alopecije (pogostnost ni znana).

  Bolezni sečil:

  Opisani sta bili ledvična insuficienca in odpoved ledvic. V približno 20 % teh primerov ni bilo nobenih dejavnikov tveganja za akutno ledvično odpoved, npr. sočasnih nefrotoksičnih zdravil ali bolezni prebavil.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

  Redko so poročali o pojavu pomnjenja obsevanja.

  Na mestu prejšnje ekstravazacije so opažali reakcijo pomnjenja na mestu injiciranja (ponovitev kožne reakcije na mestu predhodne ekstravazacije med dajanjem docetaksela na druge mestu) (pogostnost ni znana).

  Zastoja tekočine niso spremljale akutne epizode oligurije ali hipotenzije. V redkih primerih so poročali o dehidraciji in pljučnem edemu.

  Presnovne in prehranske motnje

  Poročali so o primerih neravnovesja elektrolitov. Opisani so bili primeri hiponatriemije, večinoma povezani z dehidracijo, bruhanjem in pljučnico. Opazili so hipokaliemijo, hipomagneziemijo in hipokalciemijo, običajno v povezavi z boleznimi prebavil, zlasti z drisko. Poročali so o sindromu lize tumorja, lahko s smrtnim izidom (pogostnost ni znana).

  Mišično-skeletne motnje

  Med zdravljenjem z docetakselom so poročali o miozitisu (pogostnost ni znana).

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

  Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Obstaja nekaj poročil o prevelikem odmerjanju. Za preveliko odmerjanje docetaksela ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika pridržati v specializirani enoti in natančno spremljati njegove vitalne funkcije. Pri prevelikih odmerkih je mogoče pričakovati eksacerbacijo neželenih učinkov. Glavni pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja so supresija kostnega mozga, periferni nevrotoksični učinki in mukozitis. Po odkritju prevelikega odmerjanja mora bolnik čim prej dobiti terapevtski G-CSF. Uporabiti je treba še druge ustrezne simptomatske ukrepe, kot je potrebno.