Zdravilo Amlodipin/atorvastatin Lek je indicirano kot nadomestno zdravljenje pri bolnikih, katerih stanje je že ustrezno nadzorovano s sočasno uporabo amlodipina in atorvastatina v odmerkih, ki so enaki kot pri kombiniranem zdravilu za zdravljenje hipertenzije in/ali kronične stabilne angine pektoris in/ali Prinzmetalove angine pri odraslih bolnikih z eno izmed naslednjih sočasnih bolezni:

• primarna hiperholesterolemija (vključno z družinsko hiperholesterolemijo (heterozigotno obliko) ali kombinirano (mešano) hiperlipidemijo (ki ustreza tipoma IIa in IIb po Fredricksonovi razvrstitvi);

• homozigotna družinska hiperholesterolemija.

Zdravilo Amlodipin/atorvastatin Lek ni primerno za začetno zdravljenje. Odmerek zdravila Amlodipin/atorvastatin Lek je treba določiti s titracijo posamičnih učinkovin, skladno z odmerjanjem in načinom uporabe amlodipina in atorvastatina.

Če je to ustrezno glede na rezultate titracije odmerka, je priporočeni odmerek ena tableta.

Če je prilagoditev katere koli izmed učinkovin v kombiniranem zdravilu upravičena zaradi

katerega koli razloga (npr. nediagnosticiranih sočasnih bolezni, interakcij itd.), je treba zdravljenje pri bolnikih začeti s posamičnima učinkovinama, da se znova določijo odmerki. Po ugotovitvi stabilne ravni odmerka se lahko razmisli o ponovni uvedbi uporabe kombiniranega zdravila.

Zdravilo Amlodipin/atorvastatin Lek se lahko uporablja samostojno ali v kombinaciji z antihipertenzivnimi zdravili, ne sme pa se ga jemati v kombinaciji z drugim zaviralcem kalcijevih kanalčkov ali drugim statinom.

Starejši

Pri bolnikih, starejših od 70 let, ki uporabljajo priporočene odmerke, sta učinkovitost in varnost podobni kot pri splošni populaciji. Pri povečanju odmerka amlodipina je potrebna previdnost (glejte poglavji 5.2).

Pediatrična populacija

Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Amlodipin/atorvastatin Lek pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva.

Bolniki z jetrno okvaro

Pri bolnikih z jetrno okvaro je treba atorvastatin uporabljati previdno (glejte poglavji 4.3).

Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro priporočila za odmerjanje niso določena; zato je pri izbiri odmerka potrebna previdnost, odmerjanje pa je treba začeti z odmerki s spodnje meje odmernega območja (glejte poglavji 5.2).

Farmakokinetike amlodipina pri hudi jetrni okvari niso raziskovali. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro je treba amlodipin začeti z najmanjšim odmerkom in ga titrirati počasi.

Da bi ugotovili optimalni začetni odmerek in vzdrževalni odmerek pri bolnikih z jetrno okvaro, je treba pri vsakem posameznem bolniku titrirati ločena zdravila, ki vsebujejo amlodipin in atorvastatin.

Bolniki z ledvično okvaro

Spremembe koncentracije amlodipina v plazmi niso v povezavi s stopnjo ledvične okvare. Ledvična bolezen nima vpliva na koncentracije atorvastatina v plazmi ali njegove učinke na lipide. Prilagoditev odmerka torej ni potrebna (glejte poglavje 4.4).

Amlodipin se ne izloča z dializo.

Način uporabe

Zdravilo Amlodipin/atorvastatin Lek je namenjeno za peroralno uporabo.

Zdravilo Amlodipin/atorvastatin Lek se lahko jemlje ob kateri koli uri, s hrano ali brez nje.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Pri bolnikih, ki sočasno z atorvastatinom jemljejo elbasvir in grazoprevir (protivirusni učinkovini za zdravljenje hepatitisa C), ali letermovir za profilakso pred okužbo s citomegalovirusom, odmerek atorvastatina ne sme presegati 20 mg/dan (glejte poglavji 4.5).

Uporaba atorvastatina ni priporočljiva pri bolnikih, ki jemljejo letermovir sočasno s ciklosporinom (glejte poglavji 4.5).

Če se zdravilo uporablja skupaj s ciklosporinom, odmerek atorvastatina ne sme presegati 10 mg (glejte poglavje 4.5).

