Sudroc 75 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Sudroc 75 mg
Klopidogrel je indiciran pri odraslih za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri:
-
bolnikih z miokardnim infarktom (od nekaj dni do manj kot 35 dni), ishemično kapjo (od 7 dni do manj kot 6 mesecev) ali dokazano periferno arterijsko boleznijo.
-
bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:
-
akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez Q zobca), vključno z bolniki, katerim je bil vstavljen stent po perkutani koronarni intervenciji, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (ASA – acetylsalicylic acid),
-
akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice v kombinaciji z ASA pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili in so primerni za trombolitično zdravljenje.
Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.
-
-
Odrasli in starostniki
Klopidogrel dajemo kot enkratni dnevni odmerek po 75 mg, s hrano ali brez nje. Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:
-
Akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina pektoris ali
miokardni infarkt brez Q zobca): zdravljenje je treba začeti z enkratnim udarnim odmerkom 300 mg klopidogrela in nadaljevati s 75 mg enkrat na dan (s 75 mg do 325 mg acetilsalicilne kisline (ASA) dnevno). Ker so veliki odmerki ASA povezani s povišanim tveganjem za krvavitve, se priporoča, da odmerek ASA ni večji od 100 mg. Optimalno trajanje zdravljenja
še ni bilo formalno potrjeno. Podatki iz kliničnih preskušanj podpirajo uporabo do 12 mesecev, največjo korist pa so opazili po 3 mesecih (glejte poglavje 5.1).
-
Akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice: klopidogrel je treba dajati v enkratnem dnevnem odmerku 75 mg, zdravljenje pa je treba začeti s 300 mg udarnim odmerkom v kombinaciji z ASA ter z uporabo trombolitikov ali brez nje. Pri bolnikih, ki so starejši od 75 let, je treba zdravljenje s klopidogrelom začeti brez udarnega odmerka. S kombiniranim zdravljenjem je treba začeti čim prej po nastopu simptomov in z njim nadaljevati vsaj štiri tedne. Koristi zdravljenja s kombinacijo klopidrogela in ASA, ki bi bilo daljše od štirih tednov, v tem okviru niso preučevali (glejte poglavje 5.1).
-
-
Farmakogenetika
Status slabega presnavljalca s CYP2C19 je povezan z manjšim odzivom na klopidogrel. Optimalna shema odmerjanja za slabe presnavljalce še ni določena (glejte poglavje 5.2).
-
Pediatrični bolniki
Varnost in učinkovitost klopidogrela pri otrocih in mladostnikih še nista ugotovljeni.
-
Ledvična okvara
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z ledvično okvaro so omejene (glejte poglavje 4.4).
-
Jetrna okvara
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmerno boleznijo jeter, ki lahko imajo hemoragično diatezo, so omejene (glejte poglavje 4.4).
-
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.
-
Huda jetrna okvara.
-
Aktivna patološka krvavitev, npr. peptična razjeda ali intrakranialna krvavitev.
Če se med zdravljenjem pojavijo klinični simptomi, ki opozarjajo na možnost krvavitve, moramo zaradi tveganja pojava krvavitve in hematoloških neželenih učinkov pretehtati potrebo po določanju števila krvnih celic in/ali po drugih ustreznih preiskavah (glejte poglavje 4.8). Tako kot druge antitrombotike tudi klopidogrel previdno uporabljamo pri bolnikih, pri katerih zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj obstaja tveganje za povečano krvavitev, in pri bolnikih, ki prejemajo zdravljenje z ASA, heparinom, zaviralci glikoproteina IIb/IIIa ali z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs), vključno z zaviralci ciklooksigenaze-2 (COX-2). Bolnike je treba skrbno spremljati glede znakov krvavitve, vključno s prikrito krvavitvijo, zlasti prve tedne zdravljenja in/ali po invazivnih kardioloških postopkih ali kirurških posegih. Sočasnega dajanja klopidogrela in peroralnih antikoagulantov se ne priporoča, ker se lahko okrepi krvavitev (glejte poglavje 4.5).
Če je pri bolniku predviden kirurški poseg in antitrombotični učinek začasno ni zaželen, klopidogrel ukinemo sedem dni pred kirurškim posegom. Pred vsakim načrtovanim kirurškim posegom in preden vzamejo katerokoli novo zdravilo, morajo bolniki zdravnika in zobozdravnika obvestiti, da jemljejo klopidogrel. Klopidogrel podaljša čas krvavitve, zato ga previdno dajemo bolnikom z lezijami, ki so nagnjene h krvavitvam (zlasti gastrointestinalne in intraokularne).
Bolnike, ki jemljejo klopidogrel (samega ali v kombinaciji z ASA), je treba opozoriti, da je lahko čas, ki je potreben za zaustavitev krvavitve, daljši kot ponavadi, in da morajo svojemu zdravniku poročati o kakršnikoli neobičajni krvavitvi (o mestu ali trajanju).
