Qdenga prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
serotip 2 virusa denge, živ, oslabljen 2,7 log10 PFU / 1 odmerek
serotip 3 virusa denge, živ, oslabljen 4 log10 PFU / 1 odmerek
serotip 4 virusa denge, živ, oslabljen 4,5 log10 PFU / 1 odmerek
vehikel 0,5 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Qdenga
Cepivo Qdenga je indicirano za preprečevanje vročice denga pri posameznikih, starih od 4 let. Cepivo Qdenga je treba uporabljati v skladu z uradnimi priporočili.
Odmerjanje
Posamezniki, stari 4 leta ali več
Cepivo Qdenga je treba aplicirati z dvema odmerkoma po 0,5 ml (v mesecu 0 in po 3 mesecih). Potrebe po poživitvenem odmerku niso ugotovili.
Druga pediatrična populacija (otroci, stari < 4 leta)
Varnost in učinkovitost cepiva Qdenga pri otrocih, mlajših od 4 let, še nista ugotovljeni.
Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 4.8, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče
dati.
Starejši
Starejšim osebam, starim ≥ 60 let, odmerka ni potrebno posebej prilagajati. Glejte poglavje 4.4. Način uporabe
Po popolni rekonstituciji liofiliziranega cepiva z vehiklom je treba cepivo Qdenga dati s subkutanim (s.c.) injiciranjem, po možnosti v nadlaket v predelu deltoidne mišice.
Cepiva Qdenga se ne sme injicirati intravaskularno, intradermalno ali intramuskularno. Cepiva se v isti injekcijski brizgi ne sme mešati z drugimi cepivi ali parenteralnimi zdravili. Za navodila o rekonstituciji cepiva Qdenga pred uporabo glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali
preobčutljivost na prejšnji odmerek cepiva Qdenga.
-
Pri posameznikih s prirojeno ali pridobljeno imunsko pomanjkljivostjo, vključno s tistimi, ki prejemajo imunosupresivno zdravljenje, kot so veliki odmerki sistemskih kortikosteroidov (npr. 20 mg/dan ali 2 mg/kg/dan prednizona 2 tedna ali več) v 4 tednih pred cepljenjem ali katero koli drugo zdravilo z znanimi imunosupresivnimi lastnostmi, vključno s kemoterapijo. Čas, v katerem se je treba izogibati cepljenju po imunosupresivnem zdravljenju, je potrebno določiti individualno, pri vsakem posamezniku posebej.
-
Posamezniki s simptomatsko ali asimptomatsko okužbo z virusom HIV, če imajo znake
oslabljenega delovanja imunskega sistema.
-
Nosečnice (glejte poglavje 4.6).
-
Doječe matere (glejte poglavje 4.6).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Splošna priporočila
Anafilaksija
Pri posameznikih, ki so prejeli cepivo Qdenga, so poročali o anafilaksiji. Večina primerov se je pojavila v 30 minutah po cepljenju. Podobno kot pri vseh injiciranih cepivih mora biti vedno na voljo ustrezno zdravljenje in spremljanje za primere redke anafilaktične reakcije po injiciranju cepiva.
Pregled anamneze
Pred cepljenjem je treba pregledati bolnikovo anamnezo (zlasti glede predhodnih cepljenj in
morebitnih preobčutljivostnih reakcij, ki so se pojavili po cepljenju).
Sočasna bolezen
Cepljenje s cepivom Qdenga je treba odložiti pri osebah s hudo akutno vročinsko boleznijo. Prisotnost
manjše okužbe, kot je prehlad, ne sme biti razlog za odlog cepljenja.
Omejitve učinkovitosti cepiva
Zaščitni imunski odziv na cepivo Qdenga morda ne bo dosežen pri vseh cepivih proti vsem serotipom virusa denge in lahko sčasoma oslabi (glejte poglavje 5.1). Trenutno ni znano, ali lahko pomanjkanje zaščite povzroči hujšo obliko vročice denga. Priporočljivo je, da po cepljenju nadaljujete z osebnimi zaščitnimi ukrepi proti pikom komarjev. Posamezniki morajo poiskati zdravniško pomoč, če razvijejo simptome vročice denge ali opozorilne znake vročice denge.
O uporabi cepiva Qdenga pri osebah, starejših od 60 let, ni podatkov, pri bolnikih s kroničnimi
zdravstvenimi stanji pa so podatki omejeni.
Anksiozne reakcije
Ob cepljenju se lahko kot psihogeni odziv na injiciranje z iglo pojavijo s tesnobo povezane reakcije,
vključno z vazovagalnimi reakcijami (sinkopo), hiperventilacijo in s stresom povezane reakcije. Pomembno je poskrbeti za previdnostne ukrepe, da bi preprečili poškodbe zaradi omedlevice.
Ženske v rodni dobi
Kot pri drugih živih oslabljenih cepivih, ženske v rodni dobi ne smejo zanositi vsaj en mesec po cepljenju (glejte poglavji 4.6 in 4.3).
Drugo
Cepivo Qdenga se ne sme dajati z intravaskularnim, intradermalnim ali intramuskularnim injiciranjem. Pomožne snovi
Cepivo Qdenga vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Cepivo Qdenga vsebuje manj kot 1 mmol kalija (39 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez kalija‘.
Pri bolnikih, ki prejemajo zdravljenje z imunoglobulini ali izdelke iz krvi z imunoglobulini, na primer kri ali plazmo, je priporočljivo z uporabo cepiva Qdenga počakati vsaj 6 tednov oziroma bolj priporočljivo 3 mesece po koncu takšnega zdravljenja, da se prepreči nevtralizacija oslabljenih virusov v cepivu.
Cepiva Qdenga se ne sme uporabiti pri osebah, ki prejmejo imunosupresivno zdravljenje, na primer velike odmerke kortikosteroidov v 4 tednih pred cepljenjem ali katera koli druga zdravila z znanimi imunosupresivnimi lastnostmi, vključno s kemoterapijo (glejte poglavje 4.3). Pri vsakem posamezniku posebej je treba določiti čas, v katerem se je treba izogibati cepljenju po imunosupresivnem zdravljenju.