• Preobčutljivost na učinkovini, dihidropiridine ali statine, ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• huda hipotenzija;

• šok (vključno s kardiogenim šokom);

• obstrukcija iztočnega dela levega prekata (npr. visokostopenjska aortna stenoza);

• hemodinamično nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu;

• aktivna jetrna bolezen ali nepojasnjeno dolgotrajno zvišanje serumskih transaminaz, ki presegajo 3-kratno zgornjo mejo normalne vrednosti (glejte poglavje 4.4);

• nosečnost, dojenje in rodna doba pri ženskah, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6);

• zdravljenje z glekaprevirjem/pibrentasvirjem, protivirusnim zdravilom za zdravljenje hepatitisa C.

Hipertenzivna kriza

Varnost in učinkovitost amlodipina pri hipertenzivni krizi nista bili dokazani.

Srčno popuščanje

Bolnike s srčnim popuščanjem je treba zdraviti previdno. V dolgotrajni, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem (razred III in IV po NYHA), so poročali o večji pogostnosti pojavljanja pljučnega edema v skupini, ki je prejemala amlodipin, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (glejte poglavje 5.1). Zaviralce kalcijevih kanalčkov, vključno z amlodipinom, je treba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, ker lahko povečajo tveganje za nadaljnje kardiovaskularne zaplete in umrljivost.

Bolniki z jetrno okvaro

Jetrne teste je treba opraviti pred začetkom zdravljenja z atorvastatinom in jih nato izvajati periodično med zdravljenjem. Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom Amlodipin/atorvastatin Lek pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na poškodbe jeter, je treba opraviti jetrne teste. Bolnike, pri katerih se pojavijo zvišane vrednosti transaminaz, je treba spremljati, dokler nepravilnost(i) ne izgine(jo). Če zvišanje transaminaz, ki presega 3-kratno zgornjo mejo normalne vrednosti (ZMN), traja dalj časa, je priporočljivo zdravljenje z zdravilom Amlodipin/atorvastatin Lek prekiniti (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z jetrno okvaro je razpolovni čas amlodipina podaljšan, vrednosti AUC pa so višje; priporočila za odmerjanje niso bila izoblikovana. Amlodipin je torej treba začeti z odmerki s spodnje meje odmernega območja, na začetku zdravljenja in pri povečevanju odmerka pa je potrebna previdnost. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro bo morda potrebno počasno titriranje odmerka in pozorno spremljanje.

Zdravilo Amlodipin/atorvastatin Lek je treba pri bolnikih, ki zaužijejo velike količine alkohola in/ali imajo bolezen jeter v anamnezi, uporabljati previdno.

Učinki na skeletne mišice

Tako kot drugi zaviralci reduktaze HMG-CoA, lahko tudi atorvastatin v redkih primerih prizadene skeletne mišice ter povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko napreduje v rabdomiolizo, potencialno smrtno nevarno bolezen, za katero je značilno izrazito zvišanje vrednosti kreatin-kinaze (CK) (> 10-kratna ZMN), mioglobinemijo in mioglobinurijo, kar lahko povzroči ledvično odpoved.

Spremljanje CK je priporočljivo pred začetkom zdravljenja s katerim koli statinom in med zdravljenjem s statinom pri bolnikih z dejavniki tveganja za rabdomiolizo in pri bolnikih s simptomi na mišicah (glejte spodaj).

Med zdravljenjem z nekaterimi statini, vključno z atorvastatinom, oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin-kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita.

Pred zdravljenjem

Zdravilo Amlodipin/atorvastatin Lek je treba previdno predpisati bolnikom, ki imajo predispozicijske dejavnike za rabdomiolizo.

Vrednost kreatin-kinaze (CK) je treba pred začetkom zdravljenja s statini izmeriti v primeru:

• ledvične okvare,

• hipotiroidizma,

• osebne ali družinske anamneze prirojenih bolezni mišic,

• anamneze toksičnih učinkov na mišice med predhodno uporabo statina ali fibrata,

• bolezni jeter v anamnezi in/ali v primeru prekomernega uživanja alkohola,

• pri starejših (starost > 70 let) je treba potrebo po takšnem merjenju oceniti glede na prisotnost drugih predispozicijskih dejavnikov za rabdomiolizo,

• okoliščin, ko se lahko pojavi povečana plazemska koncentracija, kot so interakcije (glejte poglavje 5.2).

  V takšnih okoliščinah je treba tveganje zdravljenja pretehtati glede na možne koristi, priporočljivo pa je tudi klinično spremljanje. Če je izhodiščna vrednost CK velika (> 5-kratna ZMN), se zdravljenje ne sme začeti.