O trombotični trombocitopenični purpuri (TTP) pri bolnikih, ki so jemali klopidogrel, so poročali zelo redko, včasih po kratkotrajnem jemanju. Zanjo sta značilni trombocitopenija in mikroangiopatična hemolitična anemija, ki sta lahko povezani bodisi z nevrološkimi spremembami, motnjo v ledvičnem delovanju ali vročino. TTP je potencialno življenjsko nevarno stanje in zahteva takojšnje zdravljenje, ki vključuje tudi plazmaferezo.
Zaradi pomanjkanja podatkov se uporabe klopidogrela ne priporoča prvih sedem dni po akutni ishemični kapi.
Farmakogenetika: Podatki iz literature kažejo, da je pri bolnikih z genetsko zmanjšano funkcijo CYP2C19 sistemska izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela manjša, zmanjšani so tudi antitrombocitni odzivi; delež kardiovaskularnih dogodkov po miokardnem infarktu je pri teh bolnikih na splošno večji kot pri bolnikih z normalnim delovanjem CYP2C19 (glejte poglavje 5.2).
Klopidogrel se v aktivni presnovek deloma presnovi s CYP2C19, zato je mogoče pričakovati, da uporaba zdravil, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjša koncentracijo aktivnega presnovka klopidogrela in tako zmanjša njegovo klinično učinkovitost. Sočasno naj ne bi uporabljali zdravil, ki zavirajo CYP2C19 (za seznam zaviralcev CYP2C19 glejte poglavje 4.5; glejte tudi poglavje 5.2).
Izsledki o zaviranju CYP2C19 se v skupini zaviralcev protonske črpalke sicer razlikujejo, vendar klinične študije kažejo na medsebojno delovanje med klopidogrelom in morda vsemi učinkovinami iz te skupine. Zato naj bi se sočasni uporabi zaviralcev protonske črpalke izognili, razen če ni nujno potrebna. Ni dokazov, da druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, npr. zaviralci H2 ali antacidi, ovirajo antitrombocitno delovanje klopidogrela.
Terapevtskih izkušenj pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro s klopidogrelom je malo. Klopidogrel tem bolnikom dajemo previdno (glejte poglavje 4.2).
Izkušenj je malo tudi pri bolnikih z zmerno jetrno boleznijo, ki imajo lahko hemoragično diatezo, zato ga tej skupini bolnikov dajemo previdno (glejte poglavje 4.2).
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko povzroči želodčne motnje in drisko.
Peroralni antikoagulanti: sočasno jemanje klopidogrela in peroralnih antikoagulantov ni priporočljivo, ker lahko poveča intenzivnost krvavitev (glejte poglavje 4.4).
Zaviralci glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel previdno dajemo bolnikom, pri katerih obstaja tveganje za povečano krvavitev zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj, kadar sočasno prejemajo zaviralce glikoproteina IIb/IIIa (glejte poglavje 4.4).
Acetilsalicilna kislina (ASA): ASA ni spremenila s klopidogrelom dosežene inhibicije z ADP sprožene agregacije trombocitov, vendar klopidogrel ojača učinek ASA na s kolagenom sproženo agregacijo trombocitov. Vendar pa sočasno jemanje 500 mg ASA dvakrat na dan ni pomembno podaljšalo časa krvavitve, ki jo je povzročilo jemanje klopidogrela. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in ASA je možna in poveča tveganje za krvavitev, zato moramo biti previdni, ko se odločamo za sočasno jemanje (glejte poglavje 4.4). Vendar pa so klopidogrel in ASA sočasno jemali do eno leto (glejte poglavje 5.1).
Heparin: v klinični študiji pri zdravih osebah zaradi jemanja klopidogrela ni bilo treba spremeniti
odmerka heparina, pa tudi učinek heparina na koagulacijo se ni spremenil. Sočasno jemanje heparina ni vplivalo na zaviranje agregacije trombocitov, ki jo je sprožil klopidogrel. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in heparinom je možna in poveča tveganje za krvavitev, zato se za sočasno uporabo odločamo previdno (glejte poglavje 4.4).
Trombolitiki: varnost sočasnega jemanja klopidogrela, fibrinsko specifičnih ali fibrinsko nespecifičnih trombolitikov in heparinov je bila ovrednotena pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom.
Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri sočasnem jemanju trombolitikov in heparina ter ASA (glejte poglavje 4.8).
Nesteroidna protivnetna zdravila: V klinični študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasno jemanje klopidogrela in naproksena povečalo prikrito krvavitev iz prebavil, vendar pa zaradi pomanjkanja študij o interakcijah z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ni jasno, ali vsa povečajo tveganje za gastrointestinalne krvavitve. Zato moramo biti previdni pri sočasni uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno z zaviralci COX-2, in klopidogrela (glejte poglavje 4.4).
