Kengrexal 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za injiciranje/infundiranje

Zdravilo Kengrexal, uporabljeno sočasno z acetilsalicilno kislino, je indicirano za zmanjšanje trombotičnih kardiovaskularnih dogodkov pri odraslih bolnikih z boleznijo koronarnih arterij med perkutano koronarno intervencijo (PKI), ki pred postopkom PKI niso prejemali peroralnega zaviralca P2Y12 in pri katerih peroralno zdravljenje z zaviralci P2Y12 ni možno ali ni zaželeno.

Zdravilo Kengrexal mora dati zdravnik z izkušnjami z akutno koronarno oskrbo ali intervencijskimi

koronarnimi postopki in je namenjeno za specializirano uporabo v akutnih okoliščinah in v bolnišnici.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Kengrexal za bolnike med PKI je intravenski bolus 30 mikrogramov/kg, ki mu takoj sledi intravenska infuzija 4 mikrograme/kg/min. Bolus in infuzijo je treba uvesti pred postopkom in nadaljevati vsaj dve uri ali ves čas trajanja postopka, kar traja dlje. Po presoji zdravnika se lahko infuzija nadaljuje, skupaj štiri ure, glejte poglavje 5.1.

Bolniki morajo preiti na peroralno zdravljenje s P2Y12 za dolgotrajno zdravljenje. Pri prehodu je treba dati začetni odmerek peroralne terapije P2Y12 (klopidogrel, prasugrel ali tikagrelor), kot je opisano v poglavju 4.5:

• Klopidogrel: takoj po končanem infundiranju kangrelorja.

• Prasugrel: takoj po končanem infundiranju kangrelorja. Alternativno se lahko uporabi polnilni odmerek prasugrela do 30 minut pred koncem infuzije.

• Tikagrelor: kadar koli med infundiranjem kangrelorja ali takoj po prekinitvi.

  Uporaba z drugimi antikoagulanti

  Pri bolnikih pred PKI je treba uvesti standardno dopolnilno zdravljenje (glejte poglavje 5.1).

  Starejši bolniki

  Pri starejših bolnikih (≥ 75 let) odmerka ni treba prilagajati.

  Ledvična okvara

  Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo ledvično insuficienco odmerka ni treba prilagajati (glejte

  poglavji 4.4 in 5.2).

  Jetrna okvara

  Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

  Pediatrična populacija

  Varnost in učinkovitost kangrelorja pri otrocih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

  Način uporabe

  Zdravilo Kengrexal se uporablja intravensko po rekonstituciji in redčenju.

  Zdravilo Kengrexal se daje prek intravenske linije. Bolusni volumen je treba dati hitro (< 1 minuta) iz razredčene vreče s pomočjo ročnega intravenskega vbrizga ali črpalke. Prepričajte se, da je bolus stekel do konca, preden začnete s PKI. Z infundiranjem začnite takoj po dajanju bolusa.

  Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

• Aktivna krvavitev ali večje tveganje za krvavitev zaradi okvare hemostaze in/ali ireverzibilne motnje koagulacije ali zaradi nedavne velike operacije/poškodbe ali neobvladane hude hipertenzije.

• Možganska kap ali tranzitorna ishemična ataka (TIA) v anamnezi.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Tveganje za krvavitve

Zdravljenje z zdravilom Kengrexal lahko poveča tveganje za krvavitve.

V ključnih študijah, ki so jih opravili pri bolnikih, ki so jim opravili PKI, so bile zmerne in blage krvavitve GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) pogostejše pri bolnikih, zdravljenih s kangrelorjem, kot pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, glejte poglavje 4.8.

Čeprav se je večina krvavitev, povezanih z uporabo kangrelorja, pojavila na mestu vboda v arterijo, se lahko krvavitev pojavi na katerem koli mestu. Vsak nepojasnjeni upad krvnega tlaka ali hematokrita mora biti povod za skrben razmislek o hemoragičnem dogodku in prekinitev dajanja kangrelorja.

Kangrelor je treba pri bolnikih z boleznimi, pri katerih je tveganje za krvavitev povečano, uporabljati previdno. Kangrelor je treba pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev, uporabljati previdno.

Razpolovni čas kangrelorja je tri do šest minut. Delovanje trombocitov se vzpostavi v 60 minutah po prenehanju infundiranja.

Intrakranialna krvavitev

Zdravljenje z zdravilom Kengrexal lahko poveča tveganje za intrakranialno krvavitev. V osrednjih študijah, izvedenih pri bolnikih, ki so jim opravili PKI, je bilo več intrakranialnih krvavitev po

30-dnevni uporabi kangrelorja (0,07 %), kot pri uporabi klopidogrela (0,02 %), pri čemer so bile

4 krvavitve s kangrelorjem in 1 krvavitev s klopidogrelom smrtne. Kangrelor je kontraindiciran pri bolnikih z možgansko kapjo/TIA v anamnezi, (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Srčna tamponada

Zdravljenje z zdravilom Kengrexal lahko poveča tveganje za srčno tamponado. V osrednjih študijah, izvedenih pri bolnikih, ki so jim opravili PKI, je bilo več srčnih tamponad po 30-dnevni uporabi kangrelorja (0,12 %), kot pri uporabi klopidogrela (0,02 %) (glejte poglavje 4.8).