  Merjenje kreatin-kinaze (CK)

  Kreatin-kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za povišanje CK, ker je tolmačenje vrednosti v takšnem primeru težavno. Če je izhodiščna vrednost CK zelo velika (> 5-kratna ZMN), je treba CK za potrditev izvida ponovno izmeriti čez 5 do 7 dni.

  Med zdravljenjem

• Bolnikom je treba naročiti, da morajo zdravnika takoj obvestiti o bolečinah v mišicah, krčih v mišicah ali šibkosti mišic, zlasti če jih spremlja splošno slabo počutje ali zvišana telesna temperatura.

• Če se takšni simptomi pojavijo, medtem ko bolnik prejema zdravilo, je treba izmeriti CK. Če so vrednosti zelo zvišane (> 5-kratna ZNM), je treba zdravljenje prekiniti.

• Če so mišični simptomi izraziti in povzročajo težave v vsakodnevnem življenju, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja, tudi če je vrednost CK ≤ 5-kratna ZMN.

• Če simptomi izzvenijo in se vrednost CK povrne v normalno stanje, se lahko znova uvede zdravljenje z zdravilom Amlodipin/atorvastatin Lek v najmanjšem odmerku in ob natančnem nadzoru.

• Če se pojavi klinično pomembno zvišanje vrednosti CK (> 10-kratna ZNM), če je diagnosticirana rabdomioliza, ali če obstaja sum nanjo, je treba uporabo zdravila Amlodipin/atorvastatin Lek prekiniti.

• Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin-kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili

Tako kot pri drugih zdravilih iz skupine statinov, se tveganje za rabdomiolizo poveča, če je zdravilo Amlodipin/atorvastatin Lek uporabljeno sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kakršna so močni zaviralci encima CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol in zaviralci proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, tipranavirjem/ritonavirjem itd). Tveganje za miopatijo lahko poveča tudi sočasna uporaba gemfibrozila in drugih fibratov, eritromicina, niacina, protivirusnih zdravil proti hepatitisu C (boceprevir, telaprevir, elbasvir in grazoprevir), ezetimiba ali kolhicina. Če je mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili razmisliti o drugih zdravilih (pri katerih ni medsebojnih delovanj).

Če je sočasna uporaba teh zdravil z atorvastatinom nujna, je treba natančno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja. Kadar bolniki prejemajo zdravila, ki povečujejo koncentracijo atorvastatina v plazmi, se priporoča manjši največji odmerek atorvastatina. Poleg tega je treba pri močnih zaviralcih encima CYP3A4 razmisliti o manjšem začetnem odmerku atorvastatina, priporočljivo pa je tudi ustrezno klinično spremljanje bolnikov (glejte poglavje 4.5).

Atorvastatin se ne sme dajati skupaj s fusidno kislino za sistemsko uporabo ali manj kot 7 dni od prenehanja zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, pri katerih zdravnik meni, da je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba v času trajanja zdravljenja s fusidno kislino zdravljenje s statini prekiniti. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statinov, so poročali o rabdomiolizi (vključno s smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba svetovati, da takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo simptomi mišične oslabelosti, bolečine v mišicah, ali občutljivosti mišic.

Zdravljenje s statini se lahko znova začne sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno dolgotrajno sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. pri zdravljenju hudih okužb, je treba potrebo po sočasni uporabi zdravila Amlodipin/atorvastatin Lek in fusidne kisline pretehtati pri vsakem primeru posebej, zdravljenje pa izvajati pod strogim zdravniškim nadzorom.

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov so bili opisani izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Med značilnimi znaki, ki se lahko pojavijo, so dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč, je treba ukiniti zdravljenje s statinom.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da statini kot skupina zdravil povečajo koncentracijo glukoze v krvi in pri nekaterih bolnikih z visokim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni v prihodnosti povzročijo tako stopnjo hiperglikemije, da je pri njih potrebno enako formalno zdravljenje kot pri sladkorni bolezni. Vendar to tveganje ni razlog za prenehanje zdravljenja s statini, saj zmanjšanje vaskularnega tveganja pri uporabi statinov odtehta omenjeno tveganje. Pri bolnikih s tveganjem (vrednost glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povečana koncentracija trigliceridov, hipertenzija) je potrebno klinično in biokemično spremljanje v skladu z nacionalnimi smernicami.

Zdravilo Amlodipin/atorvastatin Lek vsebuje natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni

„brez natrija“.

