Imatinib Laboratorios Liconsa 100 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Imatinib 100 mg
Zdravilo Imatinib Laboratorios Liconsa je indicirano za zdravljenje:
-
Pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano kronično mieloično levkemijo (KML; CML - chronic myeloid leukaemia), s prisotnim kromosomom Philadelphia (bcr-abl) (Ph+), pri katerih presaditev kostnega mozga kot zdravljenje prve izbire ne pride v poštev;
-
Pediatričnih bolnikov s Ph+ KML v kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom alfa, ali v pospešeni fazi ali blastni krizi;
-
Odraslih bolnikov s Ph+ KML v blastni krizi.
Učinek imatiniba na izid presaditve kostnega mozga ni raziskan.
Pri odraslih in pediatričnih bolnikih temelji učinkovitost imatiniba na celotni hematološki in citogenetični odzivnosti in preživetju brez napredovanja bolezni pri KML.
Zdravljenje mora začeti zdravnik, izkušen v zdravljenju bolnikov s hematološkimi malignimi boleznimi, kot je primerno.
Za odmerke 400 mg in več (glejte spodaj navedeno priporočeno odmerjanje) so na voljo 400 mg filmsko obložene tablete (niso deljive).
Predpisani odmerek mora bolnik vzeti peroralno z obrokom in velikim kozarcem vode, da se čim bolj
zmanjša tveganje draženja prebavil. Odmerke po 400 mg ali 600 mg je treba jemati enkrat na dan, medtem ko je treba dnevni odmerek 800 mg vzeti kot 400 mg dvakrat na dan, zjutraj in zvečer.
Bolnikom, ki ne morejo pogoltniti filmsko obloženih tablet, lahko tablete raztopimo v kozarcu vode. Predpisano število tablet je treba dati v primerno količino napitka (približno 50 ml za tableto po 100 mg, 150 ml za tableto po 300 mg in 200 ml za tableto po 400 mg) in premešati z žlico. Suspenzijo je treba zaužiti takoj, ko se tableta (tablete) popolnoma razkroji (razkrojijo).
Odmerjanje pri KML pri odraslih bolnikih
Priporočeni odmerek zdravila imatinib za odrasle bolnike v blastni krizi je 600 mg/dan. Blastno krizo opredeljuje ≥ 30 % blastov v krvi ali kostnem mozgu ali ekstramedularna bolezen, ki ni hepatosplenomegalija.
Trajanje zdravljenja: Učinek prekinitve zdravljenja po doseženem popolnem citogenetičnem odzivu ni raziskan.
Povečanje odmerka s 600 mg na največ 800 mg (odmerjanih po 400 mg dvakrat na dan) pri bolnikih v blastni krizi lahko pride v poštev, če bolnik nima hude neželene reakcije na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki nista povezani z levkemijo, v sledečih okoliščinah: odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega in/ali citogenetičnega odziva. Po povečanju odmerka je treba bolnike natančno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih reakcij.
Odmerjanje pri KML pri otrocih
Odmerjanje za otroke mora temeljiti na telesni površini (mg/m2). Za otroke s kronično fazo KML oziroma z napredovalimi fazami KML je priporočeni odmerek 340 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg). Zdravljenje lahko poteka v obliki enega samega dnevnega odmerka ali pa dnevni odmerek razdelimo na dva – enega zjutraj in enega zvečer. Priporočila za odmerjanje trenutno temeljijo na majhnem številu pediatričnih bolnikov (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Z zdravljenjem otrok, mlajših od 2 let, ni nobenih izkušenj.
Povečanje odmerka s 340 mg/m2 na dan na 570 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg) pride v poštev pri otrocih, ki nimajo hudih neželenih učinkov povezanih z zdravilom in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki nista povezani z levkemijo, in sicer v sledečih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadarkoli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega ali citogenetičnega odziva ali obojega. Po povečanju odmerka je treba bolnike natančno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih učinkov.
Prilagoditev odmerjanja zaradi neželenih učinkov
Nehematološke neželene reakcije
Če med uporabo imatiniba nastopi huda nehematološka neželena reakcija, je treba zdravljenje prekiniti, dokler reakcija ne izzveni. Nato se lahko zdravljenje spet začne po ustrezni shemi, odvisni od začetne resnosti reakcije.
