IMMUNATE 250 i.e. FVIII/190 i.e. VWF prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Zdravljenje in profilaksa krvavitev pri bolnikih s prirojenim (hemofilija A) ali pridobljenim pomanjkanjem faktorja VIII.

1. Jakost faktorja VIII je bila določena glede na Mednarodni standard SZO za koncentrate faktorja VIII.

2. Aktivnost ristocetinskega kofaktorja humanega von Willebrandovega faktorja je bila določena glede na Mednarodni standard SZO za koncentrate von Willebrandovega faktorja.

3. Brez stabilizatorja (albumina); največja specifična aktivnost pri razmerju aktivnosti faktorja VIII proti aktivnosti von Willebrandovega faktorja-antigena 1:1 je 100 i.e. faktorja VIII na mg beljakovin.

Zdravljenje krvavitev pri bolnikih z von Willebrandovo boleznijo, ki imajo pomanjkanje faktorja VIII, če ni na voljo nobeno specifično zdravilo, ki bi bilo učinkovito proti von Willebrandovi bolezni, in kadar je zdravljenje samo z dezmopresinom (DDAVP) neučinkovito ali kontraindicirano.

Zdravljenje mora potekati pod nadzorom zdravnika, izkušenega v zdravljenju motenj hemostaze.

Odmerjanje

Odmerjanje zdravila pri hemofiliji A

Odmerjanje zdravila in trajanje nadomestne terapije sta odvisna od stopnje pomanjkanja faktorja VIII, mesta in obsega krvavitve ter bolnikovega kliničnega stanja.

Število danih enot faktorja VIII izražamo v mednarodnih enotah (i.e.), ki se nanašajo na veljavni standard SZO za pripravke faktorja VIII. Aktivnost faktorja VIII v plazmi izražamo bodisi v odstotkih (glede na normalno človeško plazmo) ali v mednarodnih enotah (glede na mednarodni standard za faktor VIII v plazmi).

Ena mednarodna enota (i.e.) aktivnosti faktorja VIII ustreza količini faktorja VIII v enem mililitru normalne človeške plazme.

Izračun potrebnega odmerka faktorja VIII temelji na empirični ugotovitvi, da

1 mednarodna enota (i.e.) faktorja VIII na kilogram telesne mase poveča plazemsko aktivnost faktorja VIII za približno 2 % normalne aktivnosti.

Potrebni odmerek določimo s pomočjo naslednje enačbe:

Potrebno količino in pogostnost dajanja faktorja VIII vedno izberite na podlagi klinične učinkovitosti zdravila v posameznem primeru.

Krvavitve in kirurški posegi

V primeru spodaj navedenih hemoragičnih dogodkov aktivnost faktorja VIII v ustreznem obdobju ne sme pasti pod navedeno stopnjo plazemske aktivnosti (v % od normale

ali i.e./dl).

Spodnjo preglednico lahko uporabljate kot vodilo za odmerjanje pri krvavitvah in kirurških posegih:

Količina zdravila in pogostnost odmerjanja morata biti prilagojeni kliničnemu odzivu v posameznem primeru. V določenih okoliščinah (npr. v navzočnosti nizkega titra zaviralcev) so lahko potrebni tudi večji odmerki od izračunanih s to formulo.

Med zdravljenjem je priporočljivo ustrezno določanje koncentracije faktorja VIII kot vodilo za uporabljeni odmerek in pogostnost ponavljanja infuzij. Posebej pri večjih kirurških posegih je nujno natančno spremljanje nadomestnega zdravljenja s koagulacijskimi testi (določanjem aktivnosti faktorja VIII v plazmi). Pri posameznih bolnikih je lahko odziv na faktor VIII različen, zato imajo različne razpolovne dobe in koncentracije faktorja.

Pediatrična populacija

Zdravilo je treba uporabljati previdno pri otrocih, ki so mlajši od 6 let in so bili le malo izpostavljeni pripravkom faktorja VIII, ker so za to skupino bolnikov na voljo le omejeni klinični podatki.