Podatki študije o medsebojnem delovanju zdravil, v kateri so pri zdravih preiskovancih proučevali 10 mg amlodipina in 80 mg atorvastatina, so pokazali 18-odstotno povečanje AUC atorvastatina. Sočasna uporaba večkratnih 10-miligramskih odmerkov amlodipina z 80 mg atorvastatina ni povzročila pomembne spremembe farmakokinetičnih parametrov atorvastatina v stanju dinamičnega ravnovesja.

Študije medsebojnega delovanja med fiksno kombinacijo amlodipina in atorvastatina ter drugimi zdravili niso bile izvedene, opravljene pa so bile študije z amlodipinom in atorvastatinom posamezno, kot je opisano spodaj:

Interakcije, povezane z amlodipinom

Vplivi amlodipina na druga zdravila

Zaviralci mehanistične tarče rapamicina (mTOR)

Zaviralci mTOR, kot so sirolimus, temsirolimus in everolimus, so substrati CYP3A. Amlodipin je šibek zaviralec CYP3A. Ob sočasni uporabi zaviralcev mTOR lahko amlodipin poveča izpostavljenost zaviralcem mTOR.

Zaviralci encima CYP3A4

Sočasna uporaba amlodipina z močnimi ali zmernimi zaviralci encima CYP3A4 (zaviralci proteaze, azolski antimikotiki, makrolidi, kot sta eritromicin ali klaritromicin, verapamil ali diltiazem) lahko povzroči pomembno povečanje izpostavljenosti amlodipinu. Klinične posledice teh farmakokinetičnih sprememb so lahko izrazitejše pri starejših. Morda bo potrebno klinično spremljanje in prilagoditev odmerka.

Induktorji encima CYP3A4

Ob sočasnem dajanju znanih induktorjev encima CYP3A4 se plazemska koncentracija amlodipina lahko spreminja. Zato je med zdravljenjem in po sočasnem zdravljenju, zlasti z močnimi induktorji encima CYP3A4 (npr. rifampicin, šentjanževka), treba spremljati krvni tlak in razmisliti o prilagoditvi odmerka.

Sočasna uporaba amlodipina in grenivke ali grenivkinega soka ni priporočljiva, saj se pri nekaterih bolnikih lahko poveča biološka uporabnost in s tem okrepi učinek na znižanje krvnega tlaka.

Dantrolen (infuzija)

Po dajanju verapamila in intravenske infuzije dantrolena so pri živalih opazili ventrikularno fibrilacijo in srčnožilni kolaps s smrtnim izidom, v povezavi s hiperkaliemijo. Zaradi nevarnosti pojava hiperkaliemije se je priporočljivo izogibati sočasni uporabi zaviralcev kalcijevih kanalčkov, kakršen je amlodipin, pri bolnikih, ki so dovzetni za maligno hipertermijo in pri zdravljenju maligne hipertermije.

Vplivi amlodipina na druga zdravila

Učinki amlodipina na znižanje krvnega tlaka prispevajo k učinkom drugih antihipertenzivov na znižanje krvnega tlaka.

Takrolimus

Obstaja tveganje za zvišanje ravni takrolimusa v krvi ob sočasni uporabi amlodipina, vendar famakokinetični mehanizem tega medsebojnega delovanja ni popolnoma jasen. Ob uporabi amlodipina pri bolnikih, ki se zdravijo s takrolimusom, je treba, v izogib toksičnim učinkom takrolimusa, spremljati njegovo raven v krvi in po potrebi prilagoditi njegov odmerek.

Ciklosporin

Študij medsebojnega delovanja s ciklosporinom in amlodipinom pri zdravih prostovoljcih ali drugih populacijah niso izvedli, razen pri bolnikih z ledvičnim presadkom, pri katerih so opazili spremenljiva povečanja najnižje koncentracije ciklosporina (za povprečno 0 % - 40 %). Pri bolnikih z ledvičnim presadkom, ki prejemajo amlodipin, je treba razmisliti o spremljanju ravni ciklosporina in zmanjšanju odmerka ciklosporina, če je to potrebno.

Simvastatin

Sočasna uporaba večkratnih odmerkov 10 mg amlodipina z 80 mg simvastatina je povzročila 77- odstotno povečanje izpostavljenosti simvastatinu v primerjavi s samim simvastatinom. Pri bolnikih, ki jemljejo amlodipin, je potrebno zmanjšati odmerek simvastatina na 20 mg na dan.

V kliničnih študijah medsebojnega delovanja amlodipin ni vplival na farmakokinetiko atorvastatina, digoksina ali varfarina.