Drugo sočasno zdravljenje:
Klopidogrel se presnovi v aktivni presnovek deloma s CYP2C19, zato je mogoče pričakovati, da zdravila, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjšajo koncentracijo aktivnega presnovka klopidogrela in tako zmanjšajo njegovo klinično učinkovitost. Sočasno naj ne bi uporabljali zdravil, ki zavirajo CYP2C19 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Med zdravili, ki zavirajo CYP2C19, so omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin in kloramfenikol.
Zaviralci protonske črpalke:
Izsledki o zaviranju CYP2C19 se v skupini zaviralcev protonske črpalke sicer razlikujejo, vendar klinične študije kažejo na medsebojno delovanje med klopidogrelom in morda vsemi učinkovinami te skupine. Zato naj bi se sočasni uporabi zaviralcev protonske črpalke izognili, razen če ni nujno potrebna. Ni dokazov, da druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, npr. antagonisti histaminskih receptorjev H2 ali antacidi, ovirajo antitrombocitno delovanje klopidogrela.
Da bi proučili možnosti za farmakodinamične in farmakokinetične interakcije, so številne klinične študije izvedli tudi z drugimi zdravili. Pri sočasnem jemanju klopidogrela ter atenolola in nifedipina ali obeh niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Na farmakodinamiko klopidogrela tudi ni pomembno vplivalo sočasno jemanje fenobarbitala, cimetidina ali estrogena.
Farmakokinetika digoksina ali teofilina se ob sočasnem jemanju klopidogrela ni spremenila. Antacidi niso spremenili obsega absorpcije klopidogrela.
Podatki iz študij s humanimi jetrnimi mikrosomi kažejo, da lahko karboksilni kislinski presnovek klopidogrela zaustavi aktivnost citokroma P450 2C9. To lahko povzroči povečano plazemsko koncentracijo fenitoina in tolbutamida ter nesteroidnih protivnetnih zdravil, ki se presnavljajo s citokromom P450 2C9. Podatki študije CAPRIE kažejo, da je sočasno jemanje fenitoina in tolbutamida s klopidogrelom varno.
Razen zgoraj navedenih podatkov o specifičnem medsebojnem delovanju z zdravili, drugih študij o interakcijah klopidogrela z nekaterimi drugimi zdravili, ki jih bolniki z aterotrombotično boleznijo pogosto jemljejo, niso izvedli. Vendar pa so bolniki, ki so bili vključeni v klinično preskušanje s klopidogrelom, brez dokazov o klinično pomembnih neželenih interakcijah sočasno jemali različna zdravila, tudi diuretike, zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, zaviralce angiotenzinske konvertaze
(ACE), kalcijeve antagoniste, učinkovine za zniževanje holesterola, koronarne vazodilatatorje, antidiabetike (tudi insulin), antiepileptične učinkovine in antagoniste glikoproteina IIb/IIIa.
Kliničnih podatkov o zdravljenju nosečnic s klopidogrelom ni, zato se iz varnostnih razlogov priporoča, da nosečnice klopidogrela ne jemljejo.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/ploda, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Ni znano, ali se klopidogrel pri človeku izloča v materinem mleku. Študije na živalih so pokazale, da se klopidogrel izloča v materinem mleku. Iz varnostnih razlogov naj matere, ki se zdravijo s klopidogrelom, ne dojijo.
Klopidogrel nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev.
Varnost klopidogrela so vrednotili pri več kot 42.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih študijah, vključno z več kot 9.000 bolniki, ki so se zdravili eno leto ali več. Klinično pomembni neželeni učinki, zabeleženi v študijah CAPRIE, CURE, CLARITY in COMMIT, so predstavljeni v nadaljevanju. V študiji CAPRIE je bil dnevni odmerek po 75 mg klopidogrela primerljiv z dnevnim odmerkom po
325 mg ASA, ne glede na starost, spol ali raso. Poleg neželenih učinkov, ki so jih bolniki navajali v kliničnih študijah, so neželene učinke prijavljali tudi spontano.
Krvavitve so bile najpogosteje opisani neželeni učinek tako v kliničnih študijah kot v izkušnjah po začetku trženja, ko so se najpogosteje pojavile prvi mesec zdravljenja.
V študiji CAPRIE je bila pri bolnikih, ki so se zdravili s klopidogrelom ali z ASA, skupna incidenca vseh krvavitev 9,3-odstotna. Incidenca hujših primerov krvavitev je bila pri klopidogrelu 1,4-odstotna, pri ASA pa 1,6-odstotna.
V študiji CURE je bil delež dogodkov z velikimi krvavitvami za skupino, ki je jemala klopidogrel in ASA, odvisen od odmerka ASA (< 100 mg: 2,6 %; 100–200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %), kakor tudi delež velikih krvavitev za skupino, ki je jemala placebo in ASA (< 100 mg: 2,0 %; 100–200 mg:
2,3 %; >200 mg: 4,0 %). Tveganje za krvavitve (življenje ogrožajoče, velike, manjše, druge) se je zmanjševalo med preskušanjem: 0-1 meseca (klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 mesecev
(klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3–6 mesecev (klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6–9 mesecev
(klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9–12 mesecev (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %). Število velikih krvavitev s klopidogrelom in ASA ni bilo prekoračeno v sedmih dneh po koronarni premostitveni operaciji pri bolnikih, ki so zdravljenje prekinili več kot pet dni pred kirurškim posegom (klopidogrel in ASA: 4,4 %; placebo in ASA: 5,3 %). Pri bolnikih, ki so se zdravili do pet dni pred koronarno premostitveno operacijo, je bil delež dogodkov 9,6 % za klopidogrel in ASA in 6,3 % za placebo in ASA.
V študiji CLARITY je v skupini bolnikov, ki so se zdravili s klopidogrelom in ASA, prišlo do splošnega povečanja krvavitev (17,4 %) v primerjavi s skupino, ki je jemala placebo in ASA (12,9 %). Incidenca večjih krvavitev je bila v obeh skupinah podobna (1,3-odstotna v skupini s klopidogrelom in ASA ter 1,1-odstotna v skupini s placebom in ASA). To je veljalo tudi za podskupine bolnikov, opredeljene z določenimi izhodiščnimi značilnostmi in tipom fibrinolitičnega ali heparinskega
zdravljenja.
V študiji COMMIT je bil skupni delež večjih necerebralnih krvavitev ali cerebralne krvavitve majhen in podoben v obeh skupinah (0,6-odstoten v skupini s klopidogrelom in ASA ter 0,5-odstoten v skupini s placebom in ASA).
Neželeni učinki, zabeleženi v kliničnih študijah ali iz spontanih poročil, so našteti v spodnji tabeli.
Njihova pogostnost je navedena po naslednjem dogovoru: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | trombocitopenija,levkopenija, eozinofilija | nevtropenija,vključno s hudo nevtropenijo | trombotičnatrombocitopenična purpura (TTP) (glejte poglavje 4.4), aplastična anemija, pancitopenija, agranulocitoza, huda trombocitopenija,granulocitopenija, anemija | |
| Bolezni imunskegasistema | serumska bolezen, anafilaktoidnereakcije | |||
| Psihiatričnemotnje | halucinacije,zmedenost | |||
| Bolezni živčevja | intrakranialnakrvavitev (opisani so primeri s smrtnim izidom), glavobol,parestezije, omotica | motnje okusa | ||
| Očesne bolezni | krvavitve v očesu (veznica, oko,mrežnica) | |||
| Ušesne bolezni,vključno z motnjamilabirinta | vrtoglavica | |||
| Žilne bolezni | hematom | resne krvavitve,krvavitev iz operacijske rane, vaskulitis,hipotenzija | ||
| Bolezni dihal,prsnega koša in mediastinalnega prostora | epistaksa | krvavitve v dihalih(hemoptiza, pljučna krvavitev), bronhospazem, intersticijskipnevmonitis |
| Bolezni prebavil | krvavitev v prebavila,driska, bolečine v trebuhu, dispepsija | želodčna razjeda in razjeda nadvanajstniku, gastritis, bruhanje, navzea, zaprtje, flatulenca | retroperitonealna krvavitev | krvavitev v prebavila inretroperitonealna krvavitev s smrtnim izidom, pankreatitis, kolitis (vključno z ulceroznim ali limfocitnim kolitisom),stomatitis |
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | akutna jetrnaodpoved, hepatitis, nenormalni testijetrne funkcije | |||
| Bolezni kože in podkožja | modrice | izpuščaj, srbenje, kožne krvavitve(purpura) | bulozni dermatitis (toksičnaepidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem), angioedem, eritematozni izpuščaj, urtikarija,ekcem, lihen planus | |
| Boleznimišičnoskeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišično-skeletnekrvavitve (hemartroza), artritis, artralgija,mialgija | |||
| Bolezni sečil | hematurija | glomerulonefritis,povečana vrednost kreatinina v krvi | ||
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | krvavitev na mestu vboda | povišana telesna temperatura | ||
| Preiskave | podaljšan časkrvavitve, zmanjšano število nevtrofilcev,zmanjšano število trombocitov |
Preveliki odmerki klopidogrela lahko podaljšajo čas krvavitve in posledično povzročijo zaplete s krvavitvijo. Pri krvavitvi je treba zagotoviti ustrezno zdravljenje. Antidot farmakološkemu delovanju klopidogrela ni znan. Če je potrebno takojšnje korigiranje podaljšanega časa krvavitve, lahko transfuzija trombocitov deluje reverzno na učinek klopidogrela.
Farmakološke lastnosti - Sudroc 75 mg
Farmakoterapevtska skupina: zaviralci agregacije trombocitov brez heparina, oznaka ATC: B01AC04.