Če pride do zvišanja vrednosti bilirubina na > 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, specifično za ustanovo (IULN - institutional upper limit of normal), ali zvišanja vrednosti jetrnih aminotransferaz na > 5-kratno IULN, je treba zdravljenje z imatinibom prekiniti, dokler se koncentracija bilirubina ne vrne na < 1,5 kratno IULN oziroma koncentracija aminotransferaz na < 2,5-kratno IULN. Nato se lahko zdravljenje z
imatinibom nadaljuje z zmanjšanim dnevnim odmerkom.
Pri odraslih je treba zmanjšati odmerek s 600 mg na 400 mg ali z 800 mg na 600 mg, pri otrocih pa s 340 mg/m2/dan na 260 mg/m2/dan.
Hematološke neželene reakcije
Pri hudi nevtropeniji in trombocitopeniji je priporočljivo zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja, kot kaže spodnja preglednica.
Prilagajanje odmerkov zaradi nevtropenije in trombocitopenije:
| Terapevtska indikacija | Toksičnost z nevtropenijoin trombocitopenijo | Sprememba odmerjanja |
| Kronična faza KML pri pediatričnih bolnikih (ob odmerku 340 mg/m2) | ANC < 1,0 x 109/lin/ali koncentracija trombocitov < 50 x 109/l | 1,5 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.odmerkom 260 mg/m2. |
| Blastna kriza pri odraslih (začetni odmerek 600 mg) | aANC < 0,5 x 109/lin/ali koncentracija trombocitov < 10 x 109/l | |
| Pospešena faza KML in blastna kriza pri pediatričnih bolnikih (začetni odmerek 340 mg/m2) | aANC < 0,5 x 109/lin/ali koncentracija trombocitov < 10 x 109/l | mg/m2. |
| ANC = absolutno število nevtrofilcev (absolute neutrophil count)a do katere pride po najmanj 1 mesecu zdravljenja | ||
-
Prekinite zdravljenje z imatinibom, dokler ni ANC ≥
-
Spet začnite zdravljenje z imatinibom s prejšnjim odmerkom (t.j. tistim pred nastopom hudega neželenega učinka).
-
Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov < 50 x 109/l ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet začnite zdravljenje z imatinibom z zmanjšanim
-
Preverite, ali je citopenija povezana z levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega mozga).
-
Če citopenija ni povezana z levkemijo, zmanjšajte odmerek imatiniba na 400 mg.
-
Če citopenija traja 2 tedna, odmerek nadalje zmanjšajte na 300 mg.
-
Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje z imatinibom, dokler ni ANC ≥ 1 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 20 x 109/l, nato spet začnite zdravljenje z odmerkom 300 mg.
-
Preverite, ali je citopenija povezana z levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega mozga).
-
Če citopenija ni povezana z levkemijo, zmanjšajte odmerek imatiniba na 260 mg/m2.
-
Če citopenija traja 2 tedna, odmerek nadalje zmanjšajte na 200 mg/m2.
-
Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje z imatinibom, dokler ni ANC ≥ 1 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 20 x 109/l, nato spet začnite zdravljenje z odmerkom 200
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija: Izkušenj pri otrocih s KML, mlajših od 2 let, ni (glejte poglavje 5.1).
Insuficienca jeter: Imatinib se presnavlja predvsem v jetrih. Bolniki z blago, zmerno ali hudo disfunkcijo jeter naj prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Če bolnik odmerka ne prenaša, ga je mogoče zmanjšati (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).
Razvrstitev disfunkcije jeter:
| Disfunkcija jeter | Testi jetrnih funkcij |
| blaga | celotni bilirubin: = 1,5 IULNAST: > IULN (lahko je normalna ali < IULN, če je celotni bilirubin > IULN) |
| zmerna | celotni bilirubin: > 1,5–3,0 IULN AST: kakršnakoli |
| huda | celotni bilirubin: > 3–10 IULN AST: kakršnakoli |
IULN = zgornja meja normalnih vrednosti, specifična za ustanovo AST = aspartat-aminotransferaza
Insuficienca ledvic: Bolniki s poslabšanim delovanjem ledvic ali bolniki na dializi naj za začetni odmerek prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Vendar pri teh bolnikih priporočamo previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro. Če bolnik odmerek dobro prenaša, ga je mogoče v primeru nezadostnega učinka povečati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Starejši bolniki: Farmakokinetike imatiniba pri starejših osebah niso posebej proučili. Pri odraslih bolnikih v kliničnih preskušanjih, v katerih je bilo več kot 20 % bolnikov starih 65 let ali več, ni bilo pomembnih farmakokinetičnih razlik, povezanih s starostjo. Pri starejših osebah niso potrebna posebna priporočila glede odmerjanja.
