Arixtra 7,5 mg/0,6 ml raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Arixtra 7,5 mg/0,6 ml
Zdravljenje akutne globoke venske tromboze (DVT) in zdravljenje akutne pljučne embolije (PE) pri odraslih, razen pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih ali bolnikih, pri katerih je potrebna tromboliza ali pljučna embolektomija.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 7,5 mg (bolniki s telesno maso ≥ 50, ≤ 100 kg) enkrat na dan, apliciran s subkutano injekcijo. Za bolnike s telesno maso < 50 kg je priporočeni odmerek 5 mg. Za bolnike s telesno maso > 100 kg je priporočeni odmerek 10 mg.
Zdravljenje se mora nadaljevati vsaj 5 dni in dokler se ne vzpostavi primerna peroralna antikoagulacija (internacionalno normalizirano razmerje 2 do 3). Čimprej, navadno pa v prvih 72 urah, je treba uvesti sočasno peroralno antikoagulantno zdravljenje. Povprečno trajanje uporabe v kliničnih preskušanjih je bilo 7 dni, klinične izkušnje z zdravljenjem, ki bi trajalo dlje kot 10 dni, so omejene.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki - Prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Pri bolnikih, starih 75 let ali več, je treba fondaparinuks uporabljati previdno, ker se delovanje ledvic s starostjo zmanjšuje (glejte poglavje 4.4).
Ledvična okvara - Pri bolnikih z zmernimi okvarami ledvic je treba fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
S podskupino bolnikov, ki imajo tako preveliko telesno maso (> 100 kg) kot tudi zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min), nimamo nobenih izkušenj. V tej podskupini lahko po začetnem 10-miligramskem dnevnem odmerku na podlagi farmakokinetičnega modeliranja preudarimo možnost zmanjšanja dnevnega odmerka na 7,5 mg (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) fondaparinuksa ne smemo uporabljati (glejte poglavje 4.3).
Jetrna okvara - Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je treba fondaparinuks uporabljati previdno, saj študije pri tej skupini bolnikov niso bile izvedene (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Otroci - Zaradi omejenih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba fondaparinuksa pri otrocih, mlajših od 17 let, ni priporočljiva (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Način uporabe
Fondaparinuks se injicira globoko pod kožo, medtem ko bolnik leži. Mesto injiciranja je treba izmenjavati med levo in desno anterolateralno in levo in desno posterolateralno stranjo trebušne stene. Da se prepreči izgubo zdravila, pri uporabi napolnjene injekcijske brizge pred injiciranjem ne odstranjujte zračnih mehurčkov. Iglo je treba uvesti po celi dolžini navpično v kožno gubo, ki se jo drži s palcem in kazalcem; kožno gubo se mora držati ves čas injiciranja.
Za dodatna navodila za uporabo in ravnanje z zdravilom ter odstranjevanje glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Sveža klinično pomembna krvavitev.
-
Akutni bakterijski endokarditis.
-
Huda ledvična okvara (kreatininski očistek < 30 ml/min).
Fondaparinuks je namenjen samo za subkutano uporabo. Ne injicirajte ga intramuskularno.
Z zdravljenjem hemodinamsko nestabilnih bolnikov s fondaparinuksom so izkušnje omejene. Nikakršnih izkušenj ni na voljo z bolniki, pri katerih je potrebna tromboliza, embolektomija ali vstavitev filtra v veno kavo.
Krvavitev
Fondaparinuks moramo uporabljati previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, kot so bolniki s prirojenimi ali pridobljenimi motnjami strjevanja krvi (npr. število trombocitov
< 50.000/mm3), bolniki z aktivno ulcerativno gastrointestinalno boleznijo, bolniki po nedavni intrakranialni krvavitvi, bolniki, ki so bili pred kratkim operirani na možganih, hrbtenici ali očeh, in zgoraj navedene posebne skupine bolnikov.
Tako kot velja za druga antikoagulantna sredstva, je treba fondaparinuks previdno uporabljati pri bolnikih, ki so pred nedavnim (< 3 dni) imeli operacijo, to pa šele po tistem, ko vzpostavimo kirurško hemostazo.
Sočasno s fondaparinuksom ne smemo uporabljati učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev. Med te učinkovine spadajo dezirudin, fibrinolitične učinkovine, antagonisti receptorjev GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ali nizkomolekularni heparin (LMWH). Med zdravljenjem VTE je potrebno sočasno zdravljenje z antagonistom vitamina K v skladu s podatki v poglavju 4.5. Druga antitrombotična zdravila (acetilsalicilna kislina, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ali klopidogrel) in NSAID moramo uporabljati previdno. Če je sočasna uporaba nujna, je potreben skrben nadzor.