Klopidogrel je predzdravilo in eden njegovih presnovkov zavira agregacijo trombocitov. Encimi CYP450 morajo presnoviti klopidogrel, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin-difosfata (ADP) na njegov trombocitni receptor P2Y12 in nadaljnjo aktivacijo glikoproteinskega kompleksa IIb/IIIa z ADP, s čimer zavre agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave se učinek na izpostavljene trombocite ohrani vso njihovo preostalo življenjsko dobo (približno 7–10 dni) in normalno delovanje trombocitov se obnovi s hitrostjo, ki je v skladu s premeno trombocitov. Zavrta je tudi agregacija trombocitov, ki jo izzovejo drugi agonisti kot ADP, ker pride do blokade ojačenja trombocitne aktivacije s sproščenim ADP.
Ker aktivni presnovek nastane z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali podvrženi zavrtju z drugimi zdravili, se ustrezno zavrtje trombocitov ne pojavi pri vseh bolnikih.
Večkratni odmerki po 75 mg na dan od prvega dne pomembno zavirajo agregacijo trombocitov, ki jo je sprožil ADP. To zaviranje se progresivno povečuje in doseže stanje dinamičnega ravnovesja med 3. in 7. dnem. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečna raven zaviranja z odmerkom 75 mg na dan 40- do 60-odstotna. Agregacija trombocitov in čas krvavitve sta se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost, navadno v petih dneh po ukinitvi zdravljenja.
Varnost in učinkovitost klopidogrela so vrednotili v štirih dvojno slepih študijah. Vanje je bilo vključenih več kot 80.000 bolnikov. V študiji CAPRIE so primerjali klopidogrel in ASA, v študijah CURE, CLARITY in COMMIT pa klopidogrel in placebo; bolniki so oboje dobivali v kombinaciji z ASA in drugo standardno terapijo.
Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna kap ali ugotovljena periferna arterijska bolezen
Študija CAPRIE je vključevala 19.185 bolnikov z aterotrombozo, ki se je odrazila z nedavnim miokardnim infarktom (< 35 dni), ishemično kapjo (med 7 dni in 6 meseci) ali ugotovljeno periferno arterijsko boleznijo (PAD - peripheral arterial disease). Bolniki so bili naključno razdeljeni v skupine, ki so jemale 75 mg klopidogrela na dan ali 325 mg ASA na dan, spremljali so jih od enega do treh let. V podskupini z MI je večina bolnikov jemala ASA prvih nekaj dni po akutnem MI.
Klopidogrel je pomembno zmanjšal incidenco novih ishemičnih dogodkov (sestavljen opazovani dogodek MI, ishemična kap in žilna smrt) v primerjavi z ASA. Pri analizi vključenih bolnikov (intention to treat analysis) so v skupini, ki je jemala klopidogrel, opazili 939 dogodkov, v skupini, ki je jemala ASA, pa 1.020 dogodkov (zmanjšanje relativnega tveganja /RT/: 8,7 %, 95-odstotni interval zaupanja /IZ/: 0,2 do 16,4; p = 0,045), kar ustreza preprečevanju pojava novega ishemičnega dogodka na vsakih 1.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti, dodatnim 10 (IZ: 0 do 20) bolnikom. Analiza skupne umrljivosti kot sekundarnega opazovanega dogodka ni pokazala pomembne razlike med klopidogrelom (5,8 %) in ASA (6 %).
Pri analizi podskupin glede na vključitveni pogoj (MI, ishemična kap in PAD) je bila korist (doseganje statistične značilnosti pri p = 0,003) največja pri bolnikih, vključenih zaradi PAD (zlasti pri tistih, ki so doživeli tudi MI) (zmanjšanje RT: = 23,7 %; IZ: 8,9 do 36,2), in manjša (ni bila pomembno drugačna kot pri ASA) pri bolnikih s kapjo (zmanjšanje RT: 7,3 %; IZ: –5,7 do 18,7 /p = 0,258/). Pri bolnikih, ki so bili v preskušanje vključeni samo na podlagi nedavnega MI, je bil klopidogrel numerično inferioren, vendar se statistično ni razlikoval od ASA (zmanjšanje RT: –4 %; IZ: –22,5 do 11,7 /p = 0,639/). Poleg tega analiza podskupin glede na starost nakazuje, da so koristi od zdravljenja s klopidogrelom pri bolnikih, starejših od 75 let, manjše od tistih, ki so jih opazili pri bolnikih starih
75 let ali manj.
Ker študija CAPRIE nima moči za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, ni jasno, ali so razlike pri zmanjšanju relativnega tveganja glede na vključitvene pogoje resnične ali naključne.
Akutni koronarni sindrom
Študija CURE je vključevala 12.562 bolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez Q zobca) do 24 ur po zadnji epizodi bolečine v prsih ali simptomih, skladnih z ishemijo. Bolniki so morali imeti bodisi spremembe elektrokardiograma (EKG), združljive z novo ishemijo, ali povišano vrednost srčnih encimov ali troponina I ali T na najmanj dvakratno zgornjo mejo normalnega. Bolniki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala klopidogrel (začetni odmerek 300 mg, nato 75 mg/dan, n = 6.259) ali skupino, ki je prejemala placebo (n = 6.303), oboje prejeto v kombinaciji z ASA (75–325 mg enkrat na dan) in drugimi standardnimi terapijami. Bolniki so bili zdravljeni do enega leta. V študiji CURE je 823 (6,6 %) bolnikov sočasno prejemalo terapijo z antagonisti receptorjev glikoproteina IIb/IIIa.
Heparine so uporabljali pri več kot 90 % bolnikov, sočasna uporaba heparinske terapije ni pomembno vplivala na relativni delež krvavitev med klopidogrelom in placebom.
Delež bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom [srčno-žilna (SŽ) smrt, miokardni infarkt (MI) ali kap] je bil 582 (9,3 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 719 (11,4 %) v skupini, ki je prejemala placebo, to je 20 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 10 %–28 %; p = 0,00009) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom (17 % zmanjšanje relativnega tveganja, če so bili bolniki zdravljeni konzervativno, 29 % kadar je bila izvedena perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA) z ali brez stenta in 10 %, če je bila izvedena premostitvena operacija koronarnih arterij (CABG)). Nove srčno-žilne dogodke (primarni opazovani dogodek) so preprečili z zmanjšanjem relativnega tveganja: 22 % v 0.–1. mesecu (IZ: 8,6, 33,4), 32 % v 1.–3. mesecu (IZ:
12,8, 46,4), 4 % v 3.–6. mesecu (IZ: -26,9, 26,7), 6 % v 6.–9. mesecu (IZ: -33,5, 34,3) in 14 % v 9.–
12. mesecu (IZ: -31,6, 44,2) študije. Tako se pri zdravljenju več kot 3 mesece opažena korist v skupini, ki je prejemala klopidogrel in ASA, ni nadalje povečevala, medtem ko je tveganje za krvavitev ostalo (glejte poglavje 4.4).
Uporaba klopidogrela v študiji CURE je bila povezana z zmanjšano potrebo po zdravljenju s trombolitiki (zmanjšanje RT = 43,3 %; IZ: 24,3 %, 57,5 %) in zaviralci glikoproteina IIb/IIIa (zmanjšanje RT = 18,2 %; IZ: 6,5 %, 28,3 %).
Število bolnikov s sestavljenim primarnim opazovanim dogodkom (srčno-žilna smrt, MI, kap ali neodzivna ishemija) je bilo 1.035 (16,5 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 1.187 (18,8 %) v skupini s placebom, to je 14 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 6 %–21 %, p = 0,0005) za skupino, zdravljeno s klopidogrelom. Ta korist se je pokazala v glavnem zaradi statistično pomembnega zmanjšanja incidence MI [287 (4,6 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 363
(5,8 %) v skupini s placebom]. Učinka na delež ponovnih hospitalizacij zaradi nestabilne angine pektoris niso opazili.
Rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi karakteristikami (npr. nestabilna angina pektoris, MI brez Q zobca, visoka do nizka raven tveganja, diabetes, potreba po revaskularizaciji, starost, spol, itd), so skladni z rezultati primarne analize. Zlasti post-hoc analiza podatkov 2.172 bolnikov (17 % celotne populacije CURE), ki so jim namestili žilno opornico (Stent-CURE), je ob klopidogrelu v primerjavi s placebom pokazala značilno, 26,2 % zmanjšanje RT za sestavljen primarni opazovani dogodek
(srčno-žilna smrt, MI, možganska kap) in tudi značilno, 23,9 % zmanjšanje RT za drug sestavljen primarni opazovani dogodek (srčno-žilna smrt, MI, možganska kap ali neodzivna ishemija). Poleg tega varnostne značilnosti klopidogrela v tej podskupini bolnikov niso bile skrb zbujajoče. Rezultati te podskupine se torej skladajo s celotnimi rezultati preskušanja.
Koristi, ki so jih opazili pri uporabi klopidogrela, so bile neodvisne od drugih akutnih in dolgotrajnih srčno-žilnih terapij (kot so heparin/nizkomolekularni heparin, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, učinkovine za zniževanje lipidov, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in zaviralci angiotenzinske konvertaze). Učinkovitost klopidogrela so opazili neodvisno od odmerka ASA (75–325 mg enkrat na dan).
Pri bolnikih z akutnim MI z elevacijo ST spojnice sta bili varnost in učinkovitost klopidogrela vrednoteni v dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah, CLARITY in COMMIT.
V študijo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov v 12 urah po nastopu akutnega MI z elevacijo ST spojnice, ki so bili predvideni za trombolitično terapijo. Bolniki so dobivali klopidogrel (udarni odmerek 300 mg, nato pa 75 mg na dan, n = 1.752) ali placebo (n = 1.739), oboje v kombinaciji z ASA (150 mg do 325 mg kot udarni odmerek, nato 75 do 162 mg na dan) in fibrinolitičnim sredstvom in po potrebi s heparinom. Bolnike so spremljali 30 dni. Primarni opazovani dogodek je bil navzočnost kompozita v arteriji (zamašenost katere je bila vzrok za infarkt) na angiogramu pred odpustom ali smrt ali ponovni MI pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, pri katerih ni bila opravljena angiografija, je bil primarni opazovani dogodek smrt ali ponovni miokardni infarkt do 8. dneva oziroma do odpusta.