Učinki na delovanje ledvic

V osrednjih študijah, izvedenih pri bolnikih, ki so jim opravili PKI, so po dajanju kangrelorja v kliničnih preskušanjih poročali o dogodkih akutne ledvične odpovedi (0,1 %), ledvične odpovedi (0,1 %) in povečanja kreatinina v serumu (0,2 %) (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 – 30 ml/min) so v skupini s kangrelorjem poročali o višji stopnji poslabšanja delovanja ledvic (3,2 %) v primerjavi s klopidogrelom (1,4 %). Poleg tega so poročali o

višji stopnji zmerne krvavitve GUSTO v skupini s kangrelorjem (6,7 %) v primerjavi s klopidogrelom (1,4 %). Pri teh bolnikih je treba kangrelor uporabljati previdno.

Preobčutljivost

Po zdravljenju z zdravilom Kengrexal se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije. Poročali so o višji stopnji resnih preobčutljivostnih primerov pri kangrelorju (0,05 %) kot pri kontrolni skupini

(0,007 %). To vključuje primere anafilaktičnih reakcij/šoka in angioedema (glejte poglavje 4.8). Tveganje dispneje

Zdravljenje z zdravilom Kengrexal lahko poveča tveganje dispneje. V osrednjih študijah, izvedenih pri bolnikih, ki so jim opravili PKI, se je dispneja (vključno z dispnejo po naporu) pojavila pogosteje pri bolnikih, zdravljenih s kangrelorjem (1,3 %) kot pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom (0,4 %).

Večina dogodkov dispneje je bila po resnosti blagih ali zmernih in mediana trajanja dispneje pri bolnikih, ki so prejeli kangrelor, je bila dve uri (glejte poglavje 4.8).

Intoleranca za fruktozo

To zdravilo vsebuje 52,2 mg sorbitola v en viali. Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo ne smejo

prejeti tega zdravila, razen če je nujno potrebno.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Peroralna zdravila P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)

Pri dajanju klopidogrela med infundiranjem kangrelorja pričakovani zaviralni učinek klopidogrela na trombocite ni dosežen. Dajanje 600 mg klopidogrela takoj po prenehanju infundiranja kangrelorja je povzročil pričakovani polni farmakodinamični učinek. Klinično pomembnega zaviranja P2Y12 v

študijah III. faze niso opazili, ko so 600 mg klopidogrela dajali takoj po prekinitvi infundiranja kangrelorja.

Študija farmakodinamičnega medsebojnega delovanja, izvedena s kangrelorjem in prasugrelom, je pokazala, da se lahko kangrelor in prasugrel uporabljajta sočasno. Prehod bolnikov s kangrelorja na prasugrel se lahko opravi tako, da se da prasugrel takoj po prekinitvi infundiranja kangrelorja ali do eno uro prej, optimalno 30 minut pred prenehanjem infundiranja kangrelorja, da se omeji povrnitev sposobnosti odziva trombocitov.

Študijo farmakodinamičnega medsebojnega delovanja so izvedli tudi s kangrelorjem in tikagrelorjem. Medsebojnega delovanja s kangrelorjem niso opazili. Bolniki lahko s kangrelorja na tikagrelor preidejo brez prekinitve protitrombotičnega učinka, glejte poglavje 4.2.

Farmakodinamični učinki

Kangrelor zavira aktivacijo in agregacijo trombocitov, kot kažejo agregometrija (svetlobna transmisija in impedanca), testi mesta oskrbe, kot so test VerifyNow P2Y12, VASP-P in tekoča citometrija.

Po dajanju 30 mikrogramov/kg bolusa, ki mu je sledila infuzija 4 mikrogramov/kg/min (odmerek PKI), so v dveh minutah opazili zaviranje trombocitov. Farmakokinetični/farmakodinamični (FK/FD) učinek kangrelorja se dosledno ohranja ves čas infundiranja.

Ne glede na odmerek se po prenehanju infundiranja ravni kangrelorja v krvi hitro zmanjšajo in delovanje trombocitov se v eni uri vrne na normalno.

Acetilsalicilna kislina, heparin, nitroglicerin

Farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja kangrelorja z acetilsalicilno

kislino, heparinom ali nitroglicerinom v študiji medsebojnega delovanja niso opazili. Bivalirudin, nizkomolekularni heparin, fondaparinuks in zaviralci GP IIb/IIIa

V kliničnih študijah so kangrelor dajali sočasno z bivalirudinom, nizkomolekularnim heparinom, fondaparinuksom in zaviralci GP IIb/IIIa (abciksimab, eptifibatid, tirofiban) brez opaznega učinka na farmakokinetiko ali farmakodinamiko kangrelorja.

Citokrom P450 (CYP)

Presnova kangrelorja ni odvisna od CYP, terapevtske koncentracije kangrelorja ali njegovih glavnih presnovkov pa ne zavirajo izoencimov CYP.

Protein odpornosti pri raku dojke (BCRP-breast cancer resistance protein)

In vitro so opazili, da presnovek ARC-69712XX v klinično pomembnih koncentracijah zavira BCRP. Možnih implikacij za situacijo in vivo niso preučili, vendar pa se pri kombiniranju kangrelorja s substratom BCRP priporoča previdnost.

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila Kengrexal pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so

pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravila Kengrexal ni priporočljivo uporabljati pri nosečnicah.

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Kengrexal izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.

Plodnost

Študije na živalih z zdravilom Kengrexal niso pokazale vpliva na parametre sposobnosti razmnoževanja pri ženskah. Pri podganjih samcih, ki so dobivali zdravilo Kengrexal, so opazili reverzibilni učinek na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Kengrexal nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki s kangrelorjem vključujejo blago do zmerno krvavitev in dispnejo. Resni neželeni učinki, povezani s kangrelorjem pri bolnikih z boleznijo koronarnih arterij, vključujejo hudo/življenjsko nevarno krvavitev in preobčutljivost.

Seznam neželenih učinkov

V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki, ugotovljeni na podlagi združevanja kombiniranih podatkov iz vseh študij CHAMPION. Neželeni učinki so opredeljeni po pogostnosti in glede na organske sisteme. Kategorije pogostnosti so opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000).

Preglednica 1: Neželeni učinki za kangrelor v združenih študijah CHAMPION v 48 urah

V preglednici je združenih več povezanih zadevnih izrazov, ki vključujejo medicinske pojme, kot je

opisano zgoraj:

1. krvavitev v zgornja prebavila, krvavitev v usta, krvavitev dlesni, ezofagealna krvavitev, krvavitev razjede na dvanajstniku, hematemeza, krvavitev v spodnja prebavila, krvavitev iz rektuma, hemoroidna krvavitev, hematohezija

2. krvavitev na mestu aplikacije, krvavitev ali hematom na mestu katetra, krvavitev ali hematom na mestu infundiranja

3. nenormalen čas koagulacije, podaljšan protrombinski čas

4. cerebralna krvavitev, cerebrovaskularni inzult

5. hematurija, prisotnost krvi v urinu, krvavitev iz sečnice

6. eritem, eritematozni izpuščaj, pruritični izpuščaj

* vključuje dogodke s smrtnim izidom

** transfuzija je bila občasna 101/12.565 (0,8 %)

Opis izbranih neželenih učinkov

V kliničnih preskušanjih CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM in PCI) so krvavitev merili po lestvici GUSTO. Analiza krvavitev, ki ni povezana s kirurškim posegom aortokoronarnega obvoda (CABG-Coronary Artery Bypass Graft), je predstavljena v preglednici 2.

Pri dajanju v povezavi s PCI je bil kangrelor povezan z večjo incidenco blagih krvavitev po lestvici GUSTO v primerjavi s klopidogrelom. Nadaljnja analiza blagih krvavitev po lestvici GUSTO je pokazala, da so bili velik delež blagih dogodkov s krvavitvijo ekhimoza, izcejanje in < 5 cm hematom. Pogotnosti transfuzij in hudih/življenjsko nevarnih krvavitev po lestvici GUSTO so bile podobne.

V združeni populaciji za preučitev varnosti iz preskušanj CHAMPION je bila incidenca smrtnih krvavitev v 30 dneh od odmerjanja nizka in pri bolnikih, ki so prejeli kangrelor, podobna v primerjavi s klopidogrelom (8 [0,1 %] v primerjavi z 9 [0,1 %]).

Izhodiščni demografski dejavniki niso vplivali na relativno tveganje za krvavitev s kangrelorjem.

Preglednica 2: Krvavitve, ki niso povezane s CABG

CABG: kirurški poseg aortokoronarnega obvoda (Coronary Artery Bypass Graft); GUSTO: Globalna uporaba strategij za odpiranje okludiranih arterij (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) ^a V združeni analizi CHAMPION je bil blagi dogodek GUSTO opredeljen kot druga krvavitev, zaradi katere ni bila potrebna transfuzija krvi, in ki ni ogrozila hemodinamike.

b V analizi CHAMPION PHOENIX je bil blagi dogodek GUSTO opredeljen kot druga krvavitev, zaradi katere je bil potreben ukrep, vendar ni bila potrebna transfuzija krvi, in ki ni ogrozila hemodinamike.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V kliničnih študijah so zdravi prostovoljci prejemali do dvakratni priporočeni dnevni odmerek. V kliničnih preskušanjih je bil največji nenamerni preveliki odmerek desetkrat (bolus) ali 3,5-krat večji od običajno infundiranega odmerka, krvavitev pa je bila najpogostejši opaženi neželeni učinek.

Krvavitev je najverjetnejši farmakološki učinek prevelikega odmerjanja. Če se pojavi krvavitev, je treba uvesti ustrezne podporne ukrepe, ki lahko vključujejo ukinitev uporabe zdravila, da se lahko povrne delovanje trombocitov.

Antidota za zdravilo Kengrexal ni, vendar pa je farmakokinetični razpolovni čas zdravila Kengrexal tri

do šest minut. Delovanje trombocitov se vzpostavi v 60 minutah po prenehanju infundiranja.