Zdravilo Zyclara je indicirano za lokalno zdravljenje klinično značilnih, nehiperkeratoznih, nehipertrofičnih, vidnih ali otipljivih aktiničnih keratoz (AK) na celotnem obrazu ali na neporaščenem lasišču pri odraslih z normalno delujočim imunskim sistemom, kadar so drugi načini lokalnega zdravljenja kontraindicirani ali manj primerni.

Odmerjanje

Zdravilo Zyclara (za en nanos: do 2 vrečici, 250 mg imikvimod kreme na vrečico) nanašamo enkrat na dan pred spanjem na kožo prizadetega predela v dveh dva tedna trajajočih ciklusih zdravljenja, med katerima je dvotedensko obdobje premora brez zdravljenja, če zdravnik ne odredi drugače.

Predela zdravljenja sta celoten obraz ali neporaščeno lasišče.

Lokalne kožne reakcije na zdravljenem predelu so do neke mere pričakovane in so zaradi načina delovanja imikvimoda pogoste (glejte poglavje 4.4). Če reakcija na imikvimod kremo povzroči prekomerno nelagodje bolnika ali če pride do hude lokalne kožne reakcije, je treba zdravljenje za nekaj dni prekiniti. V nobenem primeru pa se posameznega dvotedenskega ciklusa zdravljenja ne sme prekoračiti zaradi pozabljenih odmerkov ali obdobij prekinitve.

Med zdravljenjem lahko pride do prehodnega povečanja števila aktiničnih keratoz zaradi verjetnega učinka imikvimoda na odkrivanje in zdravljenje subkliničnih lezij. Odziva na zdravljenje ni mogoče ustrezno oceniti, dokler se lokalne kožne reakcije ne umirijo. Bolniki naj nadaljujejo s predpisanim načinom zdravljenja. Terapijo je treba nadaljevati celoten ciklus zdravljenja, tudi če so vse aktinične keratoze na videz izginile.

Klinični izid zdravljenja je treba oceniti po regeneraciji zdravljene kože, približno 8 tednov po končanem zdravljenju in ob primernih časovnih presledkih na osnovi klinične presoje. Lezije, ki se v

8. tednu po drugem ciklusu zdravljenja na zdravljenje ne odzovejo popolnoma, je treba skrbno ponovno ovrednotiti in razmisliti o enem dodatnem 2-tedenskem zdravljenju z zdravilom Zyclara Če odziv lezij(-e) na zdravljenje z zdravilom Zyclara ni zadosten, se priporoča drugačno zdravljenje.

Aktinične keratoze, ki so po dveh 2-tedenskih ciklih zdravljenja z zdravilom Zyclara izginile in se nato ponovno pojavile, je mogoče ponovno zdraviti s še enim ali dodatnima dvema 2-tedenskima cikloma zdravljenja z zdravilom Zyclara, po najmanj 12-tedenskem premoru brez zdravljenja.

Okvara jeter ali ledvic

Bolniki z okvaro jeter ali ledvic niso bili vključeni v klinične študije. Te bolnike je treba spremljati pod skrbnim nadzorom izkušenega zdravnika.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost imikvimoda pri aktinični keratozi pri otrocih in mladostnikih, starih do 18 let,

še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Zyclara je primerno samo za zunanjo uporabo. Izogibati se je treba stiku z očmi, ustnicami in

nosnicami.

Zdravljenega predela se ne sme prevezovati ali kako drugače prekriti.

Predpisovalec zdravila mora bolniku pokazati pravilno tehniko nanašanja kreme, da bi bil učinek zdravljenja z zdravilom Zyclara čim večji.

Zdravilo Zyclara se enkrat na dan pred spanjem nanese na kožo prizadetega predela, kjer naj ostane 8 ur. V tem času se je treba izogibati prhanju ali kopanju. Pred nanašanjem kreme mora bolnik zdravljeni predel umiti z blagim milom in vodo ter ga nato dobro osušiti. Zdravilo Zyclara je treba v zelo tankem sloju nanesti na celotno zdravljeno področje in ga vtreti v kožo, dokler se ne vpije. Na zdravljeni predel se lahko vsak dan naneseta do 2 vrečici zdravila Zyclara (celoten obraz ali lasišče, vendar ne oboje). Delno uporabljenih vrečic se ne sme ponovno uporabiti in jih je treba zavreči.

Zdravilo Zyclara je treba pustiti na koži približno 8 ur; po tem obdobju moramo kremo nujno

odstraniti tako, da zdravljeni predel in roke umijemo z blagim milom in vodo. Pred vsakim nanašanjem kreme in po njem si je treba dobro umiti roke.

Pozabljen odmerek

Če bolnik pozabi uporabiti odmerek, naj počaka do naslednjega večera in zdravilo Zyclara uporabi takrat, nato pa naj nadaljuje z običajnim urnikom zdravljenja. Kreme se ne sme nanesti na kožo več kot enkrat na dan. Posamezen ciklus zdravljenja zaradi pozabljenih odmerkov ali obdobij prekinitve ne sme biti daljši od 2 tednov.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Splošna navodila za zdravljenje

Pri lezijah, ki so atipične za AK, ali pri sumu na malignost, je potrebno opraviti biopsijo, da se določi primerno zdravljenje.

