Dormicum 5 mg/ml raztopina za injiciranje ali infundiranje

Zdravilo Dormicum je uspavalo s kratkotrajnim delovanjem.

Indikacije pri odraslih:

Sedacija pri ohranjeni zavesti pred in med diagnostičnimi ali terapevtskimi posegi v kombinaciji z lokalno anestezijo ali brez nje;

Anestezija:

• premedikacija pred uvodom v anestezijo,

• uvod v anestezijo,

• sedativna komponenta pri kombinirani anesteziji;

  Sedacija na oddelkih za intenzivno zdravljenje.

  Indikacije pri otrocih:

  Sedacija pri ohranjeni zavesti pred in med diagnostičnimi ali terapevtskimi posegi v kombinaciji z lokalno anestezijo ali brez nje;

  Anestezija:

• premedikacija pred uvodom v anestezijo;

Sedacija na oddelkih za intenzivno zdravljenje.

Standardno odmerjanje

Midazolam je močan sedativ, ki ga moramo dajati počasi, odmerke pa titrirati.

Odmerek titriramo do želene stopnje sedacije glede na klinično potrebo, telesno stanje in starost

bolnika ter sočasno uporabljana zdravila. Pri odraslih, starejših od 60 let, oslabelih, kronično bolnih in pri bolnih otrocih odmerek določimo previdno in z upoštevanjem vseh dejavnikov tveganja pri vsakem bolniku.

Standardni odmerki so navedeni v spodnji preglednici, posamezne podrobnosti pa v odstavkih, ki sledijo.

SEDACIJA PRI OHRANJENI ZAVESTI

Za sedacijo pri ohranjeni zavesti pred diagnostičnimi ali kirurškimi posegi dajemo midazolam intravensko. Odmerek moramo prilagoditi posamezniku in ga ustrezno titrirati, ne smemo ga dati v obliki hitre ali enkratne bolusne injekcije. Nastop sedacije pri posameznikih je odvisen od telesnega

stanja bolnika in okoliščin odmerjanja (npr. hitrost dajanja, velikost odmerka). Če je treba, lahko damo še dodatne odmerke glede na individualne potrebe. Učinek zdravila se pokaže v približno 2 minutah po dani injekciji. Največji učinek delovanja nastopi v 5 do 10 minutah.

Odrasli

Midazolam moramo vbrizgati v veno počasi, s hitrostjo približno 1 mg na 30 sekund.

Pri odraslih, mlajših od 60 let, je začetni odmerek od 2 do 2,5 mg 5 do 10 minut pred začetkom posega. Po potrebi dajemo dodatne odmerke po 1 mg. Srednji skupni odmerek znaša od 3,5 do 7,5 mg. Redko je potreben skupni odmerek, večji od 5 mg.

Pri odraslih, starejših od 60 let, oslabelih ali kronično bolnih, je treba začetni odmerek zmanjšati na 0,5 do 1,0 mg in ga dati 5 do 10 minut pred začetkom posega. Po potrebi lahko damo še dodatne odmerke po 0,5 do 1 mg. Ker lahko pri teh bolnikih največji učinek nastopi kasneje, je treba dodatne odmerke zdravila midazolam titrirati zelo počasi in previdno. Redko je potreben skupni odmerek, večji od 3,5 mg.

Otroci

Intravenska uporaba: midazolam titriramo počasi do želenega kliničnega učinka. Začetni odmerek midazolama dajemo 2 do 3 minute. Nato moramo počakati 2 do 5 minut, da ocenimo sedativni učinek, preden začnemo s posegom ali preden odmerek ponovimo. Če je potrebna dodatna sedacija, zdravilo titriramo počasi v majhnih odmerkih, dokler ne dosežemo ustrezne stopnje sedacije. Dojenčki in

otroci, mlajši od 5 let, lahko potrebujejo celo bistveno večje odmerke (mg/kg) kot starejši otroci in mladostniki.

Otroci, mlajši od 6 mesecev: bolni otroci, mlajši od 6 mesecev, so še posebno občutljivi za obstrukcijo dihalnih poti in hipoventilacijo. Zato uporaba midazolama za pomiritev pri ohranjeni zavesti pri otrocih, mlajših od 6 mesecev, ni priporočljiva.

Otroci, stari od 6 mesecev do 5 let: začetni odmerek je 0,05 mg/kg do 0,1 mg/kg. Skupni odmerek za dosego želenega učinka lahko znaša do 0,6 mg/kg, vendar pa ne sme preseči 6 mg. Večji odmerki lahko podaljšajo sedacijo in povečajo tveganje za nastanek hipoventilacije.

Otroci, stari od 6 do 12 let: začetni odmerek je od 0,025 mg/kg do 0,05 mg/kg. Skupni odmerek za dosego želenega učinka lahko znaša od 0,4 mg/kg do največ 10 mg. Večji odmerki lahko

podaljšajo sedacijo in povečajo tveganje za nastanek hipoventilacije.

Otroci, stari od 12 do 16 let: odmerjanje je enako kot za odrasle.

Rektalna uporaba: celokupni odmerek midazolama znaša od 0,3 do 0,5 mg/kg. Raztopino iz ampule damo s pomočjo rektalnega plastičnega nastavka, ki je pritrjen na konec injekcijske brizge. Če je

količina raztopine premajhna, lahko dodamo vodo za injekcije do skupne prostornine 10 ml. Celotni odmerek je treba dati naenkrat, večkratnemu rektalnemu dajanju se izogibamo. Uporaba pri otrocih, mlajših od 6 mesecev, ni priporočljiva, ker še ni na voljo dovolj podatkov.

Intramuskularna uporaba: otrokom damo odmerek 0,05 do 0,15 mg/kg. Redko je potreben skupni odmerek, večji od 10 mg. Vbrizganje midazolama v mišico je boleče, zato ga na ta način dajemo le v izjemnih primerih. Primernejši način dajanja je rektalno.

Pri otrocih, lažjih od 15 kg, ni priporočljivo uporabljati raztopine midazolama v koncentraciji, večji od 1 mg/ml. Večjo koncentracijo je treba razredčiti na 1 mg/ml.

ANESTEZIJA PREMEDIKACIJA

Premedikacijo z midazolamom damo neposredno pred posegom. Z njim dosežemo sedacijo (zaspanost ali omotičnost ter ublažitev občutka zaskrbljenosti) ter predoperativno spominsko motnjo.

Midazolam lahko dajemo skupaj z antiholinergiki. Pri tej indikaciji midazolam vbrizgamo intravensko ali intramuskularno, globoko v eno od velikih mišic 20 do 60 minut pred uvodom v anestezijo, pri otrocih pa ga raje damo rektalno (glejte spodaj). Po danem odmerku za premedikacijo je bolnika nujno treba skrbno in stalno opazovati, saj so bolniki za midazolam različno občutljivi. Pojavijo pa se lahko tudi simptomi prevelikega odmerjanja.

Odrasli

Za predoperativno sedacijo in za dosego oslabitve spomina za predoperativne dogodke je priporočeni odmerek za odrasle (bolniki, razvrščeni po lestvici ASA v I. in II. razred, in bolniki, mlajši od 60 let) 1

do 2 mg intravensko tolikokrat, kot je potrebno, ali 0,07 do 0,1 mg/kg, dan intramuskularno. Pri

bolnikih, starejših od 60 let, oslabelih ali kronično bolnih je treba odmerek midazolama zmanjšati in prilagoditi posamezniku. Priporočeni začetni intravenski odmerek je 0,5 mg in ga je treba počasi povečevati, kot je potrebno. Priporočeni intramuskularni odmerek je 0,025 do 0,05 mg/kg. Pri sočasni administraciji narkotikov je treba odmerek midazolama zmanjšati. Običajni odmerek je 2 do 3 mg.

Pediatrični bolniki

Novorojenčki in otroci, stari do 6 mesecev

Uporaba midazolama pri otrocih, mlajših od 6 mesecev, ni priporočljiva, ker so podatki o uporabi midazolama pri tej skupini otrok omejeni.

Otroci, starejši od 6 mesecev

Rektalno dajanje: skupni odmerek midazolama, ki je običajno v območju med 0,3 do 0,5 mg/kg, damo 15 do 30 minut pred uvodom v anestezijo. Raztopino iz ampule damo rektalno s plastičnim nastavkom, pritrjenim na injekcijsko brizgo. Če je količina raztopine premajhna, dodamo vodo za injekcije do skupne prostornine 10 ml.

Intramuskularna uporaba: ker je injekcija midazolama v mišico boleča, ta način dajanja uporabljamo le v izjemnih primerih. Primernejši način dajanja je rektalno. Intramuskularni odmerki midazolama med 0,08 mg/kg in 0,2 mg/kg so se pokazali kot učinkoviti in varni. Pri otrocih med enim in 15. letom starosti so odmerki glede na telesno maso sorazmerno večji kot pri odraslih.

Pri otrocih, lažjih od 15 kg, ni priporočljivo uporabljati raztopine midazolama v koncentraciji, večji od 1 mg/ml. Večjo koncentracijo je treba razredčiti na 1 mg/ml.

UVOD V ANESTEZIJO

Odrasli

Kadar midazolam uporabljamo za uvod v anestezijo pred uporabo drugih anestetikov, je odziv posameznega bolnika nanj različen. Odmerek moramo titrirati do želenega učinka glede na bolnikovo starost in klinično stanje. Če midazolam uporabljamo za uvod v anestezijo pred ali skupaj z ostalimi inhalacijskimi anestetiki ali anestetiki za intravensko dajanje, je treba začetni odmerek vsakega zdravila močno zmanjšati, včasih za toliko, da uporabimo samo 25 % običajnega začetnega odmerka posameznega zdravila. Želeno stopnjo anestezije dosežemo s postopnim in počasnim zvečevanjem

intravenskih odmerkov. Vsakokratno zvečanje ne sme presegati 5 mg in ga vbrizgavamo najmanj 20 do 30 sekund. Med posameznimi odmerki naj mineta vsaj 2 minuti.

Pri odraslih, mlajših od 60 let, ki prejmejo premedikacijo, običajno zadostuje odmerek 0,15 do 0,2 mg/kg.

Pri odraslih brez premedikacije, ki so mlajši od 60 let, je odmerek lahko večji (0,3 do 0,35 mg/kg intravensko). Če so za dosego uvoda v anestezijo potrebni še dodatni odmerki midazolama, ga

damo v odmerkih, ki znašajo približno 25 % bolnikovega začetnega odmerka. Lahko pa uvod v anestezijo dokončamo z inhalacijskimi anestetiki. Pri odpornejših bolnikih lahko odmerek

zvečamo na 0,6 mg/kg, vendar pa tako veliki odmerki lahko podaljšajo čas okrevanja.

Pri bolnikih, starejših od 60 let, oslabelih ali kronično bolnih, ki prejmejo premedikacijo, je treba odmerek močno zmanjšati, npr. do 0,05 do 0,15 mg/kg in ga dati intravensko v 20 do 30 sekundah ter pri tem upoštevati, da se učinek pokaže po 2 minutah.

Pri bolnikih, starejših od 60 let brez premedikacije, so za uvod v anestezijo ponavadi potrebni večji odmerki midazolama. Priporočen začetni odmerek je 0,15 do 0,3 mg/kg. Bolniki brez

premedikacije s hudimi sistemskimi boleznimi ali oslabeli bolniki potrebujejo za uvod v anestezijo manjše odmerke. Začetni odmerek 0,15 do 0,25 mg/kg ponavadi zadostuje.

SEDACIJA PRI KOMBINIRANI ANESTEZIJI

Odrasli

Midazolam lahko uporabljamo za sedacijo pri kombinirani anesteziji in to v majhnih intravenskih odmerkih (0,03 do 0,1 mg/kg) ali kot neprekinjeno intravensko infuzijo (0,03 do 0,1 mg/kg/h),

običajno skupaj z analgetiki. Velikost odmerka in časovni intervali med odmerki so odvisni od bolnikovega odziva.

Pri odraslih, starejših od 60 let, oslabelih ali kronično bolnih, so potrebni manjši vzdrževalni odmerki.

SEDACIJA V ENOTI ZA INTENZIVNO ZDRAVLJENJE

Želeno stopnjo sedacije dosežemo s postopnim titriranjem midazolama, ki ga vbrizgamo v bolusu v presledkih ali pa ga damo v neprekinjeni infuziji glede na klinično potrebo, telesno stanje in starost bolnika ter druga, sočasno uporabljena zdravila (glejte poglavje 4.5).

Odrasli

Začetni intravenski odmerek: 0,03 do 0,3 mg/kg damo počasi in postopno, v odmerkih po 1 do 2,5 mg, najmanj 20 do 30 sekund. Časovni presledek med posameznimi odmerki naj bo najmanj dve minuti.

Pri bolnikih s hipovolemijo, vazokonstrikcijo ali pri podhlajenih moramo odmerek zmanjšati ali opustiti.

Kadar dajemo midazolam skupaj z močnimi analgetiki, damo najprej slednje, zato da lahko sedativne učinke midazolama previdno titriramo na že obstoječo sedacijo, povzročeno z analgetiki.

Vzdrževalni intravenski odmerek: 0,03 do 0,2 mg/kg/h. Pri hipovolemiji, vazokonstrikciji ali

podhladitvi moramo vzdrževalne odmerke zmanjšati. Stopnjo sedacije moramo redno preverjati. Pri dolgotrajni sedaciji se lahko razvije toleranca, zato je treba odmerek povečati.

Novorojenčki in otroci, stari do 6 mesecev

Midazolam dajemo kot neprekinjeno intravensko infuzijo. Pri novorojenčkih, mlajših od 32 tednov gestacijske starosti, začnemo z odmerkom 0,03 mg/kg/h (0,5 μg/kg/min), pri novorojenčkih, starejših od 32 tednov gestacijske starosti ter pri otrocih, starih do 6 mesecev, pa z 0,06 mg/kg/h (1 μg/kg/min). Pri nedonošenčkih, novorojenčkih in otrocih, starih do 6 mesecev, se dajanje večjih začetnih intravenskih odmerkov za dosego terapevtske koncentracije v plazmi ne priporoča, raje se odločimo za večjo hitrost infuzije v prvih urah. Hitrost infuzije je treba skrbno in večkrat ponovno oceniti, še posebno po prvih 24 urah, predvsem zato, da zagotovimo dajanje najmanjšega možnega, še

učinkovitega odmerka in preprečimo možnost kopičenja zdravila.

Hitrost dihanja in nasičenost arterijske krvi s kisikom moramo pazljivo nadzorovati.

Otroci, starejši od 6 mesecev

Pri intubiranih in nadzorovano predihavanih bolnih otrocih je začetni intravenski odmerek midazolama 0,05 do 0,2 mg/kg, ki ga dajemo počasi 2 do 3 minute za dosego želenih kliničnih

učinkov. Midazolama intravensko ne smemo vbrizgati hitro. Začetnemu odmerku sledi neprekinjena intravenska infuzija s hitrostjo 0,06 do 0,12 mg/kg/h (1 do 2 μg/kg/min). Hitrost infuzije lahko

povečamo ali zmanjšamo (po navadi do 25 % začetne hitrosti infuzije ali hitrosti nadaljnjih infuzij) glede na potrebe. Za povečanje ali vzdrževanje želenega učinka lahko damo dodatne intravenske odmerke midazolama.

Pri bolnikih, ki so hemodinamsko ogroženi, dajemo midazolam zelo previdno, počasi in v majhnih odmerkih ter jih pri tem ves čas nadzorujemo, da ne postanejo hemodinamsko nestabilni (npr. hipotenzivni). Ti bolniki so tudi občutljivi za zaviralni učinek midazolama na dihanje, zato pri njih vedno nadzorujemo hitrost dihanja in nasičenost arterijske krvi s kisikom.

Pri nedonošenčkih, novorojenčkih in otrocih, lažjih od 15 kg, uporaba raztopine midazolama v koncentraciji, večji od 1 mg/ml, ni priporočljiva. Večje koncentracije je treba razredčiti na 1 mg/ml.

Uporaba pri posebnih skupinah Bolniki z ledvično okvaro

Pri bolnikih z ledvično okvaro (očistek kreatinina < 10 ml/min (0,167 ml/s)) je farmakokinetika nevezanega midazolama po enkratnem intravenskem odmerku podobna kot pri zdravih prostovoljcih. Pri bolnikih z ledvično okvaro, ki so se zdravili v enotah za intenzivno zdravljenje in so prejemali dolgotrajne infuzije midazolama, pa je bil sedativni učinek znatno daljši, najverjetneje zaradi

kopičenja α-hidroksimidazolam glukoronida.

Specifičnih podatkov o uporabi midazolama za uvod v anestezijo pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina pod 30 ml/min (0,5 ml/s)) ni na voljo.

Bolniki z jetrno okvaro

Pri bolnikih z jetrno okvaro je očistek kreatinina pri intravenskem dajanju midazolama zmanjšan, posledično se podaljša končna razpolovna doba. Zaradi tega so klinični učinki lahko močnejši in

podaljšani. Priporočeni odmerek midazolama je zato morda treba zmanjšati, zagotoviti pa je treba tudi ustrezen nadzor življenjskih znakov (glejte poglavje 4.4).

Pediatrični bolniki

Glejte zgoraj in poglavje 4.4.

Zdravila ne smemo uporabljati pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za midazolam ali katerokoli pomožno snov.

Zdravila ne smemo uporabljati za sedacijo pri ohranjeni zavesti pri bolnikih, ki imajo hudo dihalno stisko ali akutno zavoro dihanja.

Midazolam lahko dajejo le izkušeni zdravniki v okolju, ki v celoti omogoča nadzor in podporo delovanju dihalnega in srčno-žilnega sistema. Osebje mora biti posebej izučeno za prepoznavanje pričakovanih neželenih dogodkov in če do njih pride, tudi za ustrezno ukrepanje in kardiopulmonalno oživljanje. Poročali so o hudih neželenih dogodkih, povezanih z dihali in srčno-žilnim sistemom. Ti so vključevali zavoro dihanja, apnejo ter zastoj dihanja in/ali srca. Pojav teh življenjsko ogrožajočih stanj je verjetnejši, če zdravilo vbrizgamo prehitro ali damo velik odmerek (glejte poglavje 4.8).

Posebna pozornost je potrebna pri dajanju zdravila za sedacijo pri ohranjeni zavesti pri bolnikih z okvaro respiratorne funkcije.

Bolni otroci, mlajši od 6 mesecev, so še posebno občutljivi za obstrukcijo dihalnih poti in hipoventilacijo, zato je pri njih nujno potrebno postopno dajanje zdravila v majhnih odmerkih do želenega kliničnega učinka ter skrbno spremljanje hitrosti dihanja in nasičenosti arterijske krvi s kisikom.

Če midazolam uporabljamo za premedikacijo, je treba bolnika po prejetem odmerku ustrezno

opazovati, saj so različno občutljivi za midazolam, pojavijo pa se lahko tudi simptomi prevelikega odmerjanja.

Posebno pozorni moramo biti pri dajanju midazolama bolnikom z velikim tveganjem, in sicer:

• odraslim, starejšim od 60 let,

• oslabelim ali bolnikom s kroničnimi boleznimi, npr.:

  • bolnikom s kronično respiracijsko insuficienco,

  • bolnikom s kronično ledvično odpovedjo, z oslabljenim delovanjem jeter ali srca,

  • bolnim otrokom, predvsem tistim z nestabilnim delovanjem srčno-žilnega sistema.

Bolnikom z zelo velikim tveganjem moramo dati manjše odmerke (glejte poglavje 4.2) in stalno nadzorovati zgodnje znake sprememb življenjskih funkcij.

Tako kot pri uporabi vseh učinkovin z zaviralnim delovanjem na osrednje živčevje in/ali mišičnih relaksantih, moramo biti tudi pri uporabi midazolama pri bolnikih z miastenijo gravis še posebno previdni.

Toleranca

Pri dolgotrajni uporabi midazolama za sedacijo v enotah za intenzivno zdravljenje so opisani primeri delne izgube učinkovitosti zdravila.

Odvisnost

Pri dolgotrajni uporabi midazolama v enotah za intenzivno zdravljenje je treba upoštevati, da se lahko razvije fizična odvisnost na midazolam. Tveganje se povečuje z velikostjo odmerka in trajanjem

zdravljenja; večje pa je tudi pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi zlorabe alkohola in/ali nedovoljenih drog (glejte poglavje 4.8).

Odtegnitveni simptomi

Med dolgotrajno uporabo midazolama v enoti za intenzivno zdravljenje se lahko razvije fizična odvisnost. Zato se lahko pojavijo odtegnitveni simptomi pri nenadni prekinitvi zdravljenja z midazolamom. Pojavijo se lahko naslednji simptomi: glavobol, bolečina v mišicah, anksioznost,

napetost, vznemirjenost, zmedenost, razdražljivost, rebound nespečnost, spremembe razpoloženja, halucinacije in krči. Ker je možnost pojava odtegnitvenih simptomov večja pri nenadni prekinitvi zdravljenja, je priporočljivo postopno zmanjševanje odmerkov.

Amnezija

Midazolam povzroča anterogradno amnezijo (pogosto je ta učinek zelo zaželen, predvsem pred in med operativnimi in diagnostičnimi posegi). Trajanje amnezije je neposredno povezano z velikostjo danega odmerka. Podaljšanje amnezije lahko pomeni težave pri ambulantnih bolnikih, ki so po posegu

odpuščeni domov. Po parenteralnem dajanju midazolama lahko bolnike iz bolnišnice ali zdravniške ordinacije odpustimo samo v spremstvu.

Paradoksne reakcije

Pri uporabi midazolama so poročali o paradoksnih reakcijah, kot so agitacija, nehoteni gibi (vključno s tonično-kloničnimi krči in mišičnim tremorjem), hiperaktivnost, sovražnost, izbruhi besa, agresivnost, napadi vznemirjenja in napadalnost. Te reakcije se lahko pojavijo pri dajanju velikih odmerkov in/ali prehitrem vbrizganju zdravila. Največjo pogostnost teh reakcij so opazili pri otrocih in starejših.

Spremenjeno izločanje midazolama

Izločanje midazolama je lahko spremenjeno pri bolnikih, ki prejemajo učinkovine, ki zavirajo ali spodbujajo citokrom CYP3A4, zato bo morda treba odmerek midazolama ustrezno prilagoditi (glejte poglavje 4.5).

Izločanje midazolama je lahko zakasnjeno tudi pri bolnikih z motenim delovanjem jeter, majhnim minutnim volumnom srca in pri novorojenčkih (glejte poglavje 5.2).

Nedonošenčki in novorojenčki

Zaradi zvečanega tveganja za nastanek apneje je potrebna velika previdnost pri sedaciji neintubiranih nedonošenčkov in bivših nedonošenčkov. Pazljivo je treba spremljati hitrost dihanja in nasičenost arterijske krvi s kisikom.

Pri novorojenčkih se moramo izogibati hitremu vbrizgavanju zdravila.

Novorojenčki imajo zmanjšane in/ali nedozorele organske funkcije in tudi učinki midazolama na dihanje so pri njih močneje izraženi in dolgotrajnejši.

Pri bolnih otrocih z nestabilnim srčno-žilnim sistemom so poročali o neželenih hemodinamskih učinkih. Pri teh bolnikih zato midazolama v veno ne smemo dajati hitro.

Pediatrični bolniki, stari do 6 mesecev

Pri teh bolnikih je midazolam indiciran le za sedacijo v enotah intenzivnega zdravljenja.

Pediatrični bolniki, stari do 6 mesecev, so še posebno občutljivi za obstrukcijo dihalnih poti in hipoventilacijo, zato je pri njih nujno, da odmerke na podlagi kliničnih učinkov povečujemo po malem in da skrbno nadziramo hitrost dihanja in nasičenost krvi s kisikom (glejte tudi zgoraj, podpoglavje Nedonošenčki).

Sočasna uporaba alkohola oziroma zaviralcev osrednjega živčnega sistema

Sočasni uporabi midazolama in alkohola in/ali zaviralcev centralnega živčnega sistema se je treba izogibati. Ob taki sočasni uporabi se lahko klinični učinki midazolama, verjetno vključno s hudo sedacijo ali klinično pomembno zavoro dihanja, povečajo (glejte poglavje 4.5).

Bolniki, ki imajo v anamnezi zlorabo alkohola ali nedovoljenih drog

Pri bolnikih, ki imajo v anamnezi zlorabo alkohola ali nedovoljenih drog, se je treba izogibati uporabi midazolama ali drugih benzodiazepinov.

Kriteriji za odpust bolnika

Potem ko bolniki prejmejo midazolam, se jih lahko odpusti iz bolnišnice ali ambulante, samo če to dovoli zdravnik, ki jih je zdravil, in če jih pri tem nekdo spremlja. Priporočljivo je tudi, da ima bolnik na poti domov spremstvo.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ampulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Farmakokinetika medsebojnega delovanja zdravil

Presnova midazolama poteka s pomočjo izoencima CYP3A4.

Zaviralci citokroma CYP3A4 lahko zelo povečajo plazemsko koncentracijo midazolama, spodbujevalci pa zelo zmanjšajo. Posledično oboji vplivajo tudi na učinke midazolama, zaradi česar je treba odmerke midazolama ustrezno prilagoditi.

Farmakokinetika medsebojnega delovanja med midazolamom in zaviralci ter spodbujevalci citokroma CYP3A4 je bolj izražena pri peroralni kot intravenski uporabi midazolama, predvsem zato, ker se citokrom CYP3A4 nahaja tudi v zgornjem delu prebavnega trakta. Pri peroralnem vnosu zdravila se spremenita sistemski očistek in razpoložljivost, pri parenteralnem vnosu pa sprememba nastane samo v sistemskem očistku. Po enkratnem odmerku midazolama, danega intravensko, bo zaradi zaviranja citokroma CYP3A4 vpliv na največji klinični učinek manjši, medtem ko bo trajanje učinka

podaljšano. Pri podaljšanem odmerjanju midazolama ob zaviranju citokroma CYP3A4 pa bosta velikost in trajanje učinka povečana.

Študij o vplivu modulacije citokroma CYP3A4 na farmakokinetiko midazolama po rektalnem in

intramuskularnem vnosu ni na voljo. Pričakuje se, da bodo ta medsebojna delovanja manj izražena pri rektalnem kot peroralnem vnosu, saj se se pri rektalnem vnosu prebavni trakt obide. Učinki modulacije citokroma CYP3A4 pri intramuskularni uporabi zdravila pa naj se ne bi bistveno razlikovali od tistih, ki so jih opazili pri midazolamu, danem intravensko.

Med uporabo midazolama je priporočljivo, da klinične učinke in življenjske znake skrbno nadzorujemo, pri tem je treba upoštevati tudi, da so lahko močnejši in trajajo dlje, če se hkrati uporabljajo, pa čeprav samo v enkratnem odmerku, zaviralci citokroma CYP3A4. Pri dajanju velikih odmerkov ali dolgotrajnih infuzij midazolama bolnikom, ki prejemajo močne zaviralce citokroma CYP3A4, npr. med zdravljenjem v enoti za intenzivno zdravljenje, pa se lahko pojavijo dolgotrajni hipnotični učinki, okrevanje je lahko zakasnelo, mogoča pa je tudi zavora dihanja. Zato je pri teh bolnikih treba odmerke prilagoditi.

V zvezi s spodbujanjem citokroma CYP3A4 je treba upoštevati, da ta proces potrebuje nekaj dni, da doseže svoj največji učinek, in tudi nekaj dni, da preneha. V nasprotju z nekajdnevnim zdravljenjem s spodbujevalcem, se pri kratkotrajnem zdravljenju pričakuje manj očitno medsebojno delovanje med drugimi zdravili in midazolamom. Vendar pa pri močnih spodbujevalcih tudi po kratkotrajnem zdravljenju pomembnega spodbujanja ne moremo izključiti.

Ni znano, da bi midazolam spreminjal farmakokinetiko drugih zdravil.

Zdravila, ki zavirajo citokrom CYP3A4 Azolni antimikotiki:

Ketokonazol je povečal plazemsko koncentracijo midazolama, danega intravensko, za petkrat, medtem ko se je njegova končna razpolovna doba podaljšala za približno trikrat. Če želimo dati midazolam parenteralno sočasno z močnim zaviralcem citokroma CYP3A4 ketokonazolom, je treba to storiti v enoti intenzivnega zdravljenja ali podobnem okolju, ki omogoča skrben klinični nadzor in primerno medicinsko ukrepanje v primeru zavore dihanja in/ali podaljšane sedacije. Razmisliti je treba o primerni razporeditvi in prilagajanju odmerkov, še posebno če damo

intravensko več kot en odmerek midazolama. Enaka priporočila se lahko uporabijo tudi za druge azolne antimikotike (glejte naprej), saj so, čeprav manj pogosto, poročali o povečanih sedativnih učinkih midazolama, danega intravensko.

Vorikonazol je povečal izpostavitev midazolamu, danem intravensko, za trikrat, njegovo razpolovno dobo izločanja pa za približno trikrat.

Flukonazol in itrakonazol sta oba povečala plazemsko koncentracijo midazolama, danega intravensko, za dva- do trikrat, končna razpolovna doba midazolama se je po uporabi itrakonazola povečala za 2,4-krat, po uporabi flukonazola pa za 1,5-krat.

Posakonazol je povečal plazemsko koncentracijo midazolama, danega intravensko, za približno dvakrat.

Upoštevati je treba, da je izpostavitev midazolamu izrazito večja v primerjavi z zgoraj omenjenimi, če ga dajemo peroralno, še posebno skupaj s ketokonazolom, itrakonazolom in vorikonazolom.

Midazolam v ampulah za peroralno uporabo ni indiciran.

Makrolidni antibiotiki

Eritromicin je povečal plazemsko koncentracijo midazolama, danega intravensko, za približno 1,6- do 2-krat, zaradi česar se je končna razpolovna doba midazolama podaljšala za 1,5- do 1,8-krat.

Klaritromicin je povečal plazemsko koncentracijo midazolama do 2,5-krat, zaradi česar se je končna razpolovna doba podaljšala za 1,5- do 2-krat.

Dodatne informacije o peroralnem vnosu midazolama:

Roksitromicin: podatkov o uporabi midazolama, danega intravensko, v kombinaciji z roksitromicinom ni na voljo. Opazili pa so blag učinek na končno razpolovno dobo midazolama, danega peroralno v obliki tablet. Končna razpolovna doba se je podaljšala za 30 %, kar kaže na to, da naj bi bili učinki roksitromicina na midazolam, dan intravensko, majhni.

Zaviralci proteaze HIV

Sakvinavir in drugi zaviralci proteaze HIV: sočasna uporaba midazolama in zaviralcev proteaze lahko povzroči veliko povečanje koncentracije midazolama. Po sočasni uporabi ritonavirja, ki je spodbujevalec lopinavirja, se je plazemska koncentracija midazolama, danega intravensko,

povečala za 5,4-krat, s čimer je bilo povezano tudi podobno podaljšanje končne razpolovne dobe. Če želimo dati midazolam parenteralno sočasno z zaviralci proteaze HIV, je treba to storiti kot pri zgoraj opisanem sočasnem dajanju azolnega antimikotika ketokonazola.

Dodatne informacije o peroralnem vnosu midazolama:

Na podlagi podatkov o uporabi drugih zaviralcev citokroma CYP3A4 se pričakuje, da bodo po uporabi midazolama, danega peroralno, njegove plazemske koncentracije pomembno večje. Zato zaviralcev proteaze ne smemo uporabljati hkrati z midazolamom, danim peroralno.

Blokatorji kalcijevih kanalov

Diltiazem: enkratni odmerek diltiazema je plazemsko koncentracijo midazolama, danega

intravensko, povečal za približno 25 %, končna razpolovna doba pa je bila podaljšana za 43 %.

Dodatne informacije o peroralnem vnosu midazolama:

Verapamil in diltiazem sta povečala plazemsko koncentracijo midazolama, danega peroralno, verapamil za trikrat, diltiazem za štirikrat. Končna razpolovna doba midazolama se je ob uporabi verapamila podaljšala za 41 %, ob uporabi diltiazema pa za 49 %.

Različna druga zdravila/rastlinski pripravki

Atorvastatin je za 1,4-krat povečal plazemsko koncentracijo midazolama, danega intravensko v primerjavi s kontrolno skupino.

Dodatne informacije o peroralnem vnosu midazolama:

Nefazodon je povečal plazemsko koncentracijo midazolama, danega peroralno, za 4,6-krat, končno razpolovno dobo pa podaljšal za 1,6-krat.

Aprepitant, dan v odmerku 80 mg/dan, je od odmerka odvisno povečal plazemsko koncentracijo midazolama, danega peroralno, za 3,3-krat, v povezavi s tem se je končna razpolovna doba

podaljšala za približno dvakrat.

Zdravila, ki spodbujajo citokrom CYP3A4

Če so bolniki 7 dni prejemali rifampicin v odmerku 600 mg, se je plazemska koncentracija midazolama, danega intravensko, zmanjšala za približno 60 %. Končna razpolovna doba se je skrajšala za približno 50 do 60 %.

Dodatne informacije o peroralnem vnosu midazolama:

Rifampicin je pri zdravih osebah zmanjšal plazemsko koncentracijo midazolama, danega peroralno, za 96 %, njegovi psihomotorni učinki pa so se skoraj v celoti izgubili.

Karbamezepin/fenitoin: ponavljajoči se odmerki karbamazepina ali fenitoina so povzročili

zmanjšanje plazemske koncentracije midazolama, danega peroralno, za do 90 % in skrajšanje končne razpolovne dobe za 60 %.

Efavirenz: razmerje med presnovkom α-hidroksimidazolamom, ki nastane med presnovo s citokromom CYP3A4, in midazolamom se je petkrat povečalo, kar potrjuje spodbujevalni učinek efavirenza na citokrom CYP3A4.

Rastlinski pripravki in hrana

Šentjanževka je zmanjšala plazemsko koncentracijo midazolama za približno 20 do 40 %, s tem povezano se je končna razpolovna doba skrajšala za približno 15 do 17 %. Spodbujevalni učinek na citokrom CYP3A4 se lahko razlikuje glede na različne izvlečke šentjanževke.

Farmakodinamsko medsebojno delovanje med zdravili

Sočasna uporaba midazolaza z drugimi sedativi/hipnotičnimi zdravili in zaviralci osrednjega živčnega sistema, vključno z alkoholom, lahko privede do povečane sedacije in zavore dihanja.

Primeri teh zdravil so derivati opiatov (kadar jih uporabljamo kot analgetike, antitusike ali za nadomestno zdravljenje), antipsihotiki, drugi benzodiazepini, ki se uporabljajo kot anksiolitiki ali hipnotiki, barbiturati, propofol, ketamin, etomidat, sedativni antidepresivi, starejši H1-antihistaminiki in antihipertenzivi s centralnim delovanjem.

Alkohol lahko znatno poveča sedativni učinek midazolama. Pri zdravljenju z midazolamom uživanje alkohola ni dovoljeno (glejte poglavje 4.4).

Midazolam zmanjša minimalno alveolarno koncentracijo (MAC) inhalacijskih anestetikov.

O varni uporabi midazolama med nosečnostjo ni dovolj podatkov.

Študije na živalih kažejo, da midazolam nima teratogenega učinka, opazili pa so toksični vpliv na plod, tako kot pri drugih benzodiazepinih. Podatki o vplivu na nosečnost za prvi dve trimesečji niso na voljo.

Uporaba midazolama v zadnjem trimesečju nosečnosti, med porodom ali za uvod v anestezijo pri

carskem rezu je povzročila neželene učinke pri materi in plodu (nevarnost aspiracije želodčne vsebine pri materi, motnje srčnega utripa pri plodu, hipotonijo, oslabljeno sesanje, podhlajenost in zmerno zavoro dihanja pri novorojenčkih).

Če so matere v zadnjih mesecih nosečnosti redno jemale benzodiazepine, se pri novorojenčku lahko razvije fizična odvisnost in v poporodnem obdobju pojavijo odtegnitveni simptomi.

Midazolam med nosečnostjo lahko uporabljamo, vendar samo če je to nujno potrebno. Uporabi midazolama se pri porodu s carskim rezom izogibamo.

Pri dajanju midazolama nosečnici blizu roka poroda je treba upoštevati tveganje za novorojenčka.

Midazolam v majhnih količinah prehaja v materino mleko. Doječe matere moramo opozoriti, naj 24 ur po prejetju midazolama ne dojijo.

Zdravilo Dormicum ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Sedacija, amnezija, oslabljena koncentracija in oslabljene mišične funkcije lahko različno vplivajo na sposobnost za upravljanje motornih vozil ali težkih strojev. Pred dajanjem midazolama moramo bolnika opozoriti, naj ne vozi ali upravlja težkih strojev do popolnega okrevanja. Zdravnik odloči o tem, kdaj lahko bolnik ponovno vozi ali upravlja stroje.

Priporočljivo je, da ima bolnik pri odpustu domov spremstvo.

Pri intravenski uporabi midazolama so se (pogostnost ni znana in je ni mogoče oceniti iz podatkov, ki so na voljo) pojavili naslednji neželeni učinki:

Bolezni imunskega sistema: splošne preobčutljivostne reakcije (kožne reakcije, reakcije srčno-žilnega sistema, bronhospazem), anafilaktični šok.

Psihiatrične motnje: stanje zmedenosti, evforično razpoloženje, halucinacije.

Predvsem pri otrocih in starejših so poročali tudi o paradoksnih reakcijah, kot je npr. agitacija, nehoteni gibi (vključno s tonično-kloničnimi gibi in mišičnim tremorjem), hiperaktivnost, sovražno razpoloženje, bes, agresivnost, nenaden pojav razburjenosti in napadi.

Odvisnost: po dajanju midazolama celo v terapevtskih odmerkih se lahko razvije fizična odvisnost. Po dolgotrajnem intravenskem dajanju lahko prekinitev, zlasti nenadna prekinitev dajanja zdravila povzroči nastanek odtegnitvenega sindroma, vključno z odtegnitvenimi krči (glejte poglavje 4.4).

Bolezni živčevja: podaljšana sedacija, zmanjšana budnost, somnolenca, glavobol, omotica, ataksija, pooperativna sedacija, anterogradna amnezija, katere trajanje je neposredno povezano z velikostjo

danega odmerka. Anterogradna amnezija je lahko še vedno prisotna tudi po koncu posega, opisani pa so tudi redki primeri podaljšane amnezije.

Pri nedonošenčkih in novorojenčkih so poročali o krčih.

Srčne bolezni: pojavili so se hudi srčno-žilni neželeni dogodki. Med temi so bili zastoj srca, hipotenzija, bradikardija, vazodilatacija. Večja verjetnost je, da se ta življenjsko ogrožajoča stanja pojavijo pri odraslih, starejših od 60 let, in pri bolnikih s predhodno dihalno stisko ali poslabšanim

delovanjem srca, še posebno pri hitrem vbrizgavanju ali prevelikih odmerkih zdravila (glejte poglavje 4.4).

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: pojavili so se hudi neželeni dogodki, povezani s srčno-žilnim sistemom in dihali. Med temi so bili zavora dihanja, apneja, zastoj dihanja, dispneja in laringospazem. Večja verjetnost je, da se ta življenjsko ogrožajoča stanja pojavijo pri odraslih, starejših od 60 let, in pri bolnikih s predhodno dihalno stisko ali poslabšanim delovanjem srca, še posebno pri hitrem vbrizgavanju ali prevelikih odmerkih zdravila (glejte poglavje 4.4).

Kolcanje.

Bolezni prebavil: slabost, bruhanje, zaprtje, suha usta.

Bolezni kože in podkožja: kožni izpuščaj, urtikarija, srbež.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: rdečina in bolečina na mestu vbrizganja, tromboflebitis, tromboza.

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih: pri starejših, ki so uporabljali benzodiazepine, so poročali o povečani nevarnosti padcev in zlomov.

Simptomi

Tako kot drugi benzodiazepini tudi midazolam pogosto povzroča omotičnost, ataksijo, disartrijo in nistagmus. Preveliko odmerjanje midazolama je redko življenjsko ogrožajoče, če se zdravilo jemlje samo, lahko pa vodi do arefleksije, apneje, hipotenzije, zavore v delovanju srčno-žilnega sistema in dihal in v redkih primerih do kome. Če pri bolniku nastopi koma, običajno traja nekaj ur, lahko pa je

daljša in ciklična, posebno pri starejših bolnikih. Učinki benzodiazepinov na zavoro delovanja dihal so resnejši pri bolnikih z boleznimi dihal.

Benzodiazepini povečajo učinke drugih zaviralcev osrednjega živčnega sistema, vključno z alkoholom.

Zdravljenje

Za nadzor bolnikovih življenjskih znakov in izvajanje podpornih ukrepov se odločamo glede na

bolnikovo klinično stanje. Zlasti v primeru učinkov povezanih s srčno-žilnim sistemom in dihali ali osrednjega živčnega sistema lahko bolniki potrebujejo simptomatsko zdravljenje.

Če se zdravilo daje peroralno, je treba s primerno metodo, npr. zdravljenjem z aktivnim ogljem v 1 do 2 urah po prejetju peroralnega odmerka midazolama, preprečiti nadaljnjo absorpcijo zdravila. Če aktivno oglje uporabimo pri omotičnih bolnikih, je treba pri njih obvezno zaščititi dihalne poti. Če

bolniki zaužijejo kombinacijo zdravil, pride v poštev izpiranje želodca, vendar ne kot rutinski poseg.

Če je zavora osrednjega živčnega sistema huda, je treba razmisliti o uporabi flumazenila, benzodiazepinskega antagonista. Tega lahko damo le v strogo nadzorovanih razmerah. Ker ima kratko razpolovno dobo (približno eno uro), je treba bolnike, ki so prejeli flumazenil, po tem, ko so njegovi

učinki izzveneli, še vedno nadzorovati. Izjemna previdnost je potrebna tudi, če flumazenil uporabljamo hkrati z zdravili, ki zmanjšajo dražljaj za krče (npr. triciklični antidepresivi). Za nadaljnje informacije o pravilni uporabi flumazenila preberite povzetek glavnih značilnosti tega zdravila.