Uporaba z drugimi cepivi
Če je treba cepivo Qdenga dati sočasno z drugim cepivom za injiciranje, je treba cepivi vedno injicirati na različni mesti.
Cepivo Qdenga se lahko uporabi sočasno s cepivom proti hepatitisu A. Sočasno jemanje zdravila je bilo preučeno pri odraslih.
Cepivo Qdenga se lahko uporabi sočasno s cepivom proti rumeni mrzlici. V klinični študiji, v kateri je sodelovalo približno 300 odraslih preskušancev, ki so sočasno prejeli cepivo Qdenga in cepivo proti rumeni mrzlici 17D, ni bilo nobenega vpliva na stopnjo serološke zaščite proti rumeni mrzlici. Odziv protiteles proti virusu denge je bil po sočasni uporabi cepiva Qdenga in cepiva 17D proti rumeni mrzlici zmanjšan. Klinični pomen te ugotovitve ni znan.
Cepivo Qdenga se lahko uporabi sočasno s cepivom proti humanemu papiloma virusu (HPV) (glejte
poglavje 5.1).
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi ne smejo zanositi vsaj en mesec po cepljenju. Ženskam, ki nameravajo zanositi, je treba svetovati, naj odložijo cepljenje (glejte poglavji 4.4 in 4.3).
Nosečnost
Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Podatki o uporabi cepiva Qdenga pri nosečnicah so omejeni. Ti podatki ne zadostujejo za zaključek, da cepivo Qdenga nima potencialnih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka in ploda, porod ter postnatalni razvoj.
Cepivo Qdenga je živo oslabljeno cepivo, zato je med nosečnostjo kontraindicirano (glejte
poglavje 4.3). Dojenje
Ni znano, ali se cepivo Qdenga izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Cepivo Qdenga je med dojenjem kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Plodnost
Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Specifičnih študij plodnosti pri ljudeh niso izvedli.
Povzetek varnostnega profila
V kliničnih študijah so bile najpogosteje poročane reakcije pri preskušancih, starih od 4 do 60 let, bolečina na mestu injiciranja (50 %), glavobol (35 %), mialgija (31 %), eritem na mestu injiciranja (27 %), splošno slabo počutje (24 %), astenija (20 %) in zvišana telesna temperatura (11 %).
Ti neželeni učinki so se pojavili v 2 dneh po injiciranju, bili so blagi do zmerni in kratkotrajni (1 do 3 dni), po drugem injiciranju cepiva Qdenga pa so bili manj pogosti kot po prvem.
Viremija zaradi cepiva
V klinični študiji DEN-205 so prehodno viremijo zaradi cepiva opazili po cepljenju s cepivom Qdenga pri 49 % sodelujočih v študiji, ki pred tem niso bili okuženi z virusom denge, in pri 16 % udeležencev
v študiji, ki so bili predhodno okuženi z virusom denge. Viremija zaradi cepiva se je običajno začela drugi teden po prvi injekciji in je v povprečju trajala 4 dni. Viremija zaradi cepiva je bila pri nekaterih preiskovancih povezana s prehodnimi, blagimi do zmernimi simptomi, kot so glavobol, artralgija, mialgija in izpuščaj, ki se lahko pojavijo tudi pri virusu denge. Viremijo zaradi cepiva so redko opazili po drugem odmerku.
Diagnostični testi za virus denge so lahko pozitivni med viremijo zaradi cepiva in jih ni mogoče
uporabiti za razlikovanje med viremijo zaradi cepiva in okužbo z virusom denge divjega tipa.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki, povezani z uporabo cepiva Qdenga, pridobljeni iz kliničnih študij in izkušenj iz
obdobja trženja, so prikazani spodaj (preglednica 1).
Spodaj predstavljen varnostni profil temelji na podatkih, pridobljenih v s placebom nadzorovanih kliničnih študijah, in izkušnjah iz obdobja trženja. Skupna analiza kliničnih študij je vključevala podatke 14 627 udeležencev študije, starih od 4 do 60 let (13 839 otrok in 788 odraslih), cepljenih s cepivom Qdenga. Vključevala je podskupino za reaktogenost, ki jo je sestavljalo 3830 udeležencev (3042 otrok in 788 odraslih).
Neželeni učinki so navedeni po naslednjih kategorijah pogostnosti:
Zelo pogosti: ≥ 1/10 Pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10
Občasni: ≥ 1/1000 do < 1/100 Redki: ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Zelo redki: < 1/10 000
Neznana pogostnost: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov
Preglednica 1: Neželeni učinki iz kliničnih študij (starost 4 do 60 let) in izkušnje iz obdobja trženja (starost 4 leta in več)
| Organski sistem po MedDRA | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti | okužba zgornjih dihala |
| pogosti | nazofaringitis faringotonzillitisb | |
| občasni | bronhitisrinitis | |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | zelo redki | trombocitopenijac |
| Bolezni imunskega sistema | neznana pogostnost | anafilaktična reakcija, vključnoz anafilaktičnim šokomc |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | zmanjšan apetitd |
| Psihiatrične motnje | zelo pogosti | razdražljivostd |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol somnolencad |
| občasni | omotica | |
| Očesne bolezni | neznana pogostnost | bolečine v očehc |
| Bolezni prebavil | občasni | diarejasiljenje na bruhanjebolečine v trebuhubruhanje |
| Bolezni kože in podkožja | občasni | izpuščajepruritusf urtikarija |
| redki | petehijec | |
| zelo redki | angioedem | |
| Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | mialgija |
| pogosti | artralgija |
| Organski sistem po MedDRA | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | bolečina na mestu injiciranja eritem na mestu injiciranja splošno slabo počutje astenijazvišana telesna temperatura |
| pogosti | oteklina na mestu injiciranja podplutba na mestu injiciranjafpruritus na mestu injiciranjaf gripi podobna bolezen | |
| občasni | krvavitev na mestu injiciranjaf utrujenostfobarvanost mesta injiciranjaf |
a Vključuje okužbo zgornjih dihalnih poti in virusno okužbo zgornjih dihalnih poti
b Vključuje faringotonzillitis in tonzilitis
c Neželeni učinek, opažen v obdobju trženja
d Zbrano v kliničnih študijah pri otrocih, mlajših od 6 let
e Vključuje izpuščaj, virusni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, srbeč izpuščaj
f Poročajo pri odraslih v kliničnih študijah
Pediatrična populacija
Pediatrični podatki pri preskušancih, starih od 4 do 17 let
Združeni podatki o varnosti iz kliničnih preskušanj so na voljo za 13 839 otrok (9210 starih od 4 do 11 let in 4629 starih od 12 do 17 let). To vključuje podatke o reaktogenosti, zbrane pri 3042 otrocih (1865 starih od 4 do 11 let in 1177 starih od 12 do 17 let).
Pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih so se povečini ujemali s tistimi pri odraslih. Neželeni učinki, o katerih so poročali pogosteje pri otrocih kot pri odraslih, so bili zvišana telesna temperatura (11 % v primerjavi s 3 %), okužba zgornjih dihal (11 % v primerjavi s 3 %), nazofaringitis (6 % v primerjavi z 0,6 %), faringotonzilitis (2 % v primerjavi z 0,3 %) in gripi podobna bolezen (1 % v primerjavi z 0,1 %). Neželeni učinki, o katerih so poročali manj pogosto pri otrocih kot pri odraslih, so bili eritem na mestu injiciranja (2 % v primerjavi s 27 %), siljenje na bruhanje (0,03 % v primerjavi z 0,8 %) in artralgija (0,03 % v primerjavi z 1 %).
Naslednje reakcije so zbrali pri 357 otrocih, mlajših od 6 let, ki so bili cepljeni s cepivom Qdenga: zmanjšan apetit (17 %), somnolenca (13 %) in razdražljivost (12 %).
Pediatrični podatki pri preskušancih do 4. leta starosti, tj. zunaj starostne indikacije
Reaktogenost pri preiskovancih do 4. leta starosti so ocenili pri 78 preskušancih, ki so prejeli vsaj en odmerek cepiva Qdenga, pri čemer je 13 preiskovancev prejelo režim z 2 odmerkoma. Reakcije, o katerih so poročali zelo pogosto, so bile razdražljivost (25 %), zvišana telesna temperatura (17 %), bolečina na mestu injiciranja (17 %) in izguba apetita (15 %). Pogosto so poročali o somnolenci (8 %) in eritemu na mestu injiciranja (3 %). Otekanja na mestu injiciranja pri preskušancih do 4. leta starosti niso opazili.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Qdenga
Farmakoterapevtska skupina: cepiva, virusna cepiva, oznaka ATC: J07BX04 Mehanizem delovanja
Cepivo Qdenga vsebuje žive oslabljene viruse denge. Primarni mehanizem delovanja cepiva Qdenga je podvajanje lokalnih in elicitnih humoralnih in celičnih imunskih odzivov proti štirim serotipom virusa denge.
Klinična učinkovitost
Klinično učinkovitost cepiva Qdenga so ocenili v študiji DEN-301, ključni, dvojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji 3. faze, izvedeni v petih državah Latinske Amerike (Brazilija, Kolumbija, Dominikanska republika, Nikaragva, Panama) in v treh državah v Aziji (Šrilanka, Tajska, Filipini). V skupino s cepivom Qdenga oz. placebom je bilo randomiziranih (v razmerju 2 proti 1) skupno 20 099 otrok, starih od 4 do 16 let, ne glede na predhodno okužbo z virusom denge.
Učinkovitost so ocenili z aktivnim nadzorom v celotnem trajanju študije. Vsak preskušanec z vročinsko boleznijo (opredeljeno kot zvišana telesna temperatura ≥ 38 °C 2 ali 3 zaporedne dni) je moral obiskati raziskovalno ustanovo za oceno vročice denga. Preskušanci/skrbniki so bili vsaj enkrat tedensko opozorjeni na to zahtevo, da bi zagotovili maksimalno zaznavanje vseh simptomatskih, virološko potrjenih primerov denge (VCD – virologically-confirmed dengue). Vročinske epizode so bile potrjene z validirano, kvantitativno metodo RT-PCR za zaznavanje specifičnih serotipov virusa denge.
Podatki o klinični učinkovitosti za preskušance, stare od 4 do 16 let
Rezultati učinkovitosti cepiva (UC) glede na primarni opazovani dogodek (vročica VCD, ki se pojavi od 30 dni do 12 mesecev po drugem cepljenju) so prikazani v preglednici 2. Povprečna starost populacije preskušanja po protokolu v starostnih skupinah je bila 9,6 leta (standardni odklon 3,5 leta) z 12,7 % preiskovancev, starih od 4 do 5 let, 55,2 % preiskovancev, starih od 6 do 11 let in 32,1 % preiskovancev, starih od 12 do 16 let. Od tega je bilo 46,5 % žensk v Aziji in 53,5 % v Latinski Ameriki, 49,5 % je bilo žensk, 50,5 % pa moških. Serološki status denge ob izhodišču (pred prvim injiciranjem) je bil pri vseh preskušancih ocenjen na podlagi mikronevtralizacijskega testa (MNT50), da se omogoči ocena učinkovitosti cepiva (UC) z izhodiščno vrednostjo serološkega statusa. Stopnja seronegativnosti za virus denge v izhodišču je za celokupno populacijo po protokolu znašala 27,7 %.