Za dolgoročno profilakso krvavitev pri bolnikih s hudo hemofilijo A je običajen odmerek od 20 do 40 i.e. faktorja VIII na kg telesne mase z razmiki od 2 do 3 dni. V nekaterih primerih, še posebej pri mlajših bolnikih, so lahko potrebni krajši razmiki med odmerki ali večji odmerki.

Odmerjanje pri von Willebrandovi bolezni

Pri nadomestnem zdravljenju z zdravilom Immunate za obvladovanje krvavitev je treba upoštevati smernice za zdravljenje hemofilije A.

Ker zdravilo Immunate vsebuje sorazmerno veliko količino faktorja VIII v primerjavi z vWF faktorjem, se mora lečeči zdravnik zavedati, da lahko pri nadaljnjem zdravljenju pride do čezmernega zvišanja faktorja VIII:C, kar lahko vodi do povečanega tveganja za trombozo.

Način uporabe Intravenska uporaba

Zdravilo Immunate je treba dajati s počasno intravensko injekcijo. Največja hitrost injiciranja ne sme preseči 2 ml na minuto.

Za navodila o rekonstituciji zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost za zdravilni učinkovini ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost

Pri uporabi zdravila Immunate so mogoče preobčutljivostne reakcije alergijskega tipa. Če se pojaviijo simptomi preobčutljivosti, bolnikom svetujte, naj nemudoma prenehajo z uporabo zdravila in se posvetujejo s svojim zdravnikom. Bolniki morajo biti poučeni o zgodnjih znakih preobčutljivostnih reakcij, med katere sodijo koprivnica, generalizirana urtikarija, izpuščaj, pordelost, srbenje, edem (vključno z edemom obraza in vek), tiščanje v prsnem košu, piskanje v pljučih, dispneja, bolečine v prsih, tahikardija, hipotenzija in anafilaksija, do alergijskega šoka. V primeru šoka je treba upoštevati standardno medicinsko zdravljenje šoka.

Zaviralci

Nastanek protiteles, ki nevtralizirajo faktor VIII (zaviralci), je znan zaplet pri zdravljenju posameznikov s hemofilijo A. Ti zaviralci so ponavadi imunoglobulini IgG, ki zavirajo prokoagulantno delovanje faktorja VIII, njihovo količino pa določamo v enotah Bethesda (B.e.) na ml plazme z uporabo prilagojenega testa. Tveganje za nastanek zaviralcev je odvisno od resnosti bolezni in izpostavljenosti faktorju VIII – največje je v prvih 20 dneh izpostavljenosti. Le redko pa zaviralci nastanejo po prvih 100 dnevih izpostavljenosti.

Opazili so primere ponovnega pojava zaviralcev (nizek titer) po prehodu z enega zdravila s faktorjem VIII na drugega pri predhodno zdravljenih bolnikih z izpostavljenostjo, daljšo od 100 dni, ki imajo v anamnezi nastanek zaviralcev. Zato

priporočamo, da pri vseh bolnikih po menjavi zdravila skrbno spremljate nastanek zaviralcev.

Klinični pomen nastanka zaviralcev je odvisen od titra zaviralca, pri čemer zaviralci z nizkim titrom, ki so prisotni le prehodno ali imajo stalno nizek titer, pomenijo manjše tveganje za nezadosten klinični odziv kot zaviralci z visokim titrom.

V splošnem je treba vse bolnike, zdravljene z zdravili s koagulacijskim faktorjem VIII, skrbno spremljati glede nastanka zaviralcev z ustreznim kliničnim opazovanjem in

z laboratorijskimi testi. Če aktivnost faktorja VIII ne doseže pričakovane ravni v plazmi ali če krvavitve z ustreznim odmerkom ne zaustavite, morate opraviti test prisotnosti zaviralca faktorja VIII. Pri bolnikih z veliko koncentracijo zaviralca zdravljenje s faktorjem VIII morda ne bo učinkovito, zato je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.

