Evrysdi 0,75 mg/ml prašek za peroralno raztopino
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Evrysdi 0,75 mg/ml
Zdravilo Evrysdi je indicirano za zdravljenje 5q spinalne mišične atrofije (SMA) pri bolnikih s
klinično diagnozo SMA tipa 1, tipa 2 ali tipa 3 ali z eno do štirimi kopijami SMN2.
Zdravljenje z zdravilom Evrysdi mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z vodenjem SMA. Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Evrysdi enkrat na dan je treba določiti glede na starost in telesno maso
(glejte preglednico 1).
Preglednica 1. Odmerna shema za zdravilo Evrysdi prašek za peroralno raztopino glede na starost in telesno maso
| Starost* in telesna masa | Priporočeni dnevni odmerek |
| < 2 meseca | 0,15 mg/kg |
| od 2 mesecev do < 2 leti | 0,20 mg/kg |
| ≥ 2 leti (< 20 kg) | 0,25 mg/kg |
| ≥ 2 leti (≥ 20 kg) | 5 mg |
* za nedonošene dojenčke se upošteva korigirana starost
Za bolnike, stare ≥ 2 leti, s telesno maso ≥ 20 kg, je na voljo alternativna oblika za odmerjanje, in sicer filmsko obložene tablete. Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Evrysdi filmsko obložene tablete. Tablete ali mešanice tablet ne smete dajati z nazogastrično sondo ali gastrostomo, lahko pa prašek za peroralno raztopino dajete po nazogastrični sondi ali gastrostomi. Zdravnik mora predpisati ustrezno farmacevtsko obliko v skladu s potrebnim odmerkom in bolnikovimi potrebami, vključno z bolnikovo sposobnostjo požiranja. Pri bolnikih, ki težko pogoltnejo celo tableto, se lahko tableta raztopi ali predpiše prašek za peroralno raztopino.
Zdravljenje z dnevnim odmerkom nad 5 mg ni raziskano.
Zapozneli ali izpuščeni odmerki
Če bolnik načrtovani odmerek izpusti in je minilo manj kot 6 ur od predvidenega časa za jemanje, ga mora vzeti čim prej. V nasprotnem primeru mora izpuščeni odmerek preskočiti in vzeti naslednji odmerek ob rednem predvidenem času naslednji dan.
Če bolnik odmerka zdravila Evrysdi ne zaužije v celoti ali če po zaužitju odmerka bruha, ne sme uporabiti še enega odmerka, da bi nadomestil nepopolnega. Naslednji odmerek mora uporabiti ob rednem predvidenem času.
Starejše osebe
Maloštevilni podatki o osebah v starosti 65 let ali več kažejo, da starejšim bolnikom odmerka ni treba
prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
V tej populaciji risdiplam ni raziskan. Ni pričakovati, da bi bilo treba bolnikom z okvaro ledvic
odmerek prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter zdravilo ni raziskano in ti bolniki so lahko bolj izpostavljeni risdiplamu (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Pediatrična populacija
Uporaba zdravila Evrysdi za zdravljenje SMA pri bolnikih, starih 2 meseca ali manj, je podprta s farmakokinetičnimi in varnostnimi podatki pri pediatričnih bolnikih, starih 16 dni in več (glejte poglavja 4.8, 5.1 in 5.2). Podatkov o farmakokinetiki risdiplama pri bolnikih, mlajših od 16 dni, ni na voljo.
Način uporabe
peroralna uporaba
Zdravilo Evrysdi prašek za peroralno raztopino mora pred izdajo bolniku pripraviti zdravstveni delavec (npr. farmacevt). Priporočljivo je, da se zdravstveni delavec z bolnikom ali skrbnikom pred uporabo prvega odmerka pogovori o pripravi predpisanega dnevnega odmerka.
Zdravilo Evrysdi je treba jemati enkrat na dan s hrano ali brez nje, vsak dan ob približno istem času; uporabiti ga je treba s priloženo peroralno brizgo za večkratno uporabo. Zdravila Evrysdi se ne sme mešati z mlekom ali mlečnimi formulami.
Zdravilo Evrysdi je treba vzeti takoj potem, ko se ga izvleče v peroralno brizgo. Če ni uporabljeno v 5 minutah, ga je treba iz peroralne brizge zavreči in pripraviti nov odmerek. Če se zdravilo Evrysdi polije ali pride na kožo, je treba predel umiti z milom in vodo.
Po zaužitju zdravila Evrysdi mora bolnik popiti nekaj vode, da zagotovi, da je zdravilo v celoti
pogoltnil. Če bolnik ne more požirati in ima vstavljeno nazogastrično sondo ali gastrostomo, je
mogoče zdravilo Evrysdi prašek za peroralno raztopino dati po sondi/stomi. Po dajanju zdravila
Evrysdi je treba sondo/stomo sprati z vodo.
Izbira peroralne brizge za predpisani dnevni odmerek:
| Velikost brizge | Volumen odmerka | Oznake na brizgi |
| 1 ml | 0,3 ml do 1 ml | v razmakih po 0,01 ml |
| 6 ml | 1 ml do 6 ml | v razmakih po 0,1 ml |
| 12 ml | 6,2 ml do 6,6 ml | v razmakih po 0,2 ml |
Pri izračunu volumna odmerka je treba upoštevati oznake na brizgi. Volumen odmerka je treba
zaokrožiti na najbližjo graduirano oznako na izbrani peroralni brizgi.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Možna embrio-fetalna toksičnost
V študijah na živalih so opažali embrio-fetalno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Bolnice in bolnike v obdobju plodnosti je treba seznaniti s temi tveganji. Uporabljati morajo visoko učinkovito kontracepcijo, in sicer med zdravljenjem in vsaj še 1 mesec po zadnjem odmerku (bolnice) oziroma še 4 mesece po zadnjem odmerku (bolniki). Pri bolnicah v rodni dobi je treba pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Evrysdi preveriti, ali so noseče (glejte poglavje 4.6).
Možni učinki na plodnost moških
Na podlagi opažanj v študijah na živalih bolniki ne smejo darovati semena med zdravljenjem in še 4 mesece po zadnjem odmerku zdravila Evrysdi. Pred začetkom zdravljenja se je treba z moškimi bolniki v obdobju plodnosti pogovoriti o strategijah ohranjanja plodnosti (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Učinkov zdravila Evrysdi na plodnost moških pri ljudeh niso raziskovali.
Pomožne snovi
Izomalt
Zdravilo Evrysdi vsebuje izomalt (2,97 mg na ml). Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
Zdravilo Evrysdi vsebuje 0,375 mg natrijevega benzoata na mililiter. Natrijev benzoat lahko poveča
tveganje za zlatenico (rumeno obarvanje kože in oči) pri novorojenčkih (do 4. tedna starosti).
Zdravilo Evrysdi vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 5-mg odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Risdiplam se presnavlja predvsem z jetrnima encimoma flavin-monooksigenazo 1 in 3 (FMO1 in 3), pa tudi z encimi citokroma 450 (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 in 3A7. Risdiplam ni substrat humane beljakovine MDR1 (multidrug resistance protein 1).
Vplivi drugih zdravil na risdiplam
Sočasna uporaba 200 mg močnega zaviralca CYP3A itrakonazola dvakrat na dan z enkratnim peroralnim odmerkom 6 mg risdiplama ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetične parametre risdiplama (11-% povečanje AUC, 9-% zmanjšanje Cmax). Če se zdravilo Evrysdi uporabi sočasno z zaviralcem CYP3A, odmerka ni treba prilagoditi.
Medsebojnega delovanja zdravil po poteh FMO1 in FMO3 ni pričakovati.
Vplivi risdiplama na druga zdravila
Risdiplam je šibek zaviralec CYP3A. Pri zdravih odraslih je peroralna uporaba risdiplama enkrat na dan v obdobju 2 tednov nekoliko povečala izpostavljenost midazolamu, ki je občutljiv substrat CYP3A (11-% povečanje vrednosti AUC, 16-% povečanje vrednosti Cmax). Izrazitosti tega medsebojnega delovanja ne ocenjujemo kot klinično pomembne, zato prilagoditev odmerka substratov CYP3A ni potrebna.
Raziskave in vitro so pokazale, da risdiplam in M1 (glavni presnovek risdiplama pri človeku) nista pomembna zaviralca humanega MDR1, prenašalnega polipeptida organskih anionov (OATP) 1B1, OATP1B3 ali prenašalcev organskih anionov 1 in 3 (OAT 1 in 3). Vendar pa risdiplam in njegov presnovek in vitro zavirata humani prenašalec organskih kationov 2 (OCT2) in prenašalca MATE (multidrug and toxin extrusion) 1 in MATE2-K. V terapevtskih koncentracijah zdravila ni pričakovati medsebojnega delovanja s substrati OCT2. Učinek sočasne uporabe risdiplama na farmakokinetiko substratov MATE1 in MATE2-K pri človeku ni znan. Podatki in vitro kažejo, da lahko risdiplam v plazmi zviša koncentracijo zdravil, ki se odstranjujejo z MATE1 ali MATE2-K, npr. metformin. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je treba bolnike nadzirati glede morebitnih toksičnih učinkov; če je treba, se lahko zmanjša odmerek sočasno uporabljenega zdravila.
Podatkov o učinkovitosti in varnosti, ki bi podpirali sočasno uporabo risdiplama in nusinersena, ni.
Bolniki z reproduktivnim potencialom
Kontracepcija pri bolnikih in bolnicah
Moški in ženske v obdobju plodnosti morajo upoštevati naslednje zahteve glede kontracepcije:
-
Bolnica v rodni dobi mora med zdravljenjem in vsaj še 1 mesec po zadnjem odmerku
uporabljati učinkovito kontracepcijo.
-
Bolnik in njegova partnerka v rodni dobi morata med zdravljenjem in vsaj še 4 mesece po
bolnikovem zadnjem odmerku oba poskrbeti za visoko učinkovito kontracepcijo.
Test nosečnosti
Pri bolnicah v rodni dobi je treba pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Evrysdi preveriti, ali so noseče. Nosečnice je treba izrecno in jasno opozoriti na možno tveganje za plod.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Evrysdi pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na
sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Uporaba zdravila Evrysdi ni priporočljiva niti med nosečnostjo niti pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se risdiplam pri človeku izloča v materino mleko. Študije na podganah kažejo, da se risdiplam izloča v mleko (glejte poglavje 5.3). Ker možnost škodljivih učinkov na dojenega otroka ni znana, je priporočljivo, da ženska med zdravljenjem ne doji.
Plodnost
Bolniki
Predklinični izsledki kažejo, da je lahko plodnost moških med zdravljenjem prizadeta. V reproduktivnih organih podgan in opic so opažali degeneracijo semenčic in zmanjšano število semenčic (glejte poglavje 5.3). Opažanja iz študij na živalih kažejo, da so učinki na semenčice po prenehanju uporabe risdiplama reverzibilni.
Moški bolniki lahko razmislijo o shranitvi semena pred začetkom zdravljenja ali po vsaj 4-mesečnem obdobju brez zdravila. Moški, ki želijo spočeti otroka, morajo za vsaj 4 mesece prekiniti zdravljenje. Zdravljenje lahko znova začnejo, ko partnerka zanosi.
Bolnice
Na podlagi predkliničnih podatkov (glejte poglavje 5.3) ni pričakovati, da bi risdiplam vplival na
plodnost žensk.
Zdravilo Evrysdi nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Pri bolnikih, pri katerih se je SMA začela v obdobju dojenčka, so bili v kliničnih študijah zdravila Evrysdi najpogosteje opaženi neželeni učinki zvišana telesna temperatura (54,8 %), izpuščaj (29,0 %) in driska (19,4 %).
Pri bolnikih, pri katerih se je SMA začela pozneje, so bili v kliničnih študijah zdravila Evrysdi najpogosteje opaženi neželena učinki zvišana telesna temperatura (21,7 %), glavobol (20,0 %), driska (16,7 %) in izpuščaj (16,7 %).
Zgoraj navedeni neželeni učinki so se pojavili brez prepoznavnega kliničnega ali časovnega vzorca in so običajno kljub nadaljevanju zdravljenja minili tako pri bolnikih s SMA z začetkom v obdobju dojenčka kot s SMA s poznejšim začetkom.
Na podlagi primarne analize študije RAINBOWFISH je bil varnostni profil zdravila Evrysdi pri predsimptomatskih bolnikih skladen z varnostnim profilom zdravila pri simptomatskih bolnikih s SMA z začetkom v obdobju dojenčka oziroma s poznejšim začetkom. V študijo RAINBOWFISH je bilo vključenih 26 bolnikov s predsimptomatsko SMA, ki so bili ob prejemu prvega odmerka stari od 16 do 41 dni (razpon mase: 3,1 do 5,7 kg). Mediano trajanje izpostavljenosti je bilo 20,4 meseca (razpon: 10,6 do 41,9 meseca). Za novorojenčke, mlajše od 20 dni, je na voljo malo podatkov iz obdobja po prihodu zdravila na trg.
Za učinke zdravila Evrysdi, ki so jih opazili v nekliničnih študijah, glejte tudi poglavje 5.3.
Seznam neželenih učinkov
Ustrezna skupina pogostnosti za neželene učinke zdravila temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do
< 1/1000), zelo redki (< 1/10 000). Neželeni učinki zdravila, ugotovljeni v kliničnih študijah, so
navedeni po organskih sistemih MedDRA (preglednica 2).
Preglednica 2. Neželeni učinki zdravila, ki so se pojavili pri bolnikih z začetkom SMA v obdobju dojenčka in s poznejšim začetkom, ugotovljeni v kliničnih študijah
| Organski sistem | SMA z začetkom v obdobjudojenčka (tip 1) | SMA s poznejšim začetkom(tipa 2 in 3) |
| Bolezni prebavil | ||
| driska | zelo pogosti | zelo pogosti |
| navzea | ni smiselno | pogosti |
| razjede v ustih in aftozne razjede | pogosti | pogosti |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| izpuščaj* | zelo pogosti | zelo pogosti |
| Bolezni živčevja | ||
| glavobol | ni smiselno | zelo pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||
| zvišana telesna temperatura(vključno z zelo zvišano) | zelo pogosti | zelo pogosti |
| Infekcijske in parazitske bolezni | ||
| okužbe sečil (vključno scistitisom) | pogosti | pogosti |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||
| artralgija | ni smiselno | pogosti |
*Vključuje dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, eritem, folikulitis, izpuščaj, eritematozni izpuščaj,
makulo-papulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj
Varnostne značilnosti pri bolnikih, ki so predhodno prejemali druge terapije, ki spreminjajo potek
SMA
Na podlagi primarne analize študije JEWELFISH so bile varnostne značilnosti zdravila Evrysdi pri bolnikih s predhodno zdravljeno SMA, ki so prejemali zdravilo Evrsydi do 59 mesecev (vključno s predhodno zdravljenimi z nusinersenom [n = 76] ali z onasemnogen abeparvovekom [n = 14]), skladne z varnostnimi značilnostmi pri bolnikih s predhodno nezdravljeno SMA, ki so prejemali zdravilo Evrysdi v študijah FIREFISH, SUNFISH in RAINBOWFISH (glejte poglavje 5.1).
Izkušnje po prihodu zdravila na trg
V obdobju po prihodu zdravila na trg so poročali o kožnem vaskulitisu. Simptomi so izzveneli po trajnem prenehanju uporabe zdravila Evrysdi. Na podlagi razpoložljivih podatkov pogostnosti ni mogoče oceniti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Evrysdi 0,75 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za bolezni mišično-skeletnega sistema Oznaka ATC: M09AX10
Mehanizem delovanja
Risdiplam je modifikator spajanja eksonov ("splicing") prekurzorske mRNA gena za preživetje motoričnega nevrona 2 (SMN2 – survival of motor neuron 2). Zdravilo je namenjeno zdravljenju bolnikov s SMA, ki je posledica mutacije gena SMN1 na kromosomu 5q, kar povzroča pomanjkanje beljakovine SMN. Pomanjkanje funkcionalne beljakovine SMN je neposredno povezano s patofiziologijo SMA, ki vključuje napredujoče izgubljanje motoričnih nevronov in mišično šibkost. Risdiplam popravi spajanje eksonov v SMN2 in s tem premakne ravnovesje od stanja z izključenim eksonom 7 k stanju z vključenim eksonom 7 v prepisu mRNA. Tako doseže večje nastajanje funkcionalne in stabilne beljakovine SMN. Risdiplam torej zdravi SMA z zvišanjem in vzdrževanjem koncentracije funkcionalne beljakovine SMN.
Farmakodinamični učinki
V študijah pri bolnikih s SMA z začetkom v obdobju dojenčka oziroma s poznejšim začetkom: FIREFISH (bolniki, stari 2-7 mesecev ob vključitvi), SUNFISH (bolniki, stari 2-25 let ob vključitvi) in JEWELFISH (bolniki, stari 1-60 let ob vključitvi) je risdiplam zvišal koncentracijo beljakovine SMN v krvi in je v 4 tednih po začetku zdravljenja pri vseh tipih SMA dosegel več kot 2-kratno mediano spremembo v primerjavi z izhodiščem. Povečanje se je ohranilo med celotnim obdobjem zdravljenja (vsaj 24 mesecev).
Elektrofiziologija srca
Učinek risdiplama na interval QTc so ocenili v študiji pri 47 zdravih odraslih osebah. Pri terapevtski izpostavljenosti risdiplam ni podaljšal intervala QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost zdravila Evrysdi za zdravljenje SMA pri bolnikih z začetkom bolezni v obdobju dojenčka (SMA tipa 1) in bolnikih s poznejšim začetkom (SMA tipov 2 in 3) so ovrednotili v
2 ključnih kliničnih študijah, FIREFISH in SUNFISH. Podatki o učinkovitosti zdravila Evrysdi za zdravljenje predsimptomatskih bolnikov s SMA so bili ocenjeni v klinični študiji RAINBOWFISH. Bolnikov s klinično diagnozo SMA tipa 4 v kliničnih študijah niso obravnavali.