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Ob sočasni uporabi imatiniba z drugimi zdravili obstaja možnost njihovega medsebojnega delovanja. Previdnost je potrebna pri uporabi imatiniba z zaviralci proteaze, azolnimi antimikotiki, določenimi makrolidi (glejte poglavje 4.5), s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom, kinidinom) ali z varfarinom in drugimi derivati kumarina (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba imatiniba in zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ali Hypericum perforatum, znan tudi kot šentjanževka), lahko pomembno zmanjša izpostavljenost imatinibu, kar potencialno poveča tveganje za neuspešnost zdravljenja. Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba izogibati (glejte poglavje 4.5).
Hipotiroidizem
Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z imatinibom prejemali nadomestno zdravljenje z levotiroksinom po tiroidektomiji, so poročali o kliničnih primerih hipotiroidizma (glejte poglavje 4.5). Pri takih bolnikih je treba skrbno spremljati vrednosti tiroideo stimulirajočega hormona (TSH).
Hepatotoksičnost
Presnova imatiniba poteka predvsem v jetrih in le 13 % se ga izloči skozi ledvice. Pri bolnikih z disfunkcijo jeter (blago, zmerno ali hudo) je treba skrbno spremljati periferno krvno sliko in vrednosti jetrnih encimov (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).
Pri uporabi imatiniba so opažali primere poškodb jeter, vključno z odpovedjo in nekrozo jeter. Pri uporabi imatiniba v kombinaciji z visokoodmernimi kemoterapevtskimi režimi so ugotavljali zvečanje obsega hudih neželenih učinkov na jetrih. Kadar se imatinib uporablja v kombinaciji s kemoterapevtskimi režimi, pri katerih je znana povezava s poslabšanjem delovanja jeter, je treba skrbno spremljati delovanje jeter (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Retenca tekočine
Pri približno 2,5 % bolnikov z na novo diagnosticirano KML, ki so jemali imatinib, so poročali o pojavu hude retence tekočine (plevralni izliv, edemi, pljučni edem, ascites, površinski edem). Bolnike je zato zelo priporočljivo redno tehtati. Nepričakovano hitro naraščanje telesne mase je treba skrbno raziskati in izvajati ustrezne podporne in terapevtske ukrepe, če je potrebno. V kliničnih preskušanjih so bili ti učinki pogostejši pri starejših osebah in pri bolnikih z anamnezo bolezni srca. Pri bolnikih s poslabšanim delovanjem srca je zato potrebna previdnost.
Srčni bolniki
Srčne bolnike, bolnike z dejavniki tveganja za srčno popuščanje ali bolnike z anamnezo ledvične odpovedi je potrebno skrbno opazovati. Bolnika z znaki ali simptomi, ki kažejo na srčno popuščanje ali odpoved ledvic, je treba pregledati in zdraviti.
Pri bolnikih s hipereozinofilnim sindromom (HES) in boleznijo srca je v posameznih primerih, v povezavi z uvedbo zdravljenja z imatinibom, prišlo do kardiogenega šoka/disfunkcije levega prekata. Stanje je opisano kot reverzibilno ob uporabi steroidov s sistemskim delovanjem, podpori krvnemu obtoku in začasni odtegnitvi imatiniba. Ker so občasno poročali o s srcem povezanih neželenih dogodkih z imatinibom, je treba pri populaciji bolnikov s HES/kronično eozinofilno levkemijo (CEL - chronic eosinophilic leukaemia) pred uvedbo zdravljenja pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem.