Preprečiti je treba stik zdravila z očmi, ustnicami in nosnicami, saj uporaba imikvimoda ni bila ovrednotena za zdravljenje aktiničnih keratoz na vekah, v nosnicah, v ušesih ali predelu ustnic znotraj meje s kožo.

Uporaba imikvimod kreme ni priporočena, dokler se koža po predhodnem zdravljenju ali kirurškem posegu ne zaceli. Nanašanje kreme na poškodovano kožo lahko privede do zvečanja sistemske absorpcije imikvimoda, kar lahko poveča tveganje za pojav neželenih učinkov (glejte poglavji 4.9).

Zaradi tveganja za večjo dovzetnost za sončne opekline se priporoča uporaba zaščitne sončne kreme, bolniki pa naj med zdravljenjem z zdravilom Zyclara omejijo izpostavljanje naravni ali sončni svetlobi (uporaba solarija ali zdravljenje z UVA/B svetilkami) oziroma se mu izogibajo. Zdravljene predele kože je treba zaščititi pred sončno svetlobo.

Uporaba imikvimoda ni priporočena za zdravljenje AK lezij z izrazito hiperkeratozo ali hipertrofijo, kot je na primer kožni rog.

Lokalne kožne reakcije

Med zdravljenjem in do ozdravitve je prizadeta koža zelo verjetno videti opazno drugačna od zdrave kože. Lokalne kožne reakcije so pogoste, vendar se njihova intenzivnost med zdravljenjem navadno zmanjša oziroma po prekinitvi zdravljenja z imikvimod kremo izzvenijo. Redko se intenzivne lokalne vnetne reakcije, vključno z rosenjem ali erozijo kože, lahko pojavijo po zgolj nekaj nanosih imikvimod kreme.

Obstaja povezava med stopnjo popolnega izginotja in intenzivnostjo lokalnih kožnih reakcij (npr. eritema). Te lokalne kožne reakcije so lahko povezane s stimulacijo lokalnega imunskega odziva. Imikvimod lahko tudi poslabša vnetna stanja kože. Če je potrebno, se lahko zdravljenje zaradi nelagodja bolnika ali resnosti lokalne reakcije na koži za nekaj dni prekine. Ko se reakcija na koži umiri, se lahko zdravljenje z imikvimod kremo nadaljuje. Zdi se, da je intenzivnost lokalnih kožnih reakcij v drugem ciklusu zdravljenja nižja kot v prvem ciklusu zdravljenja z zdravilom Zyclara.

Sistemske reakcije

Gripi podobni znaki in simptomi lahko spremljajo burne lokalne kožne reakcije, ki lahko zajemajo utrujenost, navzeo, zvišano telesno temperaturo, mialgije, artralgije in mrazenje, ali se celo pojavijo pred njimi. V takih primerih je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka (glejte poglavje 4.8).

Bolnike z zmanjšano hematološko rezervo je treba spremljati pod skrbnim nadzorom izkušenega zdravnika (glejte poglavje 4.8).

Posebne populacije

Bolniki z okvaro srca, jeter ali ledvic v klinične študije niso bili vključeni. Te bolnike je treba spremljati pod skrbnim nadzorom izkušenega zdravnika.

Uporaba pri bolniki z oslabljenim imunskim sistemom in/ali bolnikih z avtoimunskimi boleznimi Varnost in učinkovitost zdravila Zyclara pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom (npr. bolnikih s presajenimi organi) in/ali bolnikih z avtoimunskimi boleznimi nista bili ugotovljeni. Zato je treba imikvimod kremo pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 4.5). Upoštevati je treba ravnovesje koristi zdravljenja z imikvimodom in tveganja, povezanega z možno zavrnitvijo presadka ali boleznijo presadka proti gostitelju (graft-versus-host disease) ali z možnim poslabšanjem avtoimunske bolezni.

Ponovno zdravljenje

Informacije o ponovnem zdravljenju lezij aktiničnih keratoz, ki so po dveh 2-tedenskih ciklih zdravljenja z zdravilom Zyclara izginile in se nato ponovno pojavile, so navedene v poglavjih 4.2 in 5.1.

Pomožne snovi

Stearilalkohol in cetilalkohol lahko povzročita lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis). Benzil alkohol lahko povzroči alergične reakcije in blago lokalno draženje.

Metilparahidroksibenzoat (E218) in propilparahidroksibenzoat (E216) lahko povzročita alergijske

reakcije (lahko zapoznele).

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. To vključuje študije z imunosupresivnimi zdravili. Interakcije s sistemskimi zdravili bi bile omejene zaradi minimalne absorpcije imikvimod kreme skozi kožo.

Imikvimod kremo je treba zaradi njenih imunsko-stimulativnih lastnosti previdno uporabljati pri

bolnikih, ki prejemajo imunosupresivna zdravila (glejte poglavje 4.4).

Sočasni uporabi zdravila Zyclara in drugih krem z imikvimodom na istem zdravljenem predelu se je treba izogibati, saj vsebujeta enako učinkovino (imikvimod), kar lahko poveča tveganje za pojav in večjo izrazitost lokalnih kožnih reakcij.

Nosečnost

Za imikvimod ni na voljo kliničnih podatkov pri nosečnicah, ki so bile izpostavljene zdravilu. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Pri predpisovanju zdravila Zyclara nosečnicam je potrebna previdnost. Zdravilo Zyclara se lahko uporablja med nosečnostjo le če morebitna korist upravičuje morebitno tveganje za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se imikvimod/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Zyclara, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Kliničnih podatkov ni na voljo, morebitno tveganje za ljudi je neznano.

Zdravilo Zyclara nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Spodaj prikazani podatki odražajo izpostavljenost zdravilu Zyclara ali vehiklom (nosilcem kreme) pri 319 bolnikih, vključenih v dve dvojno slepi študiji. Bolniki so dnevno nanašali do dve vrečici zdravila Zyclara 3,75 % krema ali vehikla na površino prizadetega predela (bodisi celoten obraz bodisi neporaščeno lasišče, vendar ne oboje) v dveh 2-tedenskih ciklusih zdravljenja, med katerima je bilo 2- tedensko obdobje premora brez zdravljenja.

V kliničnih študijah je imela večina bolnikov (159/160), ki je uporabljala zdravilo Zyclara za zdravljenje AK, lokalne kožne reakcije (najpogosteje eritem, kraste in luščenje/suhost na mestu aplikacije) na mestu nanašanja. Vendar pa je bilo treba le pri 11 % (17/160) bolnikov, ki so sodelovali v kliničnih preskušanjih zdravila Zyclara, prekiniti obdobja zdravljenja zaradi lokalnih neželenih učinkov. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zyclara v kliničnih študijah, so poročali o nekaterih sistemskih neželenih učinkih, vključno z glavobolom pri 6 % (10/160) in utrujenostjo pri 4 % (7/160).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Podatki, prikazani v spodnji preglednici, odražajo:

• izpostavljenost zdravilu Zyclara ali vehiklu v zgoraj omenjenih študijah (pogostnosti: zelo pogosti do občasni in pogostejši po uporabi vehikla).

• izkušnje z uporabo imikvimod 5 % kreme.

Pogostnost neželenih učinkov je definirana kot:

zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10);

občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000);

zelo redki (<1/1.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolezni krvi

V kliničnih študijah uporabe imikvimod 5 % kreme so opazili znižanje vrednosti hemoglobina levkocitov, absolutnih nevtrofilcev in trombocitov. Ta zmanjšanja se ne štejejo za klinično pomembna pri bolnikih z normalnimi hematološkimi vrednostmi. Bolnikov z zmanjšanimi hematološkimi vrednostmi v kliničnih preskušanjih niso preučevali. O znižanju hematoloških parametrov, ki so zahtevali klinično intervencijo, so poročali v obdobju po prihodu zdravila na trg.

Okužbe kože

Okužbe kože so opazili med zdravljenjem z imikvimodom. Čeprav ni prišlo do resnih posledic, se je vedno treba zavedati možnosti okužbe razpokane/poškodovane kože.

Hipopigmentacija in hiperpigmentacija

Poročali so o lokalni hipopigmentaciji in hiperpigmentaciji po uporabi kreme imikvimod 5 %.

Spremljanje podatkov nakazuje, da so lahko te spremembe barve kože pri nekaterih bolnikih trajne.

Dermatološke reakcije na oddaljenih mestih

V kliničnih preskušanjih imikvimod 5 % kreme so poročali o redkih primerih kožnih reakcij na oddaljenih mestih, vključno z multiformnim eritemom.

Alopecija

Klinične študije, v katerih so preučevali uporabo imikvimod 5 % kreme za zdravljenje aktinične keratoze, so ugotovile 0,4 % (5/1214) pogostnost pojava alopecije na zdravljenem predelu ali v njegovi okolici.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Sistemsko preveliko odmerjanje imikvimod kreme po lokalnem nanašanju ni verjetno zaradi minimalne perkutane absorpcije. Študije na kuncih so pokazale, da je dermalni smrtni odmerek večji od 5 g/kg. Vztrajno prekomerno lokalno odmerjanje imikvimod kreme lahko povzroči hude lokalne reakcije na koži in lahko poveča tveganje za sistemske reakcije.

Po nenamernem zaužitju enkratnega odmerka 200 mg imikvimoda, kar ustreza vsebini več kot 21 vrečic zdravila Zyclara, se lahko pojavijo navzea, bruhanje, glavobol, mialgija in povišana telesna temperatura. Klinično najresnejši neželeni učinek, o katerem so poročali po uporabi več peroralnih odmerkov ≥ 200 mg, je bila hipotenzija, ki je po uporabi peroralnega ali intravenskega vnosa tekočin izzvenela.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja mora vsebovati zdravljenje kliničnih simptomov.