Interakcije, povezane z atorvastatinom

Številni mehanizmi lahko prispevajo k potencialnim interakcijam z zaviralci HMG Co-A reduktaze. Zdravila ali zeliščni pripravki, ki zavirajo določene encime (npr. CYP3A4) in/ali poti preko prenašalcev (npr. OATP1B), lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi in lahko privedejo do povečanega tveganja za miopatijo/rabdomiolizo.

Pri predpisovanju preglejte informacije o vseh sočasno uporabljenih zdravilih, da pridobite nadaljnje informacije o njihovih morebitnih interakcijah z atorvastatinom in/ali morebitnih spremembah encimov ali prenašalcev ter o možnih prilagoditvah odmerkov in režimov.

Učinek sočasno uporabljanih zdravil na atorvastatin

Atorvastatin se presnavlja preko citokroma P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat za jetrne prenašalce, organski anionski prenašalni polipeptid 1B1 (OATP1B1 – organic anion-transporting polypeptide 1B1) in 1B3 (OATP1B3). Presnovki atorvastatina so substrati za OATP1B1. Ugotovili so tudi, da je atorvastatin substrat za beljakovino odpornosti proti več zdravilom 1 (MDR1 – multi-drug resistance protein 1) in beljakovino odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein), kar lahko omejuje črevesno absorpcijo atorvastatina in njegovo izločanje z žolčem (poglavje 5.2). Sočasna uporaba z zaviralci CYP3A4 ali zaviralci prenašalnih beljakovin lahko povzroči povečano koncentracijo atorvastatina v plazmi in povečano tveganje za miopatijo. Tveganje se lahko poveča tudi ob sočasni uporabi atorvastatina in drugih zdravil, ki lahko povzročijo miopatijo, kot so fibrati in ezetimib (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP3A4

Ugotovili so, da močni zaviralci CYP3A4 vodijo do opazno povečane koncentracije atorvastatina (za natančnejše informacije glejte preglednico 1 spodaj). Sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, nekatera protivirusna zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju HCV (npr. elbasvir/grazoprevir), in zaviralci proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem itd.) se je treba, če je mogoče, izogniti. V primerih, ko se sočasni uporabi teh zdravil z atorvastatinom ne moremo izogniti, je treba uporabiti manjši začetni in manjši največji odmerek atorvastatina. Priporočljivo je, da takšne bolnike ustrezno klinično spremljamo (glejte preglednico 1).

Zmerni zaviralci CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povečajo plazemsko koncentracijo atorvastatina (glejte preglednico 1). Ob sočasni uporabi eritromicina in statinov so opazili povečano tveganje za pojav miopatije. Študij medsebojnega delovanja, s katerimi bi ocenili učinke amiodarona ali verapamila na atorvastatin, niso opravili. Znano je, da sta amiodaron in verapamil zaviralca CYP3A4 in njuna sočasna uporaba z atorvastatinom lahko povzroči povečano izpostavljenost atorvastatinu. Zaradi tega je ob sočasni uporabi zmernih zaviralcev CYP3A4 treba razmisliti o manjšem največjem odmerku atorvastatina, priporoča pa se tudi ustrezno klinično spremljanje bolnikov. Po uvedbi zdravljenja ali ob prilagajanju odmerka zaviralca se priporoča ustrezno klinično spremljanje bolnikov.

Zaviralci proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein) Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci BCRP (npr. elbasvir in grazoprevir) lahko povzroči zvišanje koncentracij atorvastatina v plazmi in tveganje za miopatijo; zato je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka atorvastatina glede na predpisani odmerek. Sočasna uporaba elbasvirja in grazoprevirja z

atorvastatinom poveča koncentracije atorvastatina v plazmi 1,9-krat (glejte preglednico 1); zato odmerek zdravila Amlodipin/atorvastatin Lek pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir, ne sme preseči 10/20 mg na dan (glejte poglavji 4.4).

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba atorvastatina z induktorji citokroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, šentjanževka) lahko v različni meri zmanjša koncentracijo atorvastatina v plazmi. Zaradi dvojnega mehanizma medsebojnega delovanja z rifampicinom (indukcija citokroma P450 3A in zaviranje jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1) je atorvastatin in rifampicin priporočljivo uporabiti hkrati, saj je uporaba atorvastatina po predhodni uporabi rifampicina povezana z bistvenim zmanjšanjem koncentracije atorvastatina v plazmi. Učinek rifampicina na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih ni znan, zato je treba ob sočasni uporabi učinkovitost zdravljenja pri bolnikih pozorno spremljati.

Zaviralci prenašalcev

Zaviralci prenašalnih beljakovin (npr. ciklosporin) lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte preglednico 1). Učinek zaviranja jetrnih privzemnih prenašalcev na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih ni znan. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je treba zmanjšati odmerek in klinično spremljati učinkovitost (glejte preglednico 1).

Gemfibrozil/fibrati

Uporaba fibratov samih je občasno povezana s hudimi težavami z mišicami, vključno z rabdomiolizo. Sočasna uporaba fibratov z atorvastatinom lahko zveča tveganje za nastanek teh težav.

Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek atorvastatina, ki še zagotavlja terapevtski cilj, in ustrezno spremljati bolnike (glejte poglavje 4.4).

Ezetimib

Uporaba ezetimiba samega je povezana s hudimi težavami z mišicami, vključno z rabdomiolizo. Zato se lahko med sočasno uporabo ezetimiba in atorvastatina poveča tveganje za nastanek teh težav.

Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje takih bolnikov.

Holestipol

Če so holestipol uporabili sočasno z atorvastatinom, so bile koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov manjše (za približno 25 %). Vendar pa je bil učinek na lipide večji, če sta bila atorvastatin in holestipol uporabljena skupaj, kot če je bilo vsako zdravilo uporabljeno posebej.

Fusidna kislina

Pri sočasni uporabi fusidne kisline za sistemsko uporabo in statinov je lahko povečano tveganje za pojav miopatije, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamično ali farmakokinetično interakcijo, ali obe) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o rabdomiolizi (vključno s smrtnimi primeri).

Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba v času trajanja zdravljenja s fusidno kislino zdravljenje s statini prekiniti. Glejte tudi poglavje 4.4.

Kolhicin

Čeprav študij medsebojnega delovanja atorvastatina in kolhicina niso bile izvedene, so pri sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina poročali o primerih miopatije. Ob sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina je potrebna previdnost.

Boceprevir

Pri sočasni uporabi z boceprevirjem se je izpostavljenost atorvastatinu povečala. Kadar je potrebna sočasna uporaba z zdravilom Amlodipin/atorvastatin Lek, je treba razmisliti o uvedbi zdravljenja z najmanjšim možnim odmerkom zdravila Amlodipin/atorvastatin Lek in titraciji do želenega kliničnega učinka, ob hkratnem spremljanju zaradi varnosti. Pri tem dnevni odmerek ne sme preseči 10/20 mg.

Pri bolnikih, ki trenutno jemljejo zdravilo Amlodipin/atorvastatin Lek, odmerek zdravila Amlodipin/atorvastatin Lek med sočasno uporabo boceprevirja ne sme preseči 10/20 mg na dan.

Učinek atorvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Digoksin

Med sočasno uporabo večkratnih odmerkov digoksina in 10 mg atorvastatina se je koncentracija digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja rahlo povečala. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.

Peroralni kontraceptivi

Sočasna uporaba atorvastatina s peroralnimi kontraceptivi je zvečala koncentracijo noretindrona in etinilestradiola v plazmi.

Varfarin

V klinični študiji so bolniki poleg kronične terapije z varfarinom sočasno prejemali atorvastatin v odmerku 80 mg na dan, kar je povzročilo majhno skrajšanje protrombinskega časa (približno

1,7 sekund) v prvih 4 dneh jemanja; protrombinski čas se je povrnil v normalno stanje v 15 dneh uporabe atorvastatina. Kljub temu, da so poročali le o zelo redkih primerih klinično pomembnega medsebojnega delovanja z antikoagulanti, je treba pri bolnikih, ki prejemajo kumarinske antikoagulante, pred pričetkom in med samim zdravljenjem z atorvastatinom dovolj pogosto določati protrombinski čas, da zagotovimo, da ne prihaja do pomembnih sprememb protrombinskega časa. Ko zabeležimo stabilen protrombinski čas, ga lahko spremljamo v razmikih, ki jih po navadi priporočajo za bolnike, ki prejemajo kumarinske antikoagulante. Če se odmerek atorvastatina spremeni ali se zdravljenje z atorvastatinom prekine, je treba postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki niso prejemali antikoagulantov, zdravljenje z atorvastatinom ni bilo povezano s krvavitvami ali s spremembami protrombinskega časa.

Zaviralci prenašalcev

Zaviralci prenašalnih beljakovin (npr. ciklosporin, letermovir) lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte preglednico 1). Učinek zaviranja jetrnih privzemnih prenašalcev na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih ni znan. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je priporočljivo zmanjšati odmerek in klinično spremljati učinkovitost (glejte preglednico 1).