Preglednica 2: Učinkovitost cepiva pri preprečevanju vročice VCD, ki jo je povzročil kateri koli
serotip od 30 dni do 12 mesecev po drugem cepljenju v študiji DEN-301 (v skladu s protokolom)a
cepivo Qdenga N = 12 700b
Placebo N = 6316b
Vročica VCD, n (%) 61 (0,5) 149 (2,4)
Učinkovitost cepiva (95-odstotni IZ) (%) 80,2 (73,3; 85,3)
p-vrednost < 0,001
IZ: interval zaupanja; n: število preskušancev z zvišano telesno temperaturo; VCD: virološko potrjena denga
a Primarna analiza podatkov o učinkovitosti je temeljila na naboru po protokolu, ki je bil sestavljen iz vseh randomiziranih preiskovancev, ki niso pomembneje kršili protokola, vključno s tem, da niso prejeli obeh odmerkov pravilno dodeljenega cepiva Qdenga ali placeba.
b Število ovrednotenih preskušancev
Rezultati UC glede na sekundarne opazovane dogodke, preprečevanje hospitalizacije zaradi vročice VCD, preprečevanje vročice VCD glede na serološki status in serotip in preprečevanje hude oblike vročice VCD so prikazani v preglednici 3. Za hudo obliko vročice VCD sta bila upoštevana dva opazovana dogodka: klinično hudi primeri VCD in primeri VCD, ki izpolnjujejo merila SZO za hemoragično vročico denga (DHF - Dengue Haemorrhagic Fever) iz leta 1997. Merila, uporabljena v preskušanju DEN-301 za oceno stopnje resnosti VCD s strani neodvisnega „Odbora za oceno resnosti primera denge (DCAC - Dengue Case severity Adjudication Committee)“, so temeljila na smernicah SZO 2009. DCAC je ocenil vse primere hospitalizacije zaradi VCD z uporabo vnaprej določenih meril, ki so vključevala oceno nenormalnosti krvavitve, uhajanja plazme, delovanja jeter, delovanja ledvic, delovanja srca, centralnega živčnega sistema in šoka. V preskušanju DEN-301 so bili primeri VCD, ki ustrezajo merilom SZO 1997 za DHF, prepoznani z uporabo programiranega algoritma, tj. brez uporabe medicinske presoje. Ta merila so v veliki meri vključevala prisotnost zvišane telesne temperature, ki je trajala 2 do 7 dni, hemoragično nagnjenost, trombocitopenijo in znake uhajanja plazme.
Preglednica 3: Učinkovitost cepiva pri preprečevanju hospitalizacije zaradi vročice VCD, vročice VCD glede na serotip virusa denge, vročice VCD glede na serološki status denge ob izhodišču in hudih oblik denge od 30 dni do 18 mesecev po drugem cepljenju v študiji DEN-301 (nabor po protokolu)
| cepivo QdengaN = 12 700a | PlaceboN = 6316a | UC (95-odstotni IZ) | |
| UC pri preprečevanju hospitalizacije zaradi vročice VCDb, n (%) | |||
| Hospitalizacija zaradi vročice VCDc | 13 (0,1) | 66 (1,0) | 90,4 (82,6; 94,7)d |
| UC pri preprečevanju vročice VCD glede na serotip virusa denge, n (%) | |||
| Vročica VCD, ki jo povzroča DENV-1 | 38 (0,3) | 62 (1,0) | 69,8 (54,8; 79,9) |
| Vročica VCD, ki jo povzroča DENV-2 | 8 ( <0,1) | 80 (1,3) | 95,1 (89,9; 97,6) |
| Vročica VCD, ki jo povzroča DENV-3 | 63 (0,5) | 60 (0,9) | 48,9 (27,2; 64,1) |
| Vročica VCD, ki jo povzroča DENV-4 | 5 (< 0,1) | 5 (< 0,1) | 51,0 (–69,4; 85,8) |
| UC pri preprečevanju vročice VCD glede na serološki status denge ob izhodišču, n (%) | |||
| Vročica VCD pri vseh preskušancih | 114 (0,9) | 206 (3,3) | 73,3 (66,5; 78,8) |
| Vročica VCD pri seropozitivnih preskušancih ob izhodišču | 75 (0,8) | 150 (3,3) | 76,1 (68,5; 81,9) |
| Vročica VCD pri seronegativnih preskušancih ob izhodišču | 39 (1,1) | 56 (3,2) | 66,2 (49,1; 77,5) |
| UC pri preprečevanju DHF zaradi katerega koli serotipa virusa denge, n (%) | |||
| Skupaj | 2 (< 0,1) | 7 (0,1) | 85,9 (31,9; 97,1) |
| UC pri preprečevanju hude oblike denge zaradi katerega koli serotipa virusa denge, n (%) | |||
| Skupaj | 2 (< 0,1) | 1 (< 0,1) | 2,3 (–977,5; 91,1) |
UC: učinkovitost cepiva; IZ: interval zaupanja; n: število preskušancev; VCD: virološko potrjena denga; DENV: serotip
virusa denge
a Število ovrednotenih preskušancev
b Ključni sekundarni opazovani dogodek
c Večina opazovanih primerov je bila posledica DENV-2 (0 primerov v skupini s cepivom Qdenga in 46 primerov v skupini s
placebom)
d p-vrednost < 0,001
Zgodnji nastop zaščite je bil opažen pri preiskovalni UC 81,1 % (95-% IZ: 64,1 %; 90,0 %) proti
vročici VCD, ki jo povzročajo vsi serotipi, združeni od prvega cepljenja do drugega cepljenja.
Dolgotrajna zaščita
V študiji DEN-301 so izvedli številne raziskovalne analize za oceno dolgoročne zaščite od prvega
odmerka do 4,5 let po drugem odmerku (preglednica 4).