Mielodisplastične/mieloproliferativne bolezni s preureditvijo gena za receptor za rastni faktor iz trombocitov (PDGFR - platelet derived growth factor receptor) so lahko povezane z velikimi koncentracijami eozinofilcev. Zato je pri bolnikih s HES/CEL in bolnikih z velikimi koncentracijami eozinofilcev v povezavi z mielodisplastičnimi/mieloproliferativnimi boleznimi (MDS/MPD - myelodysplastic/myeloproliferative diseases) pred uporabo imatiniba potrebno razmisliti o pregledu pri specialistu kardiologu, izvedbi ehokardiograma in določitvi serumskega troponina. V primeru nenormalnega izvida katere od teh preiskav je potrebno razmisliti o kontrolnem pregledu pri kardiologu in sočasni profilaktični uporabi steroidov s sistemskim delovanjem (1-2 mg/kg).
Gastrointestinalne krvavitve
V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST so poročali tako o gastrointestinalnih kot o intratumorskih krvavitvah (glejte poglavje 4.8). Na podlagi razpoložljivih podatkov niso ugotovili nikakršnih predispozicijskih dejavnikov (na primer velikost tumorja, lokacija tumorja, motnje koagulacije), ki bi pri bolnikih z GIST povečali tveganje katere od teh dveh vrst krvavitev. Ker sta povečana vaskularnost in nagnjenje h krvavitvam del narave in kliničnega poteka GIST, je treba pri vseh bolnikih uporabiti standardne prakse in postopke za spremljanje in zdravljenje krvavitev.
Sindrom tumorske lize
Zaradi možnosti, da pride do sindroma tumorske lize (TLS - tumour lysis syndrome), je pred začetkom zdravljenja z imatinibom priporočeno odpraviti klinično pomembno dehidriranost in povečano koncentracijo sečne kisline (glejte poglavje 4.8).
Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli zaviralce tirozinske kinaze BCR-ABL. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.
Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Imatinib Laboratorios Liconsa testirati glede okužbe z virusom hepatitisa B. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem test glede okužbe z virusom hepatitisa B izkaže za pozitivnega, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih virusa hepatitisa B, pri katerih je potrebno zdravljenje z zdravilom Imatinib Laboratorios Liconsa, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati pojav znakov in simptomov aktivne okužbe z virusom hepatitisa B (glej poglavje 4.8).
Laboratorijske preiskave
Med zdravljenjem z imatinibom je treba redno opravljati kompletne hemograme. Zdravljenje bolnikov s KML z imatinibom je povezano z nevtropenijo ali s trombocitopenijo. Vendar je pojavljanje teh citopenij verjetno v zvezi s stadijem bolezni, ki jo zdravimo. Pogostejše so pri bolnikih s pospešeno fazo KML ali blastno krizo kot pri bolnikih s kronično fazo KML. Zdravljenje z imatinibom lahko prekinemo ali odmerek zmanjšamo, kot je priporočeno v poglavju 4.2.
Pri bolnikih, ki dobivajo imatinib, je treba redno spremljati delovanje jeter (vrednosti aminotransferaz, bilirubina, alkalne fosfataze).
Kaže, da je pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, verjetno zato, ker je pri teh bolnikih zvišana vrednost alfa kislega glikoproteina (AGP - alpha-acid glycoprotein) v plazmi, proteina, ki veže imatinib. Bolniki z okvaro ledvic naj prejmejo najmanjši priporočeni začetni odmerek. Pri zdravljenju bolnikov s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Dolgotrajno zdravljenje z imatinibom lahko povzroči klinično pomembno zmanjšanje ledvične funkcije. Zato je treba pred začetkom in vsak mesec zdravljenja z imatinibom preveriti delovanje ledvic (vključno s hitrostjo glomerulne filtracije), še posebej pozorno pa je treba spremljati bolnike, ki kažejo notranje in zunanje dejavnike tveganja za ledvično disfunkcijo, vključno s sočasno uporabo zdravil, ki vplivajo na HGF, na primer diuretikov, zaviralcev ACE, blokatorjev angiotenzinskih receptorjev in nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID).
Pediatrična populacija
Pri otrocih in mladostnikih pred puberteto, ki so prejemali imatinib, so poročali o posameznih primerih zaostajanja v rasti. Dolgoročni učinki na rast pri dolgotrajni uporabi imatiniba pri otrocih niso znani. Zato je pri otrocih, ki prejemajo imatinib, priporočeno natančno spremljanje njihove rasti (glejte poglavje 4.8).