Populacijo bolnikov je sestavljalo 19,7 % žensk in 29,2 % bolnikov v starosti ≥ 65 let. Skupno 99,7 % bolnikov je dobivalo fibrinolitike (fibrinsko specifične: 68,7 %, nefibrinsko specifične: 31,1 %),
89,5 % heparin, 78,7 % zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, 54,7 % zaviralce ACE in 63 % statine.
Primarni opazovani dogodek je bil opažen pri 15,0 % bolnikov v skupini s klopidogrelom in 21¸7 % bolnikov v skupini s placebom, kar predstavlja absolutno zmanjšanje za 6,7 % in 36 % zmanjšanje verjetnosti v prid klopidogrela (95% IZ: 24, 47 %; p < 0,001), v glavnem zaradi zmanjšanja pojavnosti zamašenih arterij, povezanih z infarktom. Ta koristni učinek se je pojavljal v vseh podskupinah, ki so bile predhodno opredeljene glede na bolnikovo starost ali spol, mesto infarkta in tip uporabljenega fibrinolitika ali heparina.
V študijo COMMIT z 2x2 faktorsko raziskovalno zasnovo je bilo vključenih 45.852 bolnikov v
24 urah po nastopu simptomov, ki bi lahko kazali na MI in z neustreznimi vrednostmi EKG, ki so to potrjevale (elevacija ST spojnice, depresija ST spojnice ali levokračni blok). Bolniki so 28 dni oziroma do odpusta dobivali klopidogrel (75 mg na dan, n = 22.961) ali placebo (n = 22.891) v kombinaciji z ASA (162 mg na dan). Sestavljeni opazovani dogodki so bili smrt zaradi kateregakoli vzroka in prvi pojav ponovnega infarkta, kap ali smrt. Populacijo bolnikov je sestavljalo 27,8 % žensk, 58,4 % bolnikov v starosti ≥ 60 let (26 % ≥ 70 let) in 54,5 % bolnikov, ki so dobivali fibrinolitike.
Klopidogrel je pomembno zmanjšal relativno tveganje za smrt zaradi kateregakoli vzroka za 7 % (p = 0,029) in relativno tveganje za ponovni infarkt, kap ali smrt za 9 % (p = 0,002), kar je predstavljalo absolutno zmanjšanje za 0,5 % oziroma 0,9 %. Ta koristni učinek se je pojavil pri vseh starostih, obeh spolih in ob jemanju fibrinolitikov ali brez njega, opažen pa je bil že po 24 urah.
Absorpcija
Po enkratnem in večkratnih peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira. Povprečna največja koncentracija nespremenjenega klopidogrela v plazmi (približno 2,2–2,5 ng/ml po enkratnem 75-mg peroralnem odmerku) se je pojavila približno 45 minut po odmerjanju. Absorpcija je najmanj 50 %, na podlagi presnovkov klopidrogela, izločenih z urinom.
Porazdelitev
Klopidogrel in glavni krožeči (neaktivni) presnovek se in vitro reverzibilno vežeta na humane
plazemske proteine (98 % oziroma 94 %). Pri vezavi in vitro ni nasičenja v širokem razponu koncentracij.
Presnova
Klopidogrel se obsežno presnavlja v jetrih. Klopidogrel se in vitro in in vivo presnavlja po dveh glavnih presnovnih poteh: ena poteka z esterazami in povzroči hidrolizo v neaktivni karboksilnokislinski derivat (85 % presnovkov v obtoku), druga pa z več encimi citokroma P450. Klopidogrel se najprej presnovi v 2-oksoklopidogrel, ki je vmesni presnovek. Vmesni presnovek
2-oksoklopidogrel pa se nato presnovi v aktivni presnovek, ki je tiolski derivat klopidogrela. In vitro poteka ta presnovna pot s CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 in CYP2B6. In vitro izolirani aktivni tiolski presnovek se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje in tako zavre agregacijo trombocitov.
Izločanje
Po peroralnem odmerku s 14C-označenega klopidogrela pri človeku, se ga je približno 50 % izločilo z urinom in približno 46 % z blatom v 120 urnem intervalu po odmerjanju. Po enkratnem peroralnem odmerku 75 mg je razpolovni čas klopidogrela približno 6 ur. Razpolovni čas izločanja glavnega (neaktivnega) krožečega presnovka je bil po enkratnem in večkratnem dajanju 8 ur.
Farmakogenetika
Klopidogrel aktivira več polimorfnih encimov CYP450. CYP2C19 je vključen tako v nastajanje aktivnega presnovka kot vmesnega presnovka, 2-oksoklopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in njegovo antitrombocitno delovanje, merjeno s preskusi agregacije trombocitov ex vivo, se razlikuje glede na genotip CYP2C19. Alel CYP2C19*1 ustreza polno funkcionalni presnovi, medtem ko alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 ustrezata zmanjšani presnovi. Na račun alelov CYP2C19*2 in CYP2C19*3 gre 85 % alelov z zmanjšanim delovanjem pri belcih in 99 % pri Azijcih. Med drugimi aleli, povezanimi z zmanjšano presnovo, so CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8, ki pa so v splošni populaciji redkejši. Objavljene pogostnosti pogostih fenotipov in genotipov CYP2C19 so navedene v spodnji preglednici.
Pogostnost fenotipov in genotipov CYP2C19
| Pogostnost (%) | ||
| belci (n = | črnci (n = | Kitajci (n = |
| 1356) | 966) | 573) |
| obsežna presnova: CYP2C19*1/*1 74 | 66 | 38 |
| srednja presnova: CYP2C19*1/*2 ali *1/*3 26 | 29 | 50 |
| slaba presnova: CYP2C19*2/*2, *2/*3 ali 2 | 4 | 14 |
*3/*3
Doslej so vpliv genotipa CYP2C19 na farmakokinetiko aktivnega presnovka klopidogrela ocenili pri 227 preiskovancih v 7 opisanih študijah. Zaradi zmanjšane presnove s CYP2C19 pri srednjih in slabih presnavljalcih sta se po 300- ali 600-mg udarnem odmerku in 75-mg vzdrževalnem odmerku zmanjšali Cmax in AUC aktivnega presnovka za 30 do 50 %. Manjša izpostavljenost aktivnemu presnovku povzroči manjše zavrtje trombocitov ali večjo rezidualno reaktivnost trombocitov. Doslej so zmanjšane antitrombocitne odzive na klopidogrel opisali pri srednjih in slabih presnavljalcih v 21 opisanih študijah, ki so zajele 4.520 bolnikov. Relativna razlika antitrombocitnega odziva med genotipskima skupinama se med študijami razlikuje glede na metodo, uporabljeno za oceno odziva, a je praviloma večja od 30 %.
Povezavo med genotipom CYP2C19 in izidom zdravljenja s klopidogrelom so ocenili v 2 post hoc
analizah kliničnih preskušanj (podštudiji študij CLARITY [n = 465] in TRITON-TIMI 38 [n = 1.477])
ter 5 kohortnih študijah (celotni n = 6.489). V študiji CLARITY in eni od kohortnih študij (n = 765; Trenk) se deleži kardiovaskularnih dogodkov po genotipu niso bistveno razlikovali. V študiji TRITON-TIMI 38 in 3 kohortnih študijah (n = 3.516; Collet, Sibbing, Giusti) so imeli bolniki s statusom nezadostnega presnavljalca (srednji in slabi presnavljalci skupaj) večji delež kardiovaskularnih dogodkov (smrt, miokardni infarkt, možganska kap) ali tromboze na opornici kot dobri presnavljalci. V peti kohortni študiji (n = 2.208; Simon) so večji delež dogodkov ugotovili samo pri slabih presnavljalcih.
Farmakogenetsko testiranje lahko odkrije genotipe, povezane z variabilnostjo aktivnosti CYP2C19.
Mogoče je, da obstajajo tudi genetske različice drugih encimov CYP450, ki vplivajo na zmožnost tvorbe aktivnega presnovka klopidogrela.
Posebne skupine bolnikov
Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela pri teh posebnih skupinah bolnikov ni znana.
Okvara ledvic
Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan je bila pri osebah s hudo ledvično boleznijo (očistek kreatinina 5 do 15 ml/min) inhibicija z ADP sprožene agregacije trombocitov manjša (25 %) od tiste, opažene pri zdravih osebah, podaljšanje časa krvavitve pa je bilo podobno tistemu, ki so ga opazili pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Poleg tega je bilo klinično prenašanje dobro pri vseh bolnikih.
Okvara jeter
Po večkratnem odmerjanju 75 mg klopidogrela na dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo zavrtje z ADP sprožene agregacije trombocitov podobno kot pri zdravih preiskovancih. Tudi povprečno podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.
Rasa
Prevalenca alelov CYP2C19, ki povzročijo srednjo ali slabo presnovo s CYP2C19, se razlikuje glede na raso/etnično pripadnost (glejte Farmakogenetika). V literaturi je za azijske populacije na voljo malo podatkov za oceno kliničnih posledic genotipizacije tega CYP na dogodke kliničnega izida.
Farmacevtski podatki - Sudroc 75 mg
Jedro tablete:
brezvodna laktoza mikrokristalna celuloza predgelirani koruzni škrob makrogol 6000 hidrogenirano ricinusovo olje
Filmska obloga:
hipromeloza
titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172) smukec
propilenglikol
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo.
Pretisni omot (OPA/Al/PVC-Al) po 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 in 100 filmsko obloženih tablet v škatli.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.