Preglednica 4: Učinkovitost cepiva pri preprečevanju vročice VCD in hospitalizacije na splošno, pri izhodiščnem serološkem statusu denge in proti posameznim serotipom pri izhodiščnem serološkem statusu od prvega odmerka do 54 mesecev po drugem odmerku v študiji DEN-301 (podatki o varnosti)
| cepivo Qdenga n/N | Placebo n/N | UC (95-odstotni IZ) pri preprečevanju vročice VCDa | cepivo Qdenga n/N | Placebo n/N | UC (95-odstotni IZ) pri preprečevanju hospitalizacije zaradi vročiceVCDa | |
| Skupaj | 442/13 380 | 547/6687 | 61,2 (56,0; 65,8) | 46/13 380 | 142/6687 | 84,1 (77,8; 88,6) |
| Seronegativni ob izhodišču, N = 5,546 | ||||||
| Katerikoli serotip | 147/3714 | 153/1832 | 53,5 (41,6; 62,9) | 17/3714 | 41/1832 | 79,3 (63,5; 88,2) |
| DENV-1 | 89/3714 | 79/1832 | 45,4 (26,1; 59,7) | 6/3714 | 14/1832 | 78,4 (43,9; 91,7) |
| DENV-2 | 14/3714 | 58/1832 | 88,1 (78,6; 93,3) | 0/3714 | 23/1832 | 100 (88,5; 100)b |
| DENV-3 | 36/3714 | 16/1832 | –15,5(–108,2; 35,9) | 11/3714 | 3/1832 | –87,9 (–573,4; 47,6) |
| DENV-4 | 12/3714 | 3/1832 | –105,6(–628,7; 42,0) | 0/3714 | 1/1832 | NPc |
| Seropozitivni ob izhodišču, N = 14,517 | ||||||
| Katerikoli serotip | 295/9663 | 394/4854 | 64,2 (58,4; 69,2) | 29/9663 | 101/4854 | 85,9 (78,7; 90,7) |
| DENV-1 | 133/9663 | 151/4854 | 56,1 (44,6; 65,2) | 16/9663 | 24/4854 | 66,8 (37,4; 82,3) |
| DENV-2 | 54/9663 | 135/4854 | 80,4 (73,1; 85,7) | 5/9663 | 59/4854 | 95,8 (89,6; 98,3) |
| DENV-3 | 96/9663 | 97/4854 | 52,3 (36,7; 64,0) | 8/9663 | 15/4854 | 74,0 (38,6; 89,0) |
| DENV-4 | 12/9663 | 20/4854 | 70,6 (39,9; 85,6) | 0/9663 | 3/4854 | NPc |
UC: učinkovitost cepiva; IZ: interval zaupanja; VCD: virološko potrjena denga; n: število preskušancev, N: število
ovrednotenih preskušancev. NP: ni navedeno
a Raziskovalne analize; študija ni bila sposobna niti ni bila zasnovana tako, da bi dokazala razliko med skupino s cepivom in skupino s placebom
b Približno z uporabo enostranskega 95-odstotnega IZ.
c Ocena UC ni navedena, ker je bilo za TDV in placebo opazovanih manj kot 6 primerov.
Poleg tega je bila UC pri preprečevanju DHF, ki jo je povzročil kateri koli serotip, 70-odstotna (95-% IZ: 31,5 %; 86,9 %) in pri preprečevanju klinično hudih primerov VCD, ki jih je povzročil kateri koli serotip, 70,2-odstotna (95-% IZ: –24,7 %; 92,9 %).
UC je bila pri preprečevanju VCD ugotovljena za vse štiri serotipe pri za virus denge seropozitivnih preskušancih ob izhodišču. Pri za virus denge seronegativnih preskušancih ob izhodišču je bila UC dokazana za DENV-1 in DENV-2, a ne za DENV-3, zaradi nižje incidence primerov DENV-4 pa je ni bilo mogoče dokazati (preglednica 4).
Opravljena je bila analiza za posamično leto do štiri leta in pol po drugem odmerku (preglednica 5).
Preglednica 5: Učinkovitost cepiva pri preprečevanju vročice VCD in hospitalizacije na splošno ter pri izhodiščnem serološkem statusu denge v letnih intervalih 30 dni po drugem odmerku v študiji DEN-301 (nabor po protokolu)
| UC (95-odstotni IZ) pri preprečevanju vročice VCDNa = 19 021 | UC pri preprečevanju hospitalizacije zaradi vročice VCD (95-% IZ)Na = 19 021 | ||
| 1. letob | Skupaj | 80,2 (73,3; 85,3) | 95,4 (88,4; 98,2) |
| Glede na serološki statusdenge ob izhodiščuSeropozitivni Seronegativni | 82,2 (74,5; 87,6)74,9 (57,0; 85,4) | 94,4 (84,4; 98,0)97,2 (79,1; 99,6) | |
| 2. letoc | Skupaj | 56,2 (42,3; 66,8) | 76,2 (50,8; 88,4) |
| Glede na serološki statusdenge ob izhodiščuSeropozitivni Seronegativni | 60,3 (44,7; 71,5)45,3 (9,9; 66,8) | 85,2 (59,6; 94,6)51,4 (-50,7; 84,3) | |
| 3. letod | Skupaj | 45,0 (32.9; 55,0) | 70,8 (49,6; 83,0) |
| Glede na serološki statusdenge ob izhodiščuSeropozitivni Seronegativni | 48,7 (34,8; 59,6)35,5 (7,4; 55,1) | 78,4 (57,1; 89,1)45,0 (-42,6; 78,8) | |
| 4. letoe | Skupaj | 62,8 (41,4; 76,4) | 96,4 (72,2; 99,5) |
| Glede na serološki statusdenge ob izhodišču Seropozitivni Seronegativni | 64,1 (37,4; 79,4)60,2 (11,1; 82,1) | 94,0 (52,2; 99,3)NPf | |
UC: učinkovitost cepiva; IZ: interval zaupanja; VCD: virološko potrjena denga; NP: ni navedeno; N: skupno število oseb v
posamezni skupini analize, a število preiskovancev, ki so jih ocenjevali vsako leto, je različno.
b 1. leto se nanaša na 11-mesečno obdobje, ki se začne 30 dni po drugem odmerku.
c 2. leto se nanaša na 13- do 24-mesečno obdobje, ki se začne po drugem odmerku.
d 3. leto se nanaša na 25- do 36-mesečno obdobje, ki se začne po drugem odmerku.
e 4. leto se nanaša na 37- do 48-mesečno obdobje, ki se začne po drugem odmerku
f Ocena UC ni navedena, ker je bilo za TDV in placebo opazovanih manj kot 6 primerov.
Podatki o klinični učinkovitosti za preskušance, stare od 17 let
Pri preskušancih, starih od 17 let, ni bila izvedena nobena študija klinične učinkovitosti. Učinkovitost cepiva Qdenga pri osebah, starih 17 let in več, se kaže iz klinične učinkovitosti v starosti 4 do 16 let s premostitvijo podatkov o imunogenosti (glejte spodaj).
Imunogenost
V odsotnosti korelacije zaščite za vročico denge bo treba klinični pomen podatkov o imunogenosti še natančneje pojasniti.
Podatki o imunogenosti za preskušance, stare od 4 do 16 let, na endemičnih območjih
Geometrični povprečni titri (GMT- Geometric Mean Titres) glede na serološki status denge ob izhodišču pri preskušancih, starih od 4 do 16 let, v študiji DEN-301 so prikazani v preglednici 6.
Preglednica 6: Imunogenost glede na serološki status denge ob izhodišču v študiji DEN-301
(skladno s protokolom za imunogenost)a
| Seropozitivni ob izhodišču | Seronegativni ob izhodišču | |||
| Pred cepljenjem N = 1816* | 1 mesecpo 2. odmerkuN = 1621 | Pred cepljenjem N = 702 | 1 mesecpo 2. odmerkuN = 641 | |
| DENV-1 | ||||
| GMT | 411,3 | 2115,2 | 5,0 | 184,2 |
| 95-% IZ | (366,0; 462,2) | (1957,0; 2286,3) | NO** | (168,6; 201,3) |
| DENV-2 | ||||
| GMT | 753,1 | 4897,4 | 5,0 | 1729,9 |
| 95-% IZ | (681,0; 832,8) | (4645,8; 5162,5) | NO** | (1613,7,; 1854,6) |
| DENV-3 | ||||
| GMT | 357,7 | 1761,0 | 5,0 | 228,0 |
| 95-% IZ | (321,3; 398,3) | (1645,9; 1884,1) | NO** | (211,6; 245,7) |
| DENV-4 | ||||
| GMT | 218,4 | 1129,4 | 5,0 | 143,9 |
| 95-% IZ | (198,1; 240,8) | (1066,3; 1196,2) | NO** | (133,6; 155,1) |
N: število ovrednotenih preskušancev; DENV: virus denge; GMT: geometrični povprečni titer (Geometric Mean Titer); IZ:
interval zaupanja; NO: ni ocenjeno
a Podskupina imunogenosti je bila naključno izbrana podskupina preiskovancev, nabor po protokolu za imunogenost pa nabor
preiskovancev iz te podskupine, ki spadajo tudi v nabor za protokol
* Za DENV-2 in DENV-3: N = 1815
** Vsi preskušanci so imeli vrednosti GMT pod LLOD (10), zato so poročali o 5 brez vrednosti za IZ.
Podatki o imunogenosti za preskušance, stare od 18 do 60 let, na neendemičnih območjih
Imunogenost cepiva Qdenga pri odraslih, starih od 18 do 60 let, so ocenili v DEN-304, dvojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji 3. faze v neendemični državi (ZDA). Vrednosti za GMT po 2. odmerku so prikazano v preglednici 7.
Preglednica 7: Vrednosti GMT nevtralizirajočih protiteles proti virusu denge v študiji DEN-304
(nabor po protokolu)
| Seropozitivni ob izhodišču* | Seronegativni ob izhodišču* | |||
| Pred cepljenjem N = 68 | 1 mesecpo 2. odmerkuN = 67 | Pred cepljenjem N = 379 | 1 mesecpo 2. odmerkuN = 367 | |
| DENV-1 | ||||
| GMT | 13,9 | 365,1 | 5,0 | 268,1 |
| 95-% IZ | (9,5; 20,4) | (233,0; 572,1) | NO** | (226,3; 317,8) |
| DENV-2 | ||||
| GMT | 31,8 | 3098,0 | 5,0 | 2956,9 |
| 95-% IZ | (22,5; 44,8) | (2233,4; 4297,2) | NO** | (2635,9; 3316,9) |
| DENV-3 | ||||
| GMT | 7,4 | 185,7 | 5,0 | 128,9 |
| 95-% IZ | (5,7; 9,6) | (129,0; 267,1) | NO** | (112,4; 147,8) |
| DENV-4 | ||||
| GMT | 7,4 | 229,6 | 5,0 | 137,4 |
| 95-% IZ | (5,5; 9,9) | (150,0; 351,3) | NO** | (121,9; 155,0) |
N: število ovrednotenih preskušancev; DENV: virus denge; GMT: geometrični povprečni titer (Geometric Mean Titer); IZ:
interval zaupanja; NO: ni ocenjeno
* Združeni podatki za serije tetravalentnega cepiva proti dengi 1, 2 in 3
** Vsi preskušanci so imeli vrednosti GMT pod LLOD (10), zato so poročali o 5 brez vrednosti za IZ.
Premostitev učinkovitosti temelji na podatkih o imunogenosti in rezultatih analize neinferiornosti, ki je primerjala teoretične GMT po cepljenju pri seronegativnih populacijah ob izhodišču v študijah
DEN-301 in DEN-304 (preglednica 8). Kljub temu, da dejanska razsežnost učinkovitosti glede na učinkovitost, opaženo pri otrocih in mladostnikih, ni znana, je pri odraslih pričakovati zaščito pred dengo.