Učinkovine, ki lahko zvečajo plazemske koncentracije imatiniba:
Snovi, ki zavirajo aktivnost izoencima CYP3A4 citokroma P450 (na primer zaviralci proteaze, kot so indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotiki vključno s ketokonazolom, itrokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom; določeni makrolidi, kot so eritromicin, klaritromicin in telitromicin), bi lahko zmanjševale presnovo in zvečevale koncentracije imatiniba. Pri zdravih osebah se je izpostavljenost imatinibu značilno povečala (povprečna Cmax in AUC imatiniba sta se povečali za 26 % oziroma 40 %), kadar je bil uporabljen z enkratnim odmerkom ketokonazola (zaviralec CYP3A4). Pri uporabi imatiniba z zaviralci skupine CYP3A4 je potrebna previdnost.
Učinkovine, ki lahko zmanjšajo plazemske koncentracije imatiniba:
Snovi, ki inducirajo aktivnost CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ali Hypericum perforatum, znan tudi pod imenom šentjanževka), lahko znatno zmanjšajo izpostavljenost imatinibu in s tem potencialno povečajo tveganje za neuspešnost zdravljenja. Predzdravljenje z večkratnimi odmerki rifampicina 600 mg, ki jim je sledil en 400-miligramski odmerek imatiniba, je povzročilo zmanjšanje Cmax oziroma AUC(0-∞) za vsaj 54 % oziroma 74 % zadevnih vrednosti brez zdravljenja z rifampicinom. Podobne rezultate so opažali pri bolnikih z malignim gliomom, ki so jih zdravili z imatinibom, sočasno pa so jemali tudi antiepileptična zdravila, ki inducirajo encime (EIAEDs - enzyme-inducing anti-epileptic drugs). Taka zdravila so karbamazepin, okskarbazepin in fenitoin. Pri teh bolnikih se je AUC imatiniba v plazmi zmanjšala za 73 % v primerjavi z bolniki, ki niso jemali antiepileptičnih zdravil, ki inducirajo encime. Sočasni uporabi rifampicina ali drugih močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba se je treba izogibati.
Učinkovine, katerih plazemske koncentracije lahko imatinib spremeniImatinib povečuje povprečno Cmax in AUC simvastatina (substrat CYP3A4) 2-krat oziroma 3,5-krat, kar kaže na to, da imatinib zavira CYP3A4. Zato je pri uporabi imatiniba skupaj s substrati CYP3A4 z ozko terapevtsko širino (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom in kinidinom) priporočljiva previdnost. Imatinib lahko zveča plazemske koncentracije drugih zdravil, ki jih presnavlja CYP3A4 (na primer triazolo-benzodiazepinov, dihidropiridinskih zaviralcev kalcijevih kanalčkov, nekaterih zaviralcev reduktaze HMG-CoA, tj. statinov, itd.).
Zaradi znanega povečanega tveganja za krvavitve v povezavi z uporabo imatiniba (na primer hemoragija), naj bolniki, pri katerih je potrebna antikoagulantna terapija, dobivajo nizkomolekularni ali standardni heparin namesto kumarinskih derivatov, kot je varfarin.
In vitro imatinib zavira aktivnost izoencima CYP2D6 citokroma P450 pri koncentracijah, ki so podobne tistim, ki vplivajo na aktivnost CYP3A4. Imatinib je v odmerku 400 mg dvakrat na dan zaviral presnovo metoprolola s CYP2D6, tako da sta se Cmax in AUC metoprolola povečali za približno 23 % (90 % IZ [1,16-1,30]). Kaže, da pri sočasni uporabi imatiniba s substrati CYP2D6 prilagajanje odmerkov ni potrebno, vendar pa je potrebna previdnost pri substratih CYP2D6 z ozkim terapevtskim oknom, kot je metoprolol. Pri bolnikih, ki se zdravijo z metoprololom, je treba razmisliti o kliničnem spremljanju.
