SPRYCEL 100 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo SPRYCEL je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov:

• z na novo diagnosticirano kronično mieloično levkemijo (KML) s prisotnostjo kromosoma Philadelphia (Ph+) v kroničnem obdobju.

• s KML v kroničnem obdobju, obdobju pospešenega poteka ali obdobju blastne preobrazbe, ki se na predhodna zdravljenja, vključno z imatinibom, niso odzvali ali jih niso prenašali.

• s Ph+ akutno limfoblastno levkemijo (ALL) in KML v obdobju limfoblastne preobrazbe, ki se na predhodna zdravljenja niso odzvali ali jih niso prenašali.

  Zdravilo SPRYCEL je indicirano za zdravljenje pediatričnih bolnikov:

• z na novo diagnosticirano Ph+ KML v kroničnem obdobju (Ph+ KML-KO) ali s Ph+ KML-KO, ki se na predhodno zdravljenje, vključno z imatinibom, ni odzvala ali pa bolniki zdravljenja niso prenašali.

• z na novo diagnosticirano Ph+ ALL v kombinaciji s kemoterapijo.

Zdravljenje sme uvesti le zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem bolnikov z levkemijo.

Odmerjanje

Odrasli bolniki

Priporočeni začetni odmerek za zdravljenje KML v kroničnem obdobju je 100 mg dasatiniba enkrat na dan.

Priporočeni začetni odmerek za zdravljenje KML v obdobju pospešenega poteka in obdobju mieloblastne ali limfoblastne preobrazbe (napredovalo obdobje) ali zdravljenje Ph+ ALL je 140 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija (Ph+ KML-KO in Ph+ ALL)

Pri otrocih in mladostnikih odmerjanje temelji na telesni masi (glejte preglednico 1). Dasatinib se uporablja peroralno enkrat na dan v obliki SPRYCEL filmsko obloženih tablet ali SPRYCEL praška za peroralno suspenzijo (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila SPRYCEL prašek za peroralno suspenzijo). Odmerek je treba preračunati vsake 3 mesece na osnovi spremembe telesne mase, po potrebi pa tudi pogosteje. Pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 10 kg, uporaba tablet ni priporočljiva; pri teh bolnikih je treba uporabljati prašek za peroralno suspenzijo. Priporoča se povečanje ali zmanjšanje odmerka na osnovi odziva in prenašanja zdravila pri vsakem posameznem bolniku. Pri otrocih, mlajših od 1 leta, ni izkušenj z zdravljenjem z zdravilom SPRYCEL.

Zdravili SPRYCEL filmsko obložene tablete in SPRYCEL prašek za peroralno suspenzijo nista bioekvivalentni. Pri bolnikih, ki lahko pogoltnejo tablete, in želijo preiti z zdravljenja z zdravilom SPRYCEL prašek za peroralno suspenzijo na zdravljenje z zdravilom SPRYCEL v obliki tablet ali pri bolnikih, ki ne morejo pogoltniti tablet, in želijo preiti z zdravljenja s tabletami na zdravljenje s peroralno suspenzijo se zdravljenje lahko zamenja, vendar pa je pri tem treba upoštevati ustrezna priporočila za odmerjanje posamezne farmacevtske oblike.

Priporočeni začetni dnevni odmerek zdravila SPRYCEL v obliki tablet pri pediatričnih bolnikih je prikazan v preglednici 1.

a Pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 10 kg, uporaba tablet ni priporočljiva; pri teh bolnikih je treba uporabljati prašek za peroralno suspenzijo.

Trajanje zdravljenja

V kliničnih študijah je zdravljenje z zdravilom SPRYCEL pri odraslih bolnikih s Ph+ KML-KO, s KML v obdobju pospešenega poteka, obdobju mieloblastne ali limfoblastne preobrazbe (napredovalo obdobje), ali s Ph+ ALL in pediatričnih bolnikih s Ph+ KML-KO trajalo, dokler bolezen ni napredovala oziroma dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Učinek prekinitve zdravljenja po dosegu citogenetskega ali molekularnega odziva [vključno s popolnim citogenetskim odzivom (CCyR), dobrim molekularnim odzivom (MMR) in MR4.5] na dolgoročni izid bolezni ni bil raziskan.

V kliničnih študijah je zdravljenje z zdravilom SPRYCEL pri pediatričnih bolnikih s Ph+ ALL trajalo neprekinjeno, dodano je bilo k zaporednim blokom osnovne kemoterapije, zdravljenje pa je trajalo največ dve leti. Pri bolnikih z naknadno presaditvijo krvotvornih matičnih celic se zdravilo SPRYCEL lahko uporablja še dodatno leto po presaditvi.

Za dosego priporočenega odmerka je zdravilo SPRYCEL na voljo v obliki 20 mg, 50 mg, 70 mg,

80 mg, 100 mg in 140 mg filmsko obloženih tablet in v obliki praška za peroralno suspenzijo (10 mg/ml suspenzije po rekonstituciji). Odmerek je treba povečati ali zmanjšati v skladu z bolnikovim odzivom na zdravljenje in prenašanjem zdravila.

Povečevanje odmerka

V kliničnih študijah so pri odraslih bolnikih s KML in Ph+ ALL, pri katerih hematološki ali citogenetski odziv z uporabo priporočenega začetnega odmerka ni bil dosežen, odmerek povečali na 140 mg enkrat na dan (KML v kroničnem obdobju) ali 180 mg enkrat na dan (KML v napredovalem obdobju ali Ph+ ALL).

Pri pediatričnih bolnikih s Ph+ KML-KO, ki zdravljenje prenašajo, vendar pa v priporočenih časovnih točkah glede na trenutne smernice zdravljenja ne dosežejo hematološkega, citogenetskega in molekularnega odziva, priporočamo naslednja povečanja odmerka, ki so prikazana v preglednici 2.

Pri pediatričnih bolnikih s Ph+ ALL povečevanje odmerka ni priporočljivo, saj se pri teh bolnikih zdravilo SPRYCEL uporablja v kombinaciji s kemoterapijo.

Prilagoditev odmerka glede na neželene učinke Mielosupresija

V kliničnih študijah so mielosupresijo nadzirali s prekinitvijo zdravljenja, z zmanjšanjem odmerka ali izključitvijo iz študijskega zdravljenja. Bolniki so po potrebi prejeli transfuzijo trombocitov ali eritrocitov. Bolniki z rezistentno mielosupresijo so prejeli hematopoetski rastni faktor.

Smernice za prilagoditev odmerka pri odraslih so povzete v preglednici 3, pri pediatričnih bolnikih s Ph+ KML-KO pa v preglednici 4. Smernice za pediatrične bolnike s Ph+ ALL, ki se zdravijo v kombinaciji s kemoterapijo, so navedene v ločenem odstavku, ki sledi preglednicam.

Preglednica 3: Prilagoditve odmerka v primeru pojava nevtropenije ali trombocitopenije pri odraslih

1. Če citopenija ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje, dokler absolutno število nevtrofilcev ne doseže ≥ 1,0 × 10⁹/l in trombocitov ≥ 20 × 10⁹/l in nato ponovno uvedite običajni začetni odmerek.

2. Če se citopenija ponovi, ponovite postopek, opisan pod zaporedno številko 1, in nato ponovno uvedite zdravljenje, in sicer z zmanjšanim odmerkom 100 mg enkrat na dan (druga ponovitev) ali 80 mg enkrat na dan (tretja ponovitev).

Preglednica 4: Prilagoditve odmerka v primeru pojava nevtropenije ali trombocitopenije pri pediatričnih bolnikih s Ph+ KML-KO

1. Če citopenija traja več kot 3 tedne, preverite, če je citopenija povezana z levkemijo (aspiracija ali biopsija kostnega mozga).

2. Če citopenija ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje, dokler absolutno število nevtrofilcev ne doseže

3. Če se citopenija ponovi, ponovite aspiracijo/biopsijo kostnega mozga in nato ponovno uvedite zdravljenje z zmanjšanim odmerkom.

*manjši odmerek v obliki tablet ni na voljo

Če se pri pediatričnih bolnikih s Ph+ KML-KO med popolnim hematološkim odzivom (CHR) nevtropenija ali trombocitopenija stopnje ≥ 3 ponovi, je treba zdravljenje z zdravilom SPRYCEL prekiniti, nato pa se ga lahko uvede v zmanjšanem odmerku. Pri zmernih stopnjah citopenije in odzivnosti bolezni je treba odmerke po potrebi začasno zmanjšati.

Pri pediatričnih bolnikih s Ph+ ALL v primeru pojava hematoloških toksičnosti

stopnje 1 do 4 odmerka ni priporočljivo prilagajati. Če zaradi nevtropenije in/ali trombocitopenije pride do odložitve naslednjega bloka zdravljenja za več kot 14 dni, je treba zdravljenje z zdravilom SPRYCEL prekiniti in ga nato znova uvesti v enakem odmerku, ko se začne naslednji blok zdravljenja. Če nevtropenija in/ali trombocitopenija vztrajata in se naslednji blok zdravljenja odloži še za dodatnih 7 dni, je treba ovrednotiti kostni mozeg in določiti celularnost in odstotek blastov. Če je celularnost kostnega mozga < 10 %, je treba zdravljenje z zdravilom SPRYCEL prekiniti, dokler absolutno število nevtrofilcev ne doseže > 500/μl (0,5 × 10⁹/l), v tem trenutku pa se zdravljenje lahko nadaljuje v celotnem odmerku. Če je celularnost kostnega mozga > 10 %, se lahko razmisli o nadaljevanju zdravljenja z zdravilom SPRYCEL.

Nehematološki neželeni učinki

Če se med zdravljenjem z dasatinibom pojavi zmerni nehematološki neželeni učinek (stopnje 2), je treba zdravljenje prekiniti, dokler neželeni učinek ne mine oziroma se vrednosti ne vrnejo na izhodiščne vrednosti. Če se je neželeni učinek pojavil prvič, se lahko zdravljenje nadaljuje z istim odmerkom, če pa se je neželeni učinek pred tem že pojavil, je treba zdravljenje nadaljevati z zmanjšanim odmerkom. Če se med zdravljenjem z dasatinibom pojavi resen nehematološki neželeni učinek (stopnje 3 ali 4), je treba zdravljenje prekiniti, dokler neželeni učinek ne mine. Nato se lahko z zdravljenjem nadaljuje, in sicer s primerno zmanjšanim odmerkom, odvisno od resnosti prvega pojava neželenega učinka. Pri bolnikih s KML v kroničnem obdobju, ki so prejemali odmerek 100 mg enkrat na dan, se priporoča zmanjšanje odmerka na 80 mg enkrat na dan in nato po potrebi nadaljnje zmanjšanje z odmerka 80 mg enkrat na dan na odmerek 50 mg enkrat na dan. Pri bolnikih s KML v napredovalem obdobju in bolnikih s Ph+ ALL, ki so prejemali odmerek 140 mg enkrat na dan, se priporoča zmanjšanje odmerka na 100 mg enkrat na dan in nato po potrebi nadaljnje zmanjšanje z odmerka 100 mg enkrat na dan na odmerek 50 mg enkrat na dan. Pri pediatričnih bolnikih s KML-KO

z nehematološkimi neželenimi učinki je treba upoštevati priporočila za zmanjšanje odmerka v primeru pojava hematoloških neželenih učinkov, opisanih zgoraj. Pri pediatričnih bolnikih s Ph+ ALL z nehematološkimi neželenimi učinki se po potrebi odmerek lahko zmanjša za eno stopnjo v skladu s priporočili za zmanjšanje odmerka pri hematoloških neželenih učinkih, ki so opisani zgoraj.

Plevralni izliv

Če pri bolniku ugotovite plevralni izliv, je treba zdravljenje z dasatinibom prekiniti dokler se simptomi ne raziščejo, minejo ali se vrnejo na izhodiščno stanje. Če se stanje v približno enem tednu ne izboljša, je treba razmisliti o zdravljenju z diuretiki ali s kortikosteroidi ali s kombinacijo obeh sočasno (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Ko bolnik okreva po prvi epizodi, je treba razmisliti o ponovni uvedbi zdravljenja z dasatinibom v istem odmerku. Ko bolnik okreva po nadaljnji epizodi, je treba ponovno uvesti zdravljenje z dasatinibom v zmanjšanem odmerku za eno stopnjo. Ko bolnik okreva po hudi epizodi (stopnja 3 ali 4), se zdravljenje lahko nadaljuje z ustrezno zmanjšanim odmerkom, odvisno od začetne jakosti neželenega učinka.

Zmanjšanje odmerka pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4

Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 in soka grenivke skupaj z zdravilom SPRYCEL se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5). Če je mogoče, je treba izbrati drugo sočasno zdravilo, ki nima ali ima minimalen potencial za zaviranje encima. Če je treba zdravilo SPRYCEL uporabljati skupaj z močnim zaviralcem CYP3A4, je treba presoditi o zmanjšanju odmerka na:

• 40 mg na dan pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo SPRYCEL 140 mg tableto na dan.

• 20 mg na dan pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo SPRYCEL 100 mg tableto na dan.

• 20 mg na dan pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo SPRYCEL 70 mg tableto na dan.

Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo SPRYCEL v odmerku 60 mg ali 40 mg na dan, presodite o prekinitvi zdravljenja z zdravilom SPRYCEL dokler se zdravljenje z zaviralcem CYP3A4 ne ukine ali preidite na zdravljenje z manjšim odmerkom zdravila v obliki praška za peroralno suspenzijo (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila SPRYCEL prašek za peroralno suspenzijo). Pred ponovno uvedbo zdravljenja z zdravilom SPRYCEL naj obdobje izpiranja po prekinitvi zdravljenja z zaviralcem traja približno 1 teden.

Predvidevamo, da se bo s temi zmanjšanji odmerka zdravila SPRYCEL območje pod krivuljo (AUC) prilagodilo na obseg, opažen v odsotnosti zaviralcev CYP3A4, vendar pa pri bolnikih, ki prejemajo močne zaviralce CYP3A4, klinični podatki s temi prilagoditvami odmerka niso na voljo. Če bolnik zdravila SPRYCEL po zmanjšanju odmerka ne prenaša, ukinite močan zaviralec CYP3A4 ali pa prekinite zdravljenje z zdravilom SPRYCEL, dokler se zaviralec ne ukine. Pred povečanjem odmerka zdravila SPRYCEL naj obdobje izpiranja po prekinitvi zdravljenja z zaviralcem traja približno

1 teden.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

Pri teh bolnikih niso zasledili klinično pomembnih razlik v farmakokinetičnih lastnostih, povezanih s starostjo. Posebna priporočila za odmerjanje pri starostnikih niso potrebna.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago, zmerno ali s hudo okvaro jeter se zdravljenje lahko uvede s priporočenim začetnim odmerkom, vendar pa je pri bolnikih z okvaro jeter kljub temu potrebna previdnost pri uporabi zdravila SPRYCEL (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic klinične študije z zdravilom SPRYCEL niso bile izvedene (študija, izvedena pri bolnikih z na novo diagnosticirano KML v kroničnem obdobju, ni vključevala bolnikov, ki so imeli koncentracijo kreatinina v serumu > 3-krat večjo od zgornje meje referenčne vrednosti, študije, izvedene pri bolnikih s KML v kroničnem obdobju, ki se na predhodno zdravljenje z imatinibom niso odzvali ali ga niso prenašali, pa niso vključevale bolnikov, ki so imeli koncentracijo kreatinina v serumu > 1,5-krat večjo od zgornje meje referenčne vrednosti). Ker je

ledvični očistek dasatiniba in njegovih presnovkov manjši od 4 %, pri bolnikih z insuficienco ledvic zmanjšanja skupnega telesnega očistka ne pričakujemo.

Način uporabe

Zdravilo SPRYCEL je namenjeno za peroralno uporabo.

Za ohranitev doslednosti odmerjanja in da bi se tveganje za izpostavljenost kože učinkovini kar se da zmanjšalo, se filmsko obloženih tablet ne sme drobiti,razpolavljati ali žvečiti. Bolnik mora tablete pogoltniti cele. Filmsko obloženih tablet se ne sme razdrobiti, saj je izpostavljenost pri bolnikih, ki prejmejo razdrobljeno tableto, manjša kot pri tistih, ki pogoltnejo celo tableto. Zdravilo SPRYCEL je na voljo tudi v obliki praška za peroralno suspenzijo za uporabo pri pediatričnih bolnikih s

Ph+ KML-KO in Ph+ ALL ter odraslih bolnikih s KML-KO, ki ne morejo pogoltniti tablet.

Zdravilo SPRYCEL se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje. Bolnik mora zdravilo dosledno jemati zjutraj ali zvečer (glejte poglavje 5.2). Zdravila SPRYCEL se ne sme jemati skupaj z grenivko ali s sokom grenivke (glejte poglavje 4.5).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Klinično pomembne interakcije

Dasatinib je substrat in zaviralec citokroma P450 (CYP) 3A4. Pri sočasnem zdravljenju z drugimi zdravili, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A4 ali spreminjajo njegovo aktivnost, torej obstaja možnost medsebojnega delovanja (glejte poglavje 4.5).

Pri sočasnem zdravljenju z dasatinibom in zdravili ali snovmi, ki močno zavirajo CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok grenivke), se lahko poveča izpostavljenost dasatinibu. Pri bolnikih, ki se zdravijo z dasatinibom, sočasnega zdravljenja z močnimi zaviralci CYP3A4 ne priporočamo (glejte poglavje 4.5).

Pri sočasni uporabi dasatiniba in zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ali zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum)), se lahko izpostavljenost dasatinibu bistveno zmanjša, kar lahko poveča tveganje za neuspešnost zdravljenja. Pri bolnikih, ki se zdravijo z dasatinibom, je torej v primeru sočasnega zdravljenja treba izbrati alternativna zdravila, pri katerih je tveganje za indukcijo CYP3A4 manjše (glejte poglavje 4.5).

Pri sočasni uporabi dasatiniba in substratov za CYP3A4 se lahko poveča izpostavljenost substratu za CYP3A4. Pri sočasnem zdravljenju z dasatinibom in substrati za CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom, kot so astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ali alkaloidi ergot (ergotamin, dihidroergotamin) je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Pri sočasni uporabi dasatiniba in antagonistov histaminskih receptorjev H² (npr. famotidin), zaviralcev protonske črpalke (npr. omeprazol) ali aluminijevega hidroksida/magnezijevega hidroksida se lahko izpostavljenost dasatinibu zmanjša. Uporabe antagonistov histaminskih receptorjev H² in zaviralcev protonske črpalke ne priporočamo. Zdravila z aluminijevim hidroksidom/magnezijevim hidroksidom mora bolnik vzeti najmanj 2 uri pred ali 2 uri po jemanju dasatiniba (glejte poglavje 4.5).

Posebne skupine bolnikov

Glede na ugotovitve farmakokinetične študije z enkratnim odmerkom se pri bolnikih z blago, zmerno ali s hudo okvaro jeter zdravljenje lahko uvede s priporočenim začetnim odmerkom (glejte

poglavje 5.2). Zaradi omejenosti te klinične študije pa se pri predpisovanju dasatiniba bolnikom z okvaro jeter svetuje previdnost.

Pomembni neželeni učinki

Mielosupresija

Zdravljenje z dasatinibom je povezano z anemijo, nevtropenijo in trombocitopenijo. Njihova pojavnost je zgodnja in večja pri bolnikih s KML v napredovalem obdobju ali s Ph+ ALL kot pa pri bolnikih s KML v kroničnem obdobju. Pri odraslih bolnikih s KML v napredovalem obdobju ali s Ph+ ALL, ki se z dasatinibom zdravijo v monoterapiji, je preiskavo celotne krvne slike prva 2 meseca zdravljenja treba izvajati enkrat na teden, nato pa enkrat na mesec, oziroma kot je to klinično indicirano. Pri odraslih in pediatričnih bolnikih s KML v kroničnem obdobju je treba preiskavo celotne krvne slike prvih 12 tednov zdravljenja izvajati na vsaka 2 tedna, nato pa na vsake 3 mesece, oziroma kot je to klinično indicirano. Pri pediatričnih bolnikih s Ph+ ALL, ki se zdravijo z

dasatinibom v kombinaciji s kemoterapijo, je treba preiskavo celotne krvne slike izvesti pred začetkom vsakega bloka kemoterapije in kot je to klinično indicirano. Med bloki konsolidacijske kemoterapije je treba preiskavo celotne krvne slike izvajati vsaka 2 dni do izboljšanja (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Mielosupresija je v splošnem reverzibilna in običajno nadzirana z začasno prekinitvijo zdravljenja z dasatinibom ali z zmanjšanjem odmerka.

Krvavitve

Pri bolnikih s KML v kroničnem obdobju (n = 548) so se krvavitve stopnje 3 ali 4 pojavile pri

5 bolnikih (1 %), ki so prejemali dasatinib. V kliničnih študijah pri bolnikih s KML v napredovalem obdobju, ki so prejemali priporočeni odmerek zdravila SPRYCEL (n = 304), so se hujše krvavitve v osrednjem živčevju pojavile pri 1 % bolnikov. En primer se je končal smrtno in je bil povezan s trombocitopenijo stopnje 4 po lestvici toksičnosti CTC ("Common Toxicity Criteria"). Krvavitve v prebavilih stopnje 3 ali 4 so se pojavile pri 6 % bolnikov s KML v napredovalem obdobju in so običajno terjale prekinitev zdravljenja in dajanje transfuzij. Druge krvavitve stopnje 3 ali 4 so se pojavile pri 2 % bolnikov s KML v napredovalem obdobju. Pri teh bolnikih je bila večina neželenih učinkov, povezanih s krvavitvami, značilno povezanih s trombocitopenijo stopnje 3 ali 4 (glejte poglavje 4.8). Razen tega pa in vitro ter in vivo testi funkcije trombocitov kažejo, da ima zdravljenje z zdravilom SPRYCEL tudi reverzibilen vpliv na aktivacijo trombocitov.

Pri bolnikih, ki potrebujejo zdravljenje z zdravili, ki zavirajo funkcijo trombocitov ali z antikoagulanti, je potrebna previdnost.

Zastajanje tekočin

Dasatinib je bil povezan z zastajanjem tekočin. V klinični študiji III. faze pri bolnikih z na novo diagnosticirano KML v kroničnem obdobju so po najmanj 60-mesečnem obdobju spremljanja o zastajanju tekočin stopnje 3 ali 4 poročali pri 13 bolnikih (5 %) iz skupine, ki se je zdravila z dasatinibom, in 2 bolnikih (1 %) iz skupine, ki se je zdravila z imatinibom (glejte poglavje 4.8). Od vseh bolnikov s KML v kroničnem obdobju, ki so se zdravili z zdravilom SPRYCEL, se je hudo zastajanje tekočin pojavilo pri 32 bolnikih (6 %), ki so zdravilo SPRYCEL prejemali v priporočenem odmerku (n = 548). V kliničnih študijah pri bolnikih s KML v napredovalem obdobju ali Ph+ ALL, ki so zdravilo SPRYCEL prejemali v priporočenem odmerku (n = 304), so o zastajanju tekočin

stopnje 3 ali 4 poročali pri 8 % bolnikov, vključno s plevralnim izlivom stopnje 3 ali 4, o katerem so poročali pri 7 % bolnikov, in perikardialnim izlivom stopnje 3 ali 4, o katerem so poročali pri

1 % bolnikov. Pri teh bolnikih so tako o pljučnem edemu kot pljučni hipertenziji stopnje 3 ali 4

poročali pri 1 % bolnikov.

Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo simptomi, ki kažejo na plevralni izliv, npr. dispneja ali suh kašelj, je treba opraviti rentgensko slikanje prsnega koša. V primeru plevralnega izliva stopnje 3 ali 4 bo morda treba izvesti torakocentezo in uvesti zdravljenje s kisikom. Neželene učinke, povezane z zastajanjem tekočin, so običajno zdravili s podpornimi ukrepi, ki so obsegali dajanje diuretikov in kratkotrajno zdravljenje s kortikosteroidi (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Pri bolnikih, starih 65 let in starejših, je pojav plevralnega izliva, dispneje, kašlja, perikardialnega izliva in kongestivnega srčnega popuščanja verjetnejši kot pri mlajših bolnikih, zato je treba te bolnike skrbno nadzirati. Pri bolnikih s plevralnim izlivom so poročali tudi o primerih hilotoraksa (glejte poglavje 4.8).

Pljučna arterijska hipertenzija (PAH)

V povezavi z uporabo dasatiniba so poročali o pojavu PAH (prekapilarni pljučni arterijski hipertenziji, potrjeni s kateterizacijo desne strani srca) (glejte poglavje 4.8). O pojavu PAH so poročali po uvedbi zdravljenja z dasatinibom in sicer tudi več kot eno leto po uvedbi zdravljenja.

Pred uvedbo zdravljenja z dasatinibom je pri bolniku treba ovrednotiti znake in simptome že prisotne kardiopulmonalne bolezni. Pri vsakem bolniku s simptomi bolezni srca je pred uvedbo zdravljenja z dasatinibom treba izvesti elektrokardiografijo. O elektrokardiografiji je treba razmisliti tudi pri bolnikih z dejavniki tveganja za srčno ali pljučno bolezen. Če se po uvedbi zdravljenja pri bolniku pojavita dispneja in utrujenost, je treba bolnika preiskati na pogoste vzroke teh stanj, vključno s plevralnim izlivom, pljučnim edemom, z anemijo ali s pljučnimi infiltrati. V skladu s priporočili za ukrepanje v primeru pojava nehematoloških neželenih učinkov (glejte poglavje 4.2) je treba v času trajanja teh preiskav odmerek dasatiniba zmanjšati ali zdravljenje prekiniti. Če za pojav stanja ni ustreznega pojasnila, ali če po prekinitvi zdravljenja ali zmanjšanju odmerka ne pride do izboljšanja, je treba razmisliti o diagnozi PAH. Diagnostiko PAH je treba izvesti v skladu z običajnimi smernicami. Če je PAH potrjena, je treba zdravljenje z dasatinibom trajno prekiniti. Bolnike z ugotovljeno PAH je treba spremljati v skladu z običajnimi smernicami. Pri bolnikih, pri katerih se je med zdravljenjem z dasatinibom pojavila PAH, so po prekinitvi zdravljenja z dasatinibom poročali o izboljšanju hemodinamskih in kliničnih parametrov.

Podaljšanje intervala QT

Podatki, pridobljeni in vitro kažejo, da je uporaba dasatiniba lahko povezana s podaljšanjem repolarizacije ventriklov (interval QT) (glejte poglavje 5.3). V skupini 258 bolnikov, ki so prejemali dasatinib, in v skupini 258 bolnikov, ki so prejemali imatinib v študiji III. faze pri bolnikih z na novo diagnosticirano KML v kroničnem obdobju, so po najmanj 60-mesečnem obdobju spremljanja o podaljšanju intervala QTc kot neželenem učinku poročali pri 1 bolniku (< 1 %) iz vsake skupine. Pri bolnikih, ki so se zdravili z dasatinibom, je srednja vrednost spremembe vrednosti QTcF od izhodišča znašala 3,0 milisekunde, pri bolnikih, ki so se zdravili z imatinibom, pa 8,2 milisekunde. Pri enem bolniku (< 1 %) iz vsake skupine je bila vrednost QTcF > 500 milisekund. Med kliničnimi študijami

II. faze so bile pri 865 bolnikih z levkemijo, zdravljenih z dasatinibom, srednje vrednosti sprememb intervala QTc (z metodo po Fridericiju; QTcF) v primerjavi z izhodiščem 4 – 6 milisekund; zgornja meja 95-% intervala zaupanja je bila pri vseh srednjih vrednostih sprememb v primerjavi z izhodiščem manjša od 7 milisekund (glejte poglavje 4.8).

Pri 15 (1 %) od 2182 bolnikov, ki se na predhodno zdravljenje z imatinibom niso odzvali ali ga niso prenašali, in so v kliničnih študijah prejemali dasatinib, so o podaljšanju intervala QTc poročali kot o neželenem učinku. Pri 21 od teh bolnikov (1 %) je bila vrednost QTcF > 500 milisekund.

Pri bolnikih s podaljšanim intervalom QTc oziroma bolnikih, pri katerih bi se podaljšanje intervala QTc lahko pojavilo, je potrebna previdnost pri predpisovanju dasatiniba. Sem so vključeni bolniki s hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, bolniki s kongenitalnim sindromom podaljšanega intervala QT, bolniki, ki se zdravijo z antiaritmiki ali drugimi zdravili, ki lahko povzročijo podaljšanje intervala QT in bolniki, ki se zdravijo z visokimi kumulativnimi odmerki antraciklina. Pred začetkom zdravljenja z dasatinibom je treba popraviti hipokaliemijo ali hipomagneziemijo.

Neželeni učinki na srce

Uporabo dasatiniba so raziskovali v randomizirani klinični študiji pri 519 bolnikih z na novo diagnosticirano KML v kroničnem obdobju, vključno z bolniki, ki so že predhodno imeli znano bolezen srca. Pri bolnikih, ki so prejemali dasatinib, so poročali o pojavu neželenih učinkov za srce, kot so kongestivno srčno popuščanje/srčna disfunkcija, perikardialni izliv, aritmije, palpitacije, podaljšanje intervala QT in miokardni infarkt (vključno z usodnimi izidi). Neželeni učinki za srce so bili pogostejši pri bolnikih, ki so imeli dejavnike tveganja za bolezni srca ali pa so že kdaj imeli bolezen srca. Bolnike z dejavniki tveganja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, sladkorna bolezen) in bolnike s predhodno boleznijo srca (npr. predhodna perkutana koronarna intervencija, dokumentirana bolezen koronarnih arterij) je treba skrbno nadzirati glede znakov in simptomov srčne disfunkcije, kot so bolečina v prsnem košu, kratka sapa in čezmerno znojenje.

V primeru pojava teh kliničnih znakov ali simptomov je priporočljivo, da se zdravljenje z dasatinibom prekine in presodi o potrebi po alternativnem specifičnem zdravljenju KML. Po okrevanju je treba izvesti testiranje delovanja srca, preden se zdravljenje z dasatinibom nadaljuje. Pri blagih/zmernih neželenih učinkih (≤ stopnje 2) se zdravljenje z dasatinibom lahko nadaljuje v predhodnem odmerku, pri hujših neželenih učinkih (≥ stopnje 3) pa z zmanjšanim odmerkom (glejte poglavje 4.2). Bolnike, pri katerih se zdravljenje nadaljuje, je treba redno spremljati.

Bolniki z nenadzorovanim ali pomembnejšim kardiovaskularnim obolenjem niso bili vključeni v klinične študije.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Ugotovljena je bila povezava med zaviralci BCR-ABL tirozin-kinaze in trombotično mikroangiopatijo (TMA), o kateri so tudi poročali v posameznih primerih zdravljenja z zdravilom Sprycel (glejte poglavje 4.8). V primeru s TMA povezanih rezultatov laboratorijskih ali kliničnih preiskav v času zdravljenja z zdravilom SPRYCEL, je treba zdravljenje prekiniti in opraviti temeljito oceno za potrditev TMA, vključno z določanjem aktivnosti ADAMTS13 in prisotnosti protiteles

anti-ADAMTS13. V primeru zvišanja vrednosti protiteles anti-ADAMTS13 s sočasno nizko aktivnostjo ADAMTS13 se zdravljenja z zdravilom SPRYCEL ne sme ponovno uvesti.

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli zaviralce BCR-ABL tirozin-kinaze. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.

Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom SPRYCEL testirati glede okužbe z virusom hepatitisa B. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem test glede okužbe z virusom hepatitisa B izkaže za pozitivnega, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih virusa hepatitisa B, pri katerih je potrebno zdravljenje z zdravilom SPRYCEL, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati pojav znakov in simptomov aktivne okužbe z virusom hepatitisa B (glejte poglavje 4.8).

Učinki na rast in razvoj pri pediatričnih bolnikih

V pediatričnih preskušanjih zdravila SPRYCEL so pri pediatričnih bolnikih s Ph+ KML-KO, ki se na zdravljenje z imatinibom niso odzvali ali ga niso prenašali in pri predhodno nezdravljenih pediatričnih bolnikih s Ph+ KML-KO po najmanj 2 letih zdravljenja poročali o z zdravljenjem povezanih neželenih učinkih na rast in razvoj kosti pri 6 (4,6 %) bolnikih, pri enem hude intenzitete (zaostanek v rasti stopnje 3). Teh 6 primerov vključuje primere zapoznelega zaprtja epifiz, osteopenije, zaostanka v rasti in ginekomastije (glejte poglavje 5.1). Te rezultate je težko interpretirati v okviru kroničnih bolezni, kot je KML, in zahtevajo dolgoročno spremljanje.

V pediatričnih preskušanjih uporabe zdravila SPRYCEL v kombinaciji s kemoterapijo so pri pediatričnih bolnikih z na novo diagnosticirano Ph+ ALL po največ 2 letih zdravljenja pri 1 (0,6 %) bolniku poročali o z zdravljenjem povezanem neželenem dogodku na rast in razvoj kosti. Ta primer je bila osteopenija stopnje 1.

V kliničnih preskušanjih so pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili zdravilom SPRYCEL, opažali zastoj rasti (glejte poglavje 4.8). Po največ 2 letih zdravljenja je bil opažen trend padanja pričakovane višine v enaki meri kot pri uporabi kemoterapije same, brez vpliva na pričakovano telesno maso in ITM ter brez povezave s hormonskimi nenormalnostmi ali drugimi laboratorijskimi parametri.

Priporočeno je spremljanje rasti kosti in razvoja pri pediatričnih bolnikih.

Pomožne snovi

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Učinkovine, ki lahko zvečajo plazemske koncentracije dasatiniba

In vitro študije kažejo, da je dasatinib substrat za CYP3A4. Pri sočasni uporabi dasatiniba in zdravil ali snovi, ki močno zavirajo CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok grenivke) se lahko poveča izpostavljenost dasatinibu. Pri bolnikih, ki jemljejo dasatinib, sočasna sistemska uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.2).

Na osnovi poskusov in vitro je pri klinično pomembnih koncentracijah vezava dasatiniba na plazemske proteine približno 96 %. Študije, ki bi ovrednotile medsebojno delovanje med dasatinibom in drugimi zdravili, ki se vežejo na proteine, niso bile izvedene. Potencial za izpodrivanje z vezavnih mest in njegov klinični pomen nista znana.

Učinkovine, ki lahko zmanjšajo plazemske koncentracije dasatiniba

Pri bolnikih, ki so dasatinib prejeli po 8-dnevnem dajanju rifampicina (močan induktor CYP3A4) v odmerku 600 mg zvečer, se je vrednost AUC dasatiniba zmanjšala za 82 %. Druga zdravila, ki inducirajo aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ali zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum)) lahko prav tako povečajo presnovo in zmanjšajo plazemske koncentracije dasatiniba. Sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A4 in dasatiniba torej ni priporočljiva. Pri bolnikih, pri katerih je indicirana uporaba rifampicina ali drugih induktorjev CYP3A4, je treba uporabljati alternativna zdravila z manjšim potencialom za indukcijo encima. Sočasna uporaba deksametazona, šibkega induktorja CYP3A4, skupaj z dasatinibom je dovoljena. Pri sočasni uporabi deksametazona je pričakovati, da se bo vrednost AUC dasatiniba zmanjšala za približno 25 %, za kar pa ni verjetno, da bi imelo klinični pomen.

Antagonisti histaminskih receptorjev H2 in zaviralci protonske črpalke

Verjetno je, da bo dolgotrajno zavrtje izločanja želodčne kisline z antagonisti histaminskih receptorjev H² ali zaviralci protonske črpalke (npr. famotidin in omeprazol) zmanjšalo izpostavljenost dasatinibu. V študiji pri zdravih osebah je enkratni odmerek famotidina, dan 10 ur pred enkratnim odmerkom zdravila SPRYCEL, zmanjšal izpostavljenost dasatinibu za 61 %. V študiji pri 14 zdravih osebah je uporaba enkratnega 100 mg odmerka zdravila SPRYCEL 22 ur po 4-dnevnem odmerjanju omeprazola v odmerku 40 mg v stanju dinamičnega ravnovesja zmanjšala AUC dasatiniba za 43 % in C^max za 42 %. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom SPRYCEL, je treba namesto antagonistov histaminskih receptorjev H² ali zaviralcev protonske črpalke uporabljati antacide (glejte poglavje 4.4).

Antacidi

Predklinični podatki kažejo, da je topnost dasatiniba odvisna od vrednosti pH. Pri zdravih osebah se je pri sočasni uporabi aluminijevega hidroksida/magnezijevega hidroksida in zdravila SPRYCEL AUC enkratnega odmerka zdravila SPRYCEL zmanjšala za 55 %, C^max pa za 58 %. Če so osebe antacide prejele 2 uri pred enkratnim odmerkom zdravila SPRYCEL, pomembnih sprememb koncentracije ali izpostavljenosti dasatinibu niso opazili. Bolnik lahko antacid vzame do 2 uri pred ali 2 uri po jemanju zdravila SPRYCEL (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine, katerih plazemske koncentracije se lahko spremenijo zaradi dasatiniba

Pri sočasni uporabi dasatiniba in substratov za CYP3A4 se lahko poveča izpostavljenost substratu za CYP3A4. V študiji pri zdravih osebah je enkratni 100 mg odmerek dasatiniba povečal AUC in C^max izpostavljenosti simvastatinu (znan substrat za CYP3A4), in sicer AUC za 20 %, C^max pa za 37 %.

Večjega učinka po večkratnih odmerkih dasatiniba ni možno izključiti. Pri bolnikih, ki se zdravijo z dasatinibom, je potrebna previdnost pri predpisovanju substratov za CYP3A4 z znano ozkim terapevtskim indeksom (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ali alkaloidi ergot [ergotamin, dihidroergotamin]) (glejte poglavje 4.4).

Podatki, pridobljeni in vitro, kažejo na možno tveganje za interakcije s substrati za CYP2C8, kot so glitazoni.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Med zdravljenjem morajo spolno aktivni moški in ženske v rodni dobi uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Na podlagi izkušenj pri ljudeh se sumi, da dasatinib povzroča kongenitalne malformacije, vključno z okvarami nevralne cevi, in škodljive farmakološke učinke na plod, če ga jemljejo nosečnice. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravila SPRYCEL ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje z dasatinibom. V primeru uporabe zdravila SPRYCEL med nosečnostjo morate bolnici pojasniti možno tveganje za plod.

Dojenje

Podatki o izločanju dasatiniba s človeškim ali z živalskim mlekom so nezadostni/omejeni.

Fizikalno-kemijski in razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki kažejo, da bi se dasatinib lahko izločal z materinim mlekom. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti.

Med zdravljenjem z zdravilom SPRYCEL je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

V študijah na živalih uporaba dasatiniba ni vplivala na plodnost samcev in samic podgan (glejte poglavje 5.3). Zdravniki in drugi zdravstveni delavci morajo bolnikom moškega spola ustrezne starosti pojasniti možne učinke zdravila SPRYCEL na plodnost, vključno z morebitno shranitvijo semena.

Zdravilo SPRYCEL ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba pojasniti, da se med zdravljenjem z dasatinibom lahko pojavijo neželeni učinki, kot sta omotica in zamegljen vid, in da morajo biti zato pri vožnji in upravljanju strojev previdni.

Povzetek varnostnega profila

V nadaljevanju navedeni podatki odražajo izpostavljenost zdravilu SPRYCEL pri samostojnem zdravljenju pri vseh odmerkih, ki so jih preskusili v kliničnih študijah (n = 2900), vključno s

324 odraslimi bolniki z na novo diagnosticirano KML v kroničnem obdobju, 2388 odraslimi bolniki s KML v kroničnem obdobju ali obdobju pospešenega poteka, ki se na zdravljenje z imatinibom niso odzvali ali ga niso prenašali ali s Ph+ ALL in 188 pediatričnimi bolniki.

Pri 2712 odraslih bolnikih s KML v kroničnem obdobju, KML v obdobju pospešenega poteka ali Ph+ ALL je mediana trajanja zdravljenja znašala 19,2 meseca (razpon 0 do 93,2 meseca). V randomiziranem preskušanju pri bolnikih z na novo diagnosticirano KML v kroničnem obdobju je mediana trajanja zdravljenja znašala približno 60 mesecev. Pri 1618 odraslih bolnikih s KML v

kroničnem obdobju je mediana trajanja zdravljenja znašala 29 mesecev (razpon 0 do 92,9 meseca). Pri 1094 odraslih bolnikih s KML v obdobju pospešenega poteka ali Ph+ ALL je mediana trajanja zdravljenja znašala 6,2 meseca (razpon 0 do 93,2 meseca). Pri 188 bolnikih v pediatričnih študijah je mediana trajanja zdravljenja znašala 26,3 meseca (razpon 0 do 99,6 meseca). V podskupini

130 pediatričnih bolnikov s KML v kroničnem obdobju, ki so se zdravili z zdravilom SPRYCEL, je mediana trajanja zdravljenja znašala 42,3 meseca (razpon 0,1 do 99,6 meseca).

V določenem času so se neželeni učinki pojavili pri večini z zdravilom SPRYCEL zdravljenih bolnikov. V celotni populaciji 2712 odraslih bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom SPRYCEL, je bilo zaradi pojava neželenih učinkov zdravljenje treba prekiniti pri 520 (19 %) bolnikih.

Pri pediatrični populaciji s Ph+ KML-KO je bil celokupen varnostni profil zdravila SPRYCEL podoben tistemu pri odraslih, ne glede na farmacevtsko obliko, z izjemo perikardialnega izliva, plevralnega izliva, pljučnega edema ali pljučne hipertenzije, o katerih pri pediatrični populaciji niso poročali. Od 130 pediatričnih bolnikov s KML-KO, ki so se zdravili z zdravilom SPRYCEL, je bilo zaradi pojava neželenih učinkov zdravljenje treba prekiniti pri 2 (1,5 %) bolnikih.

Seznam neželenih učinkov

V kliničnih študijah in po pridobitvi dovoljenja za promet so pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom SPRYCEL kot samostojnim zdravilom, poročali o pojavu naslednjih neželenih učinkov

(preglednica 5). Tu navedeni neželeni učinki ne vključujejo podatkov o odstopanjih od normalnih vrednosti laboratorijskih preiskav. Neželeni učinki so navedeni glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnost je definirana kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov po pridobitvi dovoljenja za promet ni mogoče oceniti).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 5: Seznam neželenih učinkov

a Vključuje zmanjšan apetit, zgodnji občutek sitosti in povečan apetit.

b Vključuje krvavitve v osrednjem živčevju, cerebralni hematom, cerebralno krvavitev, ekstraduralni hematom, intrakranialno krvavitev, hemoragično kap, subarahnoidno krvavitev, subduralni hematom in subduralno krvavitev.

c Vključuje zvišano vrednost možganskega natriuretičnega peptida, ventrikularno disfunkcijo, disfunkcijo levega prekata, disfunkcijo desnega prekata, srčno popuščanje, akutno srčno popuščanje, kronično srčno popuščanje, kongestivno srčno popuščanje, kardiomiopatijo, kongestivno kardiomiopatijo, diastolno disfunkcijo, zmanjšanje iztisnega deleža in ventrikularno popuščanje, odpoved levega prekata, odpoved desnega prekata in ventrikularno hipokinezijo.

d Krvavitve v prebavilih in centralnem živčevju niso vključene. Ti neželeni učinki so navedeni kot bolezni prebavil oziroma bolezni živčevja.

e Vključuje izpuščaj zaradi zdravil, eritem, multiformni eritem, eritrozo, eksfoliativni izpuščaj, generalizirani eritem, genitalni izpuščaj, vročinski izpuščaj, milium, miliario, pustulozno psoriazo, izpuščaj, eritemski izpuščaj, folikularni izpuščaj, generalizirani izpuščaj, makulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, srbeči izpuščaj, pustulozni izpuščaj, vezikulozni izpuščaj, luščenje kože, draženje kože, toksične kožne erupcije, vezikulozno urtikarijo in vaskulitični izpuščaj.

f Po pridobitvi dovoljenja za promet so poročali o posameznih primerih Stevens-Johnsonovega sindroma. Ni bilo mogoče ugotoviti, ali so bili ti mukokutani neželeni učinki neposredno povezani z zdravilom SPRYCEL ali s sočasno uporabljenimi zdravili.

g Mišično-skeletne bolečine o katerih so poročali med zdravljenjem ali po prekinitvi zdravljenja.

h Pogostnost v pediatričnih študijah navedena kot pogosti.

i Gravitacijski edem, lokalizirani edem in periferni edem.

j Edem veznic, očesni edem, oteklina oči, edem očesnih vek, edem obraza, edem ustnic, makularni edem, edem ust, orbitalni edem, periorbitalni edem in oteklina obraza.

k Preobremenitev s tekočino, retencija tekočin, gastrointestinalni edem, generalizirani edem, periferno otekanje, edem, edem zaradi bolezni srca, perinefritični izliv, edem po posegu in visceralni edem.

l Oteklina genitalij, edem na mestu kirurškega reza, genitalni edem, edem penisa, oteklina penisa, edem modnika, otekanje kože, otekanje mod, otekanje vulve in vagine.

* Za dodatne podrobnosti glejte poglavje "Opis izbranih neželenih učinkov".

Opis izbranih neželenih učinkov

Mielosupresija

Zdravljenje z zdravilom SPRYCEL je bilo povezano z anemijo, nevtropenijo in trombocitopenijo. Njihova pojavnost je bila zgodnja in večja pri bolnikih s KML v napredovalem obdobju ali s Ph+ ALL kot pa pri bolnikih s KML v kroničnem obdobju (glejte poglavje 4.4).

Krvavitve

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom SPRYCEL, so poročali o pojavu krvavitev, od petehij in epistakse do krvavitev v prebavilih in osrednjem živčevju stopnje 3 ali 4 (glejte poglavje 4.4).

Zastajanje tekočin

Raznovrstni neželeni učinki, kot so plevralni izliv, ascites, pljučni edem in perikardialni izliv s površinskimi edemi ali brez, se lahko enotno opredelijo kot "zastajanje tekočin". V študiji pri bolnikih z na novo diagnosticirano KML v kroničnem obdobju so po najmanj 60-mesečnem obdobju spremljanja neželeni učinki zastajanja tekočin, povezani z uporabo dasatiniba, vključevali plevralni izliv (28 %), površinski edem (14 %), pljučno hipertenzijo (5 %), generalizirani edem (4 %) in perikardialni izliv (4 %). O kongestivnem srčnem popuščanju/srčni disfunkciji in pljučnem edemu so poročali pri < 2 % bolnikov.

Kumulativni delež plevralnega izliva (vseh stopenj), povezanega z uporabo dasatiniba, je po

12 mesecih znašal 10 %, po 24 mesecih 14 %, po 36 mesecih 19 %, po 48 mesecih 24 % in po 60 mesecih 28 %. Skupno je 46 bolnikov, ki so se zdravili z dasatinibom, imelo ponavljajoče se plevralne izlive. Sedemnajst bolnikov je imelo 2 ločena neželena učinka, 6 bolnikov 3 neželene učinke, 18 bolnikov od 4 do 8 neželenih učinkov, 5 bolnikov pa > 8 epizod plevralnega izliva.

Srednja vrednost časa do prvega z dasatinibom povezanega plevralnega izliva stopnje 1 ali 2 je bila 114 tednov (razpon: 4 do 299 tednov). Manj kot 10 % bolnikov s plevralnim izlivom je imelo resne (stopnja 3 ali 4) z dasatinibom povezane plevralne izlive. Srednja vrednost časa do prvega pojava z dasatinibom povezanega plevralnega izliva stopnje ≥ 3 je bila 175 tednov (razpon: 114 do

274 tednov). Srednja vrednost časa trajanja z dasatinibom povezanega plevralnega izliva (vse stopnje) je bila 283 dni (~40 tednov).

Plevralni izliv je bil običajno reverzibilen, zdravili pa so ga s prekinitvijo zdravljenja z zdravilom SPRYCEL in uporabo diuretikov ali drugih ustreznih podpornih ukrepov (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Pri bolnikih s plevralnim izlivom zaradi zdravljenja z dasatinibom (n = 73) je bilo zdravljenje prekinjeno pri 45 (62 %) bolnikih, odmerek pa je bil zmanjšan pri 30 (41 %) bolnikih. Dodatno je

34 (47 %) bolnikov prejemalo diuretike, 23 (32 %) bolnikov kortikosteroide, 20 (27 %) bolnikov pa je prejemalo kortikosteroide in diuretike. Terapevtska torakocenteza je bila opravljena pri 9 (12 %) bolnikih.

Zaradi z zdravilom povezanega plevralnega izliva je bilo zdravljenje z dasatinibom prekinjeno pri 6 %

bolnikov.

Plevralni izliv ni zmanjšal sposobnosti bolnikov za dosego odziva. Med bolniki s plevralnim izlivom, ki so se zdravili z dasatinibom, je kljub prekinitvam zdravljenja ali prilagoditvi odmerka cCCyR doseglo 96 % bolnikov, MMR 82 % bolnikov, MR4.5 pa 50 % bolnikov.

Za nadaljnje informacije o bolnikih s KML v kroničnem obdobju in KML v napredovalem obdobju ali s Ph+ ALL glejte poglavje 4.4.

Pri bolnikih s plevralnim izlivom so poročali o primerih hilotoraksa. Nekateri primeri hilotoraksa so izzveneli po prenehanju ali prekinitvi zdravljenja z dasatinibom ali po zmanjšanju odmerka dasatiniba, vendar je bilo v večini primerov potrebno tudi dodatno zdravljenje.

Pljučna arterijska hipertenzija (PAH)

V povezavi z uporabo dasatiniba so poročali o pojavu PAH (prekapilarni pljučni arterijski hipertenziji, potrjeni s kateterizacijo desne strani srca). O pojavu PAH so poročali po uvedbi zdravljenja z dasatinibom in sicer tudi več kot eno leto po uvedbi zdravljenja. Bolniki, pri katerih so med zdravljenjem z dasatinibom poročali o pojavu PAH, so se pogosto sočasno zdravili z drugimi zdravili ali pa so poleg osnovne maligne bolezni sočasno imeli še druge bolezni. Pri bolnikih s PAH so po prekinitvi zdravljenja z dasatinibom poročali o izboljšanju hemodinamskih in kliničnih parametrov.

Podaljšanje intervala QT

V študiji III. faze pri bolnikih z na novo diagnosticirano KML v kroničnem obdobju so po najmanj 12-mesečnem obdobju spremljanja pri enem bolniku (< 1 %), ki se je zdravil z zdravilom SPRYCEL, poročali o vrednosti QTcF > 500 milisekund (glejte poglavje 4.4). Po najmanj 60-mesečnem obdobju spremljanja o pojavu vrednosti QTcF > 500 milisekund pri dodatnih bolnikih niso poročali.

V 5 kliničnih študijah II. faze pri bolnikih, ki se na predhodno zdravljenje z imatinibom niso odzvali ali ga niso prenašali, so bili pri 865 bolnikih, ki so prejemali zdravilo SPRYCEL v odmerku 70 mg dvakrat na dan, v izhodišču in vnaprej določenih časovnih točkah med zdravljenjem pridobljeni elektrokardiogrami, ki so bili nato ovrednoteni centralno. Interval QT je bil glede na srčno frekvenco prilagojen z metodo po Fridericiju. V vseh časovnih točkah po odmerku na 8. dan so bile srednje spremembe od izhodišča v intervalu QTcF 4 –6 milisekund, s pridruženimi zgornjimi 95-odstotnimi intervali zaupanja < 7 milisekund. Pri 15 (1 %) od 2182 bolnikov, ki se na predhodno zdravljenje z imatinibom niso odzvali ali ga niso prenašali, in so v kliničnih študijah prejemali zdravilo SPRYCEL, so o podaljšanju intervala QTc poročali kot o neželenem učinku. Pri 21 bolnikih (1 %) je bila vrednost QTcF > 500 milisekund (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki za srce

Bolnike z dejavniki tveganja ali s predhodno boleznijo srca je treba skrbno nadzirati glede pojava znakov in simptomov srčne disfunkcije in jih ustrezno ovrednotiti ter zdraviti (glejte poglavje 4.4).

Reaktivacija hepatitisa B

V zvezi z zaviralci BCR-ABL tirozin-kinaze so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glej poglavje 4.4).

V študiji III. faze za določitev optimalnega odmerka pri bolnikih s KML v kroničnem obdobju, ki se na predhodno zdravljenje z imatinibom niso odzvali ali ga niso prenašali (zdravljenje je v povprečju trajalo 30 mesecev), je bila pojavnost plevralnega izliva in kongestivnega srčnega popuščanja/srčne disfunkcije pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom SPRYCEL v odmerku 100 mg enkrat na dan manjša kot pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom SPRYCEL v odmerku 70 mg dvakrat na dan. Pri uporabi odmerka 100 mg enkrat na dan so manj pogosto poročali tudi o pojavu mielosupresije (glejte Odstopanja od normalnih vrednosti laboratorijskih preiskav v nadaljevanju). V skupini z odmerkom 100 mg enkrat na dan je srednja vrednost časa trajanja zdravljenja znašala 37 mesecev (razpon

1–91 mesecev). Kumulativni deleži izbranih neželenih učinkov, o katerih so poročali pri uporabi priporočenega začetnega odmerka 100 mg enkrat na dan, so prikazani v preglednici 6a.

Preglednica 6a: Izbrani neželeni učinki, o katerih so poročali v študiji 3. faze za določitev optimalnega odmerka (bolniki s KML v kroničnem obdobju, ki se na zdravljenje z imatinibom niso odzvali ali ga niso prenašali)^a

a Rezultati študije 3. faze za določitev optimalnega odmerka pri uporabi priporočenega začetnega odmerka 100 mg enkrat na dan (n = 165).

V študiji III. faze za določitev optimalnega odmerka pri bolnikih s KML v napredovalem obdobju ali Ph+ ALL so bile srednje vrednosti trajanja zdravljenja naslednje: 14 mesecev pri KML v obdobju pospešenega poteka, 3 mesece pri KML v obdobju mieloblastne preobrazbe, 4 mesece pri KML v obdobju limfoblastne preobrazbe in 3 mesece pri Ph+ ALL. Izbrani neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi priporočenega začetnega odmerka 140 mg enkrat na dan, so prikazani v preglednici 6b. Raziskali so tudi režim odmerjanja 70 mg dvakrat na dan. Profil učinkovitosti režima odmerjanja 140 mg enkrat na dan je bil primerljiv s profilom učinkovitosti odmerjanja 70 mg dvakrat na dan, vendar pa je bil profil varnosti pri režimu odmerjanja 140 mg enkrat na dan ugodnejši.

a Rezultati študije 3. faze za določitev optimalnega odmerka pri uporabi priporočenega začetnega odmerka 140 mg enkrat na dan (n = 304) po končanem 2-letnem obdobju spremljanja.

b Vključuje ventrikularno disfunkcijo, srčno popuščanje, kongestivno srčno popuščanje, kardiomiopatijo, kongestivno kardiomiopatijo, diastolno disfunkcijo, zmanjšanje iztisnega deleža in ventrikularno popuščanje.

Poleg tega pa sta bili izvedeni še dve študiji pri skupno 161 pediatričnih bolnikih s Ph+ ALL, v katerih so bolniki zdravilo SPRYCEL prejemali v kombinaciji s kemoterapijo. V ključni študiji je

106 pediatričnih bolnikov prejemalo zdravilo SPRYCEL v kombinaciji s kemoterapijo po režimu neprekinjenega odmerjanja. V podporni študiji s 55 pediatričnimi bolniki je 35 bolnikov prejemalo zdravilo SPRYCEL v kombinaciji s kemoterapijo po režimu prekinjenega odmerjanja (dva tedna zdravljenja, nato pa eden do dva tedna brez zdravljenja), 20 bolnikov pa je prejemalo zdravilo SPRYCEL v kombinaciji s kemoterapijo po režimu neprekinjenega odmerjanja. Pri 126 pediatričnih bolnikih s Ph+ ALL, ki so se zdravili z zdravilom SPRYCEL po režimu neprekinjenega odmerjanja, je mediana trajanja zdravljenja znašala 23,6 meseca (razpon 1,4 do 33 mesecev).

Od 126 pediatričnih bolnikov s Ph+ ALL, ki so se zdravili po režimu neprekinjenega odmerjanja, so se pri 2 (1,6 %) bolnikih pojavili neželeni učinki zaradi katerih je bilo treba zdravljenje prekiniti.

Neželeni učinki, o katerih so poročali v teh dveh pediatričnih študijah s pogostnostjo ≥ 10 % pri bolnikih z neprekinjenim režimom odmerjanja, so prikazani v preglednici 7. Opomnimo naj, da so o plevralnem izlivu poročali pri 7 (5,6 %) bolnikih iz te skupine in zato ni vključen v to preglednico.

a V ključni študiji je od skupno 106 bolnikov 24 bolnikov vsaj enkrat prejelo prašek za peroralno suspenzijo, 8 od teh bolnikov pa je zdravilo prejemalo le v obliki praška za peroralno suspenzijo.

Odstopanja od normalnih vrednosti laboratorijskih preiskav Hematologija

V študiji III. faze pri bolnikih z na novo diagnosticirano KML v kroničnem obdobju so po najmanj 12-mesečnem obdobju spremljanja pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom SPRYCEL, poročali o naslednjih odstopanjih stopnje 3 ali 4 od normalnih vrednosti laboratorijskih preiskav: nevtropenija (21 %), trombocitopenija (19 %) in anemija (10 %). Po najmanj 60-mesečnem obdobju spremljanja je kumulativni delež nevtropenije znašal 29 %, kumulativni delež trombocitopenije 22 %, kumulativni delež anemije pa 13 %.

Pri bolnikih z na novo diagnosticirano KML v kroničnem obdobju, pri katerih se je med zdravljenjem z zdravilom SPRYCEL pojavila mielosupresija stopnje 3 ali 4, je običajno prišlo do izboljšanja že po kratkotrajni prekinitvi zdravljenja in/ali zmanjšanju odmerka. Po najmanj 12-mesečnem obdobju spremljanja je bilo zdravljenje trajno prekinjeno pri 1,6 % bolnikov. Po najmanj 60-mesečnem obdobju spremljanja je kumulativni delež trajne prekinitve zdravljenja zaradi pojava mielosupresije stopnje 3 ali 4 znašal 2,3 %.

Pri bolnikih s KML, ki se na predhodno zdravljenje z imatinibom niso odzvali ali ga niso prenašali, so praviloma poročali o pojavu citopenij (trombocitopenija, nevtropenija in anemija), vendar pa je bil pojav citopenij tudi jasno povezan s stadijem bolezni. Pogostnost hematoloških nepravilnosti

stopnje 3 in 4 je prikazana v preglednici 8.

a Rezultati študije 3. faze za določitev optimalnega odmerka po 2-letnem obdobju spremljanja.

b Rezultati študije CA180-034 pri uporabi priporočenega začetnega odmerka 100 mg enkrat na dan.

c Rezultati študije CA180-035 pri uporabi priporočenega začetnega odmerka 140 mg enkrat na dan.

Stopnje po CTC: nevtropenija (stopnja 3 ≥ 0,5–< 1,0 × 10⁹/l, stopnja 4 < 0,5 × 10⁹/l); trombocitopenija (stopnja 3

≥ 25–< 50 × 10⁹/l, stopnja 4 < 25 × 10⁹/l); anemija (hemoglobin; stopnja 3 ≥ 65–< 80 g/l, stopnja 4 < 65 g/l).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom 100 mg enkrat na dan, je bila kumulativna pojavnost citopenij stopnje 3 ali 4 po 2 in 5 letih zdravljenja podobna, in sicer: nevtropenija (35 % v primerjavi s 36 %), trombocitopenija (23 % v primerjavi s 24 %) in anemija (13 % v primerjavi s 13 %).

Bolniki z mielosupresijo stopnje 3 ali 4 so običajno okrevali po kratki prekinitvi zdravljenja in/ali zmanjšanju odmerka. Zdravljenje je bilo trajno prekinjeno pri 5 % bolnikov. Pri večini bolnikov se je zdravljenje nadaljevalo brez nadaljnjih znakov mielosupresije.

Biokemija

V študiji pri bolnikih z na novo diagnosticirano KML v kroničnem obdobju so po najmanj

12-mesečnem obdobju spremljanja pri 4 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom SPRYCEL, poročali o hipofosfatemiji stopnje 3 ali 4, o zvišanju vrednosti transaminaz, kreatinina in bilirubina

stopnje 3 ali 4 pa pri ≤ 1 % bolnikov. Po najmanj 60-mesečnem obdobju spremljanja je kumulativni delež hipofosfatemije stopnje 3 ali 4 znašal 7 %, kumulativni delež zvišanja vrednosti kreatinina in bilirubina stopnje 3 ali 4 je znašal 1 %, kumulativni delež zvišanja transaminaz stopnje 3 ali 4 pa je ostal 1 %. Zaradi teh biokemijskih parametrov zdravljenje z zdravilom SPRYCEL pri nobenem bolniku ni bilo prekinjeno.

2-letno obdobje spremljanja

O stopnji 3 ali 4 povišanja vrednosti transaminaz ali bilirubina so poročali pri 1 % bolnikov s KML v kroničnem obdobju, ki se na predhodno zdravljenje z imatinibom niso odzvali ali ga niso prenašali. Pri bolnikih s KML v napredovalem obdobju in bolnikih s Ph+ ALL so bila poročila o povišanju vrednosti pogostejša (od 1 do 7 %). Povišanja so običajno nadzirali s prilagoditvijo odmerka ali prekinitvijo zdravljenja. V študiji III. faze za določitev optimalnega odmerka pri bolnikih s KML v kroničnem obdobju so o povišanju vrednosti transaminaz ali bilirubina stopnje 3 ali 4 poročali pri ≤ 1 % bolnikov. Podobna nizka pojavnost je bila opažena v vseh štirih skupinah bolnikov, ki so prejemali zdravilo. V študiji III. faze za določitev optimalnega odmerka pri bolnikih s KML v napredovalem obdobju ali s Ph+ ALL so o povišanju vrednosti transaminaz ali bilirubina stopnje 3 ali 4 poročali pri od 1 % do 5 % bolnikov v vseh zdravljenih skupinah.

Pri približno 5 % z zdravilom SPRYCEL zdravljenih bolnikov z normalnimi izhodiščnimi vrednostmi se je v določenem času med potekom študije pojavila prehodna hipokalciemija stopnje 3 ali 4.

Zmanjšane vrednosti kalcija na splošno niso bile povezane s kliničnimi simptomi. Bolniki, pri katerih se je pojavila hipokalciemija stopnje 3 ali 4, so pogosto okrevali po peroralnem nadomeščanju kalcija. O hipokalciemiji, hipokaliemiji in hipofosfatemiji stopnje 3 ali 4 so poročali pri bolnikih s KML v vseh obdobjih, vendar pa so bila poročila pogostejša pri bolnikih s KML v obdobju mieloblastne ali limfoblastne preobrazbe in bolnikih s Ph+ ALL. O zvišanju vrednosti kreatinina stopnje 3 ali 4 so poročali pri < 1 % bolnikov s KML v kroničnem obdobju. Poročila so bila pri bolnikih s KML v napredovalem obdobju pogostejša (1 do 4 % bolnikov).

Pediatrična populacija

Varnostni profil zdravila SPRYCEL pri samostojnem zdravljenju pri pediatričnih bolnikih s Ph+ KML-KO je bil primerljiv z varnostnim profilom pri odraslih. Varnostni profil zdravila

SPRYCEL v kombinaciji s kemoterapijo je bil pri pediatričnih bolnikih s Ph+ ALL skladen z znanim varnostnim profilom zdravila SPRYCEL pri odraslih in pričakovanimi učinki kemoterapije, z izjemo manjšega deleža plevralnega izliva pri pediatričnih bolnikih v primerjavi z odraslimi.

V pediatričnih študijah KML so bili deleži laboratorijskih odstopanj skladni z znanim profilom za laboratorijske parametre pri odraslih.

V pediatričnih študijah ALL so bili deleži laboratorijskih odstopanj skladni z znanim profilom za laboratorijske parametre pri odraslih, v kontekstu bolnikov z akutno levkemijo, ki prejemajo režim osnovne kemoterapije.

Posebne skupine bolnikov

Varnostni profil zdravila SPRYCEL je pri starostnikih sicer podoben kot pri mlajših osebah, vendar pa pri bolnikih, starih 65 let in starejših, obstaja večja verjetnost za pojav pogostejših neželenih učinkov, kot so utrujenost, plevralni izliv, dispneja, kašelj, krvavitve v spodnjih prebavilih in motnje apetita, pa

tudi manj pogostih neželenih učinkov, kot so distenzija abdomna, omotica, perikardialni izliv, kongestivno srčno popuščanje in zmanjšanje telesne mase, zato je treba te bolnike skrbno nadzirati (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Izkušnje s prevelikim odmerjanjem zdravila SPRYCEL v kliničnih študijah so omejene na posamezne primere. O največjem prevelikem odmerjanju (280 mg na dan v trajanju enega tedna) so poročali pri dveh bolnikih. Pri obeh se je število trombocitov pomembno zmanjšalo. Ker je uporaba dasatiniba povezana s pojavom mielosupresije stopnje 3 ali 4 (glejte poglavje 4.4), je treba bolnike v primeru prevelikega odmerka skrbno nadzirati glede pojava mielosupresije in uvesti ustrezno podporno zdravljenje.