Obravnavo takih bolnikov mora voditi zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem hemofilije in zaviralci faktorja VIII.

Zaviralci

Pri bolnikih z von Willebrandovo boleznijo, še posebej tipa 3, se lahko pojavijo nevtralizacijska protitelesa (zaviralci) proti von Willebrandovem faktorju. Če ni bila dosežena pričakovana aktivnost VWF:RCo v plazmi ali če z ustreznim odmerkom ni bilo mogoče obvladati krvavitve, je treba opraviti ustrezno preiskavo, da ugotovite, ali je pri bolniku prišlo do nastanka zaviralcev von Willebrandovega faktorja . Pri bolnikih z veliko koncentracijo teh zaviralcev zdravljenje z von Willebrandovim faktorjem morda ne bo učinkovito in je treba preučiti druge možnosti zdravljenja.

Trombotični dogodki

Obstaja tveganje za trombotične dogodke, še posebej pri bolnikih z znanimi kliničnimi ali laboratorijskimi dejavniki tveganja, zato je treba bolnike spremljati, da ugotovite morebitne zgodnje znake tromboze. Uvesti jim je treba profilakso proti venskim tromboembolizmom, v skladu s tekočimi priporočili. Ker zdravilo Immunate vsebuje sorazmerno veliko količino faktorja VIII v primerjavi z vWF faktorjem, se mora lečeči zdravnik zavedati, da lahko pri nadaljnjem zdravljenju pride do čezmernega zvišanja faktorja VIII:C. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Immunate, je treba spremljati plazemske koncentracije FVIII:C, da preprečite trajne čezmerne koncentracije FVIII:C v plazmi, kar bi lahko povečalo tveganje za nastanek trombotičnih dogodkov.

Ker lahko količina natrija v največjem dnevnem odmerku preseže 200 mg, je treba to upoštevati pri osebah na dieti z majhno količino natrija.

Zdravilo je treba uporabljati previdno pri otrocih, ki so mlajši od 6 let in so bili le malo izpostavljeni pripravkom faktorja VIII, ker so za to skupino bolnikov na voljo le omejeni klinični podatki.

Med standardne ukrepe za preprečevanje prenosa okužb pri uporabi zdravil, izdelanih iz človeške krvi ali plazme, sodijo selekcija darovalcev, presejalno testiranje posameznih darovanih enot in skupne količine zbrane plazme na specifične markerje okužbe ter vključitev učinkovitih korakov za inaktivacijo ali odstranjevanje virusov v proizvodni postopek. Kljub temu pri dajanju zdravil, izdelanih iz človeške krvi ali plazme, ni mogoče popolnoma izključiti možnosti prenosa povzročiteljev okužb. To velja tudi za doslej še neznane ali porajajoče se viruse in za druge povzročitelje okužb.

Uvedeni ukrepi štejejo za učinkovite proti virusom z ovojnico, kot so virus imunske pomanjkljivosti pri človeku (HIV), virus hepatitisa B (HBV) in virus hepatitisa C (HCV) ter proti virusu hepatitisa A brez ovojnice (HAV), njihova učinkovitost proti drugim virusom brez ovojnice, kot je parvovirus B19, pa je lahko omejena. Okužba s parvovirusom B19 je lahko resna pri nosečih ženskah (okužba ploda) in pri posameznikih z imunsko pomanjkljivostjo ali povečano eritropoezo (npr. hemolitično anemijo).

Bolnike, ki redno ali večkrat prejemajo pripravke faktorja VIII iz človeške plazme, po potrebi ustrezno cepite (proti hepatitisu A in B).

Ob vsakem dajanju zdravila Immunate bolniku zabeležite ime in številko serije zdravila, da se ohrani povezava med bolnikom in serijo zdravila.