Uporaba atorvastatina ni priporočljiva pri bolnikih, ki jemljejo letermovir sočasno s ciklosporinom (glejte poglavje 4.4).

Preglednica 1: Učinek sočasno uporabljanih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina

& Podatki, podani kot x-kratna sprememba, predstavljajo enostavno razmerje med sočasno uporabo in uporabo samega atorvastatina (tj. 1-kratno = ni spremembe). Podatki, podani kot % spremembe, predstavljajo % razliko v primerjavi z uporabo samega atorvastatina (tj. 0 % = ni spremembe).

# Glejte poglavji 4.5 za klinični pomen.

* Vsebuje eno ali več sestavin, ki zavirajo CYP3A4 in lahko povečajo plazemske koncentracije zdravil, ki jih presnavlja CYP3A4. Zaužitje enega 240 ml kozarca grenivkinega soka je zmanjšalo AUC aktivnega ortohidroksi presnovka za 20,4 %. Velike količine grenivkinega soka (več kot 1,2 l na dan, 5 dni) so zvečale AUC atorvastatina za 2,5-krat in AUC aktivnih presnovkov (atorvastatin in presnovki).

^ Skupna ekvivalentna aktivnost atorvastatina.

** Razmerje temelji na enkratnem vzorcu, vzetem 8-16 h po odmerjanju. Povečanje je prikazano kot „↑“, zmanjšanje pa kot „↓“.

OD = enkrat na dan; SD = enkratni odmerek; BID = dvakrat na dan; TID = trikrat na dan; QID = štirikrat na dan

Preglednica 2: Učinek atorvastatina na farmakokinetiko zdravil, ki se uporabljajo sočasno

• noretindron 1 mg

• etinilestradiol 35 μg

& Predstavlja razmerje med zdravljenji (sočasno uporabljeno zdravilo in atorvastatin v primerjavi z samim atorvastatinom).

* Sočasna uporaba večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona ima malo ali nič zaznavnih učinkov na očistek fenazona.

Povečanje je prikazano kot „↑“, zmanjšanje pa kot „↓“.

OD = enkrat na dan; SD = enkratni odmerek; BID = dvakrat na dan

Zdravilo Amlodipin/atorvastatin Lek je med nosečnostjo in dojenjem kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati primerno kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.3).

Nosečnost

Varnost atorvastatina in amlodipina pri nosečnicah ni ugotovljena.

V študijah pri živalih so opazili škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja pri velikih odmerkih (glejte poglavje 5.3).

Atorvastatin je med nosečnostjo kontraindiciran (glejte poglavje 4.3). Na nosečnicah niso opravili nadzorovanih kliničnih preizkušanj z atorvastatinom. Poročali so o redkih primerih prirojenih hib po intrauterini izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG-CoA. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravljenje nosečnice z atorvastatinom lahko zmanjša fetalno koncentracijo mevalonata, ki je prekurzor v biosintezi holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces in običajno ima prenehanje zdravljenja s hipolipemičnimi zdravili med nosečnostjo malo vpliva na dolgoročno tveganje za pojav primarne hiperholesterolemije.

Nosečnice, ženske, ki poskušajo zanositi, ali ženske, ki sumijo, da so noseče, iz omenjenih razlogov zdravila Amlodipin/atorvastatin Lek ne smejo uporabljati. Zdravljenje z zdravilom Amlodipin/atorvastatin Lek je treba prekiniti med obdobjem nosečnosti oziroma do takrat, ko je ugotovljeno, da ženska ni noseča (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Amlodipin se izloča v materino mleko. Ocenjujejo, da je delež materinega odmerka, ki ga prejme otrok, v interkvartilnem razponu 3–7 %, najvišji delež pa je 15 %. Učinek amlodipine na dojene otroke ni znan.

Ni znano, ali se, atorvastatin ali njegovi presnovki izločajo v mleko pri človeku. Pri podganah je bila koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobna kot v mleku (glejte poglavje 5.3). Ženske, ki jemljejo zdravilo Amlodipin/atorvastatin Lek, zaradi možnosti pojava resnih neželenih učinkov ne smejo dojiti svojih dojenčkov (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

V študijah na živalih atorvastatin ni imel vpliva na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Pri nekaterih bolnikih, ki so jih zdravili z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemijskih spremembah v glavi semenčice. Klinični podatki o možnem učinku amlodipina na plodnost so nezadostni. V eni študiji pri podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost pri samcih (glejte poglavje 5.3).