Preglednica 8: Razmerja GMT med na dengo seronegativnimi preskušanci ob izhodišču v
študijah DEN-301 (4–16 let) in DEN-304 (18–60 let) (nabor za imunogenost po protokolu)
| Razmerje GMT* (95-odstotni IZ) | DENV-1 | DENV-2 | DENV-3 | DENV-4 |
| 1 m po 2. odmerku | 0,69 (0,58; 0,82) | 0,59 (0,52; 0,66) | 1,77 (1,53; 2,04) | 1,05 (0,92; 1,20) |
| 6 m po 2. odmerku | 0,62 (0,51; 0,76) | 0,66 (0,57; 0,76) | 0,98 (0,84; 1,14) | 1,01 (0,86; 1,18) |
DENV: virus denge; GMT: geometrični povprečni titer; IZ: interval zaupanja; m: mesec/-i
*Neinferiornost: zgornja meja 95-odstotnega IZ manj kot 2,0.
Dolgoročna persistenca protiteles
Dolgoročna persistenca nevtralizirajočih protiteles je bila ugotovljena v študiji DEN-301 s titri, ki so
za vse štiri serotipe ostali precej nad ravnijo pred cepljenjem, vse do 51 mesecev po prvem odmerku.
Sočasna uporaba s cepivi proti HPV
V študiji DEN-308, ki je vključevala približno 300 preiskušancev, starih od 9 do 14 let, ki so cepivo Qdenga prejeli sočasno z 9-valentnim cepivom proti HPV, ni bilo učinka na imunski odziv na cepivo proti HPV. V študiji so preskušali le sočasno uporabo prvih odmerkov cepiva Qdenga in 9-valentnega cepiva proti HPV. V študiji niso neposredno ocenjevali neinferiornosti imunskega odziva na cepivo Qdenga, kadar so sočasno uporabili cepivo Qdenga in 9-valentno cepivo proti HPV. Pri populaciji, ki je bila seronegativna na dengo, so bili odzivi protiteles na virus denga po sočasnem dajanju v enakem razponu kot v študiji 3. faze (DEN-301), kjer je bila dokazana učinkovitost proti VCD in hospitalizaciji zaradi VCD.
Farmacevtski podatki - Qdenga
Prašek:
α,α-trehaloza dihidrat
poloksamer 407
humani serumski albumin kalijev dihidrogenfosfat natrijev hidrogenfosfat kalijev klorid
natrijev klorid
Vehikel:
natrijev klorid voda za injekcije
V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi cepivi ali zdravili z izjemo priloženega vehikla.
24 mesecev
Po rekonstituciji s priloženim vehiklom je treba cepivo Qdenga uporabiti takoj.
Če cepiva Qdenga ne uporabite takoj, ga morate uporabiti v 2 urah.
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 2 uri pri sobni temperaturi (do
32,5 °C) od časa rekonstitucije viale s cepivom. Po tem obdobju je treba cepivo zavreči. Ne vrnite ga v
hladilnik.
Z mikrobiološkega vidika je treba cepivo Qdenga uporabiti takoj. Če cepiva ne uporabite takoj, je za čas in pogoje shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte. Shranjujte v originalni ovojnini.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji cepiva Qdenga glejte poglavje 6.3.
Qdenga prašek in vehikel za raztopino za injiciranje:
-
Prašek (1 odmerek) v stekleni viali (steklo tipa I) z zamaškom (butilna guma) in aluminijastim tesnilom z zeleno plastično odstranljivo zaporko + 0,5 ml vehikla (1 odmerek) v stekleni viali (steklo tipa I) z zamaškom (brombutilna guma) in aluminijastim tesnilom z vijolično odstranljivo plastično zaporko.
Velikost pakiranja po 1 ali 10.
Qdenga prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi:
-
Prašek (1 odmerek) v viali (steklo tipa I) z zamaškom (butilna guma) in aluminijastim tesnilom z zeleno plastično odstranljivo zaporko + 0,5 ml vehikla (1 odmerek) v napolnjeni injekcijski brizgi (steklo tipa I) z batnim zamaškom (brombutil) in zaporko (polipropilen) z 2 ločenima iglama.
Velikost pakiranja po 1 ali 5.
-
Prašek (1 odmerek) v viali (steklo tipa I) z zamaškom (butilna guma) in aluminijastim tesnilom z zeleno plastično odstranljivo zaporko + 0,5 ml vehikla (1 odmerek) v napolnjeni injekcijski brizgi (steklo tipa I) z batnim zamaškom (brombutil) in zaporko (polipropilen) brez igel.
Velikost pakiranja po 1 ali 5.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Navodila za rekonstitucijo cepiva z vehiklom v viali
Cepivo Qdenga je dvokomponentno cepivo, sestavljeno iz viale, ki vsebuje liofilizirano cepivo, in viale, ki vsebuje vehikel. Liofilizirano cepivo je treba pred uporabo rekonstituirati z vehiklom.
Uporabljajte samo sterilne brizge za rekonstitucijo in injiciranje cepiva Qdenga. Cepiva Qdenga se ne sme mešati z drugimi cepivi v isti injekcijski brizgi.
Za rekonstitucijo cepiva Qdenga uporabljajte samo vehikel (0,22-% raztopina natrijevega klorida), ki je priložen cepivu, saj ne vsebuje konzervansov ali drugih protivirusnih snovi. Izogibajte se stiku s konzervansi, antiseptiki, detergenti in drugimi protivirusnimi snovmi, saj lahko inaktivirajo cepivo.
Iz hladilnika vzemite cepivo in vialo z vehiklom.
-
Z obeh vial odstranite zaporki in z alkoholnim robčkom očistite površino zamaškov na vrhu vial.
-
Na sterilno 1-ml injekcijsko brizgo pritrdite sterilno iglo in jo vstavite v vialo z vehiklom. Priporočena igla je velikosti 23 G.
-
Počasi pritiskajte bat do konca navzdol.
-
Vialo obrnite na glavo, izvlecite celotno vsebino viale in izvlecite bat do oznake 0,75 ml. Znotraj injekcijske
Viala z vehiklom
brizge morate videti mehurček.
-
Obrnite injekcijsko brizgo, da vrnete mehurček nazaj do
bata.
Viala z liofiliziranim cepivom
-
Iglo sklopa injekcijske brizge vstavite v liofilizirano vialo s cepivom.
-
Usmerite tok vehikla proti stranici viale, medtem pa počasi pritiskajte bat, da zmanjšate možnost nastanka mehurčkov.
-
Odstranite prst z bata in imejte injekcijsko brizgo na ravni površini ter vialo s pritrjeno injekcijsko brizgo z iglo nežno zavrtite v obe smeri.
-
NE STRESAJTE. V rekonstituiranem cepivu se lahko
pojavijo pena in mehurčki.
-
Vialo in injekcijsko brizgo pustite nekaj časa stati, dokler raztopina ne postane bistra. To traja približno od 30 do 60 sekund.
Rekonstituirano cepivo
Po rekonstituciji mora biti nastala raztopina bistra, brezbarvna do bledo rumena in praktično brez tujih delcev. Cepivo zavrzite, če opazite trdne delci in/ali če je obarvano.
-
Izvlecite celotno količino rekonstituirane raztopine cepiva Qdenga v eno injekcijsko brizgo, dokler v injekcijski brizgi ne nastane zračni mehurček.
-
Odstranite injekcijsko brizgo z iglo z viale.
-
Držite injekcijsko brizgo tako, da je igla obrnjena navzgor, potrkajte po steni injekcijske brizge, da pride zračni mehurček na vrh, zavrzite pritrjeno injekcijsko iglo in jo nadomestite z novo iglo, nato pa iztiskajte
Rekonstituirano cepivo
zračni mehurček, dokler se na vrhu igle ne pojavi majhna kapljica tekočine. Priporočena igla je velikosti 25 G, 16 mm.
-
Cepivo Qdenga je pripravljeno za subkutano injiciranje.
Cepivo Qdenga je treba uporabiti takoj po rekonstituciji. Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 2 uri pri sobni temperaturi (do 32,5 °C) od časa rekonstitucije viale s cepivom. Po tem obdobju je treba cepivo zavreči. Ne vrnite ga v hladilnik. Z mikrobiološkega vidika je treba cepivo Qdenga uporabiti takoj. Če cepiva ne uporabite takoj, je za čas in pogoje shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik.
Navodila za rekonstitucijo cepiva z vehiklom v napolnjeni injekcijski brizgi
Cepivo Qdenga je dvokomponentno cepivo, sestavljeno iz viale, ki vsebuje liofilizirano cepivo, in viale, ki vsebuje vehikel v napolnjeni injekcijski brizgi. Liofilizirano cepivo je treba pred uporabo rekonstituirati z vehiklom.
Cepiva Qdenga se ne sme mešati z drugimi cepivi v isti injekcijski brizgi.
Za rekonstitucijo cepiva Qdenga uporabljajte samo vehikel (0,22-% raztopina natrijevega klorida) v napolnjeni injekcijski brizgi, ki je priložena cepivu, saj ne vsebuje konzervansov ali drugih protivirusnih snovi. Izogibajte se stiku s konzervansi, antiseptiki, detergenti in drugimi protivirusnimi snovmi, saj lahko inaktivirajo cepivo.
Iz hladilnika vzemite vialo s cepivom in napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom.
Viala z liofiliziranim cepivom
Rekonstituirano cepivo
-
-
Z viale s cepivom odstranite zaporko in z alkoholnim
robčkom očistite površino zamaška na vrhu viale.
-
Na napolnjeno injekcijsko brizgo namestite sterilno iglo in jo vstavite v vialo s cepivom. Priporočena igla je velikosti 23 G.
-
Usmerite tok vehikla proti stranici viale, medtem pa počasi pritiskajte bat, da zmanjšate možnost nastanka mehurčkov.
-
Odstranite prst z bata in imejte injekcijsko brizgo na ravni površini ter vialo s pritrjeno injekcijsko brizgo z iglo nežno zavrtite v obe smeri.
-
NE STRESAJTE. V rekonstituiranem cepivu se lahko
pojavijo pena in mehurčki.
-
Vialo in injekcijsko brizgo pustite nekaj časa stati, dokler raztopina ne postane bistra. To traja približno od 30 do 60 sekund.
Po rekonstituciji mora biti nastala raztopina bistra, brezbarvna do bledo rumena in praktično brez tujih delcev. Cepivo zavrzite, če opazite trdne delci in/ali če je obarvano.
-
Izvlecite celotno količino rekonstituirane raztopine cepiva Qdenga v isto injekcijsko brizgo, dokler v injekcijski brizgi ne nastane zračni mehurček.
-
Odstranite injekcijsko brizgo z iglo z viale. Držite injekcijsko brizgo tako, da je igla obrnjena navzgor, potrkajte po steni injekcijske brizge, da pride zračni mehurček na vrh, zavrzite pritrjeno iglo in jo nadomestite z novo sterilno iglo, nato pa iztiskajte zračni mehurček, dokler se na vrhu igle ne pojavi majhna
Rekonstituirano cepivo
kapljica tekočine. Priporočena igla je velikosti 25 G, 16 mm.
-
Cepivo Qdenga je pripravljeno za subkutano injiciranje.
-
Cepivo Qdenga je treba uporabiti takoj po rekonstituciji. Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 2 uri pri sobni temperaturi (do 32,5 °C) od časa rekonstitucije viale s cepivom. Po tem obdobju je treba cepivo zavreči. Ne vrnite ga v hladilnik. Z mikrobiološkega vidika je treba cepivo Qdenga uporabiti takoj. Če cepiva ne uporabite takoj, je za čas in pogoje shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
-