Zdravilo Immunate vsebuje izoaglutinine krvnih skupin (anti-A in anti-B). Če imate krvno skupino A, B ali AB, lahko pride do hemolize po večkratnem prejemu zdravila v kratkih časovnih razmikih ali po prejemu zelo velikih odmerkov.

Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Immunate niso izvedli.

Niso poročali o nobenih interakcijah med pripravki humanega koagulacijskega faktorja VIII in drugimi zdravili.

Študije vpliva faktorja VIII na razmnoževanje pri živalih niso bile opravljene. Ker je hemofilija A pri ženskah redka, tudi ni izkušenj z uporabo faktorja VIII med nosečnostjo in dojenjem, zato se sme zdravilo Immunate v času nosečnosti in dojenja uporabljati samo, če je res nujno.

Za informacije o okužbi s parvovirusom B19 glejte poglavje 4.4. Vpliv zdravila Immunate na plodnost ni bil ugotovljen.

Ni podatkov o vplivu zdravila Immunate na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Povzetek profila varnosti

V redkih primerih so opažali preobčutljivostne ali alergijske reakcije (med katere lahko sodijo angioedem, pekoč in zbadajoč občutek na mestu infundiranja, mrzlica, pordelost, generalizirana urtikarija, izpuščaj, glavobol, koprivnica, pruritus, hipotenzija, letargija, navzeja, nemir, tahikardija, tiščanje v prsnem košu, dispneja, mravljinci, bruhanje in piskanje v pljučih). V nekaterih primerih lahko takšne reakcije napredujejo do hude anafilaksije, vključno s šokom. Bolnikom svetujte, naj pokličejo svojega zdravnika, če se pojavijo takšni simptomi (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih s hemofilijo A, zdravljenih s faktorjem VIII, vključno z zdravilom Immunate, lahko pride do nastanka nevtralizirajočih protiteles (zaviralcev). Pri nastanku teh zaviralcev se stanje kaže kot nezadosten klinični odziv. V takih primerih priporočamo, da se obrnete na specialistični center za zdravljenje hemofilije.

Pri bolnikih z von Willebrandovo boleznijo, še posebej tipa 3, se lahko v zelo redkih primerih razvijejo nevtralizacijska protitelesa (zaviralci) proti von Willebrandovemu faktorju. Če se pojavijo ti zaviralci, se bo njihova navzočnost pokazala v obliki nezadostnega kliničnega odziva. Pojav takšnih protiteles je lahko tesno povezan z anafilaktičnimi reakcijami, zato je treba pri bolnikih z anafilaktično reakcijo opraviti test za ugotavljanje navzočnosti zaviralcev. V vseh takšnih primerih je priporočljivo, da se obrnete na specializirani center za hemofilijo.

Po dajanju velikih odmerkov zdravila bolnikom s krvnimi skupinami A, B ali AB lahko nastopi hemoliza.

Za informacije o varnosti v zvezi s povzročitelji prenosljivih bolezni glejte poglavje 4.4.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Spodnja preglednica je izdelana v skladu s klasifikacijo po organskih sistemih MedDRA (SOC in prednostni termini).

Pogostnosti so ovrednotene v skladu z naslednjim dogovorom:

zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1000), zelo redki (<1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

1ena preobčutljivostna reakcija pri 329 infuzijah v enem kliničnem preskušanju pri 5 bolnikih

2Pogostost temelji na študijah z vsemi zdravili s FVIII, ki so vključevali bolnike s hudo obliko hemofilije A. PZB = predhodno zdravljeni bolniki, PNB = predhodno nezdravljeni bolniki.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

O primerih prevelikega odmerjanja niso poročali.

Nastopijo lahko tromboembolični dogodki - glejte poglavje 4.4.

Pri bolnikih s krvno skupino A, B ali AB lahko nastopi hemoliza - glejte poglavje 4.4.