SMA z začetkom v obdobju dojenčka
Študija BP39056 (FIREFISH) je neslepa (odprta) dvodelna študija za proučitev učinkovitosti, varnosti, farmakokinetike in farmakodinamike zdravila Evrysdi pri simptomatskih bolnikih s SMA tipa 1 (vsi bolniki so imeli genetsko potrjeno bolezen z 2 kopijama gena SMN2). Prvi del študije FIREFISH je bil načrtovan kot del za določitev odmerka. V potrditvenem 2. delu študije FIREFISH so ocenjevali učinkovitost zdravila Evrysdi. Bolniki iz 1. dela niso sodelovali v 2. delu.
Ključni opazovani dogodek učinkovitosti je bila zmožnost sedenja brez opore vsaj 5 sekund, merjena s postavko 22 lestvice zgodnjega razvoja N. Bayley, tretja izdaja (BSID-III – Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition) po 12 mesecih zdravljenja.
2. del študije FIREFISH
V 2. del študije FIREFISH je bilo vključenih 41 bolnikov s SMA tipa 1. Mediana starost ob začetku kliničnih znakov in simptomov SMA tipa 1 je bila 1,5 meseca (razpon: od 1,0 do 3,0 meseca), 54 % je bilo ženskega spola, 54 % belcev in 34 % Azijcev. Mediana starost ob vključitvi je bila 5,3 meseca (razpon: od 2,2 do 6,9 meseca), mediani čas od začetka simptomov do prvega odmerka pa je bil
3,4 meseca (razpon: od 1,0 do 6,0 meseca). Izhodiščno je bila mediana ocena CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) 22,0 točke (razpon: od 8,0 do 37,0), mediana ocena HINE-2 (Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2) pa 1,0 (razpon: od 0,0 do 5,0).
Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, zmožnih sedenja brez opore vsaj 5 sekund, po 12 mesecih zdravljenja (lestvica zgodnjega razvoja BSID-III, postavka 22). Ključni opazovani dogodki učinkovitosti pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Evrysdi, so prikazani v preglednici 3.
Preglednica 3. Povzetek ključnih rezultatov učinkovitosti po 12 mesecih in 24 mesecih (2. del študije FIREFISH)
| Opazovani dogodki učinkovitosti | Delež bolnikovn = 41 (90-% IZ) | |
| Po 12 mesecih | Po 24 mesecih | |
| Mejniki motorične funkcije in razvoja | ||
| BSID-III: sedenje brez opore vsaj 5 sekund | 29,3 % | 61,0 % |
| (17,8 %; 43,1 %) | (46,9 %; 73,8 %) | |
| p < 0,0001a | ||
| CHOP-INTEND: ocena 40 ali več | 56,1 % | 75,6 % |
| (42,1 %; 69,4 %) | (62,2 %; 86,1 %) | |
| CHOP-INTEND: povečanje za ≥ 4 točke od | 90,2 % | 90,2 % |
| izhodišča | (79,1 %; 96,6 %) | (79,1 %; 96,6 %) |
| HINE-2: odzivni po mejnikih motorikeb | 78,0 % | 85,4 % |
| (64,8 %; 88,0 %) | (73,2 %; 93,4 %) | |
| HINE-2: sedenje brez oporec | 24,4 % | 53,7 % |
| (13,9 %; 37,9 %) | (39,8 %; 67,1 %) | |
| Preživetje in preživetje brez dogodkov | ||
| Preživetje brez dogodkovd | 85,4 % | 82,9 % |
| (73,4 %; 92,2 %) | (70,5 %, 90,4 %) | |
| Živi | 92,7 % | 92,7 % |
| (82,2 %; 97,1 %) | (82,2 %; 97,1 %) | |
| Hranjenje | ||
| Zmožnost peroralnega hranjenjae | 82,9 % | 85,4 % |
| (70,3 %; 91,7 %) | (73,2 %; 93,4 %) | |
Okrajšave: CHOP-INTEND = lestvica Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, HINE-2 = modul 2 nevrološkega pregleda Hammersmith Infant Neurological Examination.
a Vrednost p temelji na enostranskem eksaktnem binomskem testu. Rezultat je primerjan glede na prag 5 %.
b Po HINE-2: Povečanje [ali najvišja ocena] zmožnosti za brcanje za ≥ 2 točki ALI povečanje motoričnih mejnikov kontrole glave, obračanja, sedenja, plazenja, stanja ali hoje za ≥ 1 točko IN izboljšanje v več kategorijah motoričnih mejnikov kot poslabšanje je po tej analizi opredeljeno kot odzivnost.
c Sedenje brez opore vključuje bolnike, ki so na HINE-2 dosegli "stabilno sedenje" (24 %, 10/41) in "zasuk (rotacijo)" (29 %, 12/41) po 24 mesecih.
d Opazovani dogodek stalne ventilacije je bil opredeljen kot traheostomija ali ≥ 16 ur neinvazivne ventilacije na dan ali intubacija za > 21 dni zapored v odsotnosti akutnega reverzibilnega dogodka ali po njegovem izginotju. Trije bolniki so umrli v prvih 3 mesecih po vključitvi v študijo in štirje bolniki so dosegli opazovani dogodek stalne ventilacije pred
24. mesecem. Ti 4 bolniki so dosegli povečanje ocene CHOP-INTEND za vsaj 4 točke od izhodišča.
e Vključuje bolnike, hranjene izključno peroralno (skupaj 29 bolnikov), in bolnike, hranjene peroralno v kombinaciji s hranjenjem po sondi (skupaj 6 bolnikov), po 24 mesecih.
Po 24 mesecih je lahko 44 % bolnikov 30 sekund sedelo brez opore (BSID-III, postavka 26). Bolniki so še naprej dosegali dodatne motorične mejnike, merjene s testom HINE-2. 80,5 % bolnikov se je bilo sposobnih prevaliti in 27 % jih je bilo sposobnih vstati (12 % jih je "podpiralo težo" in 15 % jih je stalo z oporo).
Nezdravljeni bolniki s SMA z začetkom v obdobju dojenčka ne bi nikdar mogli sedeti brez opore in samo za 25 % teh bolnikov bi pričakovali, da bodo brez stalne ventilacije preživeli več kot 14 mesecev starosti.
