SANDOSTATIN LAR 20 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje

Zdravljenje bolnikov z akromegalijo, pri katerih kirurški poseg ni primeren ali učinkovit in pri bolnikih v vmesnem obdobju, dokler zdravljenje z radioterapijo ne doseže polne učinkovitosti (glejte

poglavje 4.2).

Zdravljenje bolnikov s simptomi, povezanimi s funkcionalnimi gastro-entero-pankreatičnimi (GEP) endokrinimi tumorji, na primer pri karcinoidnih tumorjih z značilnostmi karcinoidnega sindroma (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje bolnikov z napredovalimi nevroendokrinimi tumorji srednjega črevesa ali z neznano lokacijo primarnega tumorja, v primeru, da so lokacije primarnega tumorja izven srednjega črevesa izključene.

Zdravljenje hipofiznih adenomov, ki izločajo tirotropin (TSH):

• kadar se izločanje ni normaliziralo po kirurškem posegu in/ali radioterapiji;

• pri bolnikih, pri katerih kirurški poseg ni primeren;

• pri bolnikih, ki se zdravijo z radioterapijo, dokler ni dosežena učinkovitost radioterapije.

Odmerjanje

Akromegalija

Priporočeno začetno odmerjanje zdravila Sandostatin LAR je 20 mg vsake 4 tedne za obdobje

3 mesecev. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Sandostatin, apliciranim subkutano, lahko začnejo zdravljenje z zdravilom Sandostatin LAR naslednji dan po zadnjem subkutanem odmerku zdravila Sandostatin. Nadaljnje prilagajanje odmerkov naj temelji na koncentracijah rastnega hormona in insulinu podobnega rastnega faktorja 1/somatomedina C (IGF-1) v serumu ter kliničnih simptomih.

Pri bolnikih, pri katerih v obdobju 3 mesecev klinični simptomi in biokemijski parametri (rastni hormon in IGF-1) niso v celoti urejeni (koncentracija rastnega hormona še vedno nad

2,5 mikrograma/l), je mogoče odmerek zvišati na 30 mg vsake 4 tedne. Če po 3 mesecih koncentraciji rastnega hormona in IGF-1 in/ali simptomi niso dovolj urejeni z odmerkom 30 mg, je mogoče odmerek zvišati na 40 mg vsake 4 tedne.

Pri bolnikih, pri katerih je koncentracija rastnega hormona stalno pod 1 mikrogram/l, koncentracija IGF-1 normalizirana in večina reverzibilnih znakov in simptomov akromegalije po 3 mesecih zdravljenja z 20 mg izgine, je mogoče odmerek zdravila Sandostatin LAR znižati na 10 mg vsake 4 tedne. Pri tako nizkem odmerjanju zdravila Sandostatin LAR je zlasti pri tej skupini bolnikov

priporočljivo skrbno spremljanje zadostnega uravnavanja koncentracij rastnega hormona in IGF-1 ter kliničnih znakov in simptomov.

Pri bolnikih na stabilnem odmerku zdravila Sandostatin LAR je potrebno kontrolirati vrednosti rastnega hormona in IGF-1 vsakih 6 mesecev.

Gastro-entero-pankreatični endokrini tumorji

Zdravljenje bolnikov, ki imajo simptome funkcionalnih gastro-entero-pankreatičnih nevroendokrinih tumorjev

Zdravljenje je priporočeno začeti z odmerjanjem 20 mg zdravila Sandostatin LAR v 4-tedenskih presledkih. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Sandostatin, apliciranim subkutano, naj nadaljujejo zdravljenje s prej učinkovitim odmerkom še 2 tedna po prvi injekciji zdravila Sandostatin LAR.

Pri bolnikih, pri katerih so simptomi in biološki označevalci po 3 mesecih zdravljenja ustrezno urejeni, je mogoče odmerek znižati na 10 mg zdravila Sandostatin LAR vsake 4 tedne.

Pri bolnikih, pri katerih so simptomi po 3 mesecih zdravljenja le delno urejeni, je mogoče odmerek zvišati na 30 mg zdravila Sandostatin LAR vsake 4 tedne.

Med zdravljenjem z zdravilom Sandostatin LAR so lahko simptomi, povezani z gastro-entero-pankreatičnimi tumorji, nekatere dni izrazitejši. Za tiste dni je priporočeno dodatno subkutano odmerjanje zdravila Sandostatin v odmerku, ki ga je bolnik prejemal pred zdravljenjem z zdravilom Sandostatin LAR. To je lahko potrebno predvsem v prvih 2 mesecih zdravljenja, dokler oktreotid ne doseže terapevtskih koncentracij.

Zdravljenje bolnikov z napredovalimi nevroendokrinimi tumorji srednjega črevesa ali z neznano

lokacijo primarnega tumorja, v primeru, da so lokacije primarnega tumorja izven srednjega črevesa izključene

Priporočeni odmerek zdravila Sandostatin LAR je 30 mg vsake 4 tedne (glejte poglavje 5.1). Zdravljenje z zdravilom Sandostatin LAR z namenom nadzora tumorja je treba ob odsotnosti napredovanja tumorja nadaljevati.

Zdravljenje adenomov, ki izločajo TSH

Zdravljenje z zdravilom Sandostatin LAR je treba začeti z odmerkom 20 mg vsake 4 tedne za obdobje 3 mesecev in šele po tem obdobju razmisliti o prilagajanju odmerkov. Takrat je treba odmerek prilagoditi glede na odziv TSH in hormonov ščitnice.

Uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic

Okvara ledvic ni vplivala na celotno izpostavljenost (AUC) oktreotidu, danemu subkutano kot zdravilo Sandostatin. Prilagajanje odmerjanja zdravila Sandostatin LAR zato ni potrebno.

Uporaba pri bolnikih z okvaro jeter

Rezultati študije z zdravilom Sandostatin, danim subkutano in intravensko, so pokazali, da je lahko zmožnost za odstranjevanje zdravila iz telesa zmanjšana pri bolnikih s cirozo jeter, ne pa pri tistih z boleznijo zamaščenih jeter. Pri bolnikih z okvaro jeter je v določenih primerih treba prilagoditi odmerjanje.

Uporaba pri starejših

V študiji z zdravilom Sandostatin, ki so ga odmerjali subkutano osebam, starim najmanj 65 let, ni bilo potrebno prilagajanje odmerjanja, zato pri teh bolnikih tudi prilagajanje odmerjanja zdravila Sandostatin LAR ni potrebno.

Uporaba pri otrocih

Izkušenj z uporabo zdravila Sandostatin LAR pri otrocih je malo. Način uporabe

Zdravilo Sandostatin LAR se sme odmerjati samo z globoko intramuskularno injekcijo. Ponovne intramuskularne injekcije je treba dajati izmenoma v levo in desno glutealno mišico (glejte poglavje 6.6).

Znana preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Splošno

Ker se hipofizni tumorji, ki izločajo rastni hormon, lahko povečajo in s tem povzročijo resne zaplete (na primer izpad vidnega polja), je pomembno, da se vse bolnike skrbno spremlja. Če odkrijemo znake povečanja tumorja, je priporočljivo uvesti druge možnosti zdravljenja.

Terapevtski koristi, in sicer znižanje koncentracije rastnega hormona in normalizacija koncentracije insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1), bi lahko morebiti bolnicam z akromegalijo povrnili plodnost. Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja z oktreotidom uporabljajo ustrezno kontracepcijsko metodo, če je potrebno (glejte poglavje 4.6).

Pri bolnikih, ki se z oktreotidom zdravijo daljši čas, je treba spremljati delovanje ščitnice. Med zdravljenjem z oktreotidom je treba spremljati delovanje jeter.

S srcem in žiljem povezani dogodki

Pogosto so poročali o pojavu bradikardije. Morda bo potrebno prilagoditi odmerke zdravil, kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov ali zdravila za uravnavanje ravnovesja vode in elektrolitov (glejte poglavje 4.5).

Z žolčnikom povezani dogodki

Med zdravljenjem z zdravilom Sandostatin se zelo pogosto pojavijo žolčni kamni, ki so lahko povezani tudi z vnetjem žolčnika in razširitvijo žolčnega voda (glejte poglavje 4.8). Poročali so tudi o primerih vnetja žolčnih izvodil (holangitisa) kot zapleta žolčnih kamnov pri bolnikih, ki so zdravilo Sandostatin LAR prejemali po prihodu zdravila na trg. Priporoča se preiskava žolčnika z ultrazvokom pred začetkom zdravljenja z zdravilom Sandostatin LAR in v približno 6 mesečnih presledkih tekom zdravljenja.

Metabolizem glukoze

Zaradi svojega zaviralnega delovanja na rastni hormon, glukagon in insulin lahko zdravilo Sandostatin LAR vpliva na uravnavanje glukoze. Lahko se zmanjša postprandialna toleranca za glukozo. Podobno kot so poročali za bolnike, ki prejemajo zdravilo Sandostatin subkutano, lahko v nekaterih primerih pride do stanja trajne hiperglikemije zaradi kroničnega zdravljenja. Poročali so tudi o pojavu hipoglikemije.

Zdravilo Sandostatin LAR pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I pogosto vpliva na uravnavanje

glukoze in lahko zmanjša potrebo po insulinu. Pri tistih, ki nimajo sladkorne bolezni ali imajo sladkorno bolezen tipa II in imajo delno ohranjene rezerve insulina, lahko odmerjanje zdravila Sandostatin subkutano zviša porast koncentracije glukoze v krvi po zaužitju hrane. Iz tega razloga je priporočljivo spremljati toleranco za glukozo in antidiabetično zdravljenje.

Pri bolnikih z insulinomom lahko oktreotid zaradi svoje relativno večje potence za zaviranje izločanja rastnega hormona in glukagona kot insulina in krajšega trajanja zavirajočega delovanja na izločanje insulina dodatno zniža koncentracijo glukoze in podaljša trajanje hipoglikemije. Take bolnike je treba skrbno spremljati.

Prehrana

Oktreotid lahko pri nekaterih bolnikih spreminja absorpcijo maščob iz hrane.

Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali oktreotid, so opažali znižane ravni vitamina B12 in nenormalne rezultate Schillingovega testa. Pri bolnikih s pomanjkanjem vitamina B12 v anamnezi je v obdobju zdravljenja z zdravilom Sandostatin LAR priporočeno spremljanje ravni vitamina B12.

Delovanje trebušne slinavke

Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali oktreotid za zdravljenje gastroenteropankreatičnih nevroendokrinih tumorjev, so opazili eksokrino insuficienco trebušne slinavke (PEI - pancreatic exocrine insufficiency). Simptomi PEI lahko vključujejo steatorejo, mehko blato, napihnjenost trebuha in izgubo telesne mase. Pri simptomatskih bolnikih je treba razmisliti o presejalnem pregledu in ustreznem zdravljenju PEI v skladu s kliničnimi smernicami.

Vsebnost natrija

Zdravilo Sandostatin LAR vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Pri sočasni uporabi z zdravilom Sandostatin LAR bo morda potrebno prilagajanje odmerkov nekaterih zdravil, kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov ali zdravila za uravnavanje ravnovesja vode in elektrolitov (glejte poglavje 4.4).

Pri sočasni uporabi z zdravilom Sandostatin LAR bo morda potrebno prilagajanje odmerkov insulina in antidiabetičnih zdravil (glejte poglavje 4.4).

Oktreotid zmanjša absorpcijo ciklosporina iz črevesja in upočasni absorpcijo cimetidina. Sočasno dajanje oktreotida in bromokriptina poveča biološko uporabnost bromokriptina.

Maloštevilni objavljeni podatki kažejo, da lahko analogi somatostatina zmanjšajo presnovni očistek snovi, ki jih presnavljajo encimi s citokromom P450. To pripisujejo supresiji rastnega hormona. Ker ni mogoče izključiti možnosti, da ima tak učinek tudi oktreotid, je potrebna previdnost pri uporabi drugih zdravil, ki jih presnavlja predvsem CYP3A4 in ki imajo nizek terapevtski indeks (na primer kinidin in terfenadin).

Sočasna uporaba z radioaktivnimi analogi somatostatina

Somatostatin in njegovi analogi, kot je oktreotid, se kompetitivno vežejo na somatostatinske receptorje in lahko vplivajo na učinkovitost radioaktivnih analogov somatostatina. Izogniti se je potrebno dajanju zdravila Sandostatin LAR v obdobju vsaj 4 tedne pred dajanjem lutecijevega (¹⁷⁷Lu) oksodotreotida,

radioterapevtika, ki se veže na somatostatinske receptorje. Če je potrebno, se lahko bolnike zdravi s kratkotrajno delujočimi analogi somatostatina do 24 ur pred dajanjem lutecijevega (¹⁷⁷Lu) oksodotreotida.

Po dajanju lutecijevega (¹⁷⁷Lu) oksodotreotida se zdravljenje z zdravilom Sandostatin LAR lahko spet začne v obdobju od 4 do 24 ur, potrebno pa ga je ponovno prekiniti 4 tedne pred naslednjim dajanjem lutecijevega (¹⁷⁷Lu) oksodotreotida.

Nosečnost

Podatki o uporabi oktreotida pri nosečnicah so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti), pri čemer za približno tretjino vseh izpostavljenih nosečnosti izid nosečnosti ni znan. Večina poročil je bila prejeta po prihodu oktreotida na trg in več kot 50 % izpostavljenih nosečnosti je bilo poročanih pri bolnicah z akromegalijo. Večina žensk je bila izpostavljena oktreotidu v prvem trimesečju nosečnosti v odmerkih od 100 do 1200 mikrogramov/dan zdravila Sandostatin subkutano ali 10-40 mg/mesec zdravila Sandostatin LAR. O prirojenih nepravilnostih so poročali pri približno 4 % izpostavljenih nosečnosti z znanim izidom. Pri navedenih primerih ni suma na vzročno povezavo z oktreotidom.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Iz previdnosti je bolje, če bolnica v času nosečnosti ne prejema zdravila Sandostatin LAR (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se oktreotid izloča v materino mleko pri ljudeh. Študije na živalih kažejo na izločanje oktreotida v mleko doječih samic. Bolnice v času zdravljenja z zdravilom Sandostatin LAR ne smejo dojiti.

Plodnost

Ni znano, ali oktreotid vpliva na plodnost pri ljudeh. Pri moških mladičih samic podgan, ki so prejemale zdravilo med brejostjo in laktacijo so opazili zapoznelo spuščanje mod. Vendar pa oktreotid pri odmerjanju do 1 mg/kg telesne mase na dan ni zmanjšal plodnosti pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Sandostatin LAR nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba svetovati previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji, če med zdravljenjem z zdravilom Sandostatin LAR čutijo omotičnost, pomanjkanje energije oziroma utrujenost ali glavobol.

Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi oktreotida, vključujejo bolezni prebavil, bolezni živčevja, bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov ter presnovne in prehranske motnje.

Iz kliničnih preskušanj z uporabo oktreotida so najpogosteje poročali o naslednjih neželenih učinkih: diareja, bolečine v trebuhu, navzea, vetrovi, glavobol, žolčni kamni, hiperglikemija in obstipacija. Drugi neželeni učinki, o katerih so pogosto poročali, so bili omotičnost, lokalizirana bolečina, žolčni pesek, motnje delovanja ščitnice (npr. znižane vrednosti tirotropina [TSH], znižane vrednosti celotnega T4 in

znižane vrednosti prostega T4), odvajanje redkega blata, motena toleranca za glukozo, bruhanje, astenija in hipoglikemija.

Tabelaričen pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki, našteti v preglednici 1, so zbrani iz kliničnih študij z oktreotidom:

Neželeni učinki (preglednica 1) so razvrščeni po skupinah glede na pogostnost, najpogostejši najprej, in sicer po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000), vključno s posameznimi primeri. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1 Neželeni učinki zdravila iz kliničnih študij

Po začetku trženja zdravila

Spontano sporočene neželene učinke, ki so našteti v preglednici 2, so sporočali prostovoljno in zanje ni vedno mogoče zanesljivo ugotoviti pogostnosti oziroma vzročne povezanosti z izpostavljenostjo zdravilu.

Preglednica 2 Neželeni učinki zdravila na podlagi spontanih poročil

Opis izbranih neželenih učinkov

Z žolčnikom povezani učinki

Analogi somatostatina zmanjšajo kontraktilnost žolčnika in izločanje žolča, kar lahko povzroči nepravilnosti v žolčniku oz. nastanek usedline. O nastanku žolčnih kamnov poročajo pri 15 do 30 % dolgotrajnih prejemnikov zdravila Sandostatin za subkutano uporabo. Pogostnost v splošni populaciji (v starosti od 40 do 60 let) je 5 do 20 %. Dolgotrajna izpostavljenost bolnikov z akromegalijo ali gastro-entero-pankreatičnimi tumorji zdravilu Sandostatin LAR kaže, da zdravljenje z zdravilom Sandostatin LAR ne poveča pogostnosti nastanka žolčnih kamnov v primerjavi s subkutanim zdravljenjem. Če se žolčni kamni pojavijo, večinoma ne povzročajo simptomov; žolčne kamne, ki simptome povzročajo, je treba bodisi zdraviti z raztapljanjem z žolčnimi kislinami bodisi odstraniti s kirurškim posegom.

Bolezni prebavil

V redkih primerih so lahko gastrointestinalni neželeni učinki podobni akutni zapori črevesja z napredujočo distenzijo prebavil, hudo bolečino v žlički ter napetostjo in občutljivostjo trebušne stene na pritisk.

Znano je, da se pogostnost gastrointestinalnih neželenih dogodkov sčasoma zmanjša, če bolnik z zdravljenjem nadaljuje.

Preobčutljivost in anafilaktične reakcije

Po prihodu zdravila na trg so poročali o preobčutljivosti in alergijskih reakcijah. Ob pojavu le-teh je v večini primerov prizadeta koža, redkeje ustna votlina in dihalne poti. Poročali so o posameznih primerih anafilaktičnega šoka.

Reakcije na mestu injiciranja

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Sandostatin LAR, so pogosto poročali o reakcijah na mestu injiciranja, ki lahko vključujejo bolečino, rdečino, krvavitev, srbenje, oteklino ali zatrdlino, vendar zaradi teh reakcij v večini primerov niso bili potrebni klinični ukrepi.

Presnovne in prehranske motnje

Čeprav se izmerjena količina maščob, ki se izločijo z blatom, lahko poveča, doslej ni bilo znakov, da bi dolgoročno zdravljenje z oktreotidom povzročilo pomanjkanje hranil zaradi malabsorpcije.

Encimi pankreasa

V zelo redkih primerih so poročali o akutnem pankreatitisu v prvih urah ali dneh subkutanega zdravljenja z zdravilom Sandostatin, ki je ob ukinitvi zdravila izzvenel. Poleg tega so pri bolnikih na dolgoročnem subkutanem zdravljenju z zdravilom Sandostatin poročali o pankreatitisu, ki so ga povzročili žolčni kamni.

Srčne bolezni

Bradikardija je pogost neželen učinek analogov somatostatina. Tako pri bolnikih z akromegalijo kot pri tistih s karcinoidnim sindromom so opažali EKG spremembe, kot so podaljšanje QT intervala, premik električne osi, prezgodnja repolarizacija, nizka voltaža, R/S tranzicija, prezgodnji razvoj zobca R in nespecifične spremembe segmenta ST-T vala. Povezava teh dogodkov z oktreotidijevim acetatom ni ugotovljena, saj ima veliko izmed teh bolnikov sočasno tudi srčne bolezni (glejte poglavje 4.4).

Trombocitopenija

Po prihodu zdravila na trg so poročali o trombocitopeniji, še posebej pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Sandostatin (i.v.) in so imeli cirozo jeter in med zdravljenjem z zdravilom Sandostatin LAR. Trombocitopenija po koncu zdravljenja izzveni.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Poročali so o majhnem številu primerov nehotenega prevelikega odmerjanja zdravila Sandostatin LAR. Prejeti odmerki zdravila Sandostatin LAR so bili od 100 mg do 163 mg/mesec. Edini neželeni dogodek, o katerem so poročali, so bili vročinski oblivi.

Poročali so o bolnikih z rakom, ki so prejemali zdravilo Sandostatin LAR v odmerkih do 60 mg/mesec in do 90 mg/2 tedna. Navedene odmerke so bolniki večinoma dobro prenašali; poročali pa so o naslednjih neželenih dogodkih: pogosto uriniranje, utrujenost, depresija, anksioznost in pomanjkanje koncentracije.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja je simptomatsko.