Izvedena ni bila nobena študija, ki bi ugotavljala vpliv fiksne kombinacije amlodipina in atorvastatina na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Vendar je treba glede na farmakodinamične lastnosti amlodipina v zdravilu Amlodipin/atorvastatin Lek pri vožnji ali upravljanju strojev upoštevati možnost pojava omotice, glavobola, utrujenosti ali navzee (glejte poglavje 4.8).

Atorvastatin ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki, ki so jih opazili pri samostojni uporabi atorvastatina ali amlodipina, so lahko tudi neželeni učinki zdravila Amlodipin/atorvastatin Lek.

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali med zdravljenjem z amlodipinom, so somnolenca, omotica, glavobol, palpitacije, vročinski oblivi, bolečine v trebuhu, navzea, otekanje gležnjev, edem in utrujenost.

V zbirki podatkov s placebom nadzorovanega kliničnega preskušanja atorvastatina pri 16.066 bolnikih (8.755 jih je prejemalo atorvastatin, 7.311 pa placebo), ki so bili v povprečju zdravljeni 53 tednov, je zdravljenje zaradi neželenih učinkov prekinilo 5,2 % bolnikov, ki so prejemali atorvastatin, v primerjavi s 4 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Spodnja preglednica prikazuje profil neželenih učinkov atorvastatina in amlodipina na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj v obdobju trženja.

Ocenjena pogostnost učinkov je razvrščena po naslednji konvenciji: pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1000), zelo redki (<1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*Pri bolnikih, ki prejemajo atorvastatin, so tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA poročali o zvečanju vrednosti transaminaz v serumu. Te spremembe so bile običajno blage in prehodne in zaradi njih ni bilo treba prekiniti zdravljenja.

Klinično pomembno zvečanje vrednosti transaminaz v serumu (> 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti) se je pojavilo pri 0,8 % bolnikov, ki so prejemali atorvastatin. Ta zvečanja so bila odvisna od odmerka in reverzibilna pri vseh bolnikih.

**Zvečanje vrednosti kreatin-kinaze (CK) v serumu, večje od 3-kratne zgornje meje normalne vrednosti, se je pojavilo pri 2,5 % bolnikov, ki so prejemali atorvastatin, podobno kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA v kliničnih preskušanjih. Ravni, ki so 10-krat presegale zgornjo mejo normalnega razpona, so se pojavile pri 0,4 % bolnikov, ki so prejemali atorvastatin (glejte

poglavje 4.4).

Pri nekaterih statinih so poročali o naslednjih neželenih dogodkih:

• motnje pri spolnosti,

• depresija,

• izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4),

• sladkorna bolezen: pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m², zvečanje vrednosti trigliceridov, hipertenzija v anamnezi).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

O prevelikem odmerjanju zdravila Amlodipin/atorvastatin Lek pri ljudeh ni informacij.

Amlodipin

Izkušnje z namernim prevelikim odmerjanjem amlodipina pri človeku so omejene.

Razpoložljivi podatki kažejo, da bi hudo preveliko odmerjanje lahko povzročilo prekomerno periferno vazodilatacijo in morda refleksno tahikardijo. Poročali so o izraziti in verjetno dalj časa trajajoči sistemski hipotenziji, ki lahko privede do šoka s smrtnim izidom.

Zdravljenje:

Klinično pomembna hipotenzija zaradi prevelikega odmerjanja amlodipina zahteva aktivno kardiovaskularno podporo, vključno s pogostim spremljanjem srčne in dihalne funkcije, dvigom okončin ter spremljanjem prostornine tekočine v obtoku in količine izločenega urina.

Za obnovitev žilnega tonusa in krvnega tlaka lahko koristi vazokonstriktor, če ni kontraindikacij za njegovo uporabo. Pri odpravljanju učinkov blokade kalcijevih kanalčkov je lahko koristen intravenski kalcijev glukonat.

V nekaterih primerih je lahko koristno izpiranje želodca. Pri zdravih prostovoljcih so ugotovili, da uporaba aktivnega oglja do 2 uri po uporabi 10 mg amlodipina zmanjša stopnjo absorpcije amlodipina.

Ker je amlodipin v veliki meri vezan na beljakovine, dializa verjetno ne bi koristila.

Atorvastatin

Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje atorvastatina ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti simptomatsko in po potrebi uvesti podporne ukrepe. Izvajati je treba teste jetrne funkcije in spremljati ravni CK v serumu. Ker se atorvastatin v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno povečala njegov očistek.