Slika 1. Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez dogodkov (1. in 2. del študije FIREFISH)
+ Krnjeno: Dva bolnika v 2. delu sta bila krnjena, ker sta prišla na obisk v 24. mesecu prezgodaj, en bolnik v
-
delu pa je bil krnjen po prenehanju uporabe zdravila in je umrl 3,5 meseca pozneje.
Slika 2. Povprečna sprememba skupne ocene CHOP-INTEND od izhodišča (2. del študije
FIREFISH)
-
del študije FIREFISH
Učinkovitost zdravila Evrysdi pri bolnikih s SMA tipa 1 potrjujejo tudi rezultati 1. dela študije FIREFISH. Izhodiščne značilnosti 21 bolnikov iz 1. dela so se skladale z značilnostmi simptomatskih bolnikov s SMA tipa 1. Mediana starost ob vključitvi je bila 6,7 meseca (razpon: od 3,3 do
6,9 meseca) in mediani čas od začetka simptomov do prvega odmerka je bil 4,0 meseca (razpon: od 2,0 do 5,8 meseca).
Skupaj 17 bolnikov je prejelo terapevtski odmerek zdravila Evrysdi (odmerek, izbran za 2. del). Po 12 mesecih zdravljenja je 41 % (7/17) teh bolnikov lahko samostojno sedelo vsaj 5 sekund (BISD-III,
postavka 22). Po 24 mesecih zdravljenja so lahko samostojno vsaj 5 sekund sedeli dodatni 3 bolniki, ki
so prejemali terapevtski odmerek, tako da je ta motorični mejnik doseglo skupaj 10 bolnikov (59 %).
Po 12 mesecih zdravljenja je bilo živih in brez dogodka (brez stalne ventilacije) 90 % (19/21) bolnikov; dosegli so starost 15 mesecev ali več. Po najmanj 33 mesecih zdravljenja je bilo živih in brez dogodka 81 % (17/21) bolnikov; dosegli so starost 37 mesecev ali več (mediana 41 mesecev, razpon od 37 do 53 mesecev), glejte sliko 1. Trije bolniki so med zdravljenjem umrli, en bolnik pa je umrl 3,5 meseca po prenehanju zdravljenja.
SMA s poznejšim začetkom
Študija BP39055 (SUNFISH) je 2-delna multicentrična študija za proučitev učinkovitosti, varnosti, farmakokinetike in farmakodinamike zdravila Evrysdi pri bolnikih s SMA tipa 2 ali 3, starih od 2 do 25 let. Prvi del je bil eksplorativen del za določitev odmerka, 2. del pa randomiziran, dvojno slep, s placebom kontroliran potrditveni del. Bolniki iz 1. dela niso sodelovali v 2. delu.
Primarni opazovani dogodek je bila sprememba ocene na lestvici za oceno gibalne sposobnosti (MFM32 – Motor Function Measure-32) po 12 mesecih v primerjavi z izhodiščem. MFM32 lahko oceni širok spekter motoričnih funkcij pri širokem krogu bolnikov s SMA. Skupna ocena MFM32 je izražena kot odstotek (razpon: od 0 do 100) najvišje možne ocene, pri čemer višji rezultati pomenijo večjo motorično funkcijo.
-
del študije SUNFISH
-
-
del študije SUNFISH je randomiziran, dvojno slep, s placebom kontroliran del študije SUNFISH pri 180 nepokretnih bolnikih s SMA tipa 2 (71 %) ali tipa 3 (29 %). Bolnike so v razmerju 2 : 1 randomizirali ali na prejemanje terapevtskega odmerka zdravila Evrysdi (glejte poglavje 4.2) ali na prejemanje placeba. Randomizacija je bila stratificirana po starostnih skupinah (od 2 do 5, 6 do 11,
12 do 17 in 18 do 25 let).
Mediana starost bolnikov na začetku zdravljenja je bila 9,0 leta (razpon: od 2 do 25 let) in mediani čas od začetka prvih simptomov SMA do prvega zdravljenja je bil 102,6 (od 1 do 275) meseca. Ob vključitvi v študijo je bilo 30 % preiskovancev starih od 2 do 5 let, 32 % od 6 do 11, 26 % od 12 do 17 in 12 % od 18 do 25 let. Od 180 bolnikov, vključenih v študijo, jih je bilo 51 % ženskega spola,
67 % belcev in 19 % Azijcev. Izhodiščno je imelo 67 % bolnikov skoliozo (32 % bolnikov hudo skoliozo). Bolniki so imeli povprečno izhodiščno oceno MFM32 46,1 in oceno revidiranega modula zgornjih udov (RULM – Revised Upper Limb Module) 20,1. Izhodiščne demografske značilnosti so bile med skupino z zdravilom Evrysdi in skupino s placebom uravnotežene, razen skolioze (63 % bolnikov v skupini z zdravilom Evrysdi in 73 % bolnikov v skupini s placebom).
Primarna analiza 2. dela študije SUNFISH, sprememba skupne ocene MFM32 od izhodišča do
12. meseca, je pokazala klinično pomembno in statistično značilno razliko med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Evrysdi, in bolniki, ki so prejemali placebo. Rezultati primarne analize in ključni sekundarni opazovani dogodki so prikazani v preglednici 4 ter na slikah 3 in 4.
Preglednica 4. Povzetek učinkovitosti pri bolnikih s SMA s poznejšim začetkom po 12 mesecih zdravljenja (2. del študije SUNFISH)
| Opazovani dogodek | Evrysdi (n = 120) | Placebo (n = 60) |
| Primarni opazovani dogodek: | ||
| Sprememba skupne ocene MFM32 od izhodišča1 po 12 mesecih | 1,36 | -0,19 |
| Povprečje po mNK (95-% IZ) | (0,61; 2,11) | (-1,22; 0,84) |
| Razlika v primerjavi s placebom | 1,55 | |
| Ocena (95-% IZ) | (0,30; 2,81) | |
| Vrednost p2 | 0,0156 | |
| Sekundarni opazovani dogodki: | ||
| Delež bolnikov, ki se jim je skupna ocena MFM321 od izhodišča po | 38,3 % | 23,7 % |
| 12 mesecih spremenila za 3 ali več (95-% IZ)1 | (28,9; 47,6) | (12,0; 35,4) |
| Razmerje ogroženosti za celokupni odziv (95-% IZ) | 2,35 (1,01; 5,44) | |
| Prilagojena (neprilagojena) vrednost p3,4 | 0,0469 (0,0469) | |
| Sprememba skupne ocene RULM od izhodišča5 po 12 mesecih | 1,61 | 0,02 |
| Povprečje po mNK (95-% IZ) | (1,00; 2,22) | (-0,83; 0,87) |
| Ocena razlike v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 1,59 (0,55; 2,62) | |
| Prilagojena (neprilagojena) vrednost p2,4 | 0,0469 (0,0028) | |
mNK = metoda najmanjših kvadratov
1. Na podlagi pravila za manjkajoče podatke za MFM32 je bilo 6 bolnikov izključenih iz analize (zdravilo Evrysdi n = 115, placebo n = 59).
2. Podatki so bili analizirani z mešanim modelom s ponavljajočimi se meritvami, v katerem so bili vključeni izhodiščna skupna ocena, terapevtska skupina, obisk, starostna skupina in skupno upoštevanje terapevtske skupine z obiskom ter izhodišča z obiskom.
3. Podatki so bili analizirani z logistično regresijo, v katero so bile vključene izhodiščna skupna ocena, terapevtska skupina
in starostna skupina.
4. Prilagojena vrednost p je bila dobljena za opazovane dogodke, vključene v hierarhično testiranje, in je bila pridobljena na
podlagi vseh vrednosti p opazovanih dogodkov v zaporedju hierarhije vse do trenutnega opazovanega dogodka.
5. Na podlagi pravila za manjkajoče podatke za RULM so bili 3 bolniki izključeni iz analize (zdravilo Evrysdi n = 119, placebo n = 58).
Po dokončanju 12-mesečnega zdravljenja je vseh 117 bolnikov nadaljevalo s prejemanjem zdravila
Evrysdi. V času analize po 24 mesecih so bolniki, zdravljeni z zdravilom Evrysdi 24 mesecev, med
12. in 24. mesecem v splošnem obdržali pridobljene motorične sposobnosti. Povprečna sprememba MFM32 od izhodišča je bila 1,83 (95-% IZ: 0,74; 2,92) in RULM 2,79 (95-% IZ: 1,94; 3,64).
Slika 3. Povprečna sprememba skupne ocene MFM32 v 12 mesecih od izhodišča v 2. delu študije
SUNFISH1
1Povprečna razlika spremembe ocene MFM32 [95-% IZ] od izhodišča po metodi najmanjših kvadratov
Slika 4. Povprečna sprememba skupne ocene RULM v 12 mesecih od izhodišča v 2. delu študije
SUNFISH1
1Povprečna razlika spremembe ocene RULM [95-% IZ] od izhodišča po metodi najmanjših kvadratov
-
del študije SUNFISH
Učinkovitost pri bolnikih s SMA s poznejšim začetkom so potrdili tudi rezultati 1. dela študije SUNFISH za določitev odmerka. V 1. del je bilo vključenih 51 bolnikov s SMA tipov 2 in 3 (vključno s 7 pokretnimi bolniki), starih od 2 do 25 let. Po enem letu zdravljenja so ugotovili klinično pomembno izboljšanje motorične funkcije, merjene z MFM32; povprečna sprememba od izhodišča je bila 2,7 točke (95-% IZ: 1,5; 3,8). Izboljšanje MFM32 se je med zdravljenjem ohranilo do 2 leti (povprečna sprememba za 2,7 točke [95-% IZ: 1,2; 4,2]).
Uporaba pri bolnikih, ki so predhodno prejemali druge terapije, ki spreminjajo potek SMA (JEWELFISH)
Študija BP39054 (JEWELFISH, n = 174) je odprta študija z eno samo skupino, v kateri so raziskovali varnost, prenašanje, farmakokinetiko in farmakodinamiko zdravila Evrysdi pri bolnikih z začetkom SMA v obdobju dojenčka ali s poznejšim začetkom (mediana starost 14 let [razpon 1-60 let]), ki so predhodno prejemali druge odobrene (nusinersen n = 76, onasemnogen abeparvovek n = 14) ali raziskovalne terapije, ki spreminjajo potek SMA. Od 168 bolnikov, starih 2-60 let, jih je imelo v izhodišču 83 % skoliozo in 63 % rezultat razširjene Hammersmithove lestvice gibalnih sposobnosti (HFMSE – Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) < 10 točk.
V času analize v 24. mesecu zdravljenja so bolniki, stari 2-60 let, pokazali splošno stabilizacijo gibalnih sposobnosti po lestvici MFM32 (n = 137) in testu RULM (n = 133). Bolniki, mlajši od 2 let (n = 6), so ohranili ali pridobili motorične mejnike, kot so kontrola glave, obračanje in samostojno sedenje. Vsi pokretni bolniki (stari 5-46 let, n = 15) so ohranili sposobnost hoje.
Predsimptomatska SMA (RAINBOWFISH)
Študija BN40703 (RAINBOWFISH) je odprta multicentrična klinična študija z eno skupino, v kateri so raziskali učinkovitost, varnost, farmakokinetiko in farmakodinamiko zdravila Evrysdi pri dojenčkih od rojstva do 6 tednov starosti (ob prejemu prvega odmerka), ki imajo genetsko potrjeno SMA, a še nimajo simptomov.
Učinkovitost pri predsimptomatskih bolnikih s SMA so po 12 mesecih ocenili pri 26 bolnikih [populacija z namenom zdravljenja (ITT – intent-to-treat)], zdravljenih z zdravilom Evrysdi:
8 bolnikov je imelo 2 kopiji gena SMN2, 13 bolnikov 3 kopije in 5 bolnikov 4 ali več kopij gena
SMN2. Pri teh bolnikih je bila mediana starost ob prvem odmerku 25 dni (razpon: od 16 do 41 dni),
62 % je bilo deklic in 85 % bolnikov je bilo belcev. Izhodiščno je bila mediana ocena CHOP-INTEND 51,5 (razpon: od 35,0 do 62,0), mediana ocena HINE-2 2,5 (razpon: od 0 do 6,0) in mediana amplituda sestavljenega mišičnega akcijskega potenciala (CMAP – compound muscle action potential) ulnarnega živca 3,6 mV (razpon: od 0,5 do 6,7 mV).
Populacija primarne učinkovitosti (n = 5) je obsegala bolnike z 2 kopijama SMN2 in izhodiščno amplitudo CMAP ≥ 1,5 mV. Izhodiščno so imeli ti bolniki mediano oceno CHOP-INTEND 48,0 (razpon: od 36,0 do 52,0), mediano oceno HINE-2 2,0 (razpon: od 1,0 do 3,0) in mediano amplitudo CMAP 2,6 mV (razpon: od 1,6 do 3,8 mV).
Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov v populaciji primarne učinkovitosti, ki so bili po 12 mesecih zmožni vsaj 5 sekund sedeti brez opore (lestvica zgodnjega razvoja BSID-III, postavka 22). V primerjavi z vnaprej določenim 5-% merilom uspešnosti je ta mejnik dosegel statistično značilen in klinično pomemben delež bolnikov.
Ključni opazovani dogodki učinkovitosti pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Evrysdi, so prikazani v
preglednicah 5 in 6 ter na sliki 5.
Preglednica 5. Sposobnost sedenja, kot je opredeljena v postavki 22 lestvice BSID-III, za predsimptomatske bolnike po 12 mesecih
Opazovani dogodek učinkovitosti Populacija Primarna učinkovitost(n = 5) Bolniki z2 kopijama SMN2a(n = 8) ITT (n = 26) Delež bolnikov s sposobnostjo sedenja brez opore vsaj 5 sekund (BSID-III, postavka 22); (90-% IZ) 80 %(34,3 %; 99,0 %)p < 0,0001b 87,5 %(52,9 %; 99,4 %) 96,2%(83,0 %; 99,8%) Okrajšave: BSID-III = Bayleyeva lestvica zgodnjega razvoja– tretja izdaja; IZ = interval zaupanja; ITT = z namenom zdravljenja.
a Bolniki z 2 kopijama SMN2 so imeli izhodiščno mediano amplitudo CMAP 2,0 (razpon: od 0,5 do 3,8).
b Vrednost p temelji na enostranskem eksaktnem binomskem testu. Rezultat je primerjan glede na prag 5 %.
Poleg tega je sedenje 30 sekund brez opore (BSID-III, postavka 26) doseglo 80 % (4/5) populacije primarne učinkovitosti, 87,5 % (7/8) bolnikov z 2 kopijama SMN2 in 80,8 % (21/26) bolnikov v populaciji ITT.
Bolniki v populaciji ITT so po 12 mesecih dosegli tudi motorične mejnike, merjene s HINE-2
(n = 25). V tej populaciji je 96,0 % bolnikov lahko sedelo [1 bolnik (1/8 bolnikov z 2 kopijama SMN2) je dosegel stabilno sedenje, 23 bolnikov (6/8, 13/13, 4/4 bolnikov z 2, 3 oziroma ≥ 4 kopijami SMN2) pa se je lahko obrnilo]. Poleg tega je 84 % bolnikov lahko stalo; 32 % (n = 8) bolnikov je lahko stalo z oporo (3/8, 3/13 in 2/4 bolnikov z 2, 3 oziroma ≥ 4 kopijami SMN2), 52 % (n = 13) bolnikov pa je lahko stalo brez pomoči (1/8, 10/13 in 2/4 bolnikov z 2, 3 oziroma ≥ 4 kopijami SMN2). Poleg tega se je 72 % bolnikov lahko dvignilo na noge, hodilo z opiranjem ali hodilo; 8 % (n = 2) se je lahko dvignilo na noge (2/8 bolnikov z 2 kopijama SMN2), 16 % (n = 4) je lahko hodilo z opiranjem (3/13 in 1/4 bolnikov s 3 oziroma ≥ 4 kopijami SMN2), 48 % (n = 12) pa je lahko hodilo samostojno (1/8, 9/13 in 2/4 bolnikov z 2, 3 oziroma ≥ 4 kopijami SMN2). Sedem bolnikov po 12 mesecih niso testirali glede hoje.
Preglednica 6. Povzetek ključnih opazovanih dogodkov učinkovitosti za predsimptomatske
bolnike po 12 mesecih
Opazovani dogodki učinkovitosti Populacija ITT (n = 26) Motorična funkcija Delež bolnikov z doseženo skupno oceno 50 ali več po CHOP-INTEND (90-% IZ) 92 %a(76,9 %; 98,6 %) Delež bolnikov z doseženo skupno oceno 60 ali več po CHOP- INTEND (90-% IZ) 80 %a(62,5 %; 91,8 %) Hranjenje Delež bolnikov s sposobnostjo peroralnega hranjenja (90-% IZ) 96,2 %b(83,0 %; 99,8 %) Poraba zdravstvenih storitev Delež bolnikov brez hospitalizacijec (90-% IZ) 92,3 %(77,7 %; 98,6 %) Preživetje brez dogodkad Delež bolnikov s preživetjem brez dogodka (90-% IZ) 100 %(100 %, 100 %) Okrajšave: CHOP-INTEND = lestvica Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders;
IZ = interval zaupanja
a na podlagi n = 25
b En bolnik ni bil ocenjen.
c Hospitalizacije vključujejo vse sprejeme v bolnišnico, ki so trajali vsaj dva dneva in niso bili posledica zahtev
študije.
d Dogodek pomeni smrt ali stalno ventilacijo; stalna ventilacija je opredeljena kot traheostomija ali ≥ 16 ur neinvazivne ventilacije na dan ali intubacija za > 21 dni zapored v odsotnosti akutnega reverzibilnega dogodka ali po njegovem izginotju.
Slika 5. Mediane skupne ocene po lestvici CHOP-INTEND glede na obiske in število kopij SMN2
(populacija ITT)
Okrajšave: IQR (Interquartile range) = interkvartilni razpon; SMN2 = preživetje motoričnega nevrona 2.
Farmakokinetične parametre so raziskali pri zdravih odraslih osebah in bolnikih s SMA.
Po uporabi zdravila v obliki peroralne raztopine je bila farmakokinetika risdiplama v razponu odmerkov od 0,6 do 18 mg približno linearna. Farmakokinetiko risdiplama je najbolje opisal populacijski farmakokinetični model s trirazdelčno prehodno absorpcijo, dvorazdelčnim odstranjevanjem in izločanjem prvega reda. Ugotovili so, da telesna masa in starost pomembno vplivata na farmakokinetiko.
Ocenjena izpostavljenost (povprečna AUC0-24 h) pri bolnikih s SMA z začetkom v obdobju dojenčka (starost ob vključitvi od 2 do 7 mesecev) je bila med uporabo terapevtskega odmerka 0,2 mg/kg enkrat na dan 1930 ng·h/ml. Ocenjena povprečna izpostavljenost v študiji RAINBOWFISH po 2-tedenski uporabi 0,15 mg/kg enkrat na dan pri predsimptomatskih dojenčkih (starih 16 dni do < 2 meseca) je bila 2020 ng·h/ml. Ocenjena izpostavljenost pri bolnikih s SMA s poznejšim začetkom (starost ob vključitvi od 2 do 25 let) v študiji SUNFISH (2. del) med uporabo terapevtskega odmerka (0,25 mg/kg enkrat na dan za bolnike s telesno maso < 20 kg in 5 mg enkrat na dan za bolnike s telesno maso
≥ 20 kg) je bila 2070 ng·h/ml po 1 letu zdravljenja in 1940 ng·h/ml po 5 letih zdravljenja. Ocenjena izpostavljenost (povprečna AUC0-24 h) pri bolnikih s predhodno zdravljeno SMA (starost 1-60 let ob vključitvi) je bila 1700 ng∙h/ml pri terapevtskem odmerku 0,25 mg/kg ali 5 mg. Največja koncentracija (povprečna Cmax) je bila v študiji FIREFISH 194 ng/ml pri 0,2 mg/kg, v 2. delu študije SUNFISH 140 ng/ml in v študiji JEWELFISH 129 ng/ml, ocenjena največja koncentracija pri
0,15 mg/kg v študiji RAINBOWFISH pa 111 ng/ml. Absorpcija
Risdiplam se je na tešče hitro absorbiral in tmax je bil po dajanju rekonstituirane raztopine praška za peroralno raztopino od 1 do 5 ur. Na podlagi podatkov pri 47 zdravih prostovoljcih hrana (zajtrk z veliko maščobami in veliko kalorijami) ni pomembno vplivala na izpostavljenost risdiplamu. V kliničnih študijah so risdiplam dajali pri jutranjem obroku ali po dojenju.
Porazdelitev
Risdiplam se enakomerno porazdeli po vsem telesu, tudi v osrednje živčevje (OŽ) s prehajanjem skozi
krvno-možgansko pregrado, in tako doseže porast beljakovine SMN v OŽ in po vsem telesu. Koncentracija risdiplama v plazmi in beljakovine SMN v krvi odraža njegovo porazdelitev in farmakodinamične učinke v tkivih, kot so možgani in mišice.
S populacijsko farmakokinetiko ocenjene vrednosti so bile: navidezni centralni volumen porazdelitve 98 l, periferni volumen 93 l in medrazdelčni očistek 0,68 l/uro.
Risdiplam je pretežno vezan na serumski albumin in se ne veže na alfa-1 kisli glikoprotein; prosti delež znaša 11 %.
Biotransformacija
Risdiplam se presnavlja predvsem s FMO1 in FMO3, pa tudi s CYP 1A1, 2J2, 3A4 in 3A7.
Sočasna uporaba 200 mg močnega zaviralca CYP3A itrakonazola dvakrat na dan z enkratnim peroralnim odmerkom 6 mg risdiplama ni pokazala klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko risdiplama (11-% povečanje AUC, 9-% zmanjšanje Cmax).
Izločanje
Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz je ocenjeni navidezni očistek (CL/F) risdiplama
2,6 l/uro.
Efektivni razpolovni čas risdiplama je bil pri bolnikih s SMA približno 50 ur. Risdiplam ni substrat humane beljakovine MDR1 (multidrug resistance protein 1).
Približno 53 % odmerka (14 % nespremenjenega risdiplama) se je izločilo v blatu in 28 % v urinu
(8 % nespremenjenega risdiplama). Matično zdravilo je bilo glavna snov v plazmi in predstavlja 83 % z zdravilom povezanih snovi v obtoku. Glavni presnovek v obtoku je farmakološko neaktivni presnovek M1.
Farmakokinetika v posebnih populacijah
Pediatrična populacija
V populacijski farmakokinetični analizi sta bili kot sospremenljivki ugotovljeni telesna masa in starost. Na podlagi takega modela je odmerek prilagojen glede na starost (do 2 meseca/2 leti in nad 2 meseca/2 leti) in telesno maso (do 20 kg), da bi bila izpostavljenost v celotnem razponu starosti in
telesne mase podobna. Farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih, mlajših od 20 dni, je malo, ker je le en 16-dnevni novorojenček v kliničnih študijah prejel manjši odmerek risdiplama (0,04 mg/kg).
Starejša populacija
Namenskih študij farmakokinetike pri bolnikih s SMA, starejših od 60 let, niso izvedli. Osebe brez SMA, stare do 69 let, so bile vključene v klinične študije farmakokinetike; te študije kažejo, da bolnikom do 69. leta starosti odmerka ni treba prilagoditi.
Okvara ledvic
Študij za proučitev farmakokinetike risdiplama pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli. Izločanje
risdiplama kot nespremenjene spojine skozi ledvice je majhno (8 %).
Okvara jeter
Blaga in zmerna okvara jeter nista bistveno vplivali na farmakokinetiko risdiplama. Po enkratni peroralni uporabi 5 mg risdiplama pri bolnikih z blago okvaro jeter (n = 8) je bilo povprečno razmerje Cmax v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami (n = 10) 0,95 in povprečno razmerje AUC 0,80, pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (n = 8) pa 1,20 (Cmax) in 1,08 (AUC). Varnosti in farmakokinetike pri bolnikih s hudo okvaro jeter niso raziskali.
Etnična pripadnost
Farmakokinetika risdiplama se med japonskimi in belskimi preiskovanci ne razlikuje.