In vitro imatinib zavira paracetamol O-glukuronidacijo z vrednostjo Ki 58,5 mikromolov/l. Tega zaviranja po uporabi imatiniba v odmerku 400 mg in paracetamola v odmerku 1000 mg in vivo niso opažali. Večjih odmerkov imatiniba in paracetamola niso proučevali. Zato je pri sočasni uporabi velikih odmerkov imatiniba in paracetamola potrebna previdnost.
Pri bolnikih, ki so po tiroidektomiji prejemali levotiroksin, je lahko ob sočasni uporabi imatiniba izpostavljenost levotiroksinu v plazmi zmanjšana (glejte poglavje 4.4). Vendar pa trenutno mehanizem opažene interakcije ni znan. Zato je pri bolnikih po tireodektomiji, ki prejemajo levotiroksin in imatinib,
potrebna previdnost.
Kljub temu, da klinične izkušnje, s sočasno uporabo imatiniba in kemoterapije pri bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ ALL - Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia), obstajajo (glejte poglavje 5.1), pa interakcije med imatinibom in posameznimi kemoterapevtskimi režimi niso dobro opredeljene. Lahko pride do večje izraženosti neželenih učinkov imatiniba, kot so toksičnost za jetra, mielosupresija ali drugi. Poročali so, da bi bila lahko sočasna uporaba L-asparaginaze povezana z bolj izraženo toksičnostjo za jetra (glejte poglavje 4.8). Zato je pri uporabi imatiniba v kombinaciji potrebna posebna previdnost.
Ženske v rodni dobi
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem uporabljajo učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi imatiniba pri nosečnicah je malo. Vendar so študije na živalih pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3), možno tveganje za plod pa ni znano. Imatiniba ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če je nujno potrebno. Če se uporablja med nosečnostjo, je treba bolnico poučiti o možnih nevarnostih za plod.
Dojenje
Podatkov o prehajanju imatiniba v materino mleko pri človeku ni veliko. Študiji pri dveh doječih materah sta pokazali, da se tako imatinib kot njegov aktivni presnovek pri človeku lahko izločata v materino mleko. Pri proučevanju prehajanja pri eni doječi materi so za imatinib določili razmerje med koncentracijama v mleku in plazmi 0,5, za njegov presnovek pa 0,9, kar kaže, da se presnovek v večji meri izloča v materinem mleku kot imatinib. Pri seštevku koncentracij imatiniba in njegovega presnovka, je pri največji zaužiti količini materinega mleka na dan, mogoče pričakoviti nizko skupno izpostavljenost dojenčka zdravilu in presnovku (~10 % terapevtskega odmerka). Vendar učinki izpostavljenosti dojenčka majhnim odmerkom imatiniba niso znani, zato ženske, ki jemljejo imatinib, ne smejo dojiti.
Plodnost
Predklinične študje niso pokazale vpliva na plodnost pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje 5.3). Pri ljudeh niso opravili študij z bolniki, ki bi prejemali imatinib, z namenom preučitve vpliva zdravila na plodnost in na gametogenezo. Bolniki, ki jih skrbi glede njihove plodnosti v času zdravljenja z imatinibom, naj se posvetujejo s svojim zdravnikom.
Bolnikom je treba razložiti, da lahko med zdravljenjem z imatinibom doživijo neželene učinke, na primer omotičnost, zamegljen vid ali somnolenco. Zato je treba bolnikom, ki vozijo avto ali upravljajo s stroji, priporočiti previdnost.
Povzetek profila varnosti
Bolniki z napredovalimi stadiji malignih bolezni imajo lahko številna sočasna medicinska stanja, ki lahko zakrijejo in ovirajo oceno vzročnosti neželenih reakcij zaradi različnih simptomov, povezanih z osnovno boleznijo, njenim napredovanjem in sočasnim dajanjem številnih zdravil.
V kliničnih preskušanjih pri KML so prekinitev dajanja zdravila zaradi neželenih reakcij, povezanih z
zdravilom, zabeležili pri 2,4 % na novo diagnosticiranih bolnikov, 4 % bolnikov v pozni kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom, 4 % bolnikov v pospešeni fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom in 5 % bolnikov v blastni krizi po neuspelem zdravljenju z interferonom. Pri GIST so preskušano zdravilo ukinili zaradi neželenih reakcij, povezanih z zdravilom, pri 4 % bolnikov.
Neželene reakcije so bile podobne pri vseh indikacijah, z dvema izjemama. Pri bolnikih s KML je bila izrazitejša mielosupresija kot pri bolnikih z GIST, kar je verjetno posledica osnovne bolezni. V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST je imelo 7 (5 %) bolnikov gastrointestinalne krvavitve CTC stopnje 3/4 (3 bolniki), intratumorske krvavitve (3 bolniki) ali obe vrsti krvavitev (1 bolnik). Vir gastrointestinalnih krvavitev so bile morda lokacije gastrointestinalnih tumorjev (glejte poglavje 4.4). Gastrointestinalne in tumorske krvavitve so lahko hude in včasih smrtne. Z zdravilom povezane neželene reakcije, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 10 %), so bile blaga navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, utrujenost, mialgija, mišični krči in izpuščaj. Površinski edemi so bili v vseh študijah pogosti, opisali so jih predvsem kot periorbitalne ali kot edeme spodnjih udov. Vendar so bili ti edemi redko hudi in jih lahko zdravimo z diuretiki, drugimi podpornimi ukrepi ali z zmanjšanjem odmerka imatiniba.
Kadar so imatinib uporabljali v kombinaciji z visokoodmernimi kemoterapevtskimi režimi pri bolnikih s Ph+ ALL, je prišlo do prehodne toksičnosti za jetra v obliki zvišanja vrednosti aminotransferaz in hiperbilirubinemije.
Različne neželene reakcije, na primer plevralni izliv, ascites, pljučni edem in hitro naraščanje telesne mase, bodisi s površinskimi edemi bodisi brez njih, imenujemo s skupnim izrazom “retenca tekočine”. Te reakcije lahko navadno zdravimo z začasno ukinitvijo imatiniba, z diuretiki in drugimi ustreznimi podpornimi negovalnimi ukrepi. Vendar so nekatere od teh reakcij lahko hude ali smrtno nevarne.Več bolnikov z blastno krizo je namreč umrlo, z zapleteno klinično anamnezo plevralnega izliva, kongestivnega popuščanja srca in ledvične odpovedi.
V pediatričnih kliničnih preskušanjih ni bilo posebnih ugotovitev o varnosti. Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali več kot enkrat, so navedeni spodaj po organskih sistemih in po
pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, najpogostejši najprej. V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki in njihove pogostnosti.
Preglednica 1 Neželeni učinki| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Občasni: | herpes zoster, herpes simpleks, nazofaringitis, pljučnica1, sinuzitis, flegmona, okužba zgornjih dihal, gripa, okužba sečil, gastroenteritis, sepsa |
| Redki: | glivične okužbe |
| Neznana: | reaktivacija hepatitisa B* |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| Redki: | sindrom tumorske lize |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Zelo pogosti: | nevtropenija, trombocitopenija, anemija |
| Pogosti: | pancitopenija, febrilna nevtropenija |
| Občasni: | trombocitemija, limfopenija, depresija kostnega mozga, eozinofilija,limfadenopatija |
| Redki: | hemolitična anemija |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Pogosti: | anoreksija |
| Občasni: | hipokaliemija, povečan apetit, hipofosfatemija, zmanjšan apetit, dehidracija, protin, hiperurikemija, hiperkalciemija, hiperglikemija, hiponatriemija |
| Redki: | hiperkaliemija, hipomagneziemija |
| Psihiatrične motnje | |
| Pogosti: | nespečnost |
| Občasni: | depresija, zmanjšan libido, anksioznost |
| Redki: | zmedenost |
| Bolezni živčevja | |
| Zelo pogosti: | glavobol2 |
| Pogosti: | omotičnost, parestezije, motnje okušanja, hipestezije |
| Občasni: | migrena, somnolenca, sinkopa, periferna nevropatija, motnje spomina, išias, sindrom nemirnih nog, tremor, možganska krvavitev |
| Redki: | zvišan intrakranialni tlak, konvulzije, optični nevritis |
| Očesne bolezni | |
| Pogosti: | edem vek, povečano solzenje, veznična krvavitev, vnetje veznice, suhe oči, zamegljen vid |
| Občasni: | draženje očesa, bolečine v očesu, orbitalni edem, krvavitev v beločnico, krