Mounjaro 12,5 mg/odmerek KwikPen raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Orodja
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Mounjaro 12,5 mg/odmerek
Sladkorna bolezen tipa 2
Zdravilo Mounjaro je indicirano za zdravljenje odraslih, mladostnikov in otrok, starih 10 let in več, z nezadostno nadzorovano sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatek k prehrani in vadbi
-
kot monoterapija, kadar je metformin neprimeren zaradi intolerance ali kontraindikacij,
-
kot dodatek drugim zdravilom za zdravljenje sladkorne bolezni.
Za rezultate študij v zvezi s kombinacijami, učinki na glikemični nadzor, preučevanimi populacijami in srčno-žilnimi dogodki glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1.
Obvladovanje telesne mase
Zdravilo Mounjaro je indicirano kot dodatek k prehrani z zmanjšano kalorično vrednostjo in povečani telesni aktivnosti za obvladovanje telesne mase, vključno z zmanjšanjem telesne mase in vzdrževanjem telesne mase, pri odraslih z začetnim indeksom telesne mase (ITM)
- ≥ 30 kg/m2 (debelost) ali
-
≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2 (prekomerna telesna masa) v prisotnosti vsaj ene pridružene bolezni, povezane s telesno maso (npr. hipertenzija, dislipidemija, obstruktivna spalna apneja, srčno-žilna bolezen, predstopnja sladkorne bolezni ali sladkorna bolezen tipa 2).
Za rezultate preskušanja v zvezi z obstruktivno spalno apnejo (OSA) in srčnim popuščanjem z ohranjenim iztisnim deležem (HFpEF) glejte poglavje 5.1.
Odmerjanje
Začetni odmerek tirzepatida je 2,5 mg enkrat na teden. Po 4 tednih je treba odmerek povečati na 5 mg enkrat na teden. Po potrebi se odmerek lahko povečuje v korakih po 2,5 mg po vsaj 4 tednih na določenem odmerku.
Odrasli
Priporočeni vzdrževalni odmerki so 5 mg, 10 mg in 15 mg.
Največji odmerek je 15 mg enkrat na teden.
Pediatrična populacija, stari 10 let in več (zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2)
Priporočena vzdrževalna odmerka sta 5 mg in 10 mg.
Največji odmerek je 10 mg enkrat na teden.
Kombinirano zdravljenje
Kadar tirzepatid dodajamo obstoječemu zdravljenju z metforminom in/ali zaviralcem natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT2i), se zdravljenje s trenutnim odmerkom metformina in/ali SGLT2i lahko nadaljuje.
Kadar tirzepatid dodajamo obstoječemu zdravljenju s sulfonilsečnino in/ali insulinom, pride v poštev zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine ali insulina, da se zmanjša tveganje za hipoglikemijo. Za
prilagajanje odmerka sulfonilsečnine in insulina je potreben samonadzor glukoze v krvi. Priporoča se postopno zmanjševanje odmerka insulina (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Izpuščeni odmerki
Izpuščeni odmerek je treba dati čim prej v 4 dneh po izpuščenem odmerku. Če minejo več kot 4 dnevi, preskočite izpuščeni odmerek in si dajte naslednji odmerek na redno načrtovani dan. V obeh primerih pa bolniki lahko nadaljujejo z rednim enkrat tedenskim odmerjanjem.
Sprememba urnika odmerjanja
Dan tedenskega odmerjanja se lahko po potrebi zamenja, vendar morajo med dvema odmerkoma miniti vsaj 3 dnevi.
Posebne populacije
Starejši, spol, rasa, etnična pripadnost ali telesna masa
Prilagajanje odmerka na podlagi starosti, spola, rase, etnične pripadnosti ali telesne mase ni potrebno
(glejte poglavji 5.1 in 5.2). Za bolnike, stare ≥ 85 let, je na voljo le zelo malo podatkov.
Okvara ledvic
Prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic, vključno s končno ledvično odpovedjo (ESRD – End-Stage Renal Disease), ni potrebno. Izkušnje z uporabo tirzepatida pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in ESRD so omejene. Pri zdravljenju takih bolnikov s tirzepatidom je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Izkušnje z uporabo tirzepatida pri bolnikih s hudo okvaro jeter so omejene. Pri zdravljenju takih bolnikov s tirzepatidom je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Prilagajanje odmerka na podlagi starosti, spola, rase, etnične pripadnosti ali telesne mase pri otrocih in mladostnikih, starih od 10 let do manj kot 18 let, ki se zdravijo zaradi sladkorne bolezni tipa 2, ni potrebno. Podatkov pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 s telesno maso < 50 kg ali ITM pod 85. percentilom ob uvedbi zdravljenja ni na voljo. Pri otrocih s telesno maso < 60 kg je pri povečevanju odmerka na 10 mg potrebna previdnost, saj so podatki o varnosti omejeni.
Varnost in učinkovitost tirzepatida še nista bili dokazani pri otrocih, mlajših od 10 let, za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 in pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, za obvladovanje telesne mase.
Način uporabe
Zdravilo Mounjaro se injicira subkutano v trebuh, stegno ali pa ga mora injicirati druga oseba v zadnjo stran nadlakti.
Odmerek se lahko aplicira kadar koli čez dan, z obrokom ali brez njega.
Mesto injiciranja je treba pri vsakem odmerku zamenjati. Če si bolnik injicira tudi insulin, si mora zdravilo Mounjaro injicirati na drugo mesto injiciranja.
Bolnikom in skrbnikom je treba svetovati, naj pred uporabo zdravila skrbno preberejo navodila za uporabo injekcijskega peresnika, priložena navodilu za uporabo. Pri pediatričnih bolnikih injekcije lahko daje skrbnik ali pa si jih bolnik lahko daje sam, če zdravstveni delavec presodi, da je to primerno.
Pred uporabo zdravila Mounjaro KwikPen morate natančno prebrati navodila za uporabo.
Viala
Bolniki in njihovi skrbniki morajo biti pred uporabo zdravila Mounjaro usposobljeni glede tehnike subkutanega injiciranja.
Za več informacij pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Akutni pankreatitis
Tirzepatida niso preučevali pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa in ga je treba pri takih bolnikih uporabljati previdno.
Pri bolnikih, zdravljenih s tirzepatidom, so poročali o akutnem pankreatitisu.
Bolnike je treba seznaniti s simptomi akutnega pankreatitisa. Ob sumu na pankreatitis je treba zdravljenje s tirzepatidom prekiniti. Ob potrjeni diagnozi akutnega pankreatitisa tirzepatida ne smemo ponovno uvesti. V odsotnosti drugih znakov in simptomov akutnega pankreatitisa samo zvišane vrednosti pankreatičnih encimov ne napovedujejo akutnega pankreatitisa (glejte poglavje 4.8).
Hipoglikemija
Pri bolnikih, ki prejemajo tirzepatid v kombinaciji s sekretagogom insulina (npr. sulfonilsečnino) ali insulinom, lahko obstaja povečano tveganje za hipoglikemijo. Tveganje za hipoglikemijo je mogoče zmanjšati z zmanjšanjem odmerka sekretagoga insulina ali insulina (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Gastrointestinalni učinki
Tirzepatid je povezan z gastrointestinalnimi neželenimi učinki, ki vključujejo navzeo, bruhanje in drisko (glejte poglavje 4.8). Ti neželeni učinki lahko privedejo do dehidracije, ta pa do poslabšanja delovanja ledvic, vključno z akutno ledvično odpovedjo. Bolnike, zdravljene s tirzepatidom, je treba seznaniti z morebitnim tveganjem za dehidracijo zaradi gastrointestinalnih neželenih učinkov in ukrepati v smislu preprečevanja izgube tekočine in motenj elektrolitov. To je treba upoštevati predvsem pri starejših, ki so lahko dovzetnejši za tovrstne zaplete.
Huda gastrointestinalna bolezen
Tirzepatida niso preučevali pri bolnikih s hudo gastrointestinalno boleznijo, vključno s hudo
gastroparezo, in ga je treba pri takih bolnikih uporabljati previdno.
Diabetična retinopatija
Hitro izboljšanje urejenosti glukoze je bilo povezano z začasnim poslabšanjem diabetične retinopatije. Bolnike z diabetično retinopatijo je treba skrbno spremljati in zdraviti v skladu s kliničnimi smernicami.
Aspiracija v povezavi s splošno anestezijo ali globoko sedacijo
Pri bolnikih, ki so prejemali agoniste receptorja GLP-1, ki so bili izpostavljeni splošni anesteziji ali globoki sedaciji, so poročali o primerih pljučne aspiracije. Zato je treba pred izvajanjem postopkov s
splošno anestezijo ali globoko sedacijo upoštevati povečano tveganje za ostanke želodčne vsebine zaradi zapoznelega praznjenja želodca (glejte poglavje 4.8).
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Benzilalkohol
To zdravilo vsebuje 5,4 mg benzilalkohola v enem 0,6 ml odmerku zdravila Mounjaro KwikPen.
Tirzepatid upočasni praznjenje želodca, zato bi lahko vplival na hitrost absorpcije sočasno danih peroralnih zdravil. Ta učinek, ki ima za posledico znižano Cmax in podaljšan tmax, je najbolj izrazit ob uvedbi zdravljenja s tirzepatidom.
Na podlagi rezultatov študije s paracetamolom, ki je bil uporabljen kot modelno zdravilo za ovrednotenje učinka tirzepatida na praznjenje želodca, se ne pričakuje, da bi bilo treba prilagoditi odmerek večine sočasno danih peroralnih zdravil. Priporočljivo pa je spremljanje bolnikov, ki prejemajo peroralna zdravila z ozkim terapevtskim indeksom (npr. varfarin, digoksin), zlasti ob uvedbi zdravljenja s tirzepatidom in po povečanju odmerka. Tveganje za zapozneli učinek je treba upoštevati tudi pri peroralnih zdravilih, pri katerih je pomemben hiter začetek delovanja.
Paracetamol
Po enkratnem odmerku tirzepatida 5 mg se je najvišja koncentracija paracetamola v plazmi (Cmax) znižala za 50 %, mediana tmax pa je bila odložena za eno uro. Učinek tirzepatida na peroralno absorpcijo paracetamola je odvisen od odmerka in časa. Pri majhnih odmerkih (0,5 in 1,5 mg) je bila sprememba izpostavljenosti paracetamolu le majhna. Po štirih zaporednih tedenskih odmerkih tirzepatida (5/5/8/10 mg) niso opazili učinka na Cmax in tmax paracetamola. Vpliva na celokupno izpostavljenost (AUC) ni bilo. Ob sočasnem dajanju s tirzepatidom prilagajanje odmerka paracetamola ni potrebno.
Peroralni kontraceptivi
Dajanje kombiniranega peroralnega kontraceptiva (0,035 mg etinilestradiola in 0,25 mg norgestimata, predzdravila norelgestromina) v prisotnosti enkratnega odmerka tirzepatida (5 mg) je povzročilo zmanjšanje vrednosti Cmax in površine pod krivuljo (AUC) peroralnega kontraceptiva. Vrednost Cmax etinilestradiola se je zmanjšala za 59 %, vrednost AUC za 20 %, tmax pa je nastopil 4 ure kasneje.
Vrednost Cmax norelgestromina se je zmanjšala za 55 %, vrednost AUC za 23 %, tmax pa je nastopil
4,5 ure kasneje. Vrednost Cmax norgestimata se je zmanjšala za 66 %, vrednost AUC za 20 %, tmax pa je nastopil 2,5 ure kasneje. To zmanjšanje izpostavljenosti po enkratnem odmerku tirzepatida se ne šteje za klinično pomembno. Prilagajanje odmerka peroralnih kontraceptivov ni potrebno.
Ženske v rodni dobi
Za ženske v rodni dobi je med zdravljenjem s tirzepatidom priporočljiva uporaba kontracepcije. Nosečnost
Podatkov o uporabi tirzepatida pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba tirzepatida med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, ni priporočljiva. Če bolnica želi zanositi ali če
zanosi, je treba zdravljenje s tirzepatidom prekiniti. Zdravljenje s tirzepatidom je treba zaradi dolge razpolovne dobe prekiniti vsaj 1 mesec pred načrtovano nosečnostjo (glejte poglavje 5.2)
Dojenje
Ugotovili so, da je koncentracija tirzepatida v materinem mleku po enkratnem odmerku 5 mg nezaznavna do zelo nizka v primerjavi s koncentracijami v plazmi. Ker je tirzepatid aminokislinsko zaporedje, se pričakuje, da se bo vsaka majhna količina v materinem mleku razgradila in da je dojeni otrok ne bo zaužil peroralno v obliki intaktnega zdravila. Ni znano, ali zmanjšan vnos hrane pri materi, ki ga povzroči tirzepatid, vpliva na sestavo ali vsebnost hranil v materinem mleku. Na splošno velja, da tirzepatid pride v poštev za uporabo med dojenjem.
Plodnost
Učinek tirzepatida na plodnost pri človeku ni znan.
Študije tirzepatida na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte
poglavje 5.3).
Tirzepatid nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev. Kadar se tirzepatid uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino ali insulinom, je treba bolnikom svetovati, naj sprejmejo ukrepe za preprečevanje hipoglikemije med vožnjo in upravljanjem strojev (glejte
poglavje 4.4).
Povzetek varnostnega profila
V 14 zaključenih študijah 3. faze je bilo 15169 odraslih bolnikov izpostavljenih tirzepatidu samemu ali v kombinaciji z drugimi antihiperglikemičnimi zdravili. Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bile bolezni prebavil, ki so bile večinoma blage do zmerne. Incidenca navzee, driske in bruhanja je bila večja v obdobju povečevanja odmerka, nato pa se je sčasoma zmanjšala (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Seznam neželenih učinkov
Naslednji povezani neželeni učinki iz kliničnih študij so navedeni spodaj po organskih sistemih in so razvrščeni po padajoči incidenci (zelo pogosti: ≥ 1/10; pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10; občasni: ≥ 1/1000 do < 1/100; redki: ≥ 1/10 000 do < 1/1000; zelo redki: < 1/10 000). Znotraj vsake skupine incidence so neželeni učinki navedeni po padajočem vrstnem redu pogostnosti.
Preglednica 1. Neželeni učinki| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki |
| Bolezni imunskegasistema | preobčutljivostnereakcije | anafilaktičnareakcija#, angioedem# | ||
| Presnovne in prehranske motnje | hipoglikemija1* ob uporabi skupaj s sulfonilsečnino ali insulinom,pomanjkanje apetita1,7 | hipoglikemija1* ob uporabi skupaj z metforminom in SGLT2i | hipoglikemija1* ob uporabi skupaj z metforminom6, zmanjšanatelesna masa1 |
| Bolezniživčevja | omotica2 | disgevzija, disestezija## | ||
| Žilnebolezni | hipotenzija2 | |||
| Bolezni prebavil | navzea, driska, bruhanje3, bolečina v trebuhu3, zaprtje4 | dispepsija,napihnjenost trebuha, spahovanje, flatulenca, gastroezofagealna refluksna bolezen | holelitiaza, holecistitis, akutni pankreatitis, zapoznelo praznenježelodca | |
| Boleznikože in podkožja | izpadanje las2 | |||
| Splošne težave inspremembe na mestuaplikacije | utrujenost†8 | Reakcije na mestu injiciranja | bolečina namestu injiciranja | |
| Preiskave | zvišanje srčnega utripa, zvišana vrednost lipaze, zvišana vrednost amilaze,zvišana vrednostkalcitonina v krvi5 |
#Iz poročil v obdobju trženja.
## Iz poročil v obdobju trženja in študije SURPASS-CVOT.
*Hipoglikemija je opredeljena spodaj.
†Utrujenost vključuje izraze utrujenost, astenija, slabo počutje in letargija.
1 Neželeni učinek, ki se nanaša samo na indikacijo sladkorne bolezni tipa 2 (T2DM).
2 Neželeni učinek, ki se večinoma nanaša na bolnike s prekomerno telesno maso ali debelostjo, s T2DM ali brez nje.
3 Pogostnost v študiji SURPASS-CVOT ter v kliničnih študijah pri obvladovanju telesne mase, OSA, HFpEF in pediatričnih študij pri T2DM je bila razvrščena kot »zelo pogosti«, pri indikaciji T2DM pri odraslih pa kot »pogosti«.
4 Pogostnost v študiji SURPASS-CVOT ter v kliničnih študijah pri obvladovanju telesne mase, OSA in HFpEF je bila razvrščena kot »zelo pogosti«, pri indikaciji T2DM pri odraslih in pediatričnih bolnikih pa kot »pogosti«.
5 Pogostnost v študiji SURPASS-CVOT ter v kliničnih študijah pri obvladovanju telesne mase in HFpEF je bila razvrščena kot »pogosti«, pri T2DM in OSA kot »občasni«, pri indikaciji T2DM pri pediatričnih bolnikih pa kot »zelo redki«.
6 Pogostnost iz klinične študije pri indikaciji T2DM pri pediatričnih bolnikih je bila razvrščena kot
»pogosti«.
7 Pogostnost je bila razvrščena kot zelo pogosta v študiji SURPASS-CVOT in kot pogosta v študijah pri odraslih in pediatričnih bolnikih s T2DM.
8 Pogostnost je bila razvrščena kot zelo pogosta v študiji SURPASS-CVOT in kot pogosta v študijah pri obvladovanju telesne mase, OSA, HFpEF ter pri odraslih in pediatričnih bolnikih s T2DM.
Opis izbranih neželenih učinkov
Preobčutljivostne reakcije
Pri tirzepatidu so pri združenih, s placebom nadzorovanih preskušanjih pri T2DM pri odraslih, pri združenih, s placebom nadzorovanih preskušanjih pri obvladovanju telesne mase, pri združenih, s placebom nadzorovanih preskušanjih pri OSA in pri s placebom nadzorovanem preskušanju pri HFpEF poročali o preobčutljivostnih reakcijah, včasih hudih (npr. urtikarija, ekcem, izpuščaj,
dermatitis). O preobčutljivostnih reakcijah so poročali pri 3,2 %, 5,0 %, 3,0 % oziroma 4,7 % bolnikov, zdravljenih s tirzepatidom, in pri 1,7 %, 3,8 %, 2,1 %, oziroma 3,5 % bolnikov, zdravljenih s placebom.
V obdobju trženja tirzepatida so redko poročali o primerih anafilaktične reakcije in angioedema.
Hipoglikemija pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2
Študije pri sladkorni bolezni tipa 2 pri odraslih
Klinično pomembna hipoglikemija (vrednost glukoze v krvi < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl) ali huda hipoglikemija (pri kateri je potrebna pomoč druge osebe)) se je pojavila pri 10 do 14 % (0,14 do 0,16 dogodka/bolnik-leto) bolnikov, kadar so tirzepatid dodajali sulfonilsečnini, in pri 14 do 19 % (0,43 do 0,64 dogodka/bolnik-leto) bolnikov, kadar so tirzepatid dodajali bazalnemu insulinu.
Stopnja klinično pomembne hipoglikemije, kadar se je tirzepatid uporabljal v monoterapiji ali kot dodatek drugim peroralnim antidiabetičnim zdravilom, je bila največ 0,04 dogodka/bolnik-leto (glejte preglednico 1 ter poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).
V kliničnih študijah 3. faze je 10 (0,2 %) bolnikov poročalo o 12 epizodah hude hipoglikemije. Od teh 10 bolnikov jih je 5 (0,1 %) prejemalo osnovno zdravljenje z insulinom glarginom ali sulfonilsečnino, vsak od njih pa je poročal o eni epizodi.
Študija obvladovanja telesne mase
V s placebom nadzorovanem preskušanju obvladovanja telesne mase 3. faze pri bolnikih s T2DM so o hipoglikemiji (vrednost glukoze v krvi < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl)) poročali pri 4,2 % bolnikov, zdravljenih s tirzepatidom, in pri 1,3 % bolnikov, zdravljenih s placebom. V tem preskušanju je bila pri bolnikih, ki so jemali tirzepatid v kombinaciji z insulinskim sekretagogom (npr. sulfonilsečnino), incidenca hipoglikemije višja (10,3 %) kot pri bolnikih, zdravljenih s tirzepatidom, ki niso jemali sulfonilsečnine (2,1 %). O hudih epizodah hipoglikemije niso poročali.
Gastrointestinalni neželeni učinki
V združenih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze pri T2DM pri odraslih se je pogostnost gastrointestinalnih motenj povečevala v odvisnosti od odmerka pri tirzepatidu 5 mg (37,1 %), 10 mg (39,6 %) in 15 mg (43,6 %) v primerjavi s placebom (20,4 %). Navzea se je pojavila pri 12,2 %, 15,4 % oziroma 18,3 % v primerjavi s 4,3 %, driska pa pri 11,8 %, 13,3 % oziroma 16,2 % v primerjavi z 8,9 % za tirzepatid 5 mg, 10 mg oziroma 15 mg v primerjavi s placebom.
Gastrointestinalni neželeni učinki so bili večinoma blagi (74 %) ali zmerni (23,3 %). Incidenca
navzee, bruhanja in driske je bila večja v obdobju povečevanja odmerka in se je sčasoma zmanjševala.
Več bolnikov v skupinah s tirzepatidom 5 mg (3,0 %), 10 mg (5,4 %) oziroma 15 mg (6,6 %) je v primerjavi s skupino s placebom (0,4 %) trajno prekinilo zdravljenje zaradi gastrointestinalnega dogodka.
V s placebom nadzorovani študiji obvladovanja telesne mase 3. faze pri bolnikih brez T2DM, je bila pogostnost gastrointestinalnih motenj večja v odvisnosti od odmerka pri tirzepatidu 5 mg (55,6 %), 10 mg (60,8 %) in 15 mg (59,2 %) v primerjavi s placebom (30,3 %). Navzea se je pojavila pri
24,6 %, 33,3 % oziroma 31,0 % v primerjavi z 9,5 %, driska pa pri 18,7 %, 21,2 % in 23,0 % v primerjavi z 7,3 % za tirzepatid 5 mg, 10 mg oziroma 15 mg v primerjavi s placebom.
Gastrointestinalni neželeni učinki so bili večinoma blagi (60,8 %) ali zmerni (34,6 %). Incidenca
navzee, bruhanja in driske je bila večja v obdobju povečevanja odmerka in se je sčasoma zmanjševala.
Več bolnikov v skupinah s tirzepatidom 5 mg (1,9 %), 10 mg (4,4 %) oziroma 15 mg (4,1 %) je v primerjavi s skupino s placebom (0,5%) trajno prekinilo zdravljenje s študijskim zdravilom zaradi gastrointestinalnega dogodka.
Z žolčnikom povezani dogodki
V združenih, s placebom nadzorovanih študijah obvladovanja telesne mase 3. faze je bila celokupna incidenca holecistitisa in akutnega holecistitisa pri bolnikih, zdravljenih s tirzepatidom, 0,6 %, pri bolnikih, zdravljenih s placebom, pa 0,2 %.
V združenih, s placebom nadzorovanih študijah obvladovanja telesne mase 3. faze, v združenih, s placebom nadzorovanih študijah OSA 3. faze in v s placebom nadzorovani študiji 3. faze pri HFpEF so o akutni bolezni žolčnika poročali pri 2,0 %, 0,9 % oziroma 4,4 % bolnikov, zdravljenih s tirzepatidom, in pri 1,6 %, 0,9 % oziroma 2,7 % bolnikov, zdravljenih s placebom.
V študijah obvladovanja telesne mase 3. faze so bili akutni dogodki žolčnika pozitivno povezani z
zmanjšanjem telesne mase.
Imunogenost
V kliničnih študijah 3. faze so skupaj ocenili 9094 bolnikov, zdravljenih s tirzepatidom, glede protiteles proti zdravilu (ADA – Anti-Drug Antibodies). V teh študijah so se ADA, ki so posledica zdravljenja (TE – Treatment-Emergent), v obdobju zdravljenja pojavila pri 45,1 – 65,1 %. Pri
29,8 – 51,3 % ocenjenih bolnikov so bila TE ADA trajna (kar pomeni, da so bila TE ADA prisotna
16 tednov ali dlje). Pri do 3 % oziroma 2,3 % so se pojavila nevtralizirajoča protitelesa proti delovanju tirzepatida na receptorje od glukoze odvisnega insulinotropnega polipeptida (GIP – Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide) oziroma glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1 – Glucagon-Like Peptide-1), pri do 1,2 % oziroma 0,4 % pa so se pojavila nevtralizirajoča protitelesa proti naravnemu GIP oziroma naravnemu GLP-1.
Dokazov o spremenjenem farmakokinetičnem profilu ali vplivu na učinkovitost tirzepatida, povezanem s pojavom ADA ali nevtralizirajočih protiteles, ni bilo.
Srčni utrip
V združenih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze pri T2DM pri odraslih bolnikih je zdravljenje s tirzepatidom pripeljalo do povprečnega zvišanja srčnega utripa za 3 do 5 utripov na minuto pri vseh odmerkih. Pri bolnikih, zdravljenih s placebom, se je srčni utrip v povprečju povišal za največ en utrip na minuto.
Odstotek bolnikov s spremembo izhodiščnega srčnega utripa za > 20/min pri dveh zaporednih obiskih je bil 2,1 % pri tirzepatidu 5 mg, 3,8 % pri 10 mg oziroma 2,9 % pri 15 mg, v primerjavi z 2,1 % pri placebu.
Pri tirzepatidu so v primerjavi s placebom opazili majhno povprečno podaljšanje intervala PR (povprečno podaljšanje za 1,4 do 3,2 ms oziroma povprečno skrajšanje za 1,4 ms). Med tirzepatidom 5 mg, 10 mg, 15 mg in placebom niso opazili razlik glede aritmij in motenj srčne prevodnosti, ki so posledica zdravljenja (3,8 %, 2,1 %, 3,7 % oziroma 3 %).
V študiji SURPASS-CVOT je zdravljenje s tirzepatidom povzročilo največje povprečno povečanje srčnega utripa za 6 utripov na minuto.
V združenih, s placebom nadzorovanih študijah obvladovanja telesne mase 3. faze, v združenih, s placebom nadzorovanih študijah OSA 3. faze in v s placebom nadzorovani študiji 3. faze pri HFpEF je zdravljenje s tirzepatidom pripeljalo do povprečnega zvišanja srčnega utripa za 3, 2 oziroma 3 utripe na minuto. Pri bolnikih, zdravljenih s placebom, je prišlo do povprečnega zvišanja srčnega utripa za
< 1, < 1 oziroma 1 utrip na minuto.
V s placebom nadzorovani študiji obvladovanja telesne mase pri bolnikih brez T2DM je bil odstotek bolnikov s spremembo izhodiščnega srčnega utripa za > 20/min pri dveh ali več zaporednih obiskih
2,4 % pri tirzepatidu 5 mg, 4,9 % pri 10 mg oziroma 6,3 % pri 15 mg, v primerjavi z 1,2 % pri placebu.
Pri tirzepatidu so v primerjavi s placebom opazili majhno povprečno podaljšanje intervala PR (povprečno podaljšanje za 0,3 do 1,4 ms oziroma 0,5 ms). Med tirzepatidom 5 mg, 10 mg, 15 mg in placebom niso opazili razlik glede aritmij in motenj srčne prevodnosti, ki so posledica zdravljenja (3,7 %, 3,3 %, 3,3 % oziroma 3,6 %).
Reakcije na mestu injiciranja
V združenih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze pri T2DM pri odraslih bolnikih, v združenih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze pri obvladovanju telesne mase, v združenih, s placebom nadzorovanih študijah 3.faze pri OSA in v s placebom nadzorovani študiji 3. faze pri HFpEF se je pogostnost reakcij na mestu injiciranja pri tirzepatidu povečala (3,2 %, 8,0 %, 8,2 % oziroma 6,0 %) v primerjavi s placebom (0,4 %, 1,8 %, 2,6 % oziroma 1,6 %).
Na splošno sta bila v študijah 3. faze najpogostejša znaka in simptoma reakcij na mestu injiciranja eritem in pruritus. Najresnejše reakcije na mestu injiciranja pri bolnikih so bile blage (91 %) ali zmerne (9 %). Nobena reakcija na mestu injiciranja ni bila resna.
Pankreatični encimi
V združenih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze pri T2DM pri odraslih bolnikih je zdravljenje s tirzepatidom pri vseh odmerkih pripeljalo do povprečnega povečanja vrednosti pankreatične amilaze od izhodišča za 33 % do 38 %, vrednosti lipaze pa za 31 % do 42 %. Pri bolnikih, zdravljenih s placebom, se je vrednost amilaze od izhodišča povečala za 4 %, vrednost lipaze pa se ni spremenila.
V študiji SURPASS-CVOT je v 36. mesecu zdravljenje s tirzepatidom povzročilo povprečno povečanje pankreatične amilaze za 29 % in lipaze za 28 % glede na izhodiščno vrednost.
V združenih, s placebom nadzorovanih študijah obvladovanja telesne mase 3. faze, v združenih, s placebom nadzorovanih študijah OSA 3. faze in v s placebom nadzorovani študiji 3. faze pri HFpEF je zdravljenje s tirzepatidom pripeljalo do povprečnega povečanja vrednosti pankreatične amilaze od izhodišča za 23 %, 25 % oziroma 28 % vrednosti lipaze pa za 34 %, 39 % oziroma 32 %. Pri bolnikih, zdravljenih s placebom, se je vrednost amilaze od izhodišča povečala za 2 %, 1 % oziroma 4 %, vrednost lipaze pa za 6 %, 4 % oziroma 1 %.
Pediatrična populacija
Profili varnosti in imunogenosti pri otrocih in mladostnikih, starih od 10 do manj kot 18 let, s T2DM, zdravljenih s tirzepatidom 5 mg in 10 mg enkrat na teden, so bili skladni z zgoraj opisanimi profili za odrasle bolnike s T2DM, z izjemo višje pogostnosti bruhanja, bolečin v trebuhu in hipoglikemije pri dodajanju tirzepatida samemu metforminu.
V študiji pri T2DM pri pediatričnih bolnikih ni prišlo do nobenih epizod hude hipoglikemije. V s placebom nadzorovani fazi se je klinično pomembna hipoglikemija (raven glukoze v krvi < 3.0 mmol/l (< 54 mg/dl)) pojavila pri 28,6 % (1,98 dogodka/bolnik-leto) bolnikov, zdravljenih s tirzepatidom, in pri 10,0 % (0,35 dogodka/bolnik-leto) bolnikov, zdravljenih s placebom, pri dodajanju tirzepatida bazalnemu insulinu, z metforminom ali brez njega. Pri dodajanju tirzepatida samemu metforminu je bila pogostnost 9,1 % (0,28 dogodka/bolnik-leto) pri bolnikih, zdravljenih s tirzepatidom, in 4,2 % (0,07 dogodka/bolnik-leto) pri bolnikih, zdravljenih s placebom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Ob prevelikem odmerjanju je treba glede na bolnikove klinične znake in simptome uvesti ustrezno podporno zdravljenje. Pri bolnikih se lahko pojavijo gastrointestinalni neželeni učinki, vključno z navzeo. Za preveliko odmerjanje tirzepatida ni posebnega antidota. Morda bo potrebno določeno podaljšano obdobje opazovanja in zdravljenja teh simptomov, z upoštevanjem razpolovne dobe tirzepatida (približno 5 dni).
Farmakološke lastnosti - Mounjaro 12,5 mg/odmerek
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, antidiabetiki brez insulinov, oznaka ATC: A10BX16
Mehanizem delovanja
Tirzepatid je dolgodelujoči agonist receptorjev GIP in GLP-1, visoko selektiven za humane receptorje GIP in GLP-1. Tirzepatid ima visoko afiniteto za receptorje GIP in GLP-1. Aktivnost tirzepatida na receptor GIP je podobna kot aktivnost naravnega hormona GIP. Aktivnost tirzepatida na receptor GLP-1 je nižja od aktivnosti naravnega hormona GLP-1. Oba tipa receptorjev sta prisotna na pankreatičnih endokrinih celicah α in β, v srcu, ožilju, na imunskih celicah (levkocitih), v črevesju in ledvicah. Receptorji GIP so prisotni tudi na adipocitih.
Poleg tega so receptorji GIP in GLP-1 izraženi v predelih možganov, ki so pomembni za uravnavanje apetita. Študije na živalih so pokazale, da se v predelih možganov, ki so vključeni v uravnavanje apetita in vnos hrane, tirzepatid porazdeli v nevrone in jih aktivira. Študije na živalih kažejo, da tirzepatid prek receptorja GIP lahko modulira uporabo maščob. V humanih adipocitih, gojenih in vitro, tirzepatid deluje na receptorje GIP in s tem uravnava privzem glukoze ter modulira privzem in lipolizo lipidov.
Glikemični nadzor
Tirzepatid pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 na podlagi več mehanizmov izboljša glikemični nadzor z zniževanjem koncentracije glukoze na tešče in po obroku.
Uravnavanje apetita in energetska presnova
Tirzepatid zmanjšuje telesno maso in maso telesnega maščevja. Zmanjšanje telesne mase je predvsem posledica zmanjšane maščobne mase. Mehanizmi, povezani z zmanjševanjem telesne mase in mase telesnega maščevja, vključujejo zmanjšan vnos hrane prek uravnavanja apetita. Klinične študije kažejo, da tirzepatid zmanjšuje energetski vnos in apetit, tako da povečuje občutek sitosti in polnosti ter zmanjšuje občutek lakote. Tirzepatid tudi zmanjša intenziteto želje po hrani ter željo po hrani z visoko vsebnostjo sladkorja in maščobe. Tirzepatid modulira uporabo maščob.
Farmakodinamični učinki
Izločanje insulina
Tirzepatid poveča občutljivost pankreatičnih celic β za glukozo. Okrepi prvo- in drugostopenjsko
izločanje insulina, ki je odvisno od ravni glukoze.
V študiji hiperglikemičnega zažema (hyperglycaemic clamp study) pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so tirzepatid primerjali s placebom in selektivnim agonistom receptorja GLP-1 semaglutidom 1 mg glede izločanja insulina. Tirzepatid 15 mg je okrepil prvo- in drugostopenjsko izločanje insulina za 466 % oziroma 302 % glede na izhodišče. Stopnja prvo- in drugostopenjskega izločanja insulina se pri placebu ni spremenila.
Občutljivost za insulin
Tirzepatid izboljša občutljivost za insulin.
Pri odraslih je tirzepatid 15 mg izboljšal občutljivost celotnega telesa za insulin za 63 %, izmerjeno z M-vrednostjo, merilom privzema glukoze v tkiva z uporabo hiperinzulinemičnega normoglikemičnega zažema (hyperinsulinemic euglycaemic clamp). M-vrednost je bila pri placebu nespremenjena.
Tirzepatid pri bolnikih z debelostjo in prekomerno telesno maso ter pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (ne glede na telesno maso) zmanjšuje telesno maso, kar lahko prispeva k izboljšanju občutljivosti za insulin.
Koncentracija glukagona
Tirzepatid je znižal koncentracije glukagona na tešče in po obroku, kar je bilo odvisno od koncentracije glukoze. Pri odraslih je tirzepatid 15 mg znižal koncentracijo glukagona na tešče za 28 % in AUC glukagona po mešanem obroku za 43 %, placebo ni povzročil spremembe.
Praznjenje želodca
Tirzepatid upočasni praznjenje želodca, kar lahko upočasni absorpcijo glukoze po obroku in ima koristen učinek na postprandialno glikemijo. Zakasnitev praznjenja želodca, ki jo povzroči tirzepatid, se sčasoma skrajša.
Učinek na srčno strukturo
V podštudiji z uporabo magnetnoresonančnega slikanja srca pri bolnikih s HFpEF in debelostjo so pri zdravljenju s tirzepatidom opazili zmanjšanje mase levega prekata in perikardialne maščobe.
Klinična učinkovitost in varnost
Sladkorna bolezen tipa 2 pri odraslih
Izboljšanje urejenosti glikemije, zmanjšanje srčno-žilne obolevnosti in umrljivosti, zmanjšanje telesne
mase ter ohranjanje delovanja ledvic so sestavni deli zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2.
Varnost in učinkovitost tirzepatida so vrednotili v petih globalnih, randomiziranih, nadzorovanih študijah 3. faze (SURPASS-1–5), kjer so kot primarni cilj ocenjevali glikemični nadzor, ter v študiji
srčno-žilnih izidov (SURPASS-CVOT), ki so skupno vključevale 19557 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (10846 jih je bilo zdravljenih s tirzepatidom).
SURPASS 1-5
V študije je bilo vključenih 6263 zdravljenih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (4199 zdravljenih s tirzepatidom). Sekundarni cilji so vključevali telesno maso, odstotek bolnikov, ki so dosegli ciljne vrednosti zmanjšanja telesne mase, vrednost glukoze v serumu na tešče (FSG – Fasting Serum Glucose) in odstotek bolnikov, ki dosežejo ciljno vrednost HbA1c. V vseh petih študijah 3. faze so ocenjevali tirzepatid 5 mg, 10 mg in 15 mg. Vsi bolniki, zdravljeni s tirzepatidom, so se na začetku
4 tedne zdravili z odmerkom 2,5 mg. Nato se je odmerek tirzepatida vsake 4 tedne povečal za 2,5 mg, dokler niso dosegli svojega dodeljenega odmerka.
V vseh študijah je zdravljenje s tirzepatidom izkazalo trajno, statistično značilno in klinično pomembno zmanjšanje vrednosti HbA1c kot primarni cilj v primerjavi s placebom ali aktivnim kontrolnim zdravljenjem (semaglutidom, insulinom degludekom in insulinom glarginom) v obdobju enega leta. V eni študiji so se ti učinki ohranili do dve leti. Dokazali so tudi statistično značilna in klinično pomembna zmanjšanja telesne mase v primerjavi z izhodiščem. Rezultati študij 3. faze so predstavljeni spodaj na podlagi podatkov o zdravljenju brez reševalnega zdravila v modificirani populaciji z namenom zdravljenja (mITT – modified Intent-To-Treat), ki je bila sestavljena iz vseh naključno razporejenih bolnikov, ki so bili izpostavljeni vsaj enemu odmerku preučevanega zdravila, brez bolnikov, ki so prekinili zdravljenje v študiji, ker so bili vanjo vključeni nenamerno.
SURPASS-1 – monoterapija
V 40-tedenski dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji je bilo 478 bolnikov, pri katerih je bil glikemični nadzor s prehrano in vadbo nezadosten, naključno razporejenih na tirzepatid 5 mg, 10 mg ali 15 mg enkrat na teden ali na placebo. Povprečna starost bolnikov je bila 54 let, 52 % jih je bilo moških. Povprečno trajanje sladkorne bolezni pri bolnikih ob izhodišču je bilo 5 let, povprečni ITM pa je znašal 32 kg/m2.
Preglednica 2. SURPASS-1: rezultati v 40. tednu| tirzepatid 5 mg | tirzepatid 10 mg | tirzepatid 15 mg | placebo | ||
| Populacija mITT (n) | 121 | 121 | 120 | 113 | |
| HbA1c (%) | Izhodišče (povprečje) | 7,97 | 7,88 | 7,88 | 8,08 |
| Sprememba od | –1,87## | –1,89## | –2,07## | +0,04 | |
| izhodišča | |||||
| Razlika v primerjavi s | –1,91** | –1,93** | –2,11** | - | |
| placebom [95-% IZ] | [–2,18; – | [–2,21; – | [–2,39; – | ||
| 1,63] | 1,65] | 1,83] | |||
| HbA1c | Izhodišče (povprečje) | 63,6 | 62,6 | 62,6 | 64,8 |
| (mmol/mol) | Sprememba od | –20,4## | –20,7## | –22,7## | 0,4 |
| izhodišča | |||||
| Razlika v primerjavi s | –20,8** | –21,1** | –23,1** | - | |
| placebom [95-% IZ] | [–23,9; – | [–24,1; – | [–26,2; – | ||
| 17,8] | 18,0] | 20,0] | |||
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c | < 7 % | 86,8** | 91,5** | 87,9** | 19,6 |
| ≤ 6,5 % | 81,8†† | 81,4†† | 86,2†† | 9,8 | |
| < 5,7 % | 33,9** | 30,5** | 51,7** | 0,9 | |
| FSG (mmol/l) | Izhodišče (povprečje) | 8,5 | 8,5 | 8,6 | 8,6 |
| Sprememba od | –2,4## | –2,6## | –2,7## | +0,7# | |
| izhodišča | |||||
| Razlika v primerjavi s | –3,13** | –3,26** | –3,45** | - | |
| placebom [95-% IZ] | [–3,71; – | [–3,84; – | [–4,04; – | ||
| 2,56] | 2,69] | 2,86] | |||
| FSG (mg/dl) | Izhodišče (povprečje) | 153,7 | 152,6 | 154,6 | 155,2 |
| Sprememba od | –43,6## | –45,9## | –49,3## | +12,9# | |
| izhodišča | |||||
| Razlika v primerjavi s | –56,5** | –58,8** | –62,1** | - | |
| placebom [95-% IZ] | [–66,8; – | [–69,2; – | [–72,7; – | ||
| 46,1] | 48,4] | 51,5] | |||
| Telesna masa (kg) | Izhodišče (povprečje) | 87,0 | 85,7 | 85,9 | 84,4 |
| Sprememba odizhodišča | –7,0## | –7,8## | –9,5## | –0,7 | |
| Razlika v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –6,3** [–7,8; –4,7] | –7,1** [–8,6; –5,5] | –8,8**[–10,3; –7,2] | - | |
| Bolniki (%), ki | ≥ 5 % | 66,9†† | 78,0†† | 76,7†† | 14,3 |
| so dosegli | ≥ 10 % | 30,6†† | 39,8†† | 47,4†† | 0,9 |
| zmanjšanje | |||||
| ≥ 15 % | 13,2† | 17,0† | 26,7† | 0,0 | |
| telesne mase | |||||
*p < 0,05, **p < 0,001 za superiornost, prilagojeno za večkratnost primerjav.
†p < 0,05, ††p < 0,001 v primerjavi s placebom, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
# p < 0,05, ## p < 0,001 v primerjavi z izhodiščem, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
Povprečna vrednost HbA1c (%)
Povprečna telesna masa (kg)
Čas (tedni) Čas (tedni)
MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg placebo MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg placebo
Slika 1. Povprečna vrednost HbA1c (%) in povprečna telesna masa (kg) od izhodišča do 40. tedna
SURPASS-2 – kombinirano zdravljenje z metforminom
V 40-tedenski aktivno nadzorovani odprti študiji (dvojno slepi glede na dodeljeni odmerek tirzepatida) je bilo 1879 bolnikov naključno razporejenih na tirzepatid 5 mg, 10 mg ali 15 mg enkrat na teden ali semaglutid 1 mg enkrat na teden, vse v kombinaciji z metforminom. Povprečna starost bolnikov je bila 57 let, 47 % jih je bilo moških. Povprečno trajanje sladkorne bolezni pri bolnikih ob izhodišču je bilo 9 let, povprečni ITM pa je znašal 34 kg/m2.
Preglednica 3. SURPASS-2: rezultati v 40. tednu| tirzepatid 5 mg | tirzepatid 10 mg | tirzepatid 15 mg | semaglutid 1 mg | ||
| Populacija mITT (n) | 470 | 469 | 469 | 468 | |
| HbA1c (%) | Izhodišče (povprečje) | 8,33 | 8,31 | 8,25 | 8,24 |
| Sprememba odizhodišča | –2,09## | –2,37## | –2,46## | –1,86## | |
| Razlika v primerjavi s semaglutidom[95-% IZ] | –0,23**[–0,36; –0,10] | –0,51** [–0,64; –0,38] | –0,60** [–0,73; –0,47] | - | |
| HbA1c (mmol/mol) | Izhodišče(povprečje) | 67,5 | 67,3 | 66,7 | 66,6 |
| Sprememba odizhodišča | –22,8## | –25,9## | –26,9## | –20,3## | |
| Razlika v primerjavi s semaglutidom[95-% IZ] | –2,5** [–3,9; –1,1] | –5,6** [–7; –4,1] | –6,6** [–8; –5,1] | N. r. | |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c | < 7 % | 85,5* | 88,9** | 92,2** | 81,1 |
| ≤ 6,5 % | 74,0† | 82,1†† | 87,1†† | 66,2 | |
| < 5,7 % | 29,3†† | 44,7** | 50,9** | 19,7 | |
| FSG (mmol/l) | Izhodišče (povprečje) | 9,67 | 9,69 | 9,56 | 9,49 |
| Sprememba odizhodišča | –3,11## | –3,42## | –3,52## | –2,70## | |
| Razlika v primerjavi s semaglutidom[95-% IZ] | –0,41†[–0,65; –0,16] | –0,72††[–0,97; –0,48] | –0,82††[–1,06; –0,57] | - | |
| FSG (mg/dl) | Izhodišče (povprečje) | 174,2 | 174,6 | 172,3 | 170,9 |
| Sprememba odizhodišča | –56,0## | –61,6## | –63,4## | –48,6## | |
| Razlika v primerjavi s semaglutidom[95-% IZ] | –7,3†[–11,7, –3,0] | –13,0††[–17,4, –8,6] | –14,7††[–19,1, –10,3] | - | |
| Telesna masa (kg) | Izhodišče (povprečje) | 92,6 | 94,9 | 93,9 | 93,8 |
| Sprememba odizhodišča | –7,8## | –10,3## | –12,4## | –6,2## | |
| Razlika v primerjavi s semaglutidom[95-% IZ] | –1,7** [–2,6; –0,7] | –4,1** [–5,0; –3,2] | –6,2** [–7,1; –5,3] | - | |
| Bolniki (%), ki so dosegli zmanjšanjetelesne mase | ≥ 5 % | 68,6† | 82,4†† | 86,2†† | 58,4 |
| ≥ 10 % | 35,8†† | 52,9†† | 64,9†† | 25,3 | |
| ≥ 15 % | 15,2† | 27,7†† | 39,9†† | 8,7 | |
*p < 0,05, ** p < 0,001 za superiornost, prilagojeno za večkratnost primerjav.
†p < 0,05, ††p < 0,001 v primerjavi s semaglutidom 1 mg, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
# p < 0,05, ## p < 0,001 v primerjavi z izhodiščem, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
Povprečna vrednost HbA1c (%)
Povprečna telesna masa (kg)
Čas (tedni)
Čas (tedni)
MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg semaglutid 1 mg MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg semaglutid 1 mg
Slika 2. Povprečna vrednost HbA1c (%) in povprečna telesna masa (kg) od izhodišča do 40. tedna
SURPASS-3 – kombinirano zdravljenje z metforminom, s SGLT2i ali brez njega
V 52-tedenski aktivno nadzorovani odprti študiji je bilo 1444 bolnikov naključno razporejenih na tirzepatid 5 mg, 10 mg ali 15 mg enkrat na teden ali insulin degludek, vse v kombinaciji z metforminom s SGLT2i ali brez njega. 32 % bolnikov je ob izhodišču uporabljalo SGLT2i. Povprečno trajanje sladkorne bolezni pri bolnikih ob izhodišču je bilo 8 let, povprečni ITM je znašal 34 kg/m2, povprečna starost je bila 57let in 56 % je bilo moških.
Bolniki, zdravljeni z insulinom degludekom, so se začeli zdraviti z odmerkom 10 e./dan, ki se je prilagajal po algoritmu za ciljno vrednost glukoze v krvi na tešče < 5 mmol/l. Povprečni odmerek insulina degludeka v 52. tednu je znašal 49 enot/dan.
Preglednica 4. SURPASS-3: rezultati v 52. tednu| tirzepatid 5 mg | tirzepatid 10 mg | tirzepatid 15 mg | titriraninsulin degludek | ||
| Populacija mITT (n) | 358 | 360 | 358 | 359 | |
| HbA1c (%) | Izhodišče (povprečje) | 8,17 | 8,19 | 8,21 | 8,13 |
| Sprememba odizhodišča | –1,93## | –2,20## | –2,37## | –1,34## | |
| Razlika v primerjavi z insulinom degludekom[95-% IZ] | –0,59**[-0,73; -0,45] | -0,86** [–1,00, –0,72] | –1,04** [–1,17, –0,90] | - | |
| HbA1c (mmol/mol) | Izhodišče (povprečje) | 65,8 | 66,0 | 66,3 | 65,4 |
| Sprememba odizhodišča | –21,1## | –24,0## | –26,0## | –14,6## | |
| Razlika v primerjavi z insulinom degludekom[95-% IZ] | –6,4** [–7,9; –4,9] | –9,4**[–10,9; –7,9] | –11,3** [–12,8; –9,8] | - | |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c | < 7 % | 82,4** | 89,7** | 92,6** | 61,3 |
| ≤ 6,5 % | 71,4†† | 80,3†† | 85,3†† | 44,4 | |
| < 5,7 % | 25,8†† | 38,6†† | 48,4†† | 5,4 | |
| FSG (mmol/l) | Izhodišče (povprečje) | 9,54 | 9,48 | 9,35 | 9,24 |
| Sprememba odizhodišča | –2,68## | –3,04## | –3,29## | –3,09## | |
| Razlika v primerjavi z insulinom degludekom[95-% IZ] | 0,41† [0,14, 0,69] | 0,05[–0,24; 0,33] | –0,20[–0,48; 0,08] | - | |
| FSG (mg/dl) | Izhodišče (povprečje) | 171,8 | 170,7 | 168,4 | 166,4 |
| Sprememba odizhodišča | –48,2## | –54,8## | –59,2## | -55,7## | |
| Razlika v primerjavi z insulinom degludekom[95-% IZ] | 7,5† [2,4; 12,5] | 0,8[–4,3; 5,9] | –3,6[–8,7; 1,5] | - | |
| Telesna masa (kg) | Izhodišče (povprečje) | 94,5 | 94,3 | 94,9 | 94,2 |
| Sprememba odizhodišča | –7,5## | –10,7## | –12,9## | +2,3## | |
| Razlika v primerjavi z insulinom degludekom[95-% IZ] | –9,8**[–10,8; –8,8] | –13,0** [–14,0; –11,9] | –15,2** [–16,2; –14,2] | - | |
| Bolniki (%), ki so dosegli zmanjšanjetelesne mase | ≥ 5 % | 66,0†† | 83,7†† | 87,8†† | 6,3 |
| ≥ 10 % | 37,4†† | 55,7†† | 69,4†† | 2,9 | |
| ≥ 15 % | 12,5†† | 28,3†† | 42,5†† | 0,0 | |
*p < 0,05, **p < 0,001 za superiornost, prilagojeno za večkratnost primerjav.
†p < 0,05, ††p < 0,001 v primerjavi z insulinom degludekom, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
# p < 0,05, ## p < 0,001 v primerjavi z izhodiščem, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
Povprečna vrednost HbA1c (%)
Povprečna telesna masa (kg)
Čas (tedni) Čas (tedni)
MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg insulin degludek MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg insulin degludek
Slika 3. Povprečna vrednost HbA1c (%) in povprečna telesna masa (kg) od izhodišča do 52. tedna
Neprekinjeno spremljanje glukoze (CGM – Continuous Glucose Monitoring)
Podskupina bolnikov (N = 243) je sodelovala v vrednotenju 24-urnih profilov glukoze, zajetih s slepim CGM. Po 52 tednih so imeli bolniki, zdravljeni s tirzepatidom (združeno 10 mg in 15 mg), pomembno daljši čas vrednosti glukoze v evglikemičnem območju, ki je bil opredeljen kot razpon od 71 do 140 mg/dl (od 3,9 do 7,8 mmol/l), v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z insulinom degludek, pri čemer so prvi preživeli 73 % 24-urnego obdobje znotraj razpona, drugi pa 48 %.
SURPASS-4 – kombinirano zdravljenje z 1–3 peroralnimi antidiabetičnimi zdravili: metforminom, sulfonilsečninami ali SGLT2i
V aktivno nadzorovani odprti študiji, ki je trajala do 104 tedne (primarni opazovani dogodek v
52. tednu), sta bila 2002 bolnika s sladkorno boleznijo tipa 2 in povečanim srčno-žilnim tveganjem naključno razporejena na tirzepatid 5 mg, 10 mg ali 15 mg enkrat na teden ali insulin glargin enkrat na dan ob osnovnem zdravljenju z metforminom (95 %) in/ali sulfonilsečninami (54 %) in/ali SGLT2i (25 %). Povprečno trajanje sladkorne bolezni pri bolnikih ob izhodišču je bilo 12 let, povprečni ITM je znašal 33 kg/m2, povprečna starost je bila 64 let in 63 % je bilo moških. Bolniki, zdravljeni z insulinom glarginom, so se začeli zdraviti z odmerkom 10 e./dan, ki se je prilagajal po algoritmu za ciljno vrednost glukoze v krvi na tešče < 5,6 mmol/l. Povprečni odmerek insulina glargina v 52. tednu je znašal 44 enot/dan.
Preglednica 5. SURPASS-4: rezultati v 52. tednu| tirzepatid 5 mg | tirzepatid 10 mg | tirzepatid 15 mg | titriraninsulin glargin | ||
| Populacija mITT (n) | 328 | 326 | 337 | 998 | |
| 52 tednov | |||||
| HbA1c (%) | Izhodišče (povprečje) | 8,52 | 8,60 | 8,52 | 8,51 |
| Sprememba odizhodišča | –2,24## | –2,43## | –2,58## | –1,44## | |
| Razlika v primerjavi z insulinom glarginom[95-% IZ] | –0,80** [–0,92; –0,68] | –0,99** [–1,11; –0,87] | –1,14** [–1,26; –1,02] | - | |
| HbA1c (mmol/mol) | Izhodišče (povprečje) | 69,6 | 70,5 | 69,6 | 69,5 |
| Sprememba odizhodišča | –24,5## | –26,6## | –28,2## | –15,7## | |
| Razlika v primerjavi z insulinom glarginom[95-% IZ] | –8,8**[–10,1; –7,4] | –10,9** [–12,3; –9,6] | –12,5** [–13,8; –11,2] | - | |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c | < 7 % | 81,0** | 88,2** | 90,7** | 50,7 |
| ≤ 6,5 % | 66,0†† | 76,0†† | 81,1†† | 31,7 | |
| < 5,7 % | 23,0†† | 32,7†† | 43,1†† | 3,4 | |
| FSG (mmol/l) | Izhodišče (povprečje) | 9,57 | 9,75 | 9,67 | 9,37 |
| Sprememba odizhodišča | –2,8## | –3,06## | –3,29## | –2,84## | |
| Razlika v primerjavi z insulinom glarginom[95-% IZ] | 0,04[–0,22; 0,30] | -0,21[–0,48; 0,05] | –0,44††[–0,71, –0,18] | - | |
| FSG (mg/dl) | Izhodišče (povprečje) | 172,3 | 175,7 | 174,2 | 168,7 |
| Sprememba odizhodišča | –50,4## | –54,9## | –59,3## | –51,4## | |
| Razlika v primerjavi z insulinom glarginom[95-% IZ] | 1,0[–3,7; 5,7] | -3,6[–8,2; 1,1] | –8,0††[–12,6, –3,4] | - | |
| Telesna masa (kg) | Izhodišče (povprečje) | 90,3 | 90,7 | 90,0 | 90,3 |
| Sprememba odizhodišča | –7,1## | –9,5## | –11,7## | +1,9## | |
| Razlika v primerjavi z insulinom glarginom[95-% IZ] | –9,0** [–9,8; –8,3] | –11,4** [–12,1; –10,6] | –13,5** [–14,3; –12,8] | - | |
| Bolniki (%), ki so dosegli zmanjšanjetelesne mase | ≥ 5 % | 62,9†† | 77,6†† | 85,3†† | 8,0 |
| ≥ 10 % | 35,9†† | 53,0†† | 65,6†† | 1,5 | |
| ≥ 15 % | 13,8†† | 24,0†† | 36,5†† | 0,5 | |
*p < 0,05, **p < 0,001 za superiornost, prilagojeno za večkratnost primerjav.
†p < 0,05, ††p < 0,001 v primerjavi z insulinom glarginom, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
# p < 0,05, ## p < 0,001 v primerjavi z izhodiščem, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
Povprečna vrednost HbA1c (%)
Povprečna telesna masa (kg)
Čas (tedni) Čas (tedni)
MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg insulin glargin MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg insulin glargin
Slika 4. Povprečna vrednost HbA1c (%) in povprečna telesna masa (kg) od izhodišča do 52. tedna
SURPASS-5 – kombinirano zdravljenje s titriranim bazalnim insulinom, z metforminom ali brez njega
V 40-tedenski dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji je bilo 475 bolnikov, pri katerih je bil glikemični nadzor z insulinom glarginom in metforminom ali brez njega nezadosten, naključno razporejenih na tirzepatid 5 mg, 10 mg ali 15 mg enkrat na teden ali na placebo. Odmerki insulina glargina so bili prilagojeni z uporabo algoritma s ciljno vrednostjo glukoze v plazmi na tešče
< 5,6 mmol/l. Povprečno trajanje sladkorne bolezni pri bolnikih ob izhodišču je bilo 13 let, povprečni ITM je znašal 33 kg/m2, povprečna starost je bila 61 let in 56 % je bilo moških. Celokupna mediana odmerka insulina glargina ob izhodišču je znašala 34 enot/dan. Mediana odmerka insulina glargina v
40. tednu je pri tirzepatidu 5 mg, 10 mg, 15 mg oziroma placebu znašala 38, 36, 29 oziroma
59 enot/dan.
Preglednica 6. SURPASS-5: rezultati v 40. tednu| tirzepatid 5 mg | tirzepatid 10 mg | tirzepatid 15 mg | placebo | ||
| Populacija mITT (n) | 116 | 118 | 118 | 119 | |
| HbA1c (%) | Izhodišče (povprečje) | 8,29 | 8,34 | 8,22 | 8,39 |
| Sprememba odizhodišča | –2,23## | –2,59## | –2,59## | –0,93## | |
| Razlika v primerjavis placebom [95-% IZ] | –1,30**[–1,52; –1,07] | –1,66** [–1,88; –1,43] | –1,65**[–1,88; –1,43] | - | |
| HbA1c (mmol/mol) | Izhodišče (povprečje) | 67,1 | 67,7 | 66,4 | 68,2 |
| Sprememba odizhodišča | –24,4## | –28,3## | –28,3## | –10,2## | |
| Razlika v primerjavis placebom [95-% IZ] | –14,2**[–16,6; –11,7] | –18,1** [–20,6; –15,7] | –18,1**[–20,5; –15,6] | - | |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c | < 7 % | 93,0** | 97,4** | 94,0** | 33,9 |
| ≤ 6,5 % | 80,0†† | 94,7†† | 92,3†† | 17,0 | |
| < 5,7 % | 26,1†† | 47,8†† | 62,4†† | 2,5 | |
| FSG (mmol/l) | Izhodišče (povprečje) | 9,00 | 9,04 | 8,91 | 9,13 |
| Sprememba odizhodišča | –3,41## | –3,77## | –3,76## | –2,16## | |
| Razlika v primerjavis placebom [95-% IZ] | –1,25**[–1,64; –0,86] | –1,61** [–2,00; –1,22] | –1,60**[–1,99; –1,20] | - | |
| FSG (mg/dl) | Izhodišče (povprečje) | 162,2 | 162,9 | 160,4 | 164,4 |
| Sprememba odizhodišča | –61,4## | –67,9## | –67,7## | –38,9## | |
| Razlika v primerjavis placebom [95-% IZ] | –22,5**[–29,5; –15,4] | –29,0** [–36,0; –22,0] | –28,8**[–35,9; –21,6] | - | |
| Telesna masa (kg) | Izhodišče (povprečje) | 95,5 | 95,4 | 96,2 | 94,1 |
| Sprememba odizhodišča | –6,2## | –8,2## | –10,9## | +1,7# | |
| Razlika v primerjavis placebom [95-% IZ] | –7,8** [–9,4; –6,3] | –9,9**[–11,5; –8,3] | –12,6**[–14,2; –11,0] | - | |
| Bolniki (%), ki so dosegli zmanjšanjetelesne mase | ≥ 5 % | 53,9†† | 64,6†† | 84,6†† | 5,9 |
| ≥ 10 % | 22,6†† | 46,9†† | 51,3†† | 0,9 | |
| ≥ 15 % | 7,0† | 26,6† | 31,6†† | 0,0 | |
*p < 0,05, **p < 0,001 za superiornost, prilagojeno za večkratnost primerjav.
†p < 0,05, ††p < 0,001 v primerjavi s placebom, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
# p < 0,05, ## p < 0,001 v primerjavi z izhodiščem, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
Povprečna vrednost HbA1c (%)
Povprečna telesna masa (kg)
Čas (tedni) Čas (tedni)
MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg placebo MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg placebo
Slika 5. Povprečna vrednost HbA1c (%) in povprečna telesna masa (kg) od izhodišča do 40. tedna
Sladkorna bolezen tipa 2 pri otrocih in mladostnikih, starih od 10 do manj kot 18 let
Varnost in učinkovitost tirzepatida 5 mg in 10 mg enkrat na teden so ocenili pri 99 bolnikih, starih od 10 do manj kot 18 let, s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so se zdravili z metforminom (68,7 %) ali bazalnim insulinom (8,1 %) ali obojim (23,2 %), v 30-tedenski, dvojno slepi, s placebo nadzorovani študiji 3. faze, ki ji je sledilo 22-tedensko odprto podaljšanje (SURPASS-PEDS). V odprtem obdobju so vsi udeleženci, ki so prejemali placebo, prešli na tirzepatid v vzdrževalnem odmerku 5 mg, udeleženci, randomizirani na tirzepatid, pa so nadaljevali svoje zdravljenje v enakem odmerku
5 ali 10 mg.
Ob izhodišču je bila povprečna starost bolnikov 14,7 leta, 61 % je bilo žensk. Povprečno trajanje sladkorne bolezni tipa 2 je bilo 2,4 leta. Pri vseh udeležencih je bila prisotna prekomerna telesna masa ali debelost, saj je bilo vključitveno merilo ITM nad 85. percentilom splošne populacije, primerljive glede na starost in spol, za državo oziroma regijo. Po 30 tednih sta bila odmerka tirzepatida 5 mg in 10 mg, tako združeno kot posamično, superiorna od placeba pri zniževanju HbA1c, FSG in ITM. Do
52. tedna se je glikemična učinkovitost ohranila, zniževanje ITM pa se je nadaljevalo.
Preglednica 7. SURPASS-PEDS: rezultati v 30. tednu| tirzepatid 5 mg | tirzepatid 10 mg | tirzepatidzdruženo | placebo | ||
| Populacija mITT (n) | 32 | 33 | 65 | 34 | |
| HbA1c (%) | Izhodišče (povprečje) | 8,22 | 7,92 | 8,07 | 8,02 |
| Sprememba od | –2,16 | –2,30 | –2,23 | 0,049 | |
| izhodišča | |||||
| Razlika v primerjavi s | –2,21** | –2,35** | –2,28** | ||
| placebom [95-% IZ] | [–2,89; – | [–3,03; – | [–2,87; – | - | |
| 1,53] | 1,66] | 1,69] | |||
| HbA1c | Izhodišče (povprečje) | 66,3 | 63,1 | 64,7 | 64,2 |
| (mmol/mol) | Sprememba od | –23,6 | –25,1 | –24,4 | 0,53 |
| izhodišča | |||||
| Razlika v primerjavi s | –24,2** | –25,6** | –24,9** | ||
| placebom [95-% IZ] | [–31,6; – | [–33,1; – | [–31,4; – | - | |
| 16,8] | 18,2] | 18,4] | |||
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c | < 7 % | 84,2 | 91,5 | 87,9 | 34,3 |
| ≤ 6,5 % | 70,8** | 86,1** | 78,6** | 27,8 | |
| < 5,7 % | 46,9 | 59,6 | 53,4 | 14,4 | |
| ITM (kg/m2) | Izhodišče (povprečje) | 33,9 | 37,3 | 35,6 | 34,7 |
| Sprememba (%) od | –7,4 | –11,2 | –9,3 | –0,4 | |
| izhodišča | |||||
| Razlika v primerjavi s | –7,0** | –10,8** | –8,9** | ||
| placebom [95-% IZ] | [–10,48; – | [–14,25; – | [–11,91; – | - | |
| 3,60] | 7,39] | 5,95] | |||
*p < 0,05, **p < 0,001 za superiornost, prilagojeno za večkratnost primerjav.
Slika 6. Povprečna vrednost HbA1c (%) in sprememba ITM (%) od izhodišča do 30. tedna
SURPASS-CVOT – študija srčno-žilnih izidov pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 in srčno-žilno
boleznijo
V randomizirani, dvojno slepi študiji srčno-žilnih izidov z aktivnim primerjalnim zdravilom (SURPASS-CVOT) je bilo skupno 13299 odraslih bolnikov z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 in ugotovljeno srčno-žilno boleznijo (anamneza miokardnega infarkta, koronarne revaskularizacije, možganske kapi, karotidne revaskularizacije ali periferne arterijske bolezni) randomiziranih na tirzepatid enkrat tedensko v največjem odmerku, ki so ga bolniki še prenašali (MTD) do 15 mg v primerjavi z dulaglutidom 1,5 mg enkrat tedensko. Primarni opazovani dogodek je bil čas od randomizacije do prvega pojava sestavljenega dogodka večjih neželenih srčno-žilnih
dogodkov (MACE - major adverse cardiovascular event): srčno-žilna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap. Mediana časa spremljanja je bila 4,0 leta. Skupno je 99,0 % bolnikov dokončalo preskušanje, status preživetja pa je bil znan za 99,7 % bolnikov.
Ob izhodišču je bila povprečna starost bolnikov 64,1 leta, 29,0 % je bilo žensk. Povprečni ITM je bil 32,6 kg/m2. Povprečno trajanje sladkorne bolezni tipa 2 je bilo 14,7 let, povprečni HbA1c pa 8,4 %. Odstotek bolnikov z visokim ali zelo visokim tveganjem za napredovanje kronične ledvične bolezni (CKD - chronic kidney disease) v študiji je bil 23 %.
Tirzepatid je bil neinferioren v primerjavi z dulaglutidom pri zmanjševanju pojava dogodkov MACE z razmerjem ogroženosti 0,92 (95,3-odstotni IZ: 0,83, 1,01; meja za neinferiornost je bila določena na 1,05) (glejte sliki 7 in 8). Ta rezultat je pokazal korist zmanjšanja srčno-žilnega tveganja s tirzepatidom.
Superiornost tirzepatida v primerjavi z dulaglutidom, opredeljena kot drugi korak v grafičnem pristopu testiranja, ni bila
dokazana.
Slika 7. Kaplan-Meierjeva krivulja časa do prvega pojava sestavljenega izida MACE: srčno-žilna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap. Slika 8. Učinek zdravljenja za prvi MACE in smrt zaradi vseh vzrokovDosledni rezultati so bili opaženi pri bolnikih s sočasno uporabo SGLT2i ali brez nje.
V 36. mesecu so v skupini, ki je prejemala tirzepatid, pri udeležencih z visokim ali zelo visokim tveganjem za kronično ledvično bolezen opazili značilno manjše zmanjšanje eGFR
(- 4,50 ml/min/1,73 m²) v primerjavi s skupino, ki je prejemala dulaglutid (-8,40 ml/min/1,73 m²). Ocenjena razlika je bila 3,90 ml/min/1,73 m² (95-odstotni IZ: 2,90 do 5,00), kar kaže na klinično pomembno počasnejše napredovanje upada eGFR v skupini s tirzepatidom v primerjavi z dulaglutidom.
Obvladovanje telesne mase
Učinkovitost in varnost tirzepatida pri obvladovanju telesne mase, v kombinaciji z zmanjšanim kaloričnim vnosom in povečano telesno dejavnostjo, pri bolnikih z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m2) ali prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) in vsaj eno pridruženo boleznijo, povezano s telesno maso (kot je zdravljena ali nezdravljena dislipidemija, hipertenzija, obstruktivna spalna apneja ali srčno-žilna bolezen), in s predstopnjo sladkorne bolezni ali normoglikemijo, vendar brez sladkorne bolezni tipa 2,, so ocenili v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4). V te študije je bilo skupaj vključenih 3900 odraslih bolnikov (2518 jih je bilo randomiziranih na tirzepatid).
Pri zdravljenju s tirzepatidom so dokazali klinično pomembno in trajno zmanjšanje telesne mase v primerjavi s placebom. Poleg tega se je pri večjem odstotku bolnikov s tirzepatidom v primerjavi s placebom telesna masa zmanjšala za ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % in ≥ 20 %.
Učinkovitost in varnost tirzepatida pri obvladovanju telesne mase pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji 3. faze (SURMOUNT - 2) in v podpopulaciji bolnikov z ITM ≥ 27 kg/m2 v petih randomiziranih študijah
3. faze (SURPASS - 1 do -5). V te študije je bilo skupaj vključenih 6330 bolnikov z ITM ≥ 27 kg/m2 (4249 jih je bilo randomiziranih na zdravljenje s tirzepatidom). V študiji SURMOUNT-2 so pri zdravljenju s tirzepatidom dokazali klinično pomembno in ohranjeno zmanjšanje telesne mase v primerjavi s placebom. Poleg tega se je pri večjem odstotku bolnikov s tirzepatidom v primerjavi s placebom telesna masa zmanjšala za ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % in ≥ 20 %. Analize podskupin bolnikov z debelostjo ali prekomerno telesno maso v študijah SURPASS (ki so prispevali k 86 % celokupne populacije v študijah SURPASS - 1 do -5) so pokazale ohranjeno zmanjšanje telesne mase in večji
odstotek bolnikov, ki so dosegli ciljne vrednosti zmanjšanja telesne mase v primerjavi s primerjalnim
zdravilom/placebom.
V vseh študijah SURMOUNT je bila uporabljena ista shema povečevanja odmerka tirzepatida kot v programu SURPASS (začetek z 2,5 mg 4 tedne, ki so mu sledila povečanja po 2,5 mg vsake 4 tedne, dokler ni bil dosežen dodeljeni odmerek).
SURMOUNT-1
V 72-tedenski, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji je bilo 2539 odraslih bolnikov z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m2) ali prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) in vsaj eno pridruženo boleznijo, povezano s telesno maso, randomiziranih na tirzepatid 5 mg, 10 mg ali
15 mg enkrat na teden ali placebo. Vsem bolnikom so svetovali, naj se ves čas preskušanja držijo diete z zmanjšanim vnosom kalorij in povečajo telesno aktivnost. Ob izhodišču je bila povprečna starost bolnikov 45 let, 67,5 % je bilo žensk in 40,6 % bolnikov je imelo predstopnjo sladkorne bolezni.
Povprečni ITM ob izhodišču je bil 38 kg/m2.
Preglednica 8. SURMOUNT-1: rezultati v 72. tednu| tirzepatid 5 mg | tirzepatid 10 mg | tirzepatid 15 mg | placebo | |
| Populacija mITT (n) | 630 | 636 | 630 | 643 |
| Telesna masa | ||||
| Izhodišče (kg) | 102,9 | 105,9 | 105,5 | 104,8 |
| Sprememba (%) od izhodišča | –16,0†† | –21,4†† | –22,5†† | –2,4 |
| Razlika (%)v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –13,5**[–14,6; –12,5] | –18,9**[–20,0; –17,8] | –20,1**[–21,2; –19,0] | - |
| Sprememba (kg) od izhodišča | –16,1†† | –22,2†† | –23,6†† | –2,4†† |
| Razlika (kg) v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –13,8##[–15,0; –12,6] | –19,8##[–21,0; –18,6] | –21,2##[–22,4; –20,0] | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli zmanjšanje telesne mase | ||||
| ≥ 5 % | 89,4** | 96,2** | 96,3** | 27,9 |
| ≥ 10 % | 73,4## | 85,9** | 90,1** | 13,5 |
| ≥ 15 % | 50,2## | 73,6** | 78,2** | 6,0 |
| ≥ 20 % | 31,6## | 55,5** | 62,9** | 1,3 |
| Obseg pasu (cm) | ||||
| Izhodišče | 113,2 | 114,9 | 114,4 | 114,0 |
| Sprememba od izhodišča | –14,6†† | –19,4†† | –19,9†† | –3,4†† |
| Razlika v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –11,2##[–12,3; –10,0] | –16,0**[–17,2; –14,9] | –16,5**[–17,7; –15,4] | - |
††p < 0,001 v primerjavi z izhodiščem.
**p < 0,001 v primerjavi s placebom, prilagojeno za večkratnost primerjav.
##p < 0,001 v primerjavi s placebom, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
-2.4 %
-16.0 %
-21.4 %
-22.5 %
5
0
Change in Body Weight (%)
-5
-10
-15
-20
-25
0 4 8 12 16 20 24 36 48 60 72
Time (Weeks)
MOUNJARO 5mg
MOUNJARO 10mg
MOUNJARO 15mg
Placebo
Slika 9. Povprečna sprememba telesne mase (%) od izhodišča do 72. tednaV študiji SURMOUNT-1 so združeni odmerki tirzepatida 5 mg, 10 mg in 15 mg v primerjavi s placebom privedli do pomembnega izboljšanja sistoličnega krvnega tlaka (–8,1 mmHg v primerjavi z –1,3 mmHg), trigliceridov (–27,6 % v primerjavi z –6,3 %), ne-h-HDL (–11,3 % v primerjavi z –
1,8 %), h-HDL (7,9 % v primerjavi z 0,3 %) in insulina na tešče (–46,9 % v primerjavi z –9,7 %).
Bolniki s predstopnjo sladkorne bolezni ob izhodišču so zdravljenje nadaljevali do 176 tednov za ovrednotenje dolgoročnih učinkov na telesno maso in pojav s presojo potrjene sladkorne bolezni tipa 2.
Preglednica 9. SURMOUNT-1: rezultati v 176. tednu (bolniki s predstopnjo sladkorne bolezni ob izhodišču)| tirzepatid 5 mg | tirzepatid 10 mg | tirzepatid 15 mg | placebo | |
| Populacija mITT (n) | 247 | 262 | 253 | 270 |
| Telesna masa | ||||
| Izhodišče (kg) | 104,6 | 108,9 | 108,5 | 107,4 |
| Sprememba (%) od izhodišča | –15,4†† | –19,9†† | –22,9†† | –2,1† |
| Razlika (%) v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –13,2##[–15,3; –11,1] | –17,7**[–19,8; –15,7] | –20,7**[–22,8; –18,6] | - |
| Sprememba (kg) od izhodišča | –15,7†† | –21,4†† | –24,6†† | –2,3† |
| Razlika (kg) v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –13,4##[–15,9; –11,0] | –19,1##[–21,5; –16,7] | –22,3##[–24,7; –19,9] | - |
†p < 0,05, ††p < 0,001 v primerjavi z izhodiščem.
**p < 0,001 v primerjavi s placebom, prilagojeno za večkratnost primerjav.
##p < 0,001 v primerjavi s placebom, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
176
150
124
98
72
48
0 8 16 24
5
0
–5
Sprememba telesne mase (%))
–10
–15
–20
–25
Čas (tedni)
MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Placebo
Slika 10. Povprečna sprememba telesne mase (%) od izhodišča do 176. tedna (bolniki s predstopnjo sladkorne bolezni ob izhodišču)Med bolniki s predstopnjo sladkorne bolezni ob izhodišču v študiji SURMOUNT - 1 (N = 1032) se je stanje po 72 tednih vrnilo na raven normoglikemije pri 95,3 % bolnikov, zdravljenih s tirzepatidom, in 61,9 % bolnikov v skupini s placebom.
Po 176 tednih se je stanje vrnilo na raven normoglikemije pri 94,5 % bolnikov, zdravljenih s tirzepatidom, in 60,4 % bolnikov v skupini s placebom, pri 1,2 % bolnikov, zdravljenih s tirzepatidom, in 12,6 % bolnikov v skupini s placebom pa je stanje napredovalo v sladkorno bolezen tipa 2.
SURMOUNT-2
V 72-tedenski, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji je bilo 938 odraslih bolnikov z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m2) ali prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m2 do <30 kg/m2) in sladkorno boleznijo tipa 2 randomiziranih na tirzepatid 10 mg ali 15 mg enkrat na teden ali na placebo. Bolniki, vključeni v preskušanje, so imeli vrednost HbA1c 7–10 % in so se zdravili bodisi samo z dieto in vadbo ali z enim ali več peroralnim antihiperglikemikom. Vsem bolnikom so svetovali, naj se ves čas preskušanja držijo diete z zmanjšanim vnosom kalorij in povečajo telesno aktivnost. Povprečna starost bolnikov je bila 54 let, 51 % je bilo žensk. Povprečni ITM ob izhodišču je bil 36,1 kg/m2.
Preglednica 10. SURMOUNT-2: rezultati v 72. tednu| tirzepatid 10 mg | tirzepatid 15 mg | placebo | |
| Populacija mITT (n) Telesna masa | 312 | 311 | 315 |
| Izhodišče (kg) | 101,1 | 99,5 | 101.7 |
| Sprememba (%) od izhodišča | –13,4†† | –15,7†† | –3,3†† |
| Razlika (%)v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –10,1**[–11,5; –8,8] | –12,4**[–13,7; –11,0] | - |
| Sprememba (kg) od izhodišča | –13,5†† | –15,6†† | –3,2 |
| Razlika (kg) v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –10,3##[–11,7; –8,8] | –12,4##[–13,8; –11,0] | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli zmanjšanje telesne mase | |||
| ≥ 5 % | 81,6** | 86,4** | 30,5 |
| ≥ 10 % | 63,4** | 69,6** | 8,7 |
| ≥ 15 % | 41,4** | 51,8** | 2,6 |
| ≥ 20 % | 23,0** | 34,0** | 1,0 |
| Obseg pasu | |||
| Izhodišče | 114,3 | 114,6 | 116,1 |
| Sprememba od izhodišča | –11,2†† | –13,8†† | –3,4†† |
| Razlika v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –7,8**[–9,2; –6,4] | –10,4**[–11,8; –8,9] | - |
| HbA1c (mmol/mol) | |||
| Izhodišče | 64,1 | 64,7 | 63,4 |
| Sprememba od izhodišča | –23,4†† | –24,3†† | –1,8† |
| Razlika v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –21,6**[–23,5; –19,6] | –22,5**[–24,4; –20,6] | - |
| HbA1c (%) | |||
| Izhodišče | 8,0 | 8,1 | 8,0 |
| Sprememba od izhodišča | –2,1†† | –2,2†† | –0,2† |
| Razlika v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –2,0**[–2,2; –1,8] | –2,1**[–2,2; –1,9] | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c | |||
| < 7 % | 90,0** | 90,7** | 29,3 |
| ≤ 6,5 % | 84,1** | 86,7** | 15,5 |
| < 5,7 % | 50,2** | 55,3** | 2,8 |
| FSG (mmol/l) | |||
| Izhodišče | 8,8 | 9,0 | 8,7 |
| Sprememba od izhodišča | –2,7†† | –2,9†† | –0,1 |
| Razlika v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –2,6**[–2,9; –2,3] | –2,7**[–3,1; –2,4] | - |
| FSG (mg/dl) | |||
| Izhodišče | 157,8 | 161,5 | 156,7 |
| Sprememba od izhodišča | –49,2†† | –51,7†† | –2,4 |
| Razlika v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –46,8**[–52,7; –40,9] | –49,3**[–55,2; –43,3] | - |
†p < 0,05 v primerjavi z izhodiščem.
††p < 0,001 v primerjavi z izhodiščem.
**p < 0,001 v primerjavi s placebom, prilagojeno za večkratnost primerjav.
##p < 0,001 v primerjavi s placebom, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
Slika 11. Povprečna sprememba telesne mase (%) od izhodišča do 72. tednaV študiji SURMOUNT-2 so združeni odmerki tirzepatida 10 mg in 15 mg v primerjavi s placebom
privedli do pomembnega izboljšanja sistoličnega krvnega tlaka (–7,2 mmHg v primerjavi z –
1,0 mmHg), trigliceridov (–28,6 % v primerjavi z –5,8 %), ne-h-HDL (–6,6 % v primerjavi z 2,3 %) in h-HDL (8,2 % v primerjavi z 1,1 %).
SURMOUNT-3
V 84-tedenski študiji se je 806 odraslih bolnikov z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m2) ali prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) in vsaj eno pridruženo boleznijo, povezano s telesno maso, vključilo v 12-tedensko uvajalno obdobje z intenzivnim posegom v življenjski slog, ki je bilo sestavljeno iz nizkokalorične diete (1200–1500 kcal/dan), povečane telesne aktivnosti in pogostega vedenjskega svetovanja. Ob koncu 12-tedenskega uvajalnega obdobja je bilo 579 bolnikov, ki so
dosegli zmanjšanje telesne mase za ≥ 5,0 %, randomiziranih na največji odmerek tirzepatida, ki so ga prenašali (MTD – Maximum Tolerated Dose), 10 mg ali 15 mg enkrat na teden, ali placebo v obdobju 72 tednov (dvojno slepa faza). Bolniki so bili ves čas dvojno slepe faze študije na dieti z zmanjšanim vnosom kalorij in povečano telesno aktivni. Ob randomizaciji je bila povprečna starost bolnikov
46 let, 63 % je bilo žensk. Povprečni ITM ob randomizaciji je bil 35,9 kg/m2.
Preglednica 11. SURMOUNT-3: rezultati v 72. tednu| tirzepatid MTD | placebo | |
| Populacija mITT (n) Telesna masa | 287 | 292 |
| Izhodišče1 (kg) | 102,3 | 101,3 |
| Sprememba (%) od izhodišča1 | –21,1†† | 3,3†† |
| Razlika (%)v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –24,5**[–26,1; –22,8] | - |
| Sprememba (kg) od izhodišča1 | –21,5†† | 3,5†† |
| Razlika (kg) v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –25,0##[–26,9; –23,2] | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli zmanjšanje telesne mase | ||
| ≥ 5 % | 94,4** | 10,7 |
| ≥ 10 % | 88,0** | 4,8 |
| ≥ 15 % | 73,9** | 2,1 |
| ≥ 20 % | 54,9** | 1,0 |
| Bolniki (%), ki so ohranili ≥ 80 %telesne mase, ki so jo izgubili med 12-tedenskim uvajalnim obdobjem | 98,6** | 37,8 |
| Obseg pasu (cm) | ||
| Izhodišče1 | 109,2 | 109,6 |
| Sprememba (%) od izhodišča1 | –16,8†† | 1,1 |
| Razlika (%) v primerjavi s placebom[95-% IZ] | –17,9**[–19,5, –16,3] | - |
1Randomizacija (0. teden)
††p < 0,001 v primerjavi z izhodiščem1.
**p < 0,001 v primerjavi s placebom, prilagojeno za večkratnost primerjav.
##p < 0,001 v primerjavi s placebom, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
Slika 12. Povprečna sprememba telesne mase (%) od –12. tedna do 72. tednaSURMOUNT-4
V 88-tedenski študiji se je 783 odraslih bolnikov z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m2) ali prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) in vsaj eno pridruženo boleznijo, povezano s telesno maso, vključilo v 36-tedensko odprto uvajalno fazo s tirzepatidom. Na začetku uvajalnega obdobja je bila povprečna telesna masa bolnikov 107,0 kg in povprečni ITM 38,3 kg/m2. Ob koncu uvajalnega obdobja je bilo 670 bolnikov, ki so dosegli odmerek tirzepatida MTD 10 mg ali 15 mg, randomiziranih na nadaljnje zdravljenje s tirzepatidom enkrat na teden ali na prehod na placebo za obdobje 52 tednov (dvojno slepa faza). Bolnikom so svetovali, naj se ves čas preskušanja držijo diete z zmanjšanim vnosom kalorij in povečajo telesno aktivnost. Ob randomizaciji (36. teden) je bila povprečna starost bolnikov 49 let, 71 % je bilo žensk. Povprečna telesna masa ob randomizaciji je bila 85,2 kg, povprečni ITM pa 30,5 kg/m2.
Bolniki, ki so nadaljevali zdravljenje s tirzepatidom še dodatnih 52 tednov (skupaj do 88 tednov), so po začetnem zmanjšanju telesne mase, ki so ga dosegli v 36-tedenski uvajalni fazi, ohranili in še dodatno zmanjšali telesno maso. Zmanjšanje telesne mase je bilo superiorno in klinično pomembno v primerjavi s skupino s placebom, pri kateri so opazili precejšnje ponovno povečanje telesne mase, izgubljene v uvajalni fazi (glejte preglednico 12 in sliko 13). Kljub temu je bila povprečna opažena telesna masa pri bolnikih, zdravljenih s placebom, v 88. tednu manjša kot na začetku uvajalne faze (glejte sliko 13).
Preglednica 12. SURMOUNT-4: rezultati v 88. tednu| tirzepatid MTD | placebo | |
| Populacija mITT (n) – samo bolniki v 36. tednu | 335 | 335 |
| Telesna masa | ||
| Telesna masa (kg) v 0. tednu (izhodišče) | 106.7 | 107,8 |
| Telesna masa (kg) v 36. tednu (randomizacija) | 84.5 | 85,9 |
| Sprememba (%) od 36. tedna do 88. tedna | –6,7†† | 14,8†† |
| Razlika (%) v primerjavi s placebom v 88. tednu [95-% IZ] | –21,4**[–22,9; –20,0] | - |
| Sprememba (kg) od 36. tedna do 88. tedna | –5,7†† | 11,9†† |
| Razlika (kg) v primerjavi s placebom v 88. tednu[95-% IZ] | –17,6##[–18,8; –16,4] | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli zmanjšanje telesne mase od 0. do 88. tedna | ||
| ≥ 5 % | 98,5** | 69,0 |
| ≥ 10 % | 94,0** | 44,4 |
| ≥ 15 % | 87,1** | 24,0 |
| ≥ 20 % | 72,6** | 11,6 |
| Bolniki (%), ki so v 88. tednu ohranili ≥ 80 % telesne mase, ki so jo izgubili med 36-tedenskim uvajalnimobdobjem | 93,4** | 13,5 |
| Obseg pasu (cm) | ||
| Izhodišče (0. teden) | 114,9 | 115,6 |
| Randomizacija (36. teden) | 96,7 | 98,2 |
| Sprememba od randomizacije (36. teden) | –4,6†† | 8,3†† |
| Razlika v primerjavi s placebom [95-% IZ] | –12,9**[–14,1; –11,7] | - |
††p < 0,001 v primerjavi z izhodiščem.
**p < 0,001 v primerjavi s placebom, prilagojeno za večkratnost primerjav.
##p < 0,001 v primerjavi s placebom, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
Slika 13. Povprečna sprememba telesne mase (%) od izhodišča (0. teden) do 88. tednaTveganje za ponovno povečanje telesne mase na > 95 % izhodiščne telesne mase v študiji (0. teden) v
88. tednu
Analiza časa do dogodka je pokazala, da je nadaljnje zdravljenje s tirzepatidom v dvojno slepem obdobju zmanjšalo tveganje za vrnitev na več kot 95 % telesne mase, opažene v 0. tednu, pri tistih, ki so že izgubili vsaj 5 % od 0. tedna, za približno 99 % v primerjavi s placebom (razmerje ogroženosti, 0,013 [95 % IZ, 0,004 do 0,046]; p < 0,001).
SURMOUNT-5
V 72-tedenski študiji je bilo 751 odraslih bolnikov z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m²) ali s prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m²) z vsaj eno pridruženo boleznijo, povezano s telesno maso, randomiziranih na tirzepatid (15 mg) ali semaglutid (2,4 mg). Kadar bolniki tega odmerka niso prenašali, so odmerek zmanjšali na tirzepatid 10 mg ali semaglutid 1,7 mg enkrat na teden. Bolniki so bili ves čas trajanja študije deležni svetovanja glede prehrane z zmanjšanim vnosom kalorij in povečane telesne aktivnosti. Povprečna starost udeležencev je bila 44,7 let, povprečni ITM pa
39,4 kg/m². Skupno je bilo 64,7 % žensk.
Zdravljenje s tirzepatidom v obdobju 72 tednov je povzročilo superiorno in klinično pomembno zmanjšanja telesne mase v primerjavi s semaglutidom. Odstotek spremembe od izhodišča v 72. tednu (primarni opazovani dogodek) je bil – 21,6 % za tirzepatid in – 15,4 % za semaglutid (razlika v primerjavi s semaglutidom: – 6,2 %; 95 % IZ [– 7,8; – 4,6]; p < 0,001). Tirzepatid je prav tako dosegel superiornost v primerjavi s semaglutidom pri ključnih sekundarnih opazovanih dogodkih, tj. deležu bolnikov, ki so v 72. tednu dosegli ≥ 10 %, ≥ 15 %, ≥ 20 % in ≥ 25 % zmanjšanje telesne mase, ter pri zmanjšanju obsega pasu v 72. tednu.
Učinek na telesno sestavo
Spremembe telesne sestave so ocenili v podštudiji študije SURMOUNT-1 z dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijo (DEXA – Dual Energy X-ray Absorptiometry). Rezultati preiskave DEXA so pokazali, da je zdravljenje s tirzepatidom spremljalo večje zmanjšanje maščobne mase kot puste telesne mase, s čimer se je v primerjavi s placebom po 72 tednih izboljšala telesna sestava. Poleg tega je to zmanjšanje skupne maščobne mase spremljalo zmanjšanje visceralne maščobe. Ti rezultati
kažejo, da je večino zmanjšanja telesne mase mogoče pripisati zmanjšanju maščobnega tkiva, vključno z visceralno maščobo.
Izboljšanje fizičnega delovanja
Pri bolnikih z debelostjo ali prekomerno telesno maso brez sladkorne bolezni, ki so prejemali tirzepatid, so poročali o majhnem izboljšanju z zdravjem povezane kakovosti življenja, vključno s fizičnim delovanjem, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenjevali s kratko obliko splošnega vprašalnika zdravja (SF-36v2).
Obstruktivna spalna apneja
Učinkovitost in varnost tirzepatida v kombinaciji s prehrano in vadbo pri zdravljenju zmerne do hude (AHI > 15) obstruktivne spalne apneje (OSA) so vrednotili pri bolnikih z debelostjo v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze (študija 1 in študija 2 SURMOUNT-OSA). V teh študijah je bilo vključenih skupno 469 odraslih bolnikov z zmerno do hudo OSA in debelostjo (234 jih je bilo randomiziranih na zdravljenje s tirzepatidom). Bolniki s T2DM so bili izključeni. V študijo 1 so bili vključeni bolniki, ki niso bili zmožni ali pripravljeni uporabljati zdravljenja z nadtlakom v dihalnih poteh (PAP – Positive Airway Pressure). V študijo 2 so bili vključeni bolniki, zdravljeni s PAP. Na podlagi študije 2 ni bilo mogoče izpeljati zaključkov o morebitni dodatni koristi tirzepatida poleg zdravljenja s PAP, ker so uporabo PAP prekinili sedem dni pred meritvijo opazovanega dogodka. Vsi bolniki so se 52 tednov enkrat tedensko zdravili z največjim odmerkom tirzepatida, ki so ga prenašali (MTD – Maximum Tolerated Dose; 10 mg ali 15 mg), ali s placebom.
V obeh študijah je zdravljenje s tirzepatidom izkazalo statistično značilno in klinično pomembno zmanjšanje indeksa apneje in hipoapneje (AHI – Apnoea-Hypopnoea Index) v primerjavi s placebom (glejte preglednico 13). Med bolniki, zdravljenimi s tirzepatidom, je v primerjavi s placebom, večji delež bolnikov dosegel vsaj 50 % zmanjšanje indeksa AHI.
SURMOUNT-OSA, študija 1 in študija 2
V dveh 52-tedenskih dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah je bilo 469 odraslih bolnikov z zmerno do hudo OSA in debelostjo randomiziranih na MTD tirzepatida 10 mg ali 15 mg enkrat tedensko ali na placebo enkrat tedensko. V študiji 1 je bila povprečna starost bolnikov 48 let, 33 % je bilo žensk, 35 % je imelo zmerno OSA, 63 % je imelo hudo OSA, 65 % je imelo predstopnjo sladkorne bolezni, 76 % je imelo hipertenzijo, 10 % je imelo srčne bolezni in 81 % dislipidemijo.
Povprečna ocena po Epworthovi lestvici zaspanosti (ESS – Epworth Sleepiness Scale) pri bolnikih je bila 10,5.
V študiji 2 je bila povprečna starost bolnikov 52 let, 28 % je bilo žensk, 31 % je imelo zmerno OSA, 68 % je imelo hudo OSA, 57 % je imelo predstopnjo sladkorne bolezni, 77 % je imelo hipertenzijo, 11 % je imelo srčne bolezni in 84 % dislipidemijo. Povprečna ocena po ESS pri bolnikih je bila 10,0.
Preglednica 13. SURMOUNT-OSA, študija 1 in študija 2: rezultati po 52 tednih| Študija 1 OSA | Študija 2 OSA | |||
| tirzepatid MTD | Placebo | tirzepatid MTD | Placebo | |
| Populacija mITT (n) | 114 | 120 | 119 | 114 |
| AHI (dogodki/h) | ||||
| Izhodiščno povprečje | 54,3 | 50,9 | 45,8 | 53,1 |
| Sprememba od izhodišča | –27,4†† | –4,8† | –30,4†† | –6,0† |
| Razlika v primerjavi s placebom[95-% IZ] | –22,5**[–28,7; –16,4] | - | –24,4**[–30,3;–18,6] | - |
| % sprememba v indeksu AHI | ||||
| % sprememba od izhodišča | –55,0†† | –5,0 | –62,8†† | –6,4 |
| % razlika v primerjavi s placebom[95-% IZ] | –49,9**[–62,8; –37,0] | - | –56,4**[–70,7;–42,2] | - |
| Delež bolnikov (%), ki so dosegli zmanjšanje indeksa AHI | ||||
| ≥50% | 62,3 | 19,2 | 74,3 | 22,9 |
| % razlika v primerjavi s placebom[95-% IZ] | 43,6** [31,1; 56,2] | - | 50,8** [38,6; 62,9] | - |
| Hipoksično breme, specifično za spalno apnejo (% min/h)a | ||||
| Izhodiščna geometričnasredina | 156,6 | 148,2 | 129,9 | 139,1 |
| Sprememba od izhodišča | –103,1†† | –21,1 | –103,0†† | –40,7† |
| Razlika v primerjavi s placebom[95-% IZ] | –82,0**[–107,0; –57,1] | - | –62,4**[–87,1;–37,6] | - |
| Telesna masa (kg) | ||||
| Izhodiščno povprečje | 117,0 | 112,7 | 115,8 | 115,0 |
| % sprememba od izhodišča | –18,1†† | –1,3 | –20,1†† | –2,3† |
| % razlika v primerjavi s placebom[95-% IZ] | –16,8**[-18,8; –14,7] | - | –17,8**[–19,9;–15,7] | - |
| Sistolični krvni tlak (mmHg)b | ||||
| Izhodiščno povprečje | 128,2 | 130,3 | 130,7 | 130,5 |
| Sprememba od izhodišča | -9,6†† | –1,7 | –7,6†† | –3,3† |
| Razlika v primerjavi s placebom[95-% IZ] | -7,9**[-11,0; -4,9] | - | –4,3*[–7,3; –1,2] | - |
| hsCRP (mg/l)a | ||||
| Izhodiščna geometričnasredina | 3,6 | 3,8 | 3,0 | 2,7 |
| Sprememba od izhodišča | –1,6†† | –0,8† | –1,4†† | –0,3 |
| Razlika v primerjavi s placebom[95-% IZ] | –0,8*[–1,4; –0,3] | - | –1,1**[–1,7; –0,5] | - |
† p < 0,05, ††p < 0,001 v primerjavi z izhodiščem.
* p < 0,05, **p < 0,001 v primerjavi s placebom, prilagojeno za večkratnost primerjav.
a Analizirano z logaritemsko pretvorjenimi podatki.
b Krvni tlak je bil izmerjen v 48. tednu, ker bi ukinitev PAP v 52 tednu lahko motila meritev krvnega tlaka.
Srčno popuščanje z ohranjenim iztisnim deležem
Učinkovitost in varnost tirzepatida pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja (razred po New York Heart Association [NYHA] II–IV) z iztisnim deležem levega prekata ≥ 50 % so vrednotili v randomizirani, dvojno slepi, s placebo nadzorovani študiji 3. faze (SUMMIT), ki je vključevala 731 odraslih z debelostjo (364 randomiziranih na zdravljenje s tirzepatidom). Dvojni primarni opazovani dogodek je bil sestavljen iz s presojo potrjene srčno-žilne smrti ali dogodkov srčnega popuščanja, analiziranih kot čas do prvega dogodka, in spremembe klinične skupne ocene kardiomiopatije po vprašalniku Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) od izhodišča do 52. tedna. Bolnike so zdravili z MDTdo 15 mg ali s placebom enkrat tedensko, z mediano spremljanja 104 tedne.
Povprečna starost bolnikov je bila 65,2 leta, 21,0 % je bilo starih 75 let ali več, 53,8 % je bilo žensk. Ob randomizaciji je bilo 72,5 % bolnikov uvrščenih v razred II po NYHA, 27,5 % v razred III/IV, 48,2 % je imelo T2DM. Povprečni ITM ob izhodišču je bil 38,2 kg/m2, mediana oGFpa
62,0 ml/min/1,73 m2. Izhodiščna terapija za srčno popuščanje je vključevala zaviralce sistema renin-angiotenzin (80,4 %), diuretike (73,6 %), zaviralce adrenergičnih receptorjev beta (69,5 %), antagoniste mineralokortikoidnih receptorjev (35,0 %), 17,2 % pa je uporabljalo SGLT2i.
Tirzepatid je izkazal superiornost v primerjavi s placebom pri zmanjševanju tveganja za poslabšanje srčnega popuščanja, ocenjenega kot kompozitne ocene, sestavljene iz srčno-žilne smrti ali dogodka srčnega popuščanja, opredeljenega kot hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja, nujni pregled zaradi srčnega popuščanja ali intenzifikacija zdravljenja s peroralnimi diuretiki zaradi poslabšanja srčnega popuščanja (glejte sliko 14 in preglednico 14).
Slika 14: Analiza časa do prvega dogodka za kompozitno oceno, sestavljeno iz s presojo potrjene srčno-žilne smrti ali dogodkov srčnega popuščanja, z mediano spremljanja 104 tedne Preglednica 14. SUMMIT: Kompozit in njegove komponente z mediano spremljanja 104 tedne| TirzepatidMTD | Placebo | |
| Populacija ITT (n) | 364 | 367 |
| Kompozitna ocena, sestavljena iz s presojo potrjene srčno-žilne smrti in dogodkovsrčnega popuščanjaa, n (%) | 36 (9,9) | 56 (15,3) |
| Razmerje ogroženosti v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 0,62 (0,41; 0,95) | - |
| p-vrednost za superiornost | 0,026 | - |
| Srčno-žilna smrt, n (%) | 10 (2,7) | 5 (1,4) |
| Razmerje ogroženosti v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 1,99 (0,68; 5,81) | - |
| Dogodek srčnega popuščanjaa, n (%) | 29 (8,0) | 52 (14,2) |
| Razmerje ogroženosti v primerjavi s placebom (95-% IZ)) | 0,54 (0,34; 0,85) | - |
| Hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja,n (%) | 12 (3,3) | 26 (7,1) |
| Razmerje ogroženosti v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 0,44 (0,22; 0,87) | - |
| Nujni pregled zaradi srčnega popuščanja,n (%) | 5 (1,4) | 12 (3,3) |
| Razmerje ogroženosti v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 0,41 (0,14; 1,16) | - |
| ODI zaradi poslabšanja srčnega popuščanja, n (%) | 17 (4,7) | 21 (5,7) |
| Razmerje ogroženosti v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 0,80 (0,42; 1,52) | - |
a Dogodki srčnega popuščanja so bili opredeljeni kot hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja, nujni pregled zaradi srčnega popuščanja ali intenzifikacija peroralnih diuretikov (ODI – oral diuretic intensification) zaradi poslabšanja srčnega popuščanja.
Glede na analizo časa do prvega dogodka pri vseh randomiziranih bolnikih, ne glede na to, ali so jemali študijsko zdravilo; en bolnik je lahko upoštevan v več komponentah.
Zdravljenje s tirzepatidom je v primerjavi s placebom privedlo do statistično pomembnega izboljšanja simptomov srčnega popuščanja in telesnih omejitev po oceni z vprašalnikom KCCQ-CSS. Zdravljenje s tirzepatidom je v primerjavi s placebom prav tako pomembno izboljšalo zmogljivost za vadbo, ocenjeno z razdaljo, prehojeno v 6 minutah (6MWD – 6-minute walk distance) (glejte preglednico 15).
Preglednica 15. SUMMIT: Rezultati po 52 tednih| TirzepatidMTD | Placebo | |
| Populacija ITT (n) | 364 | 367 |
| KCCQ-CSS (točke) | ||
| Izhodiščno povprečje | 54,2 | 53,0 |
| Sprememba povprečja LS odizhodišča | 24,8 | 15,0 |
| Razlika v primerjavi s placebom [95-% IZ] | 9,8** [7,1; 12,5] | - |
| Bolniki (%), pri katerih jeprišlo do pomembne spremembe1 | 56,6## | 38,7 |
| 6MWD (v metrih) | ||
| Izhodiščno povprečje | 309,4 | 303,9 |
| Sprememba povprečja LS odizhodišča | 38,2 | 7,9 |
| Razlika v primerjavi s placebom [95-% IZ] | 30,3** [20,3; 40,3] | - |
| Bolniki (%), pri katerih jeprišlo do pomembne spremembe2 | 59,9## | 30,4 |
| Telesna masa (kg) | ||
| Izhodiščno povprečje | 103,1 | 103,3 |
| % spremembe povprečja LS odizhodišča | -15,7 | -2,2 |
| % razlike v primerjavi s placebom [95-% IZ] | -13,5** [-14,6; -12,4] | - |
| hsCRP (mg/l) | ||
| Izhodiščno povprečje | 5,5 | 5,6 |
| % spremembe od izhodišča | -43,4 | -3,5 |
| % razlike v primerjavi s placebom [95-% IZ] | -41,4** [-49,5; -31,9] | - |
** p < 0,001 v primerjavi s placebom, prilagojeno za večkratnost primerjav
## p < 0,001 v primerjavi s placebom, neprilagojeno za večkratnost primerjav.
1 Pomembno znotraj meje spremembe izboljšanja pri bolniku za ≥ 20 točk.
2 Pomembno znotraj meje spremembe izboljšanja pri bolniku za ≥ 25 metrov.
Vrednotenje srčno-žilnega sistema
Srčno-žilno (SŽ) tveganje so ocenili z metaanalizo bolnikov z vsaj enim s presojo potrjenim pomembnim neželenim srčnožilnim dogodkom (MACE – Major Adverse Cardiovascular Event). Sestavljeni opazovani dogodek MACE-4 je vključeval SŽ-smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida, možgansko kap brez smrtnega izida ali hospitalizacijo zaradi nestabilne angine pektoris.
V primarni metaanalizi registracijskih študij 2. in 3. faze pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je 116 bolnikov (tirzepatid: 60 [n = 4.410]; vsa primerjalna zdravila: 56 [n = 2.169]) doživelo vsaj en po presoji potrjen MACE-4: rezultati so pokazali, da tirzepatid ni bil povezan s prekomernim tveganjem za SŽ-dogodke v primerjavi z združenimi primerjalnimi zdravili (HR: 0,81; IZ: 0,52–1,26).
Dodatno analizo so opravili posebej za študijo SURPASS-4, v katero so bili vključeni bolniki z
dokazano srčno-žilno boleznijo. Skupno je 109 bolnikov (tirzepatid: 47 [n = 995]; insulin glargin:
62 [n = 1.000]) doživelo vsaj en po presoji potrjen MACE-4: rezultati so pokazali, da tirzepatid ni bil povezan s prekomernim tveganjem za srčno-žilne dogodke v primerjavi z insulinom glarginom
(HR: 0,74; IZ: 0,51–1,08).
V študiji SURPASS-CVOT pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in ugotovljeno srčno-žilno boleznijo je skupno 1663 bolnikov (tirzepatid: 801 [n = 6586]; dulaglutid: 862 [n = 6579]) doživelo vsaj en s strokovno presojo potrjen MACE-3, vključno s KV-smrtjo, miokardnim infarktom in možgansko kapjo. Rezultati so pokazali, da je bil tirzepatid neinferioren v primerjavi z dulaglutidom pri zmanjševanju pojava MACE-3 (RO: 0,92; IZ: 0,83 do 1,01).
V treh s placebom nadzorovanih študijah obvladovanja telesne mase 3. faze je skupaj 27 udeležencev doživelo vsaj en po presoji potrjen MACE (TZP: 17 (n = 2806), placebo: 10 (n = 1250)), stopnja dogodkov je bila podobna v skupini s placebom in tirzepatidom.
Krvni tlak
V s placebom nadzorovanih študijah 3. faze pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je zdravljenje s tirzepatidom pripeljalo do povprečnega znižanja sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka za 6 do 9 mmHg oziroma 3 do 4 mmHg. Pri bolnikih, zdravljenih s placebom, je prišlo do povprečnega znižanja sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka, obakrat za 2 mmHg.
V študiji SURPASS-CVOT je zdravljenje s tirzepatidom povzročilo največje povprečno znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka za 9 mmHg oziroma 3 mmHg.
V treh s placebom nadzorovanih študijah obvladovanja telesne mase 3. faze (SURMOUNT 1-3) je zdravljenje s tirzepatidom pripeljalo do povprečnega znižanja sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka za 7 mmHg oziroma 4 mmHg. Pri bolnikih, zdravljenih s placebom, je prišlo do povprečnega znižanja sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka, obakrat za < 1 mmHg.
V dveh s placebom nadzorovanih študijah OSA 3. faze z združeno analizo varnosti je zdravljenje s tirzepatidom po 52 tednih pripeljalo do povprečnega znižanja sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka za 9,0 mmHg oziroma 3,8 mmHg. Povprečno znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka pri bolnikih, zdravljenih s placebom, je po 52 tednih znašalo 2,5 mmHg oziroma 1,0 mmHg.
V s placebom nadzorovani študiji HFpEF 3. faze je zdravljenje s tirzepatidom pripeljalo do povprečnega znižanja sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka za 4 mmHg oziroma 1 mmHg. Povprečni spremembi sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka pri bolnikih, zdravljenih s placebom, sta bili < 1 mmHg.
Drugi podatki
Glukoza v serumu na tešče
V preskušanjih SURPASS-1 do -5 je zdravljenje s tirzepatidom povzročilo pomembno znižanje FSG od izhodišča (spremembe od izhodišča do primarnega opazovanega dogodka so bile od –2,4 mmol/l do –3,8 mmol/l). Pomembna znižanja FSG od izhodišča so bila vidna že po dveh tednih. Nadaljnja znižanja FSG so opažali do 42 tedna, nato pa so se znižane ravni ohranile do 104. tedna, kar je bilo najdaljše trajanje študije.
Postprandialne vrednosti glukoze
V preskušanjih SURPASS-1 do -5 je zdravljenje s tirzepatidom povzročilo pomembna zmanjšanja povprečne vrednosti glukoze 2 uri po obroku (povprečje treh glavnih obrokov v dnevu) od izhodišča (spremembe od izhodišča do primarnega opazovanega dogodka so bile od –3,35 mmol/l
do – 4,85 mmol/l).
Trigliceridi
V preskušanjih SURPASS-1 do -5 je tirzepatid 5 mg, 10 mg in 15 mg povzročil znižanje vrednosti
trigliceridov v serumu za 15–19 %, 18–27 % oziroma 21–25 %.
V 40-tedenskem preskušanju v primerjavi s semaglutidom 1 mg je tirzepatid 5 mg, 10 mg in 15 mg povzročil znižanje ravni trigliceridov v serumu za 19 %, 24 % oziroma 25 % v primerjavi z 12-% znižanjem pri semaglutidu 1 mg.
V 72-tedenski s placebom nadzorovani študiji 3. faze pri bolnikih z debelostjo ali prekomerno telesno maso brez T2DM (SURMOUNT-1) je tirzepatid 5 mg, 10 mg in 15 mg povzročil znižanje ravni trigliceridov v serumu za 24 %, 27 % oziroma 31 % v primerjavi s 6-% znižanjem pri placebu.
V 72-tedenski s placebom nadzorovani študiji 3. faze pri bolnikih z debelostjo ali prekomerno telesno maso s T2DM (SURMOUNT-2) je tirzepatid 10 mg in 15 mg povzročil znižanje ravni trigliceridov v serumu za 27 % oziroma 31 % v primerjavi s 6-% znižanjem pri placebu.
V študiji SURPASS-CVOT je zdravljenje s tirzepatidom v največjem odmerku, ki so ga bolniki še prenašali, v 24. mesecu povzročilo 27-odstotno znižanje ravni serumskih trigliceridov v primerjavi z 11-odstotnim znižanjem pri dulaglutidu.
Delež bolnikov, ki so dosegli vrednost HbA1c < 5,7 %, brez klinično pomembne hipoglikemije
V štirih študijah, v katerih tirzepatida niso kombinirali z bazalnim insulinom (SURPASS-1 do -4), je od 93,6 % do 100 % bolnikov, ki so ob obisku za primarni opazovani dogodek med zdravljenjem s tirzepatidom dosegli normalno glikemijo z vrednostjo HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol), to doseglo brez klinično pomembne hipoglikemije. V študiji SURPASS-5 je 85,9 % bolnikov, zdravljenih s tirzepatidom, ki so dosegli vrednost HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol), to doseglo brez klinično pomembne hipoglikemije.
Posebne populacije
Starost, spol, rasa, etnična pripadnost, regija, izhodiščne vrednosti ITM, HbA1c, trajanje sladkorne bolezni in stopnja okvare ledvic niso vplivali na učinkovitost tirzepatida pri zdravljenju T2DM. Starost, spol, rasa, etnična pripadnost, regija, izhodiščne vrednosti ITM in prisotnost ali odsotnost predstopnje sladkorne bolezni niso vplivali na učinkovitost tirzepatida pri obvladovanju telesne mase.
Starost, spol, etnična pripadnost, izhodiščne vrednosti ITM ali izhodiščna izrazitost OSA niso vplivali
na učinkovitost tirzepatida pri zdravljenju bolnikov z zmerno do hudo OSA in debelostjo.
Starost, spol, rasa, etnična pripadnost, regija, izhodiščne vrednosti ITM, razred NYHA, ravni NT-proBNP, delovanje ledvic, uporaba SGLT2i in prisotnost ali odsotnost T2DM niso vplivali na učinkovitost tirzepatida pri zdravljenju HFpEF pri bolnikih z debelostjo.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Mounjaro za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 in za obvladovanje telesne mase (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).
Tirzepatid je sestavljen iz 39 aminokislin in ima na C20 pritrjeno maščobno dvokislinsko skupino, ki
omogoča vezavo na albumin in podaljšuje razpolovno dobo.
Absorpcija
Najvišje koncentracije tirzepatida so dosežene v 8 do 72 urah po odmerku. Izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja se doseže po 4 tednih dajanja enkrat na teden. Izpostavljenost tirzepatidu se povečuje v odvisnosti od odmerka.
Podobna izpostavljenost je bila dosežena s subkutanim dajanjem tirzepatida v trebuh, stegno ali
nadlaket.
Absolutna biološka uporabnost subkutano apliciranega tirzepatida je bila 80 %. Porazdelitev
Povprečni navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po subkutani aplikaciji pri
bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je približno 10,3 l, pri bolnikih z debelostjo pa 9,7 l.
Tirzepatid se v veliki meri veže na albumin v plazmi (99 %). Biotransformacija
Tirzepatid se presnavlja s proteolitično cepitvijo peptidnega ogrodja, beta-oksidacijo maščobne
dvokislinske skupine na C20 in hidrolizo amidov.
Izločanje
Navidezni povprečni populacijski očistek tirzepatida je približno 0,06 l/h, z razpolovno dobo izločanja približno 5 dni, kar omogoča aplikacijo enkrat na teden.
Tirzepatid se izloča s presnovo. Primarni poti izločanja presnovkov tirzepatida sta z urinom in blatom.
V urinu ali blatu niso opazili nespremenjenega tirzepatida. Posebne populacije
Starost, spol, rasa, etnična pripadnost, telesna masa
Starost, spol, rasa, etnična pripadnost ali telesna masa nimajo klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko (PK) tirzepatida. Na podlagi populacijske analize PK se izpostavljenost tirzepatidu povečuje z zmanjševanjem telesne mase, vendar učinek telesne mase na PK tirzepatida ni klinično pomemben.
Okvara ledvic
Okvara ledvic ne vpliva na PK tirzepatida. PK tirzepatida po enkratnem odmerku 5 mg so ovrednotili pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare ledvic (blaga, zmerna, huda, ESRD) v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem ledvic in niso opazili klinično pomembnih razlik. To so na podlagi kliničnih študij dokazali tudi za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in okvaro ledvic.
Okvara jeter
Okvara jeter ne vpliva na PK tirzepatida. PK tirzepatida po enkratnem odmerku 5 mg so ovrednotili pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare jeter (blaga, zmerna, huda) v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem jeter in niso opazili klinično pomembnih razlik.
Pediatrična populacija
Izpostavljenost pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do manj kot 18 let, s T2DM, zdravljenih s tirzepatidom 5 mg in 10 mg, je bila primerljiva z izpostavljenostjo, ki so jo opazili pri priporočenih odmerkih pri odrasli populaciji.
Farmacevtski podatki - Mounjaro 12,5 mg/odmerek
Napolnjen injekcijski peresnik, enkratni odmerek; viala, enkratni odmerek
dinatrijev hidrogenfosfat heptahidrat (E339) natrijev klorid
koncentrirana klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)
voda za injekcije
Napolnjen injekcijski peresnik (KwikPen), več odmerkov
dinatrijev hidrogenfosfat heptahidrat (E339) benzilalkohol (E1519)
glicerol fenol
natrijev klorid
koncentrirana klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)
voda za injekcije
V odsotnosti študij kompatibilnosti, tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Napolnjen injekcijski peresnik, enkratni odmerek; viala, enkratni odmerek
Pred uporabo:
2 leti
Zdravilo Mounjaro se lahko shranjuje zunaj hladilnika največ 21 zaporednih dni pri temperaturi do 30 ºC, nato pa je treba napolnjen injekcijski peresnik ali vialo zavreči.
Napolnjen injekcijski peresnik (KwikPen), več odmerkov
Napolnjen injekcijski peresnik KwikPen se bolniku lahko izda ohlajen (2 ºC – 8 ºC) ali zunaj hladilnika pri temperaturi do 30 ºC do 72 ur.
Pred uporabo:
3 leta
Po prvem odprtju:
30 dni. Napolnjen injekcijski peresnik KwikPen lahko shranjujete v hladilniku (2 ºC – 8 ºC) ali zunaj hladilnika pri temperaturi do 30 ºC. Napolnjen injekcijski peresnik KwikPen je treba po 30 dneh po prvem odprtju zavreči.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.
Napolnjen injekcijski peresnik, enkratni odmerek; viala, enkratni odmerek
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Napolnjen injekcijski peresnik (KwikPen), več odmerkov
Za pogoje shranjevanje po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.
Napolnjen injekcijski peresnik, enkratni odmerek
Steklena injekcijska brizga, vložena v napolnjen injekcijski peresnik za enkratno uporabo.
Napolnjen injekcijski peresnik ima skrito iglo, ki se ob pritisku gumba za injiciranje samodejno vstavi
v kožo.
En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 0,5 ml raztopine.
Velikosti pakiranj po 2 napolnjena injekcijska peresnika, 4 napolnjeni injekcijski peresniki in skupno pakiranje, ki vsebuje 12 (3 pakiranja po 4) napolnjenih injekcijskih peresnikov. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Viala, enkratni odmerek
Viala iz prozornega stekla z zatesnjenim zamaškom.
Ena viala vsebuje 0,5 ml raztopine.
Velikost pakiranja 1 viala, 4 viale, 12 vial, skupno pakiranje, ki vsebuje 4 (4 pakiranja po 1) viale, ali skupno pakiranje, ki vsebuje 12 (12 pakiranj po 1) vial. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Napolnjen injekcijski peresnik (KwikPen), več odmerkov
Vložek iz prozornega stekla, vložen v napolnjen injekcijski peresnik za več odmerkov.
En napolnjen injekcijski peresnik KwikPen vsebuje 2,4 ml raztopine za injiciranje (4 odmerke po 0,6 ml) in presežek volumna zdravila, ki peresnik pripravi za odmerjanje. Če si skušate injicirati preostanek zdravila, si lahko odmerite nepopoln odmerek, tudi če peresnik vsebuje še nekaj zdravila. Igle niso priložene.
Velikosti pakiranj po 1 in 3 napolnjeni injekcijski peresniki KwikPen. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Navodila za uporabo
Pred uporabo vizualno preglejte zdravilo Mounjaro in ga v primeru prisotnosti delcev ali obarvanja zavrzite.
Zdravila Mounjaro, ki je bilo zamrznjeno, ne smete uporabiti.
Napolnjen injekcijski peresnik, enkratni odmerek
Napolnjen injekcijski peresnik je samo za enkratno uporabo.
Navodila za uporabo injekcijskega peresnika, ki so priložena navodilu za uporabo zdravila, je treba natančno upoštevati.
Viala, enkratni odmerek
Viala je samo za enkratno uporabo.
Navodila za uporabo zdravila Mounjaro iz viale, ki so vključena v navodilu za uporabo zdravila, je
treba natančno upoštevati.
Napolnjen injekcijski peresnik (KwikPen), več odmerkov
Napolnjen injekcijski peresnik KwikPen je namenjen za več odmerkov. En injekcijski peresnik
KwikPen vsebuje 4 odmerke. Injekcijski peresnik po 4 tedenskih odmerkih zavrzite.
Navodila za uporabo injekcijskega peresnika KwikPen, ki so priložena navodilu za uporabo zdravila, je treba natančno upoštevati.
V injekcijskem peresniku KwikPen lahko po pravilnem dajanju vseh štirih odmerkov ostane majhna količina raztopine za injiciranje zdravila Mounjaro. Bolnikom je treba naročiti, naj ne poskušajo
uporabiti preostanka raztopine za injiciranje zdravila Mounjaro, pač pa naj injekcijski peresnik KwikPen ustrezno zavržejo.
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.