Spinalna / Epiduralna anestezija
Pri bolnikih, ki dobivajo fondaparinuks za zdravljenje VTE, ne za profilakso, uporaba spinalne/epiduralne anestezije v primeru kirurških postopkov ni dovoljena.
Starejši bolniki
Pri skupini starejših bolnikov je povečano tveganje za krvavitve. Ledvična funkcija s starostjo na splošno upada, zato je lahko pri starejših bolnikih zmanjšano izločanje in povečana izpostavljenost fondaparinuksu (glejte poglavje 5.2). Incidence krvavitev pri bolnikih na priporočeni shemi zdravljenja
DVT ali PE in starih < 65 let, 65-75 let oziroma > 75 let so bile 3,0 %, 4,5 % oziroma 6,5 %. Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,5 %, 3,6 % oziroma 8,3 %, medtem ko so bile incidence pri bolnikih na priporočeni shemi UFH za zdravljenje PE, 5,5 %, 6,6 % oziroma 7,4 %. Pri starejših bolnikih moramo fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Majhna telesna masa
Pri bolnikih s telesno maso < 50 kg so klinične izkušnje omejene. V tej skupini je treba fondaparinuks previdno uporabljati v dnevnem odmerku 5 mg (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Ledvična okvara
Nevarnost krvavitve narašča z naraščajočo ledvično okvaro. Znano je, da se fondaparinuks izloča večinoma skozi ledvici. Incidence krvavitev pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo za zdravljenje DVT ali PE in so imeli normalno ledvično funkcijo, blago ledvično okvaro, zmerno ledvično okvaro oziroma hudo ledvično okvaro, so bile 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318) oziroma 14,5 % (8/55). Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so bili na priporočeni shemi enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) oziroma 11,1 % (2/18), pri bolnikih na priporočeni shemi nefrakcioniranega heparina za zdravljenje PE, pa so bile 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) oziroma 10,7 % (3/28).
Fondaparinuks je pri hudih ledvičnih okvarah (očistek kreatinina < 30 ml/min) kontraindiciran, pri bolnikih z zmernimi ledvičnimi okvarami (očistek kreatinina 30-50 ml/min) pa ga je treba uporabljati previdno. Trajanje zdravljenja ne sme preseči trajanja, ovrednotenega med kliničnim preskušanjem (povprečno 7 dni) (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).
S podskupino bolnikov, ki imajo tako preveliko telesno maso (> 100 kg) kot tudi zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min), nimamo nobenih izkušenj. Pri teh bolnikih je treba fondaparinuks previdno uporabljati. Po začetnem 10-miligramskem dnevnem odmerku lahko na podlagi farmakokinetičnega modeliranja preudarimo možnost zmanjšanja dnevnega odmerka na 7,5 mg (glejte poglavje 4.2).
Huda jetrna okvara
Uporabo fondaparinuksa je treba skrbno pretehtati zaradi zvečane nevarnosti krvavitve, ki je posledica pomanjkanja koagulacijskih faktorjev pri bolnikih s hudimi okvarami jeter (glejte poglavje 4.2).
Bolniki s trombocitopenijo, povzročeno s heparinom
Pri bolnikih, pri katerih se je kdaj pojavila trombocitopenija, povzročena s heparinom (HIT), je treba fondaparinuks uporabljati previdno. Učinkovitosti in varnosti fondaparinuksa pri bolnikih s HIT tipa II niso formalno proučevali. Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 in ponavadi ne reagira navzkrižno s serumi bolnikov s trombocitopenijo, povzročeno s heparinom (HIT) tipa II, vendar pa so bila pridobljena redka spontana poročila o HIT pri bolnikih, ki so se zdravili s fondaparinuksom.
Alergija na lateks
Ščitnik igle na napolnjeni injekcijski brizgi vsebuje suho naravno gumo iz lateksa, ki lahko osebam, občutljivim na lateks, povzroči alergijsko reakcijo.
Tveganje krvavitve se poveča pri sočasni uporabi fondaparinuksa in učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev (glejte poglavje 4.4).
V kliničnih študijah, opravljenih s fondaparinuksom, peroralni antikoagulanti (varfarin) niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa; pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na spremljano antikoagulantno aktivnost (INR) varfarina.
Trombocitni inhibitorji (acetilsalicilna kislina), NSAID (piroksikam) in digoksin niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa. Pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na čas krvavitve ob sočasnem zdravljenju z acetilsalicilno kislino ali piroksikamom, niti na farmakokinetiko digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja.
Nosečnost
Klinični podatki o izpostavljenosti med nosečnostjo niso na voljo. Zaradi omejene izpostavljenosti izsledki študij na živalih o vplivu na nosečnost, embrio-fetalni razvoj, porod in postnatalni razvoj niso zadostni. Fondaparinuksa nosečnicam ne smemo predpisovati, razen kadar je nedvoumno potrebno.
Dojenje
Fondaparinuks se pri podganah izloča v mleko, ni pa znano, ali se izloča tudi pri človeku. Med zdravljenjem s fondaparinuksom se dojenja ne priporoča. Vendar je peroralna absorpcija pri dojenčku le malo verjetna.
Plodnost
Na voljo ni podatkov o vplivu fondaparinuksa na plodnost pri človeku. Raziskave na živalih niso pokazale vpliva na plodnost.
Najpogosteje poročani resni neželeni učinki v zvezi s fondaparinuksom so krvavitve (različna mesta krvavitev vključno z redkimi primeri intrakranialnih/intracerebralnih ali retroperitonealnih krvavitev). Pri bolnikih, ki imajo povečano tveganje za krvavitve, moramo fondaparinuks uporabljati previdno. (glejte poglavje 4.4).
Varnost fondaparinuksa so ocenjevali pri:
-
3595 bolnikih po veliki ortopedski operaciji na spodnjih okončinah, ki so se zdravili do 9 dni (zdravilo Arixtra 1,5 mg/0,3 ml in zdravilo Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
327 bolnikih po operaciji zaradi zloma kolka, ki so po začetni enotedenski profilaksi prejemali zdravilo še 3 tedne (zdravilo Arixtra 1,5 mg/0,3 ml in zdravilo Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
1407 bolnikih po operaciji v trebušni votlini, ki so se zdravili do 9 dni (zdravilo Arixtra 1,5 mg/0,3 ml in zdravilo Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
425 internističnih bolnikih s tveganjem trombemboličnih zapletov, ki so se zdravili do 14 dni (zdravilo Arixtra 1,5 mg/0,3 ml in zdravilo Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
10 057 bolnikih, ki so se zdravili zaradi akutnega koronarnega sindroma z nestabilno angino pektoris (UA – unstable angina) ali miokardnim infarktom brez dviga segmenta ST (NSTEMI – non-ST segment elevation myocardial infarction) (zdravilo Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
6036 bolnikih, ki so se zdravili zaradi akutnega koronarnega sindroma z miokardnim infarktom z dvigom segmenta ST (STEMI – ST segment elevation myocardial infarction) (zdravilo Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
2517 bolnikih, ki so se zdravili zaradi venske trombembolije in so prejemali fondaparinuks v povprečju 7 dni (zdravilo Arixtra 5 mg/0,4 ml, zdravilo Arixtra 7,5 mg/0,6 ml in zdravilo Arixtra 10 mg/0,8 ml).
Te neželene učinke moramo interpretirati v povezavi s kirurškim in internističnim posegom. Profil neželenih učinkov, o katerem so poročali med programom akutnega koronarnega sindroma, je konsistenten z neželenimi učinki zdravila, ugotovljenimi pri preprečevanju VTE.
V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100; < 1/10), občasni (≥ 1/1000; < 1/100), redki (≥ 1/10 000; < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000).
Razvrstitev po organskih sistemih(MedDRA) pogosti(≥ 1/100; < 1/10) občasni(≥ 1/1000; < 1/100) redki(≥ 1/10 000; < 1/1000) Infekcijske in parazitske bolezni pooperacijska okužba rane Bolezni krvi in limfatičnega sistema anemija, pooperacijske krvavitve, krvavitve iz maternice in nožnice*, hemoptiza, hematurija, hematom, krvavitve dlesni, purpura, epistaksa, gastrointestinalne krvavitve, hemartroza*, očesne krvavitve*,modrice* trombocitopenija, trombocitemija, nepravilnosti trombocitov, motnje koagulacije retroperitonealne krvavitve*, hepatične, intrakranialne/ intracerebralne krvavitve* Bolezni imunskega sistema alergijske reakcije (vključno z zelo redkimi poročili o angioedemu,anafilaktoidni/ anafilaktični reakciji) Presnovne in prehranske motnje hipokaliemija, zvišanje vrednostineproteinskega dušika (Npn)1* Bolezni živčevja glavobol anksioznost, zmedenost, omotica, somnolenca,vrtoglavica Žilne bolezni hipotenzija Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora dispneja Kašelj Bolezni prebavil navzea, bruhanje abdominalna bolečina, dispepsija, gastritis,konstipacija, driska Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov nenormalno delovanje jeter, zvišanje jetrnih encimov bilirubinemija Bolezni kože in podkožja eritemski izpuščaj, srbenje Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije edem, periferni edem, bolečine, povišana telesna temperatura, bolečine v prsih, secerniranje iz rane reakcija na mestu injiciranja, bolečine v nogah, utrujenost, zardevanje, sinkopa, vročinski valovi,genitalni edem (1) Npn pomeni neproteinski dušik, kot na primer sečnina, sečna kislina, aminokisline, ipd.
* Neželeni učinki zdravila so se pojavili pri višjih odmerkih 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml in 10 mg/0,8 ml.
Pediatrična populacija
Varnost fondaparinuksa pri pediatričnih bolnikih ni bila dokazana. V odprti, retrospektivni, nerandomizirani klinični študiji z eno skupino, izvedeni v enem centru, so pri 366 pediatričnih bolnikov z VTE, ki so se zdravili s fondaparinuksom, zabeležili naslednji varnostni profil naslednji: Pojav hudih krvavitev v skladu z opredelitvijo združenja ISTH (n = 7; 1,9 %): 1 bolnik (0,3 %) je imel klinično očitno krvavitev, 3 bolniki (0,8 %) so imeli hudo krvavitev, 3 bolniki (0,8 %) pa so imeli hudo krvavitev, zaradi katere je bil potreben kirurški poseg. Zaradi hude krvavitve je bila pri
4 bolnikih potrebna prekinitev zdravljenja s fondaparinuksom, pri 3 bolnikih pa trajna ukinitev zdravljenja.
Poleg tega se je pri 8 bolnikih (2,2 %) pojavila očitna krvavitev, zaradi katere so prejeli zdravilo iz krvi in ki je ni bilo mogoče neposredno pripisati bolnikovi osnovni bolezni, pri 4 bolnikih (1,1 %) pa se je pojavila krvavitev, zaradi katere je bil potreben medicinski ali kirurški poseg. Vsi ti dogodki so povzročili bodisi prekinitev ali trajno ukinitev zdravljenja s fondaparinuksom, razen pri 1 bolniku, pri katerem ukrepa v zvezi s fondaparinuksom niso zabeležili.
Pri dodatnih 65 bolnikih (17,8 %) so poročali o drugih očitnih krvavitvah ali menstrualni krvavitvi, zaradi katere je bil potreben zdravniški posvet in/ali poseg.
Opazili so naslednje neželene dogodke posebnega pomena (n = 189, 51,6 %): anemija (27 %), trombocitopenija (18 %), alergijske reakcije (1 %) in hipokaliemija (14 %).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Odmerki fondaparinuksa, ki so večji od priporočene sheme odmerjanja, lahko povečajo tveganje za krvavitve. Antidota za fondaparinuks ne poznamo.
Preveliko odmerjanje, ki je povezano z zapleti krvavenja, zahteva prekinitev zdravljenja in ugotavljanje osnovnega vzroka. Presoditi moramo o primerni terapiji, kot je kirurška hemostaza, nadomeščanje krvi, transfuzija sveže plazme in plazmafereza.
Farmakološke lastnosti - Arixtra 7,5 mg/0,6 ml
Farmakoterapevtska skupina: Antitrombotiki Oznaka ATC: B01AX05
Farmakodinamični učinki
Fondaparinuks je sintetični in selektivni zaviralec aktiviranega faktorja X (Xa). Antitrombotični učinek fondaparinuksa je rezultat selektivne inhibicije faktorja Xa preko antitrombina III (antitrombin). S selektivno vezavo na antitrombin fondaparinuks ojača (približno 300-krat) naravno nevtralizacijo faktorja Xa z antitrombinom. Nevtralizacija faktorja Xa prekine kaskado strjevanja krvi in zavre tako tvorbo trombina kot razvoj trombusa. Fondaparinuks ne deaktivira trombina (aktivirani faktor II) in nima učinka na trombocite.
V odmerkih, ki se uporabljajo pri zdravljenju, fondaparinuks ne vpliva, v klinično pomembnem obsegu, na rutinske koagulacijske teste v plazmi, kot so merjenje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTT), aktiviranega časa nastanka strdka (ACT) ali razmerja protrombinski čas (PT)/internacionalno normalizirano razmerje (INR), niti na čas krvavitve ali fibrinolitično
aktivnost, vendar pa so bila pridobljena redka spontana poročila o podaljšanju aPTT. V večjih odmerkih se lahko pojavijo zmerne spremembe aPTT. Pri 10-miligramskem odmerku, ki so ga uporabljali v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni pomembno vplival na antikoagulacijsko aktivnost (INR) varfarina.
Fondaparinuks ponavadi ne deluje navzkrižno s serumom bolnikov s heparinom inducirano trombocitopenijo (HIT). Vendar pa obstajajo redka spontana poročila o HIT pri bolnikih, zdravljenih s fondaparinuksom.
Klinične študije
Klinični program za fondaparinuks pri zdravljenju venske trombembolije je bil oblikovan, da bi dokazal učinkovitost fondaparinuksa za zdravljenje globoke venske tromboze (DVT) in pljučne embolije (PE). V kontroliranih kliničnih študijah faze II in III so proučevali več kot 4.874 bolnikov.
Zdravljenje globoke venske tromboze
V randomiziranem, dvojno slepem kliničnem preskušanju pri bolnikih s potrjeno diagnozo akutne simptomatske DVT so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa
≥ 50 kg, ≤ 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg) s.c. enkrat na dan primerjali z natrijevim enoksaparinatom v odmerku 1 mg/kg s.c. dvakrat na dan. Zdravili so vsega skupaj 2.192 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 26 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, uvedeno prej kot 72 ur po prvi aplikaciji proučevanega zdravila, ki se je nadaljevala 90 ± 7 dni, z rednimi popravki odmerka, da so dosegli INR 2-3. Končno stanje primarne učinkovitosti je bilo sestavljeno iz potrjene simptomatske recidivne neletalne VTE in smrtne VTE, o katerih so poročali do 97. dne. Dokazali so, da zdravljenje s fondaparinuksom ni bilo slabše od enoksaparina (pogostosti VTE 3,9 % oziroma
4,1 %).
Večjo krvavitev v začetnem obdobju zdravljenja so opazili pri 1,1 % bolnikov s fondaparinuksom in pri 1,2 % tistih z enoksaparinom.
Zdravljenje pljučne embolije
Randomizirano, odprto klinično preskušanje so opravili pri bolnikih z akutno simptomatsko PE. Diagnozo so potrdili z objektivnimi preiskavami (slikanje pljuč, pljučna angiografija ali spiralno slikanje CT). Bolnike, pri katerih so bili potrebni tromboliza ali embolektomija ali filter v veni kavi, so izključili. Randomizirani bolniki so smeli biti predhodno zdravljeni z UFH med presejalno fazo, bolnike, ki so bili več kot 24 ur zdravljeni s terapevtskim odmerkom antikoagulantnega sredstva, in tiste z neobvladano hipertenzijo, pa so izključili. Primerjali so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa > 50 kg, ≤ 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg)
s.c. enkrat na dan z i.v. bolusom nefrakcioniranega heparina (5.000 i.e.), ki mu je sledila neprekinjena
i.v. infuzija, prilagojena tako, da se je vzdrževala 1,5-2,5-kratna kontrolna vrednost aPTT. Zdravili so vsega skupaj 2.184 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 22 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, navadno uvedeno prej kot 72 ur po prvi aplikaciji proučevanega zdravila, ki se je nadaljevala 90 ± 7 dni, z rednimi popravki odmerka, da so dosegli INR 2-3. Končno stanje primarne učinkovitosti je bilo sestavljeno iz potrjene simptomatske recidivne neletalne VTE in smrtne VTE, o katerih so poročali do
97. dne. Dokazali so, da zdravljenje s fondaparinuksom ni bilo slabše od nefrakcioniranega heparina (pogostosti VTE 3,8 % oziroma 5,0 %).
Večjo krvavitev v začetnem obdobju zdravljenja so opazili pri 1,3 % bolnikov s fondaparinuksom in pri 1,1 % tistih z nefrakcioniranim heparinom.
Zdravljenje venske trombembolije (VTE) pri pediatričnih bolnikih
Varnost in učinkovitost fondaparinuksa pri pediatričnih bolnikih v prospektivnih randomiziranih kliničnih študijah nista bili dokazani (glejte poglavje 4.2).
V odprti, retrospektivni, nerandomizirani klinični študiji z eno skupino, izvedeni v enem centru, so 366 pediatričnih bolnikov zaporedno zdravili s fondaparinuksom. Od teh 366 bolnikov je bilo
313 bolnikov z diagnozo VTE vključenih v nabor za analizo učinkovitosti, pri čemer je 221 bolnikov poročalo o uporabi fondaparinuksa > 14 dni in drugih antikoagulantov < 33 % celotnega trajanja zdravljenja s fondaparinuksom. Najbolj pogosta vrsta VTE je bila tromboza, povezana s katetrom
(N = 179, 48,9 %); 86 bolnikov je imelo tromboze v spodnjih okončinah, 22 bolnikov je imelo tromboze cerebralnega sinusa, 9 bolnikov pa je imelo pljučno embolijo. Bolniki so začeli z jemanjem fondaparinuksa 0,1 mg/kg enkrat na dan, pri čemer so pri bolnikih s telesno maso več kot 20 kg odmerke zaokrožili na najbližjo napolnjeno injekcijsko brizgo (2,5 mg, 5 mg ali 7,5 mg). Pri bolnikih s telesno maso 10–20 kg je odmerjanje temeljilo na telesni masi, brez zaokroževanja na najbližjo napolnjeno injekcijsko brizgo. Koncentracije fondaparinuksa so spremljali po drugem ali tretjem odmerku, dokler niso dosegli terapevtskih ravni. Nato so koncentracije fondaparinuksa sprva spremljali tedensko, pri ambulantnih bolnikih pa potem na 1–3 mesece. Odmerke so prilagodili, da so dosegli najvišjo koncentracijo fondaparinuksa v krvi v terapevtskem razponu 0,5–1,0 mg/l. Največji odmerek ni smel presegati 7,5 mg/dan.
Bolniki so prejeli začetni mediani odmerek približno 0,1 mg/kg telesne mase, kar pomeni mediani odmerek 1,37 mg v skupini s telesno maso < 20 kg, 2,5 mg v skupini s telesno maso od 20 do < 40 kg, 5 mg v skupini s telesno maso od 40 do < 60 kg in 7,5 mg v skupini s telesno maso ≥ 60 kg. Glede na mediane vrednosti je trajalo približno 3 dni, da so v vseh starostnih skupinah dosegli terapevtske ravni (glejte poglavje 5.2). V študiji je bilo mediano trajanje zdravljenja s fondaparinuksom 85,0 dneva (razpon od 1 do 3768 dni).
Primarna učinkovitost je temeljila na izmerjenem deležu pediatričnih bolnikov s popolno raztopitvijo strdka do 3. meseca (± 15 dni). Povzetki popolne raztopitve strdka pri glavnih VTE bolnikov v
3. mesecu so navedeni po starostnih skupinah in skupinah glede na telesno maso v preglednicah 1 in 2.
Preglednica 1. Povzetek popolne raztopitve strdka pri glavnih VTE do 3. meseca po starostnih skupinah| Parameter | < 2 leti(N = 30)n (%) | Od ≥ 2 do < 6 let (N = 61)n (%) | Od ≥ 6 do < 12 let (N = 72)n (%) | Od ≥ 12 do < 18 let (N = 150)n (%) |
| Popolna raztopitev vsajenega strdka, n (%) | 14 (46,7) | 26 (42,6) | 38 (52,8) | 65 (43,3) |
| Popolna raztopitev vsehstrdkov, n (%) | 14 (46,7) | 25 (41,0) | 37 (51,4) | 64 (42,7) |
| Parameter | < 20 kg(N = 91)n (%) | Od 20 do < 40 kg(N = 78)n (%) | Od 40 do < 60 kg(N = 70)n (%) | ≥ 60 kg(N = 73)n (%) |
| Popolna raztopitev vsajenega strdka, n (%) | 42 (46,2) | 42 (53,8) | 30 (42,9) | 28 (38,4) |
| Popolna raztopitev vsehstrdkov, n (%) | 41 (45,1) | 42 (53,8) | 29 (41,4) | 27 (37,0) |
Farmakokinetika natrijevega fondaparinuksata temelji na plazemskih koncentracijah fondaparinuksa, kvantitativno izmerjenih z aktivnostjo proti faktorju Xa. Za kalibracijo testa anti-Xa se lahko uporabi samo fondaparinuks (mednarodni standardi heparina ali LMWH za ta namen niso primerni). Zato koncentracijo fondaparinuksa izražamo v miligramih (mg).
Absorpcija
Po subkutani uporabi se fondaparinuks popolno in hitro absorbira (absolutna biološka uporabnost 100 %). Po enkratni subkutani injekciji 2,5 mg fondaparinuksa mladim zdravim osebam je največja
koncentracija v plazmi (povprečna Cmax = 0,34 mg/l) dosežena v 2 urah po odmerjanju. Polovična vrednost povprečne vrednosti Cmax v plazmi je dosežena v 25 minutah po odmerjanju.
Pri starejših zdravih osebah je farmakokinetika fondaparinuksa po subkutani uporabi odmerkov od 2 do 8 mg linearna. Po odmerjanju enkrat na dan je stanje dinamičnega ravnovesja v plazmi doseženo po 3 do 4 dneh, z 1,3-kratnim povečanjem Cmax in AUC.
Ocena povprečnih vrednosti (CV %) farmakokinetičnih parametrov za fondaparinuks v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih po kirurški zamenjavi kolka, ki so prejemali enkrat na dan 2,5 mg fondaparinuksa so: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) in Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Pri bolnikih z zlomom kolka, povezanim z njihovo višjo starostjo, so plazemske koncentracije fondaparinuksa v stanju dinamičnega ravnovesja: Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19
(58 %).
Pri zdravljenju DVT in PE so pri bolnikih, ki so dobivali fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa
< 50 kg), 7,5 mg (telesna masa 50 do vključno 100 kg) in 10 mg (telesna masa > 100 kg) enkrat na dan, za telesno maso prilagojeni odmerki povzročili podobno izpostavljenost po vseh kategorijah telesne mase. Srednje (CV%) ocene farmakokinetičnih parametrov za fondaparinuks v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih z VTE, ki so prejemali predlagano shemo odmerjanja fondaparinuksa enkrat na dan, so: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8 %) in Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). Ustrezna 5. in
95. percentil sta 0,97 in 1,92 za Cmax (mg/l) in 0,24 in 0,95 za Cmin (mg/l).
Porazdelitev
Volumen porazdelitve fondaparinuksa je majhen (7-11 litrov). In vitro se fondaparinuks v veliki meri in specifično veže na antitrombinski protein z deležem vezave, ki je v smislu odvisnosti od odmerka odvisna od koncentracije v plazmi (98,6 % do 97,0 % v razponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l).
Fondaparinuks se ne veže pomembno na druge proteine plazme, vključno s trombocitnim faktorjem 4 (PF4).
Fondaparinuks se ne veže pomembno na proteine plazme, razen na antitrombin, zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja z vezavnih mest na proteinih.
Biotransformacija
Čeprav ni v celoti ovrednotena, ni dokazov za presnovo fondaparinuksa in zlasti ne za tvorbo aktivnih metabolitov.
Fondaparinuks in vitro ne zavira CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4). Zato ni pričakovati, da bi fondaparinuks medsebojno deloval z drugimi zdravili in vivo z zaviranjem metabolizma preko CYP.
Izločanje
Razpolovni čas izločanja (t½) je približno 17 ur pri zdravih mladih osebah in približno 21 ur pri zdravih starejših osebah. Fondaparinuks se izloča preko ledvic, 64 – 77 % v nespremenjeni obliki.
Posebne skupine bolnikov
Pediatrični bolniki – Parametri farmakokinetike fondaparinuksa danega subkutano enkrat na dan, izmerjeni kot aktivnost proti faktorju Xa, so bili opredeljeni v študiji FDPX-IJS-7001, ki je bila retrospektivna študija pri pediatričnih bolnikih. Približno 60 % bolnikov med potekom zdravljenja ni potrebovalo prilagoditve odmerka za doseganje terapevtske koncentracije fondaparinuksa v krvi (0,5–1,0 mg/l); skoraj 20 % jih je potrebovalo eno prilagoditev odmerka, 11 % jih je potrebovalo dve prilagoditvi odmerka, približno 10 % pa jih je med potekom zdravljenja potrebovalo več kot dve prilagoditvi za doseganje terapevtske koncentracije fondaparinuksa (glejte preglednico 3).
Preglednica 3. Prilagoditve uporabljenega odmerka med študijo FDPX-IJS-7001| Raven anti-Xa na podlagi fondaparinuksa (mg/l) | Prilagoditev odmerka |
| < 0,3 | povečanje odmerka za 0,03 mg/kg |
| 0,3–0,49 | povečanje odmerka za 0,01 mg/kg |
| 0,5–1 | brez spremembe |
| 1,01–1,2 | zmanjšanje odmerka za 0,01 mg/kg |
| > 1,2 | zmanjšanje odmerka za 0,03 mg/kg |
Farmakokinetiko fondaparinuksa danega subkutano enkrat na dan, izmerjeno kot aktivnost anti-Xa, so opredelili pri 24 pediatričnih bolnikih z VTE. Farmakokinetični model pri pediatrični populaciji so razvili s kombiniranjem pediatričnih farmakokinetičnih podatkov s podatki pri odraslih. Po napovedi populacijskega farmakokinetičnega modela so bile vrednosti Cmaxss in Cminss, dosežene pri pediatričnih bolnikih, približno enake kot vrednosti Cmaxss in Cminss, dosežene pri odraslih, kar pomeni, da je režim odmerjanja 0,1 mg/kg/dan ustrezen. Poleg tega so opaženi podatki pri pediatričnih bolnikih v okviru 95-odstotnega intervala napovedi podatkov pri odraslih, kar nadalje dokazuje, da je 0,1 mg/kg/dan ustrezen odmerek pri pediatričnih bolnikih.
Starejši bolniki - Delovanje ledvic lahko s starostjo upada, zato je lahko pri starejših zmanjšana zmogljivost izločanja fondaparinuksa. Pri bolnikih, > 75 let, ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je ocenjeni očistek plazme 1,2 do 1,4-krat manjši kot pri bolnikih, < 65 let. Podoben vzorec opazujejo pri zdravljenih bolnikih z DVT in PE.
Okvara ledvic - V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (kreatininski očistek
> 80 ml/min), ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 50 do 80 ml/min) plazemski očistek 1,2 do 1,4- krat manjši in v povprečju 2-krat manjši pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 30 do 50 ml/min). Pri hudi okvari delovanja ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min), je plazemski očistek približno 5-krat manjši kot pri normalnem delovanju ledvic. Pripadajoče vrednosti končnega razpolovnega časa so 29 h pri zmerni okvari in 72 h pri bolnikih s hudo okvaro ledvic. Podoben vzorec opazujejo pri zdravljenih bolnikih z DVT in PE.
Telesna masa - Plazemski očistek fondaparinuksa se povečuje s telesno maso (9 % povečanje na 10 kg).
Spol - Po izenačenju glede na telesno maso razlik med spoloma niso opazili.
Rasa - Prospektivno farmakokinetičnih razlik med rasami niso raziskovali. Vendar raziskave z zdravimi osebami v Aziji (Japonci) niso razkrile drugačnega farmakokinetičnega profila, kot ga imajo zdravi belci. Podobno niso opazili razlik v plazemskem očistku med temnopoltimi in belopoltimi bolniki po ortopedskih operacijah.
Jetrna okvara – Po enkratnem subkutanem odmerku fondaparinuksa se je pri osebah z zmerno okvaro jeter (kategorija B po Child-Pugh-u) skupna (to je vezanega in prostega) vrednost Cmax in AUC zmanjšala, in sicer Cmax za 22 %, AUC pa za 39 % v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter. Nižje koncentracije fondaparinuksa v plazmi so pripisali manjši vezavi na ATIII zaradi nižjih koncentracij ATIII v plazmi pri osebah z okvaro jeter in zaradi tega večjemu ledvičnemu očistku fondaparinuksa. Posledično pričakujemo, da se pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter koncentracije prostega fondaparinuksa ne bodo spremenile in na osnovi farmakokinetike odmerka torej ni treba prilagajati.
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter farmakokinetike fondaparinuksa niso raziskovali (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Farmacevtski podatki - Arixtra 7,5 mg/0,6 ml
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Injekcijska brizga (1 ml) iz stekla tipa I, s pritrjeno injekcijsko iglo G 27 x 12,7 mm in zaprta z batno zaporko iz klorobutilnega elastomera.
Zdravilo Arixtra 7,5 mg/0,6 ml je na voljo v pakiranjih z 2, 7, 10 in 20 napolnjenih injekcijskih brizg. Na voljo sta dve vrsti injekcijskih brizg:
-
injekcijska brizga s škrlatnim batom in samodejnim varnostnim sistemom.
-
injekcijska brizga s škrlatnim batom in ročnim varnostnim sistemom. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Subkutano injekcijo se daje na enak način kot s klasično injekcijsko brizgo.
Parenteralne raztopine moramo pred uporabo pregledati na prisotnost delcev in spremembo barve. Napotki za samoinjiciranje so navedeni v navodilu za uporabo.
Arixtra napolnjene injekcijske brizge so opremljene s sistemom za zaščito igle, ki omogoča zaščito pred vbodom z iglo po injiciranju.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. To zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo.