APTIVUS 250 mg mehke kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - APTIVUS 250 mg
Zdravilo Aptivus je ob sočasnem zdravljenju z majhnimi odmerki ritonavirja indiciran za kombinirano protiretrovirusno zdravljenje okužbe s HIV-1 pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let ali starejših, s telesno površino (BSA – body surface area) ≥ 1,3 m2 ali telesno maso ≥ 36 kg, ki so prejeli že več režimov zdravljenja in pri katerih je virus odporen proti več zaviralcem proteaz. Zdravilo Aptivus lahko uporabljamo samo v sklopu aktivnega protiretrovirusnega režima zdravljenja pri bolnikih, pri katerih ni drugih možnosti zdravljenja.
Ko se odločamo o uvajanju zdravljenja z zdravilom Aptivus, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, moramo skrbno pregledati podatke o prejšnjem zdravljenju posameznega bolnika in vzorce mutacij, ki so se pojavile pri različnih učinkovinah. Vodilo pri uporabi zdravila Aptivus morajo biti genotipsko in fenotipsko testiranje (kadar je možno) ter podatki o prejšnjem zdravljenju. Pri uvajanju zdravljenja je treba upoštevati kombinacije mutacij, ker lahko negativno vplivajo na virološki odziv na zdravilo Aptivus, ki ga dajemo hkrati z majhnimi odmerki ritonavirja (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Aptivus moramo vedno dajati z majhnimi odmerki ritonavirja kot farmakokinetičnega ojačevalnika, in v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Preden uvedemo zdravljenje z zdravilom Aptivus, moramo pogledati v Povzetek glavnih značilnosti ritonavirja (zlasti kontraindikacije, opozorila in neželene učinke).
Zdravilo Aptivus smejo predpisati samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV-1. Odmerjanje
Odrasli in mladostniki (od 12 do18 let z BSA ≥ 1,3 m2ali telesno maso ≥ 36 kg)
Priporočeni odmerek zdravila Aptivus je 500 mg, hkrati z 200 mg ritonavirja (ritonavir v majhnih odmerkih), dvakrat na dan (za previdnostne ukrepe pri mladostnikih glejte poglavje 4.4).
Telesna površina (BSA) se lahko izračuna na naslednji način:
Mostellerjeva formula: BSA(m)2
višina (cm) × Tm (kg)
=
3600
Manjših odmerkov ritonavirja od 200 mg dvakrat na dan ne smemo uporabljati, ker lahko spremenijo učinkovitost kombinacije.
Ker je trenutno s tem režimom odmerjanja na voljo malo podatkov o učinkovitosti in varnosti pri mladostnikih (glejte poglavje 5.1), je še posebej pomembno, da natančno spremljamo virološki odziv in toleranco pri tej skupini bolnikov.
Izpuščeni odmerek
Bolnike je treba poučiti, da morajo zdravili Aptivus in ritonavir jemati vsak dan, kot je predpisano. Če od takrat, ko bi moral bolnik vzeti odmerek, mine več kot 5 ur, naj počaka in vzame naslednji odmerek zdravila Aptivus in ritonavir ob običajni uri. Če bi moral odmerek vzeti pred manj kot 5 urami, naj vzame izpuščeni odmerek takoj, naslednjega pa ob običajni uri.
Starejši
V kliničnih študijah o zdravilu Aptivus je sodelovalo premajhno število oseb, starih 65 let in
starejših, da bi lahko določili, ali se na zdravljenje odzivajo drugače kot mlajše osebe (glejte poglavje 5.2).
Na splošno velja, da moramo biti pri zdravljenju starejših oseb z zdravilom Aptivus in njegovem spremljanju previdni, ker je pri njih pogosteje oslabljeno jetrno, ledvično ali srčno delovanje ali imajo sočasne bolezni ali drugo zdravljenje (glejte poglavje 4.4).
Jetrna okvara
Tipranavir se presnavlja v jetrih. Jetrna okvara bi zato lahko povečala izpostavljenost tipranavirju in poslabšala njegovo varnost. Zdravilo Aptivus moramo pri bolnikih z blago jetrno okvaro (stopnje A po Child-Pughovi razvrstitvi) uporabljati previdno in zdravljenje pogosteje spremljati. Zdravilo Aptivus je kontraindicirano pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro (stopnje B ali C po Child-Pughovi razvrstitvi) (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Ledvična okvara
Bolnikom z ledvično okvaro ni treba prilagajati odmerkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost kapsul zdravila Aptivus pri otrocih, starih 2 do 12 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Poleg tega odmerka kapsul Aptivus ni mogoče ustrezno prilagoditi za otroke, mlajše od 12 let.
Kapsul zdravila Aptivus se ne sme uporabljati pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, ker ni kliničnih podatkov, ki bi podpirali uporabo kapsul pri tej pediatrični podskupini.
Način uporabe Peroralna uporaba.
Zdravilo Aptivus mehke kapsule z majhnimi odmerki ritonavirja je treba jemati skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2).
Zdravilo Aptivus mehke kapsule je treba pogoltniti cele, kapsul ni dovoljeno odpirati ali žvečiti.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki z zmerno ali hudo (stopnje B ali C po Child-Pughovi razvrstitvi) jetrno okvaro.
Kombinacija rifampicina in zdravila Aptivus skupaj z nizkim odmerkom ritonavirja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5).
Pripravki rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), lahko zmanjšajo koncentracijo tipranavirja v plazmi in oslabijo njegove klinične učinke (glejte poglavje 4.5).
Sočasno dajanje zdravila Aptivus ob majhnih odmerkih ritonavirja z učinkovinami, katerih očistek je močno odvisen od CYP3A in ki lahko ob povečani koncentraciji v plazmi povzročijo resne ali življenjsko nevarne dogodke. Te učinkovine so antiaritmiki (kot so amiodaron, bepridil, kinidin), antihistaminiki (kot sta astemizol, terfenadin), derivati rženih rožičkov (kot so dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin), zdravila, ki vplivajo na motiliteto prebavil (kot je cisaprid), antipsihotiki (kot so pimozid, sertindol, kvetiapin, lurasidon), sedativi ali hipnotiki (kot sta peroralna oblika midazoloma in triazolama) in zaviralci reduktaze HMG-CoA (kot sta simvastatin in lovastatin) (glejte poglavje 4.5). Tudi uporaba alfuzosina - antagonista adrenergičnih receptorjev alfa-1 in sildenafila, kadar ga bolniki prejemajo za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije. Tudi sočasna uporaba zdravila Aptivus ob hkratnem jemanju z majhnimi odmerki ritonavirja in zdravil, katerih očistek je zelo odvisen od CYP2D6, na primer antiaritmikov flekainida, propafenona in metoprolola za zdravljenje srčnega popuščanja (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba kolhicina in zdravila Aptivus/ritonavirja pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro (glejte poglavje 4.5).
Zdravilo Aptivus moramo dajati hkrati z majhnimi odmerki ritonavirja, da bi zagotovili njegov terapevtski učinek (glejte poglavje 4.2). Če hkratnega dajanja tipranavirja in ritonavirja ne izvajamo pravilno, je koncentracija tipranavirja v plazmi manjša in včasih ne zadošča za želeni protivirusni učinek. Bolnike je treba o tem ustrezno poučiti.
Zdravilo Aptivus okužbe s HIV-1 niti aidsa ne ozdravi. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Aptivus ali katerokoli drugo protivirusno zdravilo, se lahko še naprej pojavljajo oportunistične okužbe in drugi zapleti okužbe s HIV-1.
Jetrna bolezen
Zdravilo Aptivus je kontraindicirano pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno insuficienco (stopnje B ali C po Child-Pughovi razvrstitvi). Zaenkrat je na voljo malo podatkov o uporabi zdravila Aptivus , ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B ali C. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki prejemajo kombinirano retrovirusno zdravljenje, je povečano tveganje hudih neželenih učinkov, ki so lahko tudi usodni. Pri tej populaciji bolnikov smemo zdravilo Aptivus uporabiti le, če je možna korist večja od možnega tveganja zdravljenja ter ob pogostnejšem kliničnem in laboratorijskem spremljanju. Če bolnik sočasno prejema protivirusna zdravila zaradi hepatitisa B ali C, je treba pregledati tudi Povzetke glavnih značilnosti teh zdravil.
Bolnike z blago ledvično okvaro (stopnje A po Child-Pughovi klasifikaciji) je treba natančno spremljati.
Pri bolnikih z obstoječo jetrno disfunkcijo, tudi kroničnim aktivnim hepatitisom, se med kombiniranim zdravljenjem poveča pogostnost motenj jetrnega delovanja, zato jih moramo spremljati v skladu s standardno prakso. Zdravilo Aptivus ob ritonavirju moramo bolnikom z jetrno boleznijo ukiniti, ko se pojavijo znaki poslabšanja jetrnega delovanja.
Zdravilo Aptivus , ob sočasnem dajanju z majhnimi odmerki ritonavirja, povezujejo s poročili o kliničnem hepatitisu in jetrni dekompenzaciji, tudi o nekaj usodnih primerih. Večinoma so jih zasledili pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV, ki so hkrati jemali več drugih zdravil. Previdni moramo biti, kadar dajemo zdravilo Aptivus in ritonavir bolnikom z nenormalnimi izvidi jetrnih encimov ali z anamnezo hepatitisa. Pri teh bolnikih je treba pogosteje spremljati ALT ali AST.
Zdravljenja z zdravilom Aptivus ne uvajamo pri bolnikih, ki katerih sta ASAT ali ALAT pred zdravljenjem večja od 5-kratne zgornje normalne vrednosti, dokler se izhodiščna ASAT ali ALAT ne stabilizira na manj kot 5-kratni zgornji normalni vrednosti, razen kadar možna korist zdravljenja opravičuje možno tveganje.
Zdravljenje z zdravilom Aptivus moramo ukiniti pri bolnikih, pri katerih se ASAT ali ALAT povečata na več kot 10-kratno zgornjo normalno vrednost ali se pri njih med zdravljenjem razvijejo znaki ali simptomi kliničnega hepatitisa. Če odkrijemo drugačen vzrok (npr. akutni hepatitis A, B ali C, bolezen žolčnika, druga zdravila), lahko presodimo o ponovnem zdravljenju z zdravilom Aptivus, ko se ASAT/ALAT vrneta na bolnikovi izhodiščni vrednosti.
Spremljanje jetrnega delovanja
Preiskave jetrnega delovanja je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, po dveh in štirih tednih, nato vsake štiri tedne do konca 24. tedna, pozneje pa vsakih osem do dvanajst tednov. Zdravljenje je treba pogosteje spremljati (pred začetkom zdravljenja, vsaka dva tedna prve tri mesece zdravljenja, nato vsak mesec do konca 48. tedna, pozneje pa vsakih osem do dvanajst tednov), kadar dajemo zdravilo Aptivus in majhne odmerke ritonavirja bolnikom s povečanima ASAT in ALAT, blago jetrno okvaro, kroničnim hepatitisom B ali C ali drugo jetrno boleznijo.
Bolniki, ki se prvič zdravijo
V raziskavi pri odraslih bolnikih, ki še niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja, so se vrednosti transaminaz, med zdravljenjem s 500 mg tipranavirja ob 200 mg ritonavirja dvakrat na dan, pogosteje pomembno povečale (stopnje 3 in 4) v primerjavi z lopinavirjem/ritonavirjem, vendar zdravljenje ni bilo učinkovitejše (težnja k manjši učinkovitosti). Raziskavo so po 60 tednih predčasno končali.
Zato tipranavirja z ritonavirjem ne smemo dajati bolnikom, ki se prvič zdravijo (glejte poglavje 4.2).
Ledvična okvara
Ker je tipranavirjev ledvični očistek neznaten, pri bolnikih z ledvično okvaro ni pričakovati povečanja njegove koncentracije v plazmi.
Hemofilija
Poročali so o povečanem krvavenju, tudi spontanih hematomih na koži in hemartrozi, ki so se pojavili pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B, zdravljenih z zaviralci proteaze. Nekateri bolniki so dodatno prejemali faktor VIII. Pri več kot polovici primerov, o katerih so poročali, so zdravljenje z zaviralci proteaze nadaljevali ali ga po prekinitvi ponovno uvedli. Vzročna povezanost je bila navedena, vendar njenega mehanizma niso pojasnili. Bolnike s hemofilijo je treba opozorili na možnost povečanega krvavenja.
Krvavitev
Pri udeležencih v raziskavi RESIST, ki so prejemali zdravilo Aptivus ob ritonavirju, so zasledili nagibanje k večjemu tveganju krvavitve: po 24 tednih je bilo relativno tveganje 1,98 (95-odstotni interval zaupanja = 1,03; 3,80). Po 48 tednih se je relativno tveganje zmanjšalo na 1,27 (95-odstotni interval zaupanja = 0,76; 2,12). Za epizode krvavitev ni bilo vzorca in med skupinami ni bilo razlik glede na koagulacijske parametre. Pomen tega izsledka nadalje spremljajo.
Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Aptivus, so poročali o usodnih in neusodnih možganskih krvavitvah. Številni bolniki, pri katerih so se pojavile, so imeli tudi druga bolezenska stanja ali so sočasno prejemali zdravila, ki bi te dogodke lahko povzročila ali povečala nevarnost za njihov nastanek. V nekaterih primerih pa vloge zdravila Aptivus ne moremo izključiti. Pri bolnikih na splošno ali pred
razvojem možganske krvavitve ni bilo razpoznavnega vzorca nenormalnih hematoloških ali koagulacijskih parametrov. Zato med zdravljenjem z zdravilom Aptivus rutinske meritve koagulacijskih parametrov zaenkrat niso indicirane.
Povečano tveganje možganskih krvavitev so že prej zasledili pri bolnikih z napredovalo boleznijo zaradi okužbe s HIV oziroma aidsom, na primer pri tistih, ki so se zdravili v sklopu kliničnih preskušanj zdravila Aptivus.
Pri poskusih in vitro je bil zaviralni učinek tipranavirja na agregacijo humanih trombocitov v skladu z izpostavljenostjo pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Aptivus ob ritonavirju.
Pri podganah je sočasno dajanje tipranavirja z vitaminom E povečalo tipranavirjeve učinke na krvavitev (glejte poglavja 5.3).
Zdravilo Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja moramo previdno uporabljati pri bolnikih, pri katerih je povečano tveganje krvavitve zaradi poškodbe, operacije ali drugih bolezenski stanj ali jemljejo zdravila, za katera je znano, da povečajo tveganje krvavitve, kot so protitrombocitna zdravila ali antikoagulanti, ali jemljejo nadomestke vitamina E. Na podlagi podatkov o mejnih vrednostih izpostavljenosti v kliničnih preskušanjih priporočamo, naj odmerek vitamina E za bolnike pri sočasni uporabi ne bo večji od 1200 i.e. na dan.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Take spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni trdnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo ob začetku kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja se lahko pojavi vnetna reakcija na nesimptomatične ali rezidualne oportunistične povzročitelje, ki lahko privede do hudih kliničnih stanj ali poslabšanja simptomov. Takšne reakcije so se značilno pojavljale prvih nekaj tednov ali mesecev po začetku kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja. Pomembnejša tovrstna stanja so retinitis s citomegalovirusom, generalizirane ali fokalne mikobakterijske okužbe in pljučnica s pneumocystisom. Poleg tega so v kliničnih študijah zdravila Aptivus, ob hkratnem jemanju majhnih odmerkov ritonavirja, zasledili reaktivacijo herpesa simpleksa in herpesa zosterja.
Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske motnje (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.
Izpuščaj
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Aptivus, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, so poročali o blagem do zmernem izpuščaju v obliki urtikarije in makulopapularnega izpuščaja ter o fotosenzibilnosti. Po 48 tednih so v raziskavah III. faze zasledili različne oblike izpuščaja pri 15,5% moških in 20,5% žensk, ki so prejemali zdravilo Aptivus sočasno z majhnimi odmerki ritonavirja.
Poleg tega se je izpuščaj razvil pri 33% žensk v preskušanju o medsebojnem delovanju pri zdravih prostovoljkah, ki so prejele enkratni odmerek etinilestradiola in nato zdravilo Aptivus ob hkratnem majhnem odmerku ritonavirja. O izpuščaju, ki sta ga spremljala bolečina ali togost sklepa, stiskanje v grlu ali generaliziran pruritus, so poročali pri moških in ženskah, ki so prejemali zdravilo Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja. V klinični raziskavi pri otrocih je bila pogostnost izpuščaja (vseh stopenj in iz vseh vzrokov) v 48-tedenskem obdobju zdravljenja večja kot pri odraslih bolnikih.
Osteonekroza
Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART-combination antiretroviral therapy) ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Medsebojno delovanje
Profil medsebojnega delovanja tipranavirja, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, je kompleksen. Opisani so mehanizmi in možni mehanizmi medsebojnega delovanja s tipranavirjem,(glejte poglavje 4.5).
Abakavir in zidovudin
Sočasna uporaba zdravila Aptivus, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, z zidovudinom ali abakavirjem pomembno zmanjša koncentracijo teh nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze v plazmi. Zato sočasne uporabe zidovudina ali abakavirja z zdravilom Aptivus, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, ne priporočamo, razen kadar ni na voljo drugih nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze, ki bi bili primerni za zdravljenje (glejte poglavje 4.5).
Zaviralci proteaze
Sočasna uporaba zdravila Aptivus ob hkratnem jemanju majhnih odmerkov ritonavirja in zaviralcev proteaze amprenavirja, lopinavirja ali sakinavirja (vseh ob hkratnem dajanju majhnih odmerkov ritonavirja), v sklopu dvojno intenziviranega režima, pomembno zmanjša plazemske koncentracije teh zaviralcev proteaze. Pri hkratnem dajanju zdravila Aptivus in majhnih odmerkov ritonavirja ter atazanavirja so zasledili pomembno zmanjšanje koncentracije atazanavirja v plazmi in zaznavno povečanje koncentracij tipranavirja in ritonavirja (glejte poglavje 4.5). Zaenkrat ni podatkov o medsebojnem delovanju tipranavirja, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, z drugimi zaviralci proteaze, razen navedenimi. Zato sočasnega dajanja tipranavirja, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, z zaviralci proteaze ne priporočamo.
Peroralna kontraceptivi in estrogeni
Ker se raven etinilestradiola zmanjša, sočasnega dajanja zdravila Aptivus in ritonavirja ne priporočamo. Med sočasno uporabo zdravila Aptivus ob majhnih odmerkih ritonavirja in peroralnih kontraceptivov na osnovi estrogena je treba uporabljati alternativne ali dodatne kontracepcijske metode (glejte poglavje 4.5). Bolnice, ki prejemajo estrogene za hormonsko nadomestno zdravljenje, je treba klinično spremljati, da bi odkrili znake pomanjkanja estrogena. Pri ženskah, ki jemljejo estrogene, se lahko poveča tveganje manj resnega izpuščaja.
Antikonvulzivi
Previdni moramo biti, kadar predpisujemo karbamazepin, fenobarbital in fenitoin. Pri bolnikih, ki jemljejo ta zdravila sočasno, je lahko zdravilo Aptivus manj učinkovito zaradi zmanjšanja koncentracije tipranavirja (glejte poglavje 4.5).
Halofantrin, lumefantrin
Dajanja halofantrina in lumefantrina z zdravilom Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, zaradi presnovnih lastnosti in možnega pojava torsades de pointes, ne priporočamo (glejte
poglavje 4.5).
Disulfiram/metronidazol
Mehke kapsule zdravila Aptivus vsebujejo alkohol (7% etanol, to je 100 mg v eni kapsuli ali do 200 mg v enem odmerku), ki lahko povzroči disulfiramske reakcije, če ga dajemo sočasno z disulfiramom ali drugimi zdravili, ki jih sicer povzročajo (na primer metronidazolom).
Flutikazon
Sočasne uporabe tipranavirja, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, in flutikazona ali drugih
glukokortikosteroidov, ki jih presnavlja CYP3A4, ne priporočamo, razen kadar je možna korist zdravljenja večja od tveganja sistemskih učinkov kortikosteroidov, kot sta Cushingov sindrom in supresija nadledvičnih žlez (glejte poglavje 4.5).
Atorvastatin
Tipranavir ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja poveča koncentracijo atorvastatina v plazmi (glejte poglavje 4.5). Kombinacije ne priporočamo. Presoditi je treba o uporabi drugih zaviralcev HMG-CoA reduktaze, na primer pravastatina, fluvastatina ali rosuvastatina (glejte poglavje 4.5). Če je za zdravljenje treba uporabiti atorvastatin, je treba začeti z najmanjšim odmerkom in je potrebno skrbno spremljanje.
Omeprazol in drugi zaviralci protonske črpalke
Kombinirane uporabe zdravila Aptivus ob ritonavirju z omeprazolom, esomeprazolom ali drugimi zaviralci protonske črpalke ne priporočamo (glejte poglavje 4.5).
Kolhicin
Pri bolnikih z normalnim ledvičnim in jetrnim delovanjem je pri sočasni uporabi priporočeno znižati odmerek kolhicina ali zdravljenje s kolhicinom prekiniti (glejte poglavje 4.5).
Salmeterol
Sočasne uporabe salmeterola in zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja ne priporočajo (glejte poglavje 4.5).
Bosentan
Zaradi znatne hepatotoksičnosti bosentana in možnega povečanja toksičnega delovanja zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja te kombinacije ne priporočajo.
Opozorila o nekaterih pomožnih snoveh
Zdravilo Aptivus vsebuje makrogolglicerol ricinolat, ki lahko povzroči želodčne motnje in drisko.
To zdravilo vsebuje 100 mg alkohola (etanola) v eni kapsuli. Količina v 250 mg zdravila (tj. ena kapsula) ustreza manj kot 3 ml piva oziroma 1 ml vina. Majhna količina alkohola v zdravilu ne bo imela nobenih opaznih učinkov.
Profil medsebojnega delovanja zdravila Aptivus, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, je kompleksen, zato moramo biti posebno pozorni, zlasti pri kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Presnovne lastnosti tipranavirja
Tipranavir je substrat, induktor in zaviralec citokroma P450 CYP3A. Ob hkratnem dajanju z ritonavirjem v priporočenih odmerkih (glejte poglavje 4.2) je neto učinek zaviranje P450 CYP3A. Sočasno dajanje zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja in zdravil, ki se pretežno presnavljajo s CYP3A, lahko spremeni plazemske koncentracije tipranavirja ali drugih zdravil, kar bi lahko spremenilo njihove terapevtske in neželene učinke (glejte seznam in spodnje podrobnosti o teh zdravilih). Zdravila, ki so kontraindicirana posebej zaradi obsega pričakovanih interakcij in možnih resnih neželenih učinkov, so podrobno opisana v tem poglavju in našteta v poglavju 4.3.
Pri 16 zdravih prostovoljcih, ki so 10 dni dvakrat na dan jemali kombinacijo 500 mg tipranavirja ob 200 mg ritonavirja v obliki kapsul, so izvedli koktajl študijo, da bi ocenili neto učinek na aktivnost CYP 1A2 v jetrih (kofein), 2C9 (varfarin), 2D6 (deksametorfan), CYP 3A4 v črevesu in jetrih (midazolam) in P-glikoprotein (P-gp) (digoksin). V stanju dinamičnega ravnovesja so zasledili pomembno indukcijo CYP 1A2 in blago indukcijo CYP 2C9. Prišlo je do močnega zaviranja CYP
2D6 in obeh, jetrne in črevesne aktivnosti CYP 3A4. Zaviranje aktivnosti P-gp je bilo po prvem odmerku pomembno, toda v stanju dinamičnega ravnovesja so opazili blago indukcijo. Praktična priporočila, ki izhajajo iz te študije, so opisana v nadaljevanju.
Raziskave s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazale, da je tipranavir zaviralec CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 in CYP 2D6. Možen neto učinek tipranavirja ob ritonavirju na CYP 2D6 je zaviranje, ker je ritonavir tudi zaviralec CYP 2D6. Neto učinek tipranavirja ob ritonavirju in vivo na CYP 1A2, CYP 2C9 in CYP 2C19 kaže na induktivni učinek kombinacije tipranavirja ob ritonavirju na CYP 1A2 in v manjši meri tudi na CYP 2C9 in Pgp po več dneh zdravljenja, kar je pokazala predhodna študija. Ni podatkov, ki bi kazali, ali tipranavir zavira ali inducira glukuronozil-transferaze.
Raziskave in vitro kažejo, da je tipranavir substrat pa tudi zaviralec P-gp.
Neto učinek zdravila Aptivus, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, na peroralno biološko uporabnost in koncentracije zdravil, ki so dvojni substrati CYP3A in P-gp, v plazmi je težko predvideti. Neto učinek se spreminja glede na relativno afiniteto sočasne snovi za CYP3A in P-gp ter obseg presnove v črevesu med prvim prehodom/efluksom.
Sočasno dajanje zdravila Aptivus in zdravil, ki inducirajo CYP 3A ali P-gp, lahko zmanjša koncentracijo tipranavirja in njegov terapevtski učinek (glejte spodnji seznam in podroben opis za ta zdravila). Sočasno dajanje zdravila Aptivus in zdravil, ki zavirajo P-gp, lahko poveča koncentracijo tipranavirja v plazmi.
Znane in teoretično možne interakcije z izbranimi protiretrovirusnimi in neprotiretrovirusnimi zdravili so navedene v spodnji preglednici.
Preglednica interakcij
V preglednici so navedene interakcije med zdravilom Aptivus in hkrati danimi zdravili (povečanje je označeno s “↑”, zmanjšanje s “↓” in nespremenjeno s “↔”, koncentracija ob koncu intervala odmerjanja pa s “Cτ”).
Če ni navedeno drugače, so v raziskavah uporabili priporočeno odmerjanje zdravila Aptivus/r (to je 500/200 mg 2-krat na dan). Toda v nekaterih farmakokinetičnih raziskavah o interakcijah niso uporabili priporočenega odmerjanja. Kljub temu lahko pri številnih od teh raziskav vrednost podatkov prenesemo in uporabimo za priporočeno odmerjanje, ker so predstavljali uporabljeni odmerki (npr.
TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) skrajno indukcijo in zaviranje jetrnih encimov in je njihov razpon zajel priporočene odmerke zdravila Aptivus/r.
| Zdravila po terapevtskih področjih | Interakcija Srednja geometričnasprememba (%) | Priporočila za sočasno dajanje | |
| Zdravila za zdravljenje okužb | |||
| Protiretrovirusna zdravila | |||
| Nukleozidni in nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) | |||
| Ker nukleozidni in nukleotidni analogi na encimski sistem P450 pomembneje ne vplivajo, odmerka zdravila Aptivus pri sočasnem dajanju s temi zdravili ni treba prilagoditi. | |||
| Abakavir, 300 mg 2-krat na dan (TPV/r, 750/100 mg 2-krat na dan) | Cmax abakavirja ↓ 46% AUC abakavirja ↓ 36%Klinični pomen tega zmanjšanja ni znan, lahko pa zmanjša abakavirjevo učinkovitost.Mehanizem ni znan. | Sočasne uporabe abakavirja z zdravilom Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja ne priporočamo, razen kadar ni na voljo drugih NRTI, ki bi bili primerni za zdravljenje. Za takšne primere ni priporočil za prilagoditev odmerjanja abakavirja(glejte poglavje 4.4). | |
| Didanozin, 200 mg 2-krat na dan, ≥ 60 kg (TPV/r 250/200 mg 2-krat na dan) – 125 mg 2-krat na dan, < 60 kg (TPV/r,750/100 mg 2-krat na dan) | Cmax didanozina ↓ 43% AUC didanozina ↓ 33%Cmax didanozina ↓ 24% AUC didanozina ↔Klinični pomen zmanjšanja didanozinove koncentracije ni raziskan. | Med dajanjem gastrorezistentne oblike didanozina in zdravila Aptivus mehke kapsule ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja mora biti razmik najmanj 2 uri, da bi preprečiliučinke inkompatibilnosti. | |
| Mehanizem ni znan. | |||
| EmtricitabinŠtudij medsebojnega delovanja niso izvedli. | Možnih interakcij z ledvičnimi prenašalci ni mogoče povsem izključiti. | Bolnikom z normalnim ledvičnim delovanjem odmerka ni treba prilagoditi.Pred sočasno uporabo emtricitabinain zdravila Aptivusa/ritonavirja je treba oceniti ledvično delovanje. | |
| Lamivudin, 150 mg 2-krat na dan(TPV/r 750/100 mg 2-krat nadan) | Ni klinično pomembne interakcije. | Odmerka ni treba prilagoditi. | |
| Stavudin | Ni klinično pomembne | Odmerjanja ni treba prilagoditi. | |
| 40 mg 2-krat na dan > 60 kg | interakcije. | ||
| 30 mg 2-krat na dan < 60 kg | |||
| (TPV/r, 750/100 mg 2-krat na | |||
| dan) | |||
| Zidovudin, 300 mg 2-krat na dan(TPV/r, 750/100 mg 2-krat na dan) | Cmax zidovudina ↓ 49% AUC zidovudina ↓ 36%Klinični pomen tega zmanjšanja ni znan, vendar lahko zmanjša zidovudinovo učinkovitost.Mehanizem ni znan. | Uporabe zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja sočasno z zidovudinom ne priporočamo, razen kadar ni na voljo drugih primernih NRTI, ki bi bili primerni za zdravljenje. Za takšen primer ni priporočil o prilagajanjuodmerkov zidovudina (glejtepoglavje 4.4). | |
| Tenofovir, 300 mg 1-krat na dan(TPV/r, 750/200 mg 2-krat na dan) | Ni klinično pomembne interakcije. | Odmerjanja ni treba prilagoditi. |
| Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI) | ||
| Efavirenz, 600 mg 1-krat na dan | Ni klinično pomembne interakcijje. | Odmerjanja ni treba prilagoditi. |
| Etravirin | Cmax etravirina ↓ 71 % AUC etravirina ↓ 76 % Cmin etravirina ↓ 82 %Pri sočasni uporabi zdravila Aptivus/ritonavirja se je zmanjšala izpostavljenost etravirinu, kar bi lahko pomembno poslabšalovirološki odziv na etravirin. | Sočasne uporabe etravirina in zdravila Aptivusa/ritonavirja se ne priporoča. |
| NevirapinRaziskave o interakciji niso izvajali. | Manjše število podatkov iz raziskave faze IIa pri s HIV okuženih bolnikih kaže, da med nevirapinom in TPV/r ni pričakovati pomembnih interakcij. Še več, raziskava o TPV/r in drugih NNRTI (efavirenzemu) ni odkrila nikakršnih klinično pomembnih interakcij (glejtezgoraj). | Odmerjanja ni treba prilagoditi. |
| RilpivirinŠtudij medsebojnega delovanja niso izvedli. | Pri sočasni uporabi rilpivirina in nekaterih z ritonavirjem okrepljenih zaviralcev proteaze se je zvečala koncentracija rilpivirina v plazmi. | Pri sočasni uporabi z zdravilom Aptivus/ritonavirjem priporočajo natančno spremljanje zdravljenja zaradi možnih znakov toksičnosti rilpivirina in potrebe po zmanjšanjunjegovega odmerjanja. |
| Zaviralci proteaze | ||
| Sedanje smernice dvotirnega zdravljenja z zaviralci proteaze na splošno ne priporočajo. | ||
| Amprenavir/ritonavir600/100 mg 2-krat na dan | Cmax amprenavirja ↓ 39% AUC amprenavirja ↓ 44% Cmin amprenavirja ↓ 55%Klinični pomen zmanjšanja amprenavirjeve koncentracije ni raziskan.Mehanizem ni znan. | Dajanja zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja sočasno z amprenavirjem/ritonavirjem ne priporočamo. Če moramo kombinacijo kljubtemu uporabiti, moramo spremljati koncentracijo amprenavirja vplazmi (glejte poglavje 4.4). |
| Atazanavir/ritonavir | Cmax atazanavirja ↓ 57% | Dajanja zdravila Aptivus ob |
| 300/100 mg 1-krat na dan | AUC atazanavirja ↓ 68% | hkratnih majhnih odmerkih |
| (TPV/r, 500/100 mg 2-krat | Cmin atazanavirja ↓ 81% | ritonavirja sočasno z |
| na dan) | atazanavirjem/ritonavirjem ne | |
| Mehanizem ni znan. | priporočamo. | |
| Če je sočasno dajanje kljub temu | ||
| Cmax tipranavirja ↑ 8% AUC tipranavirja ↑ 20%Cmin tipranavirja ↑ 75% | potrebno, moramo natančno spremljati varnost tipranavirja inkoncentracijo atazanavirja v plazmi | |
| (glejte poglavje 4.4). | ||
| Atazanavir z ritonavirjem zavira CYP 3A4, tipranavir/r pa ga inducira. | ||
| Lopinavir/ritonavir400/100 mg 2-krat na dan | Cmax lopinavirja ↓ 47% AUC lopinavirja ↓ 55% Cmin lopinavirja ↓ 70%Klinični pomen zmanjšanja lopinavirjeve koncentracije ni raziskan.Mehanizem ni znan. | Dajanja zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja sočasno z lopinavirjem/ritonavirjem ne priporočamo.Če je kombinacija kljub temu potrebna, moramo spremljati koncentracijo lopinavirja v plazmi(glejte poglavje 4.4). |
| Sakinavir/ritonavir600/100 mg 1-krat na dan | Cmax sakinavirja ↓ 70% AUC sakinavirja ↓ 76% Cmin sakinavirja ↓ 82%Klinični pomen zmanjšanja sakinavirjeve koncentracije ni raziskan.Mehanizem ni znan. | Dajanja zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja sočasno s sakinavirjem/ritonavirjem ne priporočamo.Če je kombinacija kljub temu potrebna, moramo spremljati koncentracijo sakinavirja v plazmi(glejte poglavje 4.4). |
| Zaviralci proteaze, razen že naštetih | Za zdaj ni na voljo podatkov o interakcijah tipranavirja ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja zdrugimi zaviralci proteaze. | Kombiniranja z zdravilom Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja ne priporočamo (glejte poglavje 4.4). |
| Fuzijski zaviralci (zaviralci zlitja) | ||
| EnfuvirtidRaziskave o interakcijah niso izvajali. | V raziskavah, v katerih so uporabili tipranavir s hkratnimi majhnimi odmerki ritonavirja v kombinacijiz enfuvirtidom ali brez njega, je bila najmanjša koncentracija tipranavirja v plazmi v ravnovesnem stanju pri bolnikih, ki so prejemali enfuvirtid, za 45% večja kot pri bolnikih, ki niso prejemali enfuvirtida. O AUC in Cmax ni podatkov.Farmakokinetične interakcije iz mehanskega vidika ni pričakovati in v nadzorovaniraziskavi o interakcijah tudi ni bilapotrjena interakcija. | Klinični pomen teh podatkov, zlasti glede na varnostne lastnosti kombinacije tipranavirja ob ritonavirju, še ni znan.Klinični podatki iz raziskav RESIST ne kažejo na nikakršno pomembno spremembo varnostnih lastnosti tipranavirja ob hkratni uporabi ritonavirja pri kombiniranju z enfuvirtidom v primerjavi stipranavirjem ob ritonavirju brez enfuvirtida. |
| Zaviralci prenosa niza integraze | ||
| Raltegravir 400 mg, 2-krat na dan | Cmax raltegravirja ↔AUC 0-12 raltegravirja ↔ C12 raltegravirja: ↓ 45 %Kljub skoraj polovičnemu zmanjšanju C12 v kliničnih študijah za to kombinacijo ni bil dokazan škodljiv vpliv na izid zdravljenja. | Ob sočasni uporabi zdravila Aptivus/ritonavirja s 400 mg raltegravirja dvakrat na dan, specifično prilagajanje odmerka ni priporočeno.Za druge odmerke raltegravirja glejte ustrezne informacije za raltegravir. |
| Menijo, da je mehanizem delovanja indukcija glukuronozil-transferaze, ki jo povzroča tipranavir/r. | ||
| Dolutegravir 50 mg 1-krat | Dolutegravir ↓ | Priporo eni odmerek dolutegravirja za odrasle, kadar se daje skupaj s tipranavirjem/ritonavirjem, je50 mg dvakrat na dan. Ob prisotni odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraze se je treba tej kombinaciji izogibati (glejtePovzetek glavnih značilnosti zdravila za dolutegravir). |
| na dan | AUC ↓ 59 % | |
| Cmax ↓ 47 % | ||
| Cτ ↓ 76 % | ||
| (indukcija encimov UGT1A1 in | ||
| CYP3A) | ||
| Farmakokinetični stopnjevalec | ||
| Kobicistat in zdravila, ki ga vsebujejo | Pri sočasni uporabi je izpostavljenost tipranavirju in kobicistatu znatno manjša kot pri tipranavirju, okrepljenim zmajhnim odmerkom ritonavirja. | Zdravila Aptivus/ritonavirja se ne sme dajati sočasno s kobicistatom ali z zdravili, ki ga vsebujejo. |
| Antimikotiki | ||
| Flukonazol, 200 mg 1-krat na dan (1. dan), nato100 mg 1-krat na dan | flukonazol ↔Cmax tipranavirja ↑ 32% AUC tipranavirja ↑ 50% Cmin tipranavirja ↑ 69% | Ni priporočil o prilagajanju odmerkov. Odmerkov flukonazola nad 200 mg na dan ne priporočamo. |
| Mehanizem ni znan. | ||
| Itrakonazol KetokonazolRaziskave o interakcijah niso izvajali. | Po presoji na teoretični podlagi tipranavir ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja poveča koncentracijo itrakonazola ali ketokonazola. | Itrakonazol ali ketokonazol moramo uporabljati previdno (odmerkov nad 200 mg na dan ne priporočamo). |
| Po presoji na teoretični podlagi se lahko poveča koncentracija tipranavirja ali ritonavirja pri sočasnem dajanju z itrakonazolomali s ketonazolom. | ||
| Vorikonazol | Ker vorikonazol presnavlja več | Na podlagi znane interakcije med |
| Raziskave o interakcijah | encimskih sistemov, je | vorikonazolom in majhnimi |
| niso izvajali. | medsebojno delovanje s | odmerki ritonavirja (glejte |
| tipranavirjem ob hkratnih majhnih | Povzetek glavnih značilnosti | |
| odmerkih ritonavirja težko | vorikonazola) se je treba sočasnega | |
| predvideti. | dajanja tipranavirja/r in | |
| vorikonazola izogibati, razen če je | ||
| uporaba vorikonazola upravičena | ||
| glede na oceno razmerja med | ||
| koristjo in tveganjem za bolnika. | ||
| Zdravila za zdravljenje protina | ||
| KolhicinŠtudij medsebojnega delovanja niso izvedli. | Teoretično se lahko med sočasnim dajanjem tipranavirja in majhnih odmerkov ritonavirja poveča koncentracija kolhicina, kar je posledica zaviralnega učinka tipranavirja/ritonavirja na CYP3A in P-gp. Zmanjšanja koncentracije | Za zdravljenje bolnikov z normalnim ledvičnim ali jetrnim delovanjem se priporoča zmanjšanje odmerka ali prekinitev dajanja kolhicina, če potrebujejo zdravljenje z zdravilomAptivus/ritonavirjem (glejte poglavje 4.4). |
| kolhicina pa zaradi možnega indukcijskega učinka tipranavirja in ritonavirja na CYP3A in P-gp ni mogoče izključiti.Kolhicin je substrat za CYP3A4 inP-gp (efluksni prenašalec v črevesu) | Za zdravljenje bolnikov z ledvično ali jetrno okvaro, ki jemljejo zdravilo Aptivus/ritonavir, je sočasna uporaba kolhicina kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |
| Antibiotiki | ||
| Klaritromicin500 mg 2-krat na dan | Cmax klaritromicina ↔ AUC klaritromicina ↑ 19% Cmin klaritromicina ↑ 68%Cmax 14-OH-klaritromicina ↓ 97% AUC 14-OH-klaritromicina ↓ 97% Cmin 14-OH-klaritromicina ↓ 95%Cmax tipranavirja ↑ 40% AUC tipranavirja ↑ 66% Cmin tipranavirja ↑ 100%Tipranavir/r zavira CYP 3A4, klaritromicin pa P-gp (efluksni prenašalec v črevesu). | Spremembe parametrov klaritromicina ne veljajo za klinično pomembne, zmanjšanje AUC presnovka 14-OH pa je treba upoštevati pri zdravljenju okužb s Haemophilusom influenzae, pri katerih je presnovek 14-OH zelo aktiven. Povečanje tipranavirjeve Cmin je lahko klinično pomembno. Bolnike, ki jemljejo večje odmerke klaritromicina od 500 mgdvakrat na dan, moramo natančno spremljati, da bi odkrili morebitne znake toksičnosti klaritromicina in tipranavirja. Pri bolnikih z ledvično okvaro je treba presoditi o zmanjšanju odmerka klaritromicina (glejte informacijo o zdravilih klaritromicin inritonavir). |
| Rifabutin, 150 mg 1-krat na dan | Cmax rifabutina ↑ 70% AUC rifabutina ↑ 190% Cmin rifabutina ↑ 114%Cmax 25-O-dezacetilrifabutina↑ 3,2-kratAUC 25-O-dezacetilrifabutina↑ 21-kratCmin 25-O-dezacetilrifabutina↑ 7,8-krat | Priporočamo zmanjšanje odmerka rifabutina za najmanj 75% običajnega odmerka, ki je 300 mg na dan (to je 150 mg vsak drugi dan ali 3-krat na teden). Bolnike, ki prejemajo rifabutin hkrati z zdravilom Aptivus in ritonavirjem, moramo skrbno spremljati, da bi odkrili neželene rifabutinove učinke. Včasih moramo odmerek šenadalje zmanjševati. |
| Tipranavir/r zavira CYP 3A4. | ||
| Ni klinično pomembne spremembepri tipranavirovih farmakokinetičnih parametrih. | ||
| Rifampicin | Pri sočasnem dajanju zaviralcev proteaze in rifampicina se precej zmanjša koncentracija zaviralca proteaze. Pri dajanju tipranavirja ob hkratnih majhnim odmerkih ritonavirja sočasno z rifampicinom je pričakovati učinek suboptimalne ravni tipranavirja, kar lahko izničivirološki odgovor in odpornost | Kombinacija zdravila Aptivus z majhnim odmerkom ritonavirja in rifampicina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Presoditi je treba o uporabi alternativniih protimikobakterijskih zdravil, na primer rifabutinu. |
| proti tipranavirju. | ||
| Antimalariki | ||
| Halofantrin Lumefantrin Ni raziskave omedsebojnem delovanju. | Teoretično bi lahko tipranavir ob sočasni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja povečal koncentraciji halofantrina in lumefantrina.Tipranavir/r zavira CYP 3A4. | Dajanja halofantrina in lumefantrina z zdravilom Aptivusob sočasni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja zaradi njunih presnovnih lastnosti in možne povzročitve torsades de pointes ne priporočajo (glejtepoglavje 4.4). |
| Antikonvulzivi | ||
| Karbamazepin200 mg 2-krat na dan | Cmax karbamazepina skupno*↑ 13%AUC karbamazepina skupno*↑ 16%Cmin karbamazepina skupno*↑ 23%*karbamazepin skupno = skupno karbamazepin in epoksi- karbamazepin (oba sta farmakološko aktivna)Povečanje karbamazepinovih skupnih farmakokinetičnih parametrov predvidoma nima kliničnih učinkov.Cmin tipranavirja ↓ 61% (v primerjavi s prejšnjimi podatki)Zaradi zmanjšanja tipranavirjeve koncentracije se lahko zmanjša učinkovitost.Karbamazepin inducira CYP3A4. | Karbamazepin moramo previdno uporabljati v kombinaciji z zdravilom Aptivus ob hkratnem dajanju majhnih odmerkov ritonavirja. Večji odmerki karbamazepina (> 200 mg) lahko še močneje zmanjšajo tipranavirjevo koncentracijo v plazmi (glejte poglavje 4.4). |
| Fenobarbital FenitoinRaziskave o interakcijah niso izvajali | Fenobarbital in fenitoin inducirata CYP3A4. | Fenobarbital in fenitoin moramo previdno uporabljati v kombinaciji z zdravilom Aptivus in hkratnimi majhnimi odmerki ritonavirja(glejte poglavje 4.4). |
| Antispazmodik | ||
| TolterodinNi raziskave o medsebojnem delovanju. | Teoretično bi lahko tipranavir ob sočasni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja povečal koncentracijo tolterodina.Tipranavir/r zavira CYP 3A4 in CYP 2D6. | Hkratnega dajanja ne priporočajo. |
| Antagonisti endotelinskih receptorjev | ||
| Bosentan | Teoretično se lahko poveča koncentracija bosentana med sočasnim dajanjem tipranavirja in majhnih odmerkov ritonavirja. | Sočasnega dajanja bosentana in zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja ne priporočajo (glejte poglavje 4.4). |
| Tipranavir/r zavira CYP3A4 | ||
| Zaviralci HMG CoA reduktaze | ||
| Atorvastatin, 10 mg 1-krat na dan | Cmax atorvastatina ↑ 8,6-krat AUC atorvastatina ↑ 9,4-krat Cmin atorvastatina ↑ 5,2-krattipranavir ↔Tipranavir/r zavira CYP 3A4. | Dajanja atorvastatina in zdravila Aptivus ob hkratnem dajanju majhnih odmerkov ritonavirja ne priporočamo. Presoditi je treba o drugih zaviralcih HMG CoA reduktaze, na primer pravastatinu, fluvastatinu ali rosuvastatinu (glejte tudi poglavje 4.4 ter priporočila za rosuvastatin in pravastatin). Kadar je potrebno sočasno dajanje zdravil, ne smemo prekoračiti odmerka 10 mg atorvastatina na dan. Priporočajo najmanjši začetni odmerek in natančno spremljanje zdravljenja(glejte poglavje 4.4). |
| Rosuvastatin, 10 mg 1-krat na dan | Cmax rosuvastatina ↑ 123% AUC rosuvastatina ↑ 37% Cmin rosuvastatina ↑ 6%tipranavir ↔ Mehanizem ni znan. | Dajanje zdravila Aptivusob hkratnem dajanju majhnih odmerkov ritonavirja sočasno z rosuvastatinom je treba začeti z najmanjšim odmerkom (5 mg na dan) rosuvastatina in ga povečevati do odziva, ob skrbnem spremljanju zaradi simptomov, ki jih povzroča rosuvastatin. Simptomi so opisani v navodilih za uporaborosuvastatina. |
| PravastatinRaziskave o interakcijah niso izvajali | Glede na podobnosti pri izločanju pravastatina in rosuvastatina bi lahko TPV/r povečal raven pravastatina v plazmi.Mehanizem ni znan. | Dajanje zdravila Aptivusob hkratnem dajanju majhnih odmerkov ritonavirja sočasno s pravastatinom je treba začeti z najmanjšim odmerkom (10 mg na dan) pravastatina in odmerek povečevati do odziva. Ves čas je treba natančno spremljati simptome, ki jih povzroča pravastatin. Vsi so opisani v navodilu za uporabo pravastatina. |
| Simvastatin LovastatinRaziskave o interakcijah niso izvajali. | Presnova zaviralcev HMG CoA- reduktaze simvastatina in lovastatina je močno odvisna od CYP3A. | Sočasna uporaba zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja in simvastatina ali lovastatina je zaradi povečanega tveganja miopatije, tudi rabdomiolize,kontraindicirana (glejte poglavje4.3). |
| PRIPRAVKI RASTLINSKEGA IZVORA | ||
| Šentjanževka (Hypericum perforatum)Raziskave o interakcijah niso izvajali. | Sočasna uporaba pripravka rastlinskega izvora šentjanževke (Hypericum perforatum) lahko zmanjša tipranavirjevo koncentracijo v plazmi. To je posledica indukcijskegadelovanja šentjanževke na encime, ki zdravilo presnavljajo. | Pripravkov rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko, ne smemo uporabljati hkrati z zdravilom Aptivus ob hkratnem dajanju majhnih odmerkov ritonavirja.Pri dajanju zdravila Aptivus ob ritonavirju sočasno s šentjanževko se predvidoma močno zmanjšata koncentraciji tipranavirja in ritonavirja, zato je lahko raven tipranavirja suboptimalna. Ni pa virološkega odgovora, razvije selahko odpornost proti tipranavirju. |
| Inhalacijski agonisti adrenergičnih receptorjev beta | ||
| Salmeterol | Sočasno dajanje tipranavirja in majhnih odmerkov ritonavirja lahko poveča tveganje neželenih učinkov salmeterola na srce in žilje, med drugim se lahko podaljša QT interval ter se pojavijo palpitacije in sinusna tahikardija.Tipranavir/r zavira CYP3A4. | Sočasnega dajanja zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja ne priporočajo. |
| Peroralni kontraceptivi / estrogeni | ||
| Etinilestradiol, 0,035 mg / noretindron, 1,0 mg 1-krat na dan (TPV/r 750/200 mg 2-krat na dan) | Cmax etinilestradiola ↓ 52% AUC etinilestradiola ↓ 43%Mehanizem ni znan. Cmax noretindrona ↔AUC noretindrona ↑ 27%Tipranavir ↔ | Sočasnega jemanja z zdravilom Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja ne priporočamo. Pri sočasni uporabi peroralnih estrogenskih kontraceptivov in zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja je treba uporabljati alternativne ali dodatne kontracepcijske metode. Bolnice, ki jemljejo estrogene za hormonsko nadomestno zdravljenje, je trebaklinično spremljati, da bi odkriliznake pomanjkanja estrogena (glejte poglavji 4.4 in 4.6). |
| Zaviralci fosfodiesteraze 5 (PDE5) | ||
| Sildenafil VardenafilRaziskav o interakcijah niso izvajali. | Hkratno dajanje tipranavirja in majhnih odmerkov ritonavirja z zaviralci PDE5 predvidomaprecej poveča koncentracije PDE5 in lahko poveča tudi njihove neželene učinke, kot so hipotenzija,spremembe vida in priapizem. Tipranavir/r zavira CYP3A4. | Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, moramo biti posebnoprevidni pri predpisovanju zaviralcev fosfodiesteraze (PDE5) sildenafila ali vardenafila.Za sočasno uporabo z zdravilom Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja ni določen varen in učinkovit odmerek.Povečana je možnost neželenih učinkov zaviralca PDE5 (pojav motenj vida, hipotenzije, podaljšane erekcije in sinkope). Sočasna uporaba zdravila Aptivus/ritonavirja s sildenafilom je pri zdravljenju pljučne arterijskehipertenzije kontraindicirana. |
| Tadalafil10 mg 1-krat na dan | Cmax po prvem odmerku tadalafila↓ 22%AUC po prvem odmerku tadalafila↑ 133%Tipranavir/r zavira in inducira CYP 3A4.Cmax tadalafila v ravnovesnem stanju ↓ 30%AUC tadalafila v ravnovesnem stanju ↔Ni pomembne spremembe tipranavirjevih farmakokinetičnihparametrov. | Tadalafil je priporočeno predpisati vsaj 7 dni po odmerku zdravila Aptivus ob ritonavirju.Za sočasno uporabo z zdravilom Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja ni določen varen in učinkovit odmerek.Povečana je možnost neželenih učinkov zaviralca PDE5 (pojav motenj vida, hipotenzije, podaljšane erekcije in sinkope). |
| Narkotični analgetiki | ||
| Metadon5 mg 1-krat na dan | Cmax metadona ↓ 55% AUC metadona ↓ 53% Cmin metadona ↓ 50%Cmax R-metadona ↓ 46% AUC R-metadona ↓ 48%Cmax S-metadona ↓ 62% AUC S-metadona ↓ 63%Mehanizem ni znan. | Bolnike je treba med hkratnim zdravljenjem spremljati, da bi odkrili abstinenčni sindrom zaradi odvzema opiatov.Včasih je treba odmerek metadona zmanjšati. |
| MeperidinRaziskav o interakcijah niso izvajali. | Tipranavir ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja predvidoma zmanjša koncentracijo meperidina in poveča koncentracijo presnovka normeperidina. | Povečanja odmerka in dolgotrajne uporabe meperidina z zdravilom Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja ne priporočamo zaradi povečanih koncentracij presnovka normeperidina, ki deluje analgetično in stimulativno na CŽS(na primer krči). |
| Buprenorfin/nalokson | buprenorfin ↔AUC norbuprenorfina ↓ 79% Cmax norbuprenorfina ↓ 80% Cmin norbuprenorfina ↓ 80% | Zaradi zmanjšane ravni aktivnega presnovka norbuprenorfina se lahko pri sočasnem dajanju zdravila Aptivus in hkratnih majhnih odmerkov ritonavirja ter buprenorfina/naloksona zmanjša klinična učinkovitost buprenorfina. Bolnike je treba spremljati zaradisindroma odvzema opiatov. |
| Imunosupresivi | ||
| Ciklosporin Takrolimus SirolimusRaziskav o interakcijah niso izvajali. | Pri hkratnem dajanju s tipranavirjem ob majhnih odmerkih ritonavirja koncentracij ciklosporina, takrolimusa ali sirolimusa ne moremo napovedati zaradi zapletenega učinka tipranavirja ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja na CYP 3A inP-gp. | Dokler se krvne ravni ne stabilizirajo, je priporočljivo pogostnejše spremljanje koncentracij teh zdravil. |
| Antikoagulansi | ||
| Varfarin, 10 mg 1-krat na dan | Prvi odmerek tipranavirja/r: Cmax S-varfarina ↔AUC S-varfarina ↑ 18%Tipranavir/r v ravnovesnem stanju: Cmax S-varfarina ↓ 17%AUC varfarina ↓ 12%Zaviranje CYP 2C9 pri prvem odmerku tipranavirja/r, nato indukcija CYP 2C9 priravnovesnem stanju tipranavirja/r. | Zdravilo Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja lahko pri kombinirani uporabi z varfarinom spremeni vrednost INR (mednarodno umerjeno razmerje) in vpliva na antikoagulacijo (trombogeni učinek) ali poveča nevarnost krvavitve. Pri kombiniranju teh zdravil je treba bolnika skrbno klinično in biološko spremljati (z merjenjemINR). |
| Antacidi | ||
| Antacid z aluminijem in magnezijem 1-krat na dan | Cmax tipranavirja ↓ 25% AUC tipranavirja ↓ 27%Mehanizem ni znan. | Med dajanjem zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja in antacidov morata bitinajmanj dve uri razmika. |
| Zaviralci protonske črpalke | ||
| Omeprazol40 mg 1-krat na dan | Cmax omeprazola ↓ 73% AUC omeprazola ↓ 70%Učinki so bili podobni priS-enantiomeru, esomeprazolu. Tipranavir/r inducira CYP 2C19. Tipranavir ↔ | Kombinirane uporabe zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja ter omeprazola ali esomeprazola ne priporočamo (glejte poglavje 4.4). Če se ji ne moremo izogniti, je treba na podlagi kliničnega odziva na zdravljenje presoditi o povečanju odmerka omeprazola ali esomeprazola. Ni podatkov, ki bi kazali, da prilagoditev odmerka omeprazola ali esomeprazola prepreči farmakokinetično interakcijo. Priporočila o največjih odmerkih omeprazola ali esomeprazola so v ustrezni informaciji o zdravilu. Odmerka tipranavirja ob ritonavirju ni trebaprilagajati. |
| Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Ni raziskave omedsebojnem delovanju. | Zaradi presnovnih lastnosti tipranavirja/r in zaviralcev protonske črpalke so medsebojni učinki možni. Ker tipranavir/r zavira CYP 3A4 in inducira CYP 2C19, je lansoprazolovo in pantoprazolovo koncentracijo v plazmi težko predvideti.Rabeprazolova koncentracija vplazmi se lahko zmanjša, ker tipranavir/r inducira CYP 2C19. | Kombinirane uporabe zdravila Aptivus ob sočasni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja z zaviralci protonske črpalke ne priporočamo (glejte poglavje 4.4). Če je hkratna uporaba nujna, je treba zdravljenje natančno klinično spremljati. |
| Antagonisti receptorjev H2 | ||
| Raziskave o interakcijah niso izvajali. | Zaenkrat ni podatkov o kombinaciji antagonistov receptorjev H2 in tipranavirja z majhnimi odmerki ritonavirja. | Povečanje želodčnega pH, ki ga lahko povzroči zdravljenje z zaviralci receptorjev H2, predvidoma ne vpliva na koncentracijo tipranavirja vplazmi. |
| Antiaritmiki | ||
| Amiodaron Bepridil KinidinNi raziskave o medsebojnem delovanju. | Teoretično bi lahko tipranavir ob sočasni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja povečal koncentracije amiodarona, bepridila in kinidina.Tipranavir/r zavira CYP 3A4. | Sočasno dajanje zdravila Aptivus ob hkratni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja ter amiodarona, bepridila ali kinidina je zaradi možnih resnih ali življenjsko nevarnih dogodkov kontraindicirano (glejte poglavje4.3). |
| Flekainid PropafenonMetoprolol (pri srčnem popuščanju)Ni raziskave o medsebojnem delovanju. | Teoretično bi lahko tipranavir ob hkratni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja povečal koncentracije flekainida, propafenona in metoprolola.Tipranavir/r zavira CYP 2D6. | Sočasno dajanje zdravila Aptivus ob hkratni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja ter flekainida, propafenona ali metoprolola je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). |
| Antihistaminiki | ||
| Astemizol TerfenadinNi raziskave o medsebojnem delovanju. | Teoretično bi lahko tipranavir ob sočasni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja povečal koncentraciji astemizola in terfenadina.Tipranavir/r zavira CYP 3A4. | Sočasno dajanje zdravila Aptivus ob hkratni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja ter astemizola ali terfenadina je zaradi možnih resnih ali življenjsko nevarnih dogodkov kontraindicirano (glejte poglavje4.3). |
| Ergot alkaloidi | ||
| Dihidroergotamin Ergonovin Ergotamin MetilergonovinNi raziskave o njihovem medsebojnem delovanju. | Teoretično bi lahko tipranavir ob sočasni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja povečal koncentracije dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina in metilergonovina.Tipranavir/r zavira CYP 3A4. | Sočasno dajanje zdravila Aptivus ob hkratni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja ter dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina ali metilergonovina je zaradi možnih resnih ali življenjsko nevarnih dogodkov kontraindicirano (glejte poglavje4.3). |
| Zdravila, ki spremenijo motiliteto prebavil | ||
| CisapridNi raziskave o njegovem medsebojnem delovanju. | Teoretično bi lahko tipranavir ob sočasni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja povečal koncentracijo cisaprida.Tipranavir/r zavira CYP 3A4. | Sočasno dajanje zdravila Aptivus ob hkratni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja s cisapridom je zaradi možnih resnih ali življenjsko nevarnih dogodkov kontraindicirano (glejte poglavje4.3). |
| Antipsihotiki | ||
| Pimozid Sertindol Kvetiapin LurasidonNi raziskave o njunem medsebojnem delovanju. | Teoretično bi lahko tipranavir ob sočasni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja povečal koncentracije pimozida, sertindola, kvetiapina in lurasidona.Tipranavir/r zavira CYP 3A4. | Sočasno dajanje zdravila Aptivus ob hkratni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja z antipsihotiki, kot so pimozid, sertindol, kvetiapin ali lurasidon, je zaradi možnih resnih ali življenjsko nevarnih dogodkov, vključno s komo, kontraindicirano(glejte poglavje 4.3). |
| Sedativi/hipnotiki | ||
| Midazolam2 mg 1-krat na dan (i.v.)Midazolam5 mg 1-krat na dan (p.o.) | Prvi odmerek tipranavirja/r: Cmax midazolama ↔AUC midazolama ↑ 5,1-kratRavnovesno stanje tipranavirja/r: Cmax midazolama ↓ 13%AUC midazolama ↑ 181%Prvi odmerek tipranavirja/r Cmax midazolama ↑ 5,0-krat AUC midazolama ↑ 27-kratRavnovesno stanje tipranavirja/r Cmax midazolama ↑ 3,7-krat AUC midazolama ↑ 9,8-kratRitonavir je močan zaviralecCYP 3A4, zato vpliva na zdravila, ki jih ta encim presnavlja. | Sočasno dajanje zdravila Aptivus ob hkratni uporabi nizkih odmerkov ritonavirja in sedativov/hipnotikov, kot je peroralni midazolam, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Če hkrati z zdravilom Aptivus ob ritonavirju paranteralno dajemo midazolam, je treba bolnika skrbno spremljati, da bi odkrili morebitno depresijo dihanja in/ali podaljšano sedacijo ter presoditi o prilagoditvi odmerka. |
| TriazolamNi raziskave o medsebojnem delovanju. | Teoretično bi lahko tipranavir ob sočasni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja povečal koncentracijo triazolama.Tipranavir/r zavira CYP 3A4. | Sočasno dajanje zdravila Aptivus ob hkratni uporabi majhnih odmerkov ritonavirja s triazolamom je zaradi možnih resnih ali življenjsko nevarnih dogodkov kontraindicirano (glejtepoglavje 4.3). |
| Nukleozidni analogi - zaviralci DNK-polimeraze | ||
| Valaciklovir 500 mg, enkratni odmerek. | Sočasno dajanje valaciklovirja, tipranavirja in majhnih odmerkov ritonavirja ni bilo povezano s klinično pomembnimi farmakokinetičnimi učinki.tipranavir: ↔ valaciklovir: ↔ | Valaciklovir in zdravilo Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja lahko bolniki jemljejo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa-1 | ||
| Alfuzosin | Na teoretični podlagi se pri sočasnem dajanju tipranavirja ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja poveča koncentracija alfuzosina, kar lahko povzroči hipotenzijo.Tipranavir/r zavira CYP3A4. | Sočasna uporaba zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja in alfuzosina je kontraindicirana. |
| Druga zdravila | ||
| TeofilinRaziskave o interakcijah niso izvajali. | Na podlagi podatkov iz koktajl raziskave, v kateri se je AUC kofeina (substrat za CYP 1A2) zmanjšala za 43%, sočasna uporaba tipranavirja ob ritonavirjupredvidoma zmanjša | Prva dva tedna sočasnega dajanja z zdravilom Aptivus ob ritonavirju je treba spremljati koncentracijo teofilina v plazmi in njegov odmerek po potrebi povečati. |
| koncentracijo teofilina.Tipranavir/r inducira CYP 1A2. | ||
| DesipraminRaziskave o interakcijah niso izvajali | Tipranavir ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja predvidoma poveča koncentracijo desipramina.Tipranavir/r zavira CYP 2D6. | Priporočamo zmanjšanje odmerka in spremljanje koncentracije desipramina. |
| Digoksin0,25 mg 1-krat na dan i.v.Digoksin0,25 mg 1-krat na dan p.o. | Prvi odmerek tipranavirja/r Cmax digoksina ↔AUC digoksina ↔Ravnovesno stanje tipranavirja/r Cmax digoksina ↓ 20%AUC digoksina ↔Prvi odmerek tipranavirja/r Cmax digoksina ↑ 93% AUC dogoksima ↑ 91%Tipranavir/r najprej prehodno zavira P-gp, v stanju ravnovesja pa ga inducira.Ravnovesno stanje tipranavirja/r Cmax digoksina ↓ 38%AUC digoksina ↔ | Dokler se ne vzpostavi stanje dinamičnega ravnovesja, je priporočljivo spremljati koncentracijo digoksina v serumu.. |
| TrazodonRaziskavo o interakcijah so izvedli samo z ritonavirjem. | V farmakokinetični raziskavi se je pri zdravih prostovoljcih, ki so sočasno jemali majhenodmerek ritonavirja (200 mg dvakrat na dan) in enkratni odmerek trazodona, povečala koncentracijatrazodona v plazmi (AUC se je povečala za 2,4-krat). V tej raziskavi so po sočasnem jemanju trazodona in ritonavirja opazili neželene učinke, kot so slabost, omotica, hipotenzija in sinkopa. Ni pa znano, ali bi lahko kombinacija tipranavirja in ritonavirja še močneje povečala izpostavljenost trazodonu. Zato je treba kombinacijo uporabljati previdno in obenem razmisliti o uporabimanjšega odmerka trazodona. | Zato je treba kombinacijo uporabljati previdno in obenem razmisliti o uporabi manjšega odmerka trazodona. |
| Bupropion150 mg 2-krat na dan | Cmax bupropiona ↓ 51% AUC bupropiona ↓ 56%tipranavir ↔Zmanjšanje ravni bupropiona v plazmi je lahko posledica indukcije CYP 2B6 in aktivnostiUGT z RTV. | Če je sočasno dajanje bupropiona nujno potrebno, je treba bupropionovo učinkovitost natančno klinično spremljati in paziti, da ne bi prekoračili njegovega priporočenega odmerka, ne glede na indukcijo. |
| Loperamid, 16 mg 1-krat na dan | Cmax loperamida ↓ 61% AUC loperamida ↓ 51%Mehanizem ni znan.Cmax tipranavirja ↔ AUC tipranavirja ↔ Cmin tipranavirja ↓ 26% | Raziskava o farmakodinamičnih interakcijah pri zdravih prostovoljcih je pokazala, da dajanje loperamida in zdravila Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja ne povzroči nikakršnih klinično pomembnih sprememb respiratornega odziva na ogljikov dioksid.Klinični pomen zmanjšanja loperamidove koncentracije vplazmi ni znan. |
| Flutikazon propionat Raziskavo o interakcijah so izvedli samo z ritonavirjem. | V klinični študiji, v kateri so kapsule ritonavirja po 100 mg, 2- krat na dan, dajali sočasno s 50 μg intranazalnega flutikazon propionata (4-krat na dan) 7 dni zdravim osebam, so se ravni flutikazon propionata v plazmi pomembno povečale, medtem ko so se ravni intrinzičnega kortizola zmanjšale za približno 86%(90-odstotni interval zaupanja 82– 89%). Če dajemo flutikazon propionat v inhalacijah, lahko pričakujemo močnejši vpliv.Pri bolnikih, ki so prejemali ritonavir in inhalacijski ali intranazalni flutikazon propionat, so poročali o sistemskih kortikosteroidnih učinkih, vključno s Cushingovim sindromom in supresijo nadledvične žleze.Navedeni pojavi so možni tudi pri drugih kortikosteroidih, ki se presnavljajo s P450 3A, na primer pri budezonidu. Ni znano, ali bi lahko kombinacija tipranavirja z ritonavirjem močneje povečalaizpostavljenost flutikazonu. | Sočasnega dajanja zdravilaAptivus, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, in theglukokortikosteroidov, razen kadar je možna korist zdravljenja večja od tveganja sistemskih kortikosteroidnih učinkov (glejte poglavje 4.4), ne priporočamo.Presoditi je treba o zmanjšanju odmerka glukokortikosteroida in skrbno spremljati lokalne in sistemske učinke ali obstoječi glukokortikosteroid zamenjati s takšnim, ki ni substrat za CYP 3A4 (na primer beklometazonom).Poleg tega je treba v primeru ukinitve glukokortikosteroidov progresivnozmanjševati odmerek dlje časa. Učinki velike sistemske izpostavljenosti flutikazonu na raven ritonavirja v plazmi še niso znani. |
Kontracepcija pri moških in ženskah
Tipranavir škodljivo medsebojno deluje s peroralnimi kontraceptivi. Med zdravljenjem je zato treba uporabljati drugo, učinkovito in varno kontracepcijsko metodo (glejte poglavje 4.5).
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi tipranavirja pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Tipranavir smemo uporabiti med nosečnostjo samo, če pričakovana korist opravičuje možno tveganje za plod.
Dojenje
Priporočljivo je, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka.
Plodnost
Za tipranavir ni na voljo kliničnih podatkov o plodnosti. Predklinične študije tipranavirja ne kažejo na neželene učinke na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Pri nekaterih bolnikih so poročali o omotici, zaspanosti in utrujenosti, zato je treba bolnikom svetovati, naj bodo pri vožnji avtomobila ali upravljanju strojev previdni. Bolniki, pri katerih se pojavijo utrujenost, omotica ali zaspanost, se morajo izogibati dejavnostim, ki so lahko nevarne, na primer vožnji ali upravljanju strojev.
Povzetek varnosti zdravila
Poročila o zdravilu Aptivus med najpogostnejšimi neželenimi reakcijami navajajo prebavne motnje, na primer drisko in siljenje na bruhanje, ter hiperlipidemijo. Najresnejši neželeni učinki so jetrna okvara in jetrna toksičnost. O intrakranialni krvavitvi so poročali le v obdobju po začetku trženja zdravila (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja povezujejo s poročili o pomembnih toksičnih učinkih na jetra. V preskušanjih III. faze RESIST je bila pogostnost povečanja ravni transaminaze v skupini, ki je prejemala tipranavir ob ritonavirju, pomembno večja kot v primerjalni skupini. Bolnike, ki prejemajo zdravilo Aptivus ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, moramo zato skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4).
O uporabi zdravila Aptivus, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirjem, pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B ali C je malo podatkov. Zato moramo zdravilo Aptivus pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B ali C uporabljati previdno. Pri tej populaciji bolnikov smemo zdravilo Aptivus uporabiti le, če je možna korist zdravljenja večja od možnega tveganja ter ob pogostnejšem kliničnem in laboratorijskem spremljanju.
Povzetek neželenih učinkov v preglednici
Ocena neželenih učinkov, pridobljena na podlagi podatkov iz kliničnih študij o HIV-1, temelji na izkušnjah iz vseh preskušanj II. in III. faze pri bolnikih, ki so dvakrat na dan jemali odmerke po 500 mg tipranavirja hkrati z 200 mg ritonavirja (n = 1397).
Razvrščeni so po organskih sistemin in pogostnosti v naslednje skupine:
zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000).
Preglednica s povzetkom neželenih učinkov, povezanih z zdravilom Aptivus, na podlagi podatkov iz kliničnih študij in izkušenj iz obdobja trženja zdravila:
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| občasni | neutropenija, anemija, trombocitopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| občasni | preobčutljivost |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| pogosti | hipertrigliceridemija, hiperlipidemija |
| občasni | anoreksija, zmanjšanje teka, zmanjšanje telesne mase, hiperamilazemija, hiperholesterolemija,diabetes mellitus, hiperglikemija |
| redki | dehidracija |
| Psihiatrične motnje | |
| občasni | nespečnost, motnje spanja |
| Bolezni živčevja | |
| pogosti | glavobol |
| občasni | omotica, periferna nevropatija, zaspanost |
| redki | intrakranialna krvavitev* |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| občasni | dispneja |
| Bolezni prebavil | |
| zelo pogosti | driska, navzea |
| pogosti | bruhanje, vetrovi, bolečina v trebuhu,napihnjenost trebuha, dispepsija |
| občasni | gastroezofagealna refluksna bolezen, pankreatitis |
| redki | zvišanje vrednosti lipaz |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| občasni | zvišanje vrednosti jetrnih encimov (ALAT, ASAT), citolitični hepatitis, nenormalen izvid preiskave jetrnega delovanja (ALAT, ASAT),toksični hepatitis |
| redki | jetrna odpoved (tudi z usodnim izidom), hepatitis, jetrna steatoza, hiperbilirubinemija |
| Bolezni kože in podkožja | |
| pogosti | izpuščaj |
| občasni | pruritus, eksantem |
| Bolezni kosti, sklepov, mišic in vezivnega tkiva | |
| občasni | mialgija, mišični krči |
| Bolezni sečil | |
| občasni | ledvična odpoved |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| pogosti | utrujenost |
| občasni | pireksija, gripi podobna bolezen, slabo počutje |
* za vir informacije glejte “Krvavitev” v poglavju Opis nekaterih neželenih učinkov
Opis nekaterih neželenih učinkov
Naslednje klinične varnostne lastnosti (hepatotoksičnost, hiperlipidemija, krvavitve, izpuščaj) so v preskušanjih RESIST zasledili pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali tipranavir ob ritonavirju, kot pri primerjalni skupini ali med dajanjem tipranavirja ob ritonavirju. Klinični pomen teh pojavov ni povsem raziskan.
Hepatotoksičnost
Po 48 tednih sledenja je bila pogostnost nenormalnih izvidov ALAT ali ASAT 3. ali 4. stopnje pri bolnikih, ki so prejemali tipranavir ob ritonavirju večja kot v primerjalni skupini (10% in 3,4%). Multivariantne analize so pokazale, da so izhodiščni ALAT ali ASAT nad 1. stopnjo DAIDS in sočasna okužba z virusom hepatitisa B ali C dejavniki tveganja za ta povečanja. Večina bolnikov je lahko zdravljenje s tipranavirjem ob ritonavirju nadaljevala.
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Hiperlipidemija
Povečanje trigliceridov 3. ali 4. stopnje je bilo pri bolnikih, ki so prejemali tipranavir ob ritonavirju, pogostnejše kot v primerjalni skupini. Po 48 tednih so bile te stopnje 25,2% bolnikov v skupini, ki je prejemala tipranavir ob ritonavirju, in 15,6% v primerjalni skupini.
Krvavitev
Ta neželeni učinek so odkrili med nadzorom uporabe zdravila po začetku trženja, ne pa tudi v nadzorovanih kliničnih preskušanjih z naključno razvrstitvijo bolnikov (n = 6300).
Pri udeležencih v raziskavi RESIST, ki so prejemali tipranavir ob ritonavirju, so zasledili nagibanje k večjemu tveganju krvavitve: po 24 tednih je bilo relativno tveganje 1,98 (95-odstotni interval zaupanja = 1,03; 3,80). Po 48 tednih se je relativno tveganje zmanjšalo na 1,27
(95-odstotni interval zaupanja = 0,76; 2,12). Za epizode krvavitev ni bilo vzorca in med skupinami ni bilo razlik glede na koagulacijske parametre. Pomen tega izsledka nadalje spremljajo.
Pri bolnikih, ki so jemali tipranavir, so poročali o usodnih in neusodnih možganskih krvavitvah. Številni bolniki, pri katerih so je pojavile, so imeli tudi druga bolezenska stanja ali so sočasno jemali zdravila, ki bi te dogodke lahko povzročila ali povečala nevarnost za njihov nastanek. V nekaterih primerih pa vloge tipranavirja ne moremo izključiti. Pri bolnikih na splošno ali pred razvojem možganske krvavitve ni bilo razpoznavnega vzorca nenormalnih hematoloških ali koagulacijskih parametrov. Zato med zdravljenjem z zdravilom Aptivus rutinske meritve koagulacijskih parametrov zaenkrat niso indicirane.
Povečano tveganje možganskih krvavitev so že prej zasledili pri bolnikih z napredovalo boleznijo zaradi okužbe s HIV oziroma aidsom, na primer pri tistih, ki so se zdravili v sklopu kliničnih preskušanj zdravila Aptivus.
Izpuščaj
Preskušanje pri ženskah o interakcijah med tipranavirjem, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, in etinilestradiolom, je pokazalo veliko pogostnost manj resnega izpuščaja. V preskušanjih RESIST je bilo tveganje izpuščaja med bolniki, ki so prejemali tipranavir ob majhnih odmerkih ritonavirja, in primerjalno skupino bolnikov (16,3% glede na 12,5%; glejte poglavje 4.4) podobno. O primerih Stevens-Johnsonovega sindroma ali toksične epidermalne nekrolize v programu kliničnega razvoja tipranavirja niso poročali.
Nenormalni laboratorijski izvidi
Pogostnost zaznavnih kliničnih nenormalnosti laboratorijskih izvidov (3. in 4. stopnje), o katerih so poročali pri najmanj 2% bolnikov, ki so prejemali tipranavir ob ritonavirju v kliničnih študijah III. faze (RESIST-1 in RESIST-2), je bila po 48-tednih naslednja: povečanje ASAT (6,1%), povečanje ALAT (9,7%), povečanje amilaze (6,0%), povečanje holesterola (4,2%), povečanje trigliceridov (24,9%) in zmanjšanje števila belih krvničk (5,7%).
V povezavi z zdravljenjem z zaviralci proteaze so poročali o porastu CPK, mialgiji, miozitisu in, redko, rabdomiolizi, zlasti kadar so jih uporabili v kombinaciji z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze.
Pri s HIV-okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo ob začetku kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja se lahko pojavi vnetna reakcija na nesimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske motnje (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4). V raziskavah RESIST so zasledili reaktivacijo okužb z virusom herpes simpleks in herpes zoster.
Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
V odprti raziskavi za določitev odmerka tipranavirja z ritonavirjem (raziskava 1182.14), je 28 otrok, starih 12 let ali več, prejemalo kapsule Aptivus. Na splošno so bile neželene reakcije podobne kot pri odraslih, z izjemo bruhanja, izpuščaja in pireksije, o katerih so poročali bolj pogosto pri otrocih kot pri odraslih. Najpogostnejši zmerni ali hudi neželeni učinki v 48-tedenski analizi so navedene spodaj.
Najpogostnejši zmerni ali hudi neželeni učinki pri otrocih, starih 12 do 18 let, ki so jemali kapsule Aptivus (o katerih so poročali pri 2 ali več otrocih, raziskava 1182.14, 48-tedenska analiza, popolna analiza).
| Skupno število zdravljenih bolnikov (n) | 28 |
| Dogodki [n(%)] | |
| bruhanje/ vzdigovanje | 3 (10,7) |
| siljenje na bruhanje | 2 (7,1) |
| trebušna bolečina1 | 2 (7,1) |
| izpuščaj2 | 3 (10,7) |
| nespečnost | 2 (7,1) |
| porast ALAT | 4 (14.3) |
1 Zajema abdominalno bolečino (n=1) in dispepsijo (n=1).
2 Izpuščaj pomeni eno ali več oblik, prednostno poimenovanih izpuščaj, medikamentni izpuščaj ali erupcija, makularni izpuščaj, papularni izpuščaj, eritem, makulopapularni izpuščaj, pruritični izpuščaj in urtikarija.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Pri ljudeh je na voljo zelo malo izkušenj s prevelikim odmerkom. Specifični znaki in simptomi, ki se pojavijo po prevelikem odmerku, niso znani. Možna posledica prevelikega odmerka je povečanje pogostnosti in resnosti neželenih učinkov.
Za tipranavir ni znanega antidota. Zdravljenje mora zajemati splošne podporne ukrepe, med njimi spremljanje življenjskih znakov in bolnikovega kliničnega stanja. Če je indicirano, spodbudimo izločanje neabsorbiranega tipranavirja, tako da sprožimo bruhanje ali z izpiranjem želodca. Za odstranjevanje neabsorbirane učinkovine lahko dajemo tudi aktivno oglje. Ker se tipranavir v veliki količini veže na beljakovine, ni verjetno, da bi lahko z dializo odstranili pomembnejšo količino zdravila.
Farmakološke lastnosti - APTIVUS 250 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zaviralci proteaz, oznaka ATC: J05AE09
Mehanizem delovanja
Virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1) kodira aspartil-proteazo, ki je nujna za cepitev in dozorevanje predhodnikov virusne beljakovine. Tipranavir je nepeptidni zaviralec proteaze HIV-1, ki zavira virusno replikacijo, tako da prepreči dozorevanje virusnih delcev.
Protivirusno delovanje in vitro
Tipranavir zavira replikacijo laboratorijskih sevov HIV-1 in kliničnih izolatov pri akutnih modelih okužbe celic T v 50- in 90-odstotni učinkoviti koncentraciji (EC50 in EC90) v razponu 0,03 do
0,07 µM (18 do 42 ng/ml) in 0,07 do 0,18 µM (42 do 108 ng/ml). Za tipranavir je dokazan protivirusni učinek in vitro proti velikemu naboru izolatov virusov HIV-1 iz skupine M, ki niso iz genotipske skupine B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Izolati iz skupine O in izolati HIV- 2 so in vitro zmanjšali občutljivost za tipranavir; vrednosti EC50 so bile 0,164 do 1 µM oziroma 0,233 do 0,522 µM. Raziskave o vezavi na beljakovine so pokazale, da se protivirusno delovanje tipranavirja za povprečno 3,75-krat zmanjša v razmerah, v katerih je prisoten človeški serum.
Odpornost
Odpornost proti tipranavirju se in vitro razvija počasi in kompleksno. V preizkusu odpornosti in vitro so po 9 mesecih izvedli selekcijo izolata HIV-1, ki je bil 87-kratno odporen proti tipranavirju in je v proteazi vseboval 10 mutacij: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V ter mutacijo na mestu cepitve gag poliproteina CA/P2 Reverzni genski preizkusi so pokazali, da je moralo biti za razvoj več kot 10-kratne odpornosti proti tipranavirju prisotnih 6 mutacij v proteazi (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), medtem ko je bila pri genotipu s polnimi 10 mutacijami odpornost proti tipranavirju 69-kratna. In vitro obstaja inverzna korelacija med stopnjo odpornosti proti tipranavirju in replikacijsko kapaciteto virusa. Število rekombinantnih virusov, ki so ≥ 3-kratno odporni proti tipranavirju, naraščajo s stopnjo, ki znaša v enakih razmerah manj kot 1% stopnje pri virusu divjega tipa. Proti tipranavirju odporni virusi, ki izhajajo in vitro iz divjega tipa HIV-1, kažejo zmanjšano občutljivost za zaviralce proteaze: amprenavirju, atazanavirju, indinavirju, lopinavirju, nelfinavirju in ritonavirju, ostajajo pa občutljivi za sakinavir.
Z nizom stopenjskih regresijskih analiz izhodiščnih genotipov in genotipov med zdravljenjem v vseh kliničnih študijah so z zmanjšano občutljivostjo za tipranavir ali zmanjšanim 48-tedenskim odzivom virusnega bremena povezali 16 aminokislin: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D in 84V. Klinični izolati z ≥ 10-krat zmanjšano občutljivostjo za tipranavir so imeli 8 ali več s tipranavirjem povezanih mutacij. V kliničnih preskušanjih II. in III. faze so izsledki pri 276 bolnikih z genotipi med zdravljenjem pokazali, da so mutacije ob zdravljenju s
tipranavirjem L33F/I/V, V82T/L in I84V prevladujoče. Za pojav zmanjšane občutljivosti je običajno potrebna kombinacija treh od teh mutacij. Do mutacij na mestu 82 pride po dveh poteh: s prejšnje mutacije 82A, ki se selekcionira v 82T, in z 82V divjega tipa, ki se selekcionira v 82L.
Navzkrižna odpornost
Tipranavir ohrani znatno protivirusno delovanje (< 4-kratno odpornost) proti večini kliničnih izolatov HIV-1, katerih občutljivost za doslej odobrene zaviralce proteaze se po zdravljenju zmanjša, in sicer za amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir in sakinavir. Večja odpornost proti tipranavirju od 10-kratne je redka pri virusih, izoliranih pri bolnikih, ki so se že večkrat zdravili z več peptidnimi zaviralci proteaze (< 2,5% testiranih izolatov).
Ocena EKG
Vpliv tipranavirja in hkratnih majhnih odmerkov ritonavirja na interval QTcF so merili v raziskavi, v kateri je 81 zdravih preizkušancev 2,5 dni dvakrat na dan jemalo: tipranavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir v supraterapevtskih odmerkih (750/200 mg) in placebo/ritonavir (-/200 mg). Po prilagoditvi izhodiščnega stanja in placeba je bila največja srednja sprememba QTcF 3,2 milisekunde (enosmerni 95-odstotni zgornji IZ: 5,6 milisekunde) pri odmerkih po 500/200 mg in 8,3 milisekunde (enosmerni 95-odstotni zgornji IZ: 10,8 milisekunde) pri supraterapevtskih odmerkih po 750/200 mg. Tipranavir torej v terapevtskem odmerku ob hkratnem dajanju majhnega odmerka ritonavirja ni podaljšal intervala QTc, vendar ga lahko podaljša pri uporabi supraterapevtskega odmerka.
Klinični farmakodinamični podatki
Podlaga za to indikacijo so bili izsledki dveh študij III. faze, ki sta zajeli odrasle, predhodno že intenzivno zdravljene bolnike (srednje število protiretrovirusnih zdravil, s katerimi so se predhodno že zdravili, je bilo 12), pri katerih je bil virus odporen proti zaviralcem proteaze, in študije II. faze, v kateri so raziskovali farmakokinetiko, varnost in učinkovitost zdravila Aptivus pri odraslih mladostnikih, starih 12 do 18 let, ki so se pred tem večinoma že zdravili.
Navedeni klinični podatki izvirajo iz analiz 48-tedenskih podatkov raziskav (RESIST-1 in RESIST-2), v katerih določajo učinke na ravni HIV RNA v plazmi in število celic CD4. RESIST-1 in RESIST-2 sta randomizirani, odprti, multicentrični raziskavi, v katerih sodelujejo naključno izbrani HIV- pozitivni bolniki, ki so v preteklosti že prejemali zdravila iz treh skupin. V njih vrednotijo zdravljenje s 500 mg tipranavirja ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja (200 mg; dvakrat na dan) in sočasnem optimiziranem osnovnem režimu zdravljenja (OBR), ki je za vsakega bolnika individualno opredeljeno na podlagi testiranja genotipske odpornosti in anamneze. Primerjani režim sestavlja z ritonavirjem ojačeni zaviralec proteaze (ki je prav tako individualno prilagojen) in optimizirani osnovni režim zdravljenja (OBR). Z ritonavirjem intenziviran zaviralec proteaze so izbrali med sakinavirjem, amprenavirjem, indinavirjem ali lopinavirjem/ritonavirjem.
Vsi bolniki so prejeli najmanj dva protiretrovirusna režima na podlagi zaviralca proteaze, ob sprejemu v raziskavo pa se je režim zdravljenja na podlagi zaviralca proteaze izkazal za neuspešnega. Na začetku raziskave so morali bolniki imeti najmanj eno primarno gensko mutacijo proteaze od 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ali 90M in ne več kot dve mutaciji na kodonih 33, 82, 84 ali 90.
Po 8 tednih so lahko bolniki v primerjalni skupini, ki so izpolnjevali merila v protokolu o začetnem pomanjkanju virološkega odziva, izbirali med ukinitvijo zdravljenja ali prehodom na tipranavir ob ritonavirju v ločenem preskušanju.
Srednja starost 1483 bolnikov, vključenih v primarno vmesno analizo, je bila 43 let (17 do 80), 86% je bilo moških, 75% bele, 13% črne in 1% azijske rase. V skupini, ki je prejemala tipranavir, in primerjani skupini, je bilo srednje začetno število celic CD4 158 in 166 celic/mm3 (1 do 1893 in 1 do 1184); srednja začetna HIV-1 RNA v plazmi je bila 4,79 in 4,80 og10 kopij/ml (2,34 do 6,52 in 2,01 do 6,76 log10 kopij/ml).
Bolniki so v preteklosti že bili izpostavljeni povprečno 6 nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze in 4 zaviralcem proteaze. V obeh preskušanjih je bilo skupno 67% virusov odpornih in
22% verjetno odpornih proti vnaprej izbranemu primerjanemu zaviralcu proteaze. Skupno10% bolnikov je v preteklosti uporabljalo enfuvirtid. Bolniki so imeli izhodiščne izolate HIV-1 s srednjo vrednostjo 16 genskih mutacij proteaze HIV-1, vključno s povprečno 3 primarnimi genskimi mutacijami proteaze D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F,T/L, I84V in L90M. Glede na mutacije na kodonih 33, 82, 84 in 90, jih približno 4% ni imelo mutacij, 24% jih je imelo mutacije na kodonih 82 (manj kot 1% bolnikov je imelo mutacijo V82L) in 90, 18% jih je imelo mutacije na kodonih 84 in 90 ter53% jih je imelo najmanj eno ključno mutacijo na kodonu 90. En bolnik v skupini s tipranavirjem je imel štiri mutacije. Poleg tega je imela večina udeležencev mutacije, povezane z odpornostjo proti obema, nukleozidnemu zaviralcu reverzne transkriptaze in nenukleozidnemu zaviralcu reverzne transkriptaze. Izhodiščno fenotipsko občutljivost so ovrednotili pri 454 izhodiščnih bolniških vzorcih. Povprečno zmanjšanje občutljivosti je bilo 2-kratno glede na divji tip za tipranavir, 12-kratno glede na divji tip za amprenavir, 55-kratno glede na divji tip za atazanavir, 41-kratno glede na divji tip za indinavir, 87-kratno glede na divji tip za lopinavir, 41-kratno glede na divji tip za nelfinavir, 195-kratno glede na divji tip za ritonavir in 20-kratno glede na divji tip za sakinavir.
Odziv na kombinirano 48-tedensko zdravljenje (sestavljeni opazovani dogodek je bil opredeljen kot bolniki z potrjenim zmanjšanjem ≥ 1 log RNA glede na začetno vrednost in brez znakov neučinkovitosti zdravljenja) v obeh preskušanjih je bil 34% v skupini s tipranavirjem ob ritonavirju in 15% v primerjalni skupini. Odziv na zdravljenje je prikazan za vso populacijo (z uporabo enfuvirtida) in podrobno podan s stratumi za zaviralce proteaze za podskupino bolnikov z genotipsko odpornimi sevi v spodnji razpredelnici.
Odziv za zdravljenje* po 48 tednih (zbrani podatki iz raziskav RESIST-1 in RESIST-2 pri bolnikih, ki so že prejeli več režimov zdravljenja)
| Raziskava RESIST | Tipranavir/RTV | CPI/RTV** | p-value | ||
| n (%) | n | n (%) | n | ||
| Vsa populacijaFAS PP | 255 (34,2)171 (37,7) | 746454 | 114 (15,5)74 (17,1) | 737432 | <0,0001<0,0001 |
| - z ENF (FAS) | 85 (50,0) | 170 | 28 (20,7) | 135 | <0,0001 |
| - brez ENF (FAS) | 170 (29,5) | 576 | 86 (14,3) | 602 | <0,0001 |
| Genotipsko odporni | |||||
| LPV/rtvFAS PP | 66 (28,9)47 (32,2) | 228146 | 23 (9,5)13 (9,1) | 242143 | <0,0001<0,0001 |
| APV/rtvFAS PP | 50 (33,3)38 (39,2) | 15097 | 22 (14,9)17 (18,3) | 14893 | <0,0001 0,0010 |
| SQV/rtvFAS PP | 22 (30,6)11 (28,2) | 7239 | 5 (7,0)2 (5,7) | 7135 | <0,0001 0,0650 |
| IDV/rtvFAS PP | 6 (46,2)3 (50,0) | 136 | 1 (5,3)1 (7,1) | 1914 | 0,00260,0650 |
* Sestavljeni opazovani dogodek opredeljen kot bolniki s potrjenim zmanjšanjem 1 log RNA glede na izhodiščno vrednost in brez znakov neuspešnega zdravljenja
** PI/RTV primerjalnega zdravljenja: LPV/r 400 mg/100 mg dvakrat na dan (n = 358). IDV/r 800 mg/100 mg dvakrat na dan (n = 23). SKV/r 1000 mg/100 mg dvakrat na dan ali 800 mg/200 mg dvakrat na dan (n = 162). APV/r 600 mg/100 mg dvakrat na dan (n = 194).
ENF enfuvirtid; FAS popolna analiza (Full Analysis Set); PP po protokolu; APV/rtv amprenavir/ritonavir; IDV/rtv indinavir/ritonavir; LPV/rtv lopinavir/ritonavir; SKV/rtv sakinavir/ritonavir
Po 48 tednih je bil skupni srednji čas iz obeh raziskav, v katerem je postalo zdravljenje neučinkovito, 115 dni v skupini, ki je prejemala tipranavir ob ritonavirju, in 0 dni v primerjalni skupini (zdravilni učinki niso bili prišteti do dneva 0).
Po 48 tednih zdravljenja je bil delež bolnikov s HIV-1 RNA < 400 kopij/ml v skupini bolnikov s tipranavirjem ob ritonavirju v primerjavi s skupino, ki je prejemala zaviralec proteaze (PI) ob ritonavirju, 30% in 14%, s HIV-1 RNA < 50 kopij/ml pa 23% in 10%. Med vsemi naključno izbranimi in zdravljenimi bolniki je bila srednja sprememba glede na izhodiščno vrednost HIV-1 RNA ob zadnji meritvi do 48. tedna -0,64 log10 kopij/ml pri bolnikih, ki so prejemali tipranavir ob ritonavirju, proti - 0,22 log10 kopij/ml v primerjalni skupini z zaviralcem proteaze ob ritonavirju.
Med vsemi naključno izbranimi in zdravljenimi bolniki je bila srednja sprememba števila celic CD4+ glede na izhodiščno vrednost ob zadnji meritvi do 48. tedna +23 celic/mm3 pri bolnikih, ki so prejemali tipranavir ob ritonavirju (n = 740), proti +4 celic/mm3 pri bolnikih v primerjalni skupini z zaviralcem proteaze ob ritonavirju (n = 727).
Boljšo učinkovitost tipranavirja ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja glede na primerjani zaviralec proteaze ob hkratnem jemanju ritonavirja so po 48 tednih zasledili pri vseh parametrih učinkovitosti. Izsledki ne kažejo, da je tipranavir učinkovitejši od teh intenziviranih primerjanih zaviralcev proteaze pri bolnikih s sevi, ki so na te zaviralce proteaze občutljivi. Podatki raziskave RESIST hkrati kažejo, da je odziv na zdravljenje s tipranavirjem ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja po 48 tednih boljši, kadar optimiziran osnovni režim (OBR) vsebuje genotipsko uporabna protiretrovirusna zdravila (na primer enfuvirtid).
Zaenkrat ni izsledkov nadzorovanih preskušanj, ki bi vrednotila učinek tipranavirja na klinično napredovanje HIV.
Pediatrična populacija
HIV pozitivne otroke, stare 2 do 18 let, so proučevali v odprti multicentrični raziskavi z naključno izbiro (raziskava 1182.14). Bolnike z izhodiščno koncentracijo HIV-1 RNA najmanj 1500 kopij/ml so stratificirali po starosti (2 do < 6 let, 6 do < 12 let in 12 do 18 let) in jih naključno razvrstili v zdravljenju z enim od naslednjih dveh režimov odmerjanja tipranavirja ob ritonavirju: odmerek po 375 mg/m2 in 150 mg/m2 primerjan z odmerki po 290 mg/m2 in 115 mg/m2 ob osnovnem zdravljenju z najmanj dvema protiretrovirusnima zdraviloma, ki nista zaviralca proteaze, optimiziranem s testiranjem genotipske odpornosti. Vsi bolniki so na začetku prejemali peroralno raztopinoAptivus.
Otrokom, starim 12 let ali starejšim, ki so prejemali največji odmerek po 500 mg/200 mg dvakrat na dan, so lahko od 28. dne raziskave zdravilo zamenjali za kapsule Aptivus. V raziskavi so ocenjevali farmakokinetiko, varnost in prenašanje, kot tudi virološki in imunološki odziv v obdobju 48 tednov.
Za mlajše otroke od 12 let ni podatkov o učinkovitosti in varnosti kapsul Aptivus. Ker kapsule in peroralna raztopina Aptivus nimata enake biološke uporabnosti, izsledkov o peroralni raztopini ne moremo prenašati na kapsule (glejte tudi poglavje 5.2). Za bolnike z manjšo telesno površino od 1,33 m2 ni možno ustrezno prilagoditi odmerka zdravila v obliki kapsul.
Izhodiščne značilnosti in ključni izsledki o učinkovitosti po 48 tednih pri otrocih, ki so prejemali kapsule Aptivus, so navedeni v spodnjih preglednicah. Prikazani so podatki za 29 bolnikov, ki so prešli na kapsule v prvih 48 tednih. Zaradi pomanjkljive oblike študije (dovoljena je bila na primer zamenjava oblike zdravila brez naključne izbire, ki je temeljila na odločitvi bolnika in kliničnega zdravnika), primerjave med bolniki, ki jemljejo kapsule in peroralno raztopino niso smiselne.
Izhodiščne značilnosti bolnikov, starih 12 do 18 let, zdravljenih s kapsulami
| Spremenljivka | Vrednost | |
| število bolnikov | 29 | |
| starost-srednja (leta) | 15,1 | |
| spol | % moški | 48,3% |
| rasa | % belci | 69,0% |
| % črnci | 31,0% | |
| % azijska | 0,0% | |
| Izhodiščna HIV-1 RNA (log10 kopij/ml) | Srednja(min – maks) | 4,6 (3,0 – 6,8) |
| % z VL > 100.000kopij/ml | 27,6% | |
| Izhodiščno število CD4+ (celic/mm3) | Srednje(min – maks) | 330 (12 – 593) |
| % ≤ 200 | 27,6% | |
| Izhodiščni% celic CD4+ | Srednji(min – maks) | 18,5% (3,1% –37,4%) |
| Prejšnji ADI* | % s kategorijo C | 29,2% |
| Anamneza zdravljenja | % s katerimkoli ARV | 96,6% |
| Srednje število prejšnjih NRTI | 5 | |
| Srednje število prejšnjih NNRTI | 1 | |
| Srednje število prejšnjih PI | 3 | |
* bolezen, ki opredeljuje AIDS
Ključni izsledki o učinkovitosti po 48 tednih za bolnike od 12 do 18 let, zdravljene s kapsulami
| Opazovani dogodek | Rezultat |
| Število bolnikov | 29 |
| Primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti:% z VL < 400 | 31,0% |
| Srednja sprememba log10 HIV-1 RNA (kopij/ml) glede na izhodišče | -0,79 |
| Srednja sprememba števila celic CD4+ (celic/mm3) glede na izhodišče | 39 |
| Srednja sprememba% celic CD4+ glede naizhodišče | 3% |
Analize odpornosti proti tipranavirju pri bolnikih, ki so že prejeli več režimov zdravljenja
V raziskavah RESIST so stopnjo odzivanja na tipranavir ob ritonavirju ocenjevali glede na izhodiščni genotip in fenotip pri tipranavirju. Ocenili so povezave med izhodiščno fenotipsko občutljivostjo za tipranavir, primarnimi mutacijami PI, mutacijami proteaze na kodonih 33, 82, 84 in 90, mutacijami, povezanimi z odpornostjo proti tipranavirju, in odzivom na zdravljenje s tipranavirjem ob ritonavirju.
Pomemben je podatek, da so imeli bolniki v raziskavi RESIST specifičen izhodiščni mutacijski vzorec, in sicer najmanj eno primarno mutacijo gena za proteazo med kodoni 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ali 90 M in ne več kot dve mutaciji na kodonih 33, 82, 84 ali 90.
Izsledki so bili naslednji:
-
Primarne mutacije PI
Z analizami so ocenili virološki izid glede na število primarnih mutacij PI (vsaka sprememba na proteaznih kodonih 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 in 90) v izhodiščnem stanju. Stopnja odzivnosti je bila pri bolnikih, ki so jemali tipranavir ob ritonavirju, večja kot pri primerjanem zaviralcu proteaze (PI), okrepljenem z ritonavirjem, in sicer pri bolnikih, ki so prvič prejeli enfuvirtid ali pa le-tega niso prejeli. Toda pri nekaterih bolnikih, ki niso prejeli enfuvirtida, se je protivirusna učinkovitost med 4. in 8. tednom začela manjšati.
-
Mutacije na proteaznih kodonih 33, 82, 84 in 90
Pri bolnikih z virusnimi sevi z dvema ali več mutacijami na kodonih proteaze HIV 33, 82, 84 ali 90, kateri niso prvič prejeli enfuvirtida, je bil virološki odziv manjši.
-
Mutacije, povezane z odpornostjo proti tipranavirju
Virološki odziv na tipranavir ob ritonavirju so ocenjevali tako, da so ocenili s tipranavirjem povezane mutacije na podlagi izhodiščnega genotipa pri bolnikih v raziskavah RESIST-1 in RESIST-2. To oceno (štetje 16 aminokislin, ki jih povezujejo z zmanjšano občutljivostjo za tipranavir ali zmanjšanim odzivom virusnega bremena: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D in 84V) so povezali z izhodiščnimi sekvencami virusne proteaze. Odkrili so korelacijo med številom mutacij ob tipranavirju in odzivom na tipranavir ob ritonavirju po 48 tednih zdravljenja.
To oceno so določili pri izbrani populaciji bolnikov iz raziskave RESIST, za katere so veljala posebna vključitvena merila, zato moramo biti previdni pri njeni ekstrapolaciji na širšo populacijo bolnikov.
Po 48 tednih se je na zdravljenje pri skoraj vseh možnih kombinacijah mutacij pri genotipski odpornosti odzivalo več bolnikov, ki so prejemali tipranavir ob ritonavirju, kot tistih, ki so prejemali primerjalni zaviralec proteaze in ritonavir.
Delež bolnikov, ki so se odzivali na zdravljenje po 48 tednih (potrjeno zmanjšanje virusnega bremena za ≥1 log10 kopij/ml glede na izhodiščno stanje) glede na izhodiščno število s tipranavirjem povezanih mutacij in uporabo enfuvirtida pri bolnikih iz raziskave RESIST
Prvič ENF Brez ENF* Število mutacij TPV** TPV/r TPV/r 0,1 73% 53% 2 61% 33% 3 75% 27% 4 59% 23% ≥ 5 47% 13% Vsi bolniki 61% 29% -
Vključuje bolnike, ki niso prejeli ENF, in tiste, ki so se predhodno zdravili z ENF in njegovo jemanje nadaljevali.
** Mutacije proteaze HIV na mestih L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ali I84V
ENF enfuvirtid; TPV/r tipranavir ob ritonavirju
Enakomerno zmanjšanje HIV-1 RNA do 48. tedna so pretežno zasledili pri bolnikih, ki so prejemali tipranavir ob ritonavirju in prvič enfuvirtid. Pri bolnikih, ki poleg tipranavirja ob ritonavirju niso prvič prejemali tudi enfuvirtida, se je odziv na zdravljenja v primerjavi z onimi, ki so prejemali enfuvirtid,
48. teden zmanjšal (glejte preglednico).
Srednje zmanjšanje virusnega bremena od izhodiščnega stanja do 48. tedna glede na izhodiščno število s tipranavirjem povezanih mutacij in uporabo enfuvirtida pri bolnikih iz raziskave RESIST
Prvič ENF Brez ENF* Številomutacij TPV ** TPV/r TPV/r 0, 1 -2,3 -1,6 2 -2,1 -1,1 3 -2,4 -0,9 4 -1,7 -0,8 ≥ 5 -1,9 -0,6 Vsi bolniki -2,0 -1,0 -
Vključuje bolnike, ki niso prejeli ENF, in tiste, ki so se predhodno zdravili z ENF in njegovo jemanje nadaljevali.
** Mutacije proteaze HIV na mestih L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ali I84V
ENF enfuvirtid; TPV/r tipranavir ob ritonavirju
-
-
Fenotipska odpornost proti tipranavirju
Naraščajoča izhodiščna fenotipska stopnja razlike občutljivosti na tipranavir v izolatih je v korelaciji z upadanjem virološkega odziva. Izolati z izhodiščno stopnjo razlike občutljivosti > 0 do 3 veljajo za občutljive, izolati s stopnjo razlike > 3 do 10 imajo zmanjšano občutljivost in izolati s stopnjo razlike
> 10 so odporni.
Sklepi o pomenu določenih mutacij ali mutacijskih vzorcev se lahko po pridobitvi dodatnih podatkov spremenijo, zato je treba pri analizah rezultatov testiranja odpornosti vedno upoštevati najnovejše sisteme njihove interpretacije.
Da bi dosegli učinkovite koncentracije tipranavirja v plazmi in ga lahko dajali 2-krat na dan, moramo hkrati s tipranavirjem bolnikom nujno dajati dvakrat na dan tudi majhne odmerke ritonavirja (glejte poglavje 4.2). Ritonavir deluje z zaviranjem jetrnega citokroma P450 CYP3A, črpalke za prehajanje črevesnega glikoproteina P (P-gp) in morebiti tudi črevesnega citokroma P450 CYP3A. Med določanjem razpona odmerka pri 113 HIV-negativnih zdravih prostovoljcih moškega in ženskega spola se je pokazalo, da ritonavir poveča AUC0-12h, Cmax in Cmin tipranavirja in zmanjša njegov očistek. Tipranavir 500 mg je ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja (200 mg; dvakrat na dan) povzročil
29-kratno povečanje vrednosti geometrične sredine jutranjih ravnovesnih plazemskih koncentracij v primerjavi s tipranavirjem brez ritonavirja, po 500 mg dvakrat na dan.
Absorpcija
Absorpcija tipranavirja je pri človeku omejena, vendar ni podatkov o njeni absolutni količinski določitvi. Tipranavir je substrat P-gp, šibak zaviralec P-gp in kaže, da tudi močan induktor P-gp. Podatki kažejo, da je neto učinek zdravila Aptivus, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, ob priporočenem režimu odmerjanja v ravnovesnem stanju indukcija P-gp, čeprav je ritonavir zaviralec P-gp. Največje plazemske koncentracije doseže 1 do 5 ur po vnosu odmerka, odvisno od uporabljenega odmerjanja. Po večkratnih odmerkih je plazemska koncentracija tipranavirja manjša, kot bi pričakovali po podatkih za enkratni odmerek, kar je verjetno posledica indukcije jetrnih encimov. Ravnovesno stanje se pri večini oseb vzpostavi po 7 dneh. Tipranavir ima ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja v ravnovesnem stanju linearno farmakokinetiko.
Pri dajanju kapsul Aptivus v odmerkih po 500 mg dvakrat na dan hkrati z 200 mg ritonavirja dvakrat na dan 2 do 4 tedne brez omejitev v prehrani je bila približno 3 ure po dajanju srednja največja
koncentracija tipranavirja (Cmax) 94,8 ± 22,8 µM pri ženskah (n = 14) in 77,6 ± 16,6 µM pri moških
(n = 106). Srednja koncentracija v ravnovesnem stanju ob pojemanju učinka pred jutranjim odmerkom je bila 41,6 ± 24,3 µM pri ženskah in 35,6 ± 16,7 µM pri moških. Povprečna tipranavirjeva AUC med 12-urnim razmikom med odmerki je bila 851 ± 309 µMh (CL = 1,15 l/h) pri ženskah in
710 ± 207 µMh (CL = 1,27 l/h) pri moških. Povprečna razpolovna doba je med 5,5 (ženske) in 6,0 ure (moški).
Vpliv hrane na peroralno absorpcijo
Hrana izboljša prenašanje tipranavirja ob ritonavirju. Zato je treba zdravilo Aptivus, ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja, dajati s hrano.
Antacidi zmanjšajo absorpcijo tipranavirja ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja (glejte poglavje 4.5).
Porazdelitev
Tipranavir se obsežno veže na beljakovine v plazmi (> 99,9%). Pri kliničnih vzorcih, pridobljenih pri zdravih prostovoljcih in HIV-1-pozitivnih osebah, ki so prejele tipranavir brez ritonavirja, je bil srednji delež na beljakovine v plazmi nevezanega tipranavirja pri obeh populacijah podoben (zdravi prostovoljci 0,015% ±0,006%; HIV-pozitivne osebe 0,019% ± 0,076%). Razpon skupnih koncentracij je bil pri teh vzorcih 9 do 82 μM. Kazalo je, da je nevezani delež tipranavirja v tem območju koncentracij neodvisen od skupne koncentracije.
O porazdelitvi tipranavirja v cerebrospinalni ali semenski tekočini pri človeku niso izvajali raziskav. Biotransformacija
Raziskave o presnovi in vitro, v katerih so uporabili človeške jetrne mikrosome, so pokazale, da je
CYP 3A4 prevladujoča izoforma, ki sodeluje pri presnavljanju tipranavirja.
Peroralni očistek tipranavirja se je po dodatku ritonavirja zmanjšal, kar lahko kaže na zmanjšanje očistka učinkovine med prvim prehodom v prebavilih in tudi jetrih. Dajanje samega tipranavirja v odmerkih po 500 mg 11 dni kaže na avtoindukcijo CYP3A, saj se je povečala presnova eritromicina (merjena z dihalnim preizkusom z eritromicinom) glede na začetne vrednosti.
Tipranavir se v prisotnosti majhnih odmerkov ritonavirja minimalno presnavlja. V preskušanju s
14C-tipranavirjem pri ljudeh (500 mg 14C-tipranavirja ob 200 mg ritonavirja, dvakrat na dan) je prevladoval nespremenjeni tipranavir, ki je sestavljal 98,4% ali več skupne radioaktivnosti v plazmi 3, 8 ali 12 ur po vnosu. V plazmi so odkrili samo nekaj presnovkov, od katerih so bile pri vseh prisotne samo sledi (0,2% ali manj radioaktivnosti v plazmi). V blatu je sestavljal nespremenjeni tipranavir pretežni delež radioaktivnosti (79,9%). Količinsko najpomembnejši presnovek oziroma 4,9% radioaktivnosti v blatu (3,2% odmerka) je zavzemal hidroksilni presnovek tipranavirja. V seču so odkrili sledi nespremenjenega tipranavirja (0,5% radioaktivnosti v seču). Količinsko najpomembnejši presnovek oziroma 11,0% radioaktivnosti v seču (0,5% odmerka) je bil glukuronidni konjugat tipranavirja.
Izločanje
Dajanje 14C-tipranavirja osebam (n = 8), ki so prejemale 500 mg tipranavirja ob 200 mg ritonavirja, dvakrat na dan do ravnovesnega stanja, je odkrilo, da se večina radioaktivnosti (srednja vrednost 82,3%) izloči z blatom, s sečem pa se izloči samo do srednje vrednosti 4,4% radioaktivnega odmerka. Poleg tega se je večina radioaktivnosti (56%) izločila med 24 in 96 urami po vnosu odmerka.
Efektivna srednja razpolovna doba izločanja tipranavirja ob ritonavirju pri zdravih prostovoljcih
(n = 67) in s HIV okuženih odraslih (n = 120) je bila približno 4,8 in 6,0 ure, v ravnovesnem stanju po dajanju odmerkov po 500 mg/200 mg dvakrat na dan, 1 dan, z lahkim obrokom hrane.
Posebne skupine
Čeprav je v zdajšnji fazi za dokončno analizo na voljo malo podatkov, le-ti kažejo, da se farmakokinetični profil pri starejših osebah ne spremeni in je primerljiv med različnimi rasami.
Nasprotno, pa ocena koncentracij tipranavirja v ravnovesnem stanju pred naslednjim odmerkom, 10-14 ur po dajanju v raziskavah RESIST-1 in RESIST-2 kaže, da so koncentracije tipranavirja pri ženskah na splošno večje kot pri moških. Po štirih tednih zdravljenja s 500 mg zdravila Aptivus ob 200 mg ritronavirja (dvakrat na dan) je bila srednja koncentracija tipranavirja pred naslednjim odmerkom 43,9 µM pri ženskah in 31.1 µM pri moških. Zaradi razlike v koncentraciji odmerka ni treba prilagajati.
Ledvična okvara
Farmakokinetike tipranavirja pri bolnikih z ledvično okvaro niso proučevali. Ker je njegov ledvični očistek neznaten, pri bolnikih z ledvično okvaro ne pričakujemo zmanjšanja skupnega očistka iz telesa.
Jetrna okvara
V raziskavi, v kateri so primerjali 9 bolnikov z blago (stopnje A po Child-Pughovi razvrstitvi) jetrno okvaro z 9 kontrolnimi bolniki, se je farmakokinetična dispozicija tipranavirja in ritonavirja pri bolnikih z jetrno okvaro povečala, toda ostala znotraj območja, o katerem so poročali v kliničnih študijah. Bolnikom z blago jetrno okvaro odmerka ni treba prilagajati, vendar jim morajo skrbno spremljati (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Vpliva zmerno hude (stopnje B po Child-Pughovi razvrstitvi) ali hude jetrne okvare (stopnje C po Child-Pughovi razvrstitvi) na farmakokinetiko tipranavirja ali ritonavirja po večkratnih odmerkih do zdaj niso raziskovali. Tipranavir je kontraindiciran pri zmerni ali hudi jetrni okvari (glejte poglavji 4.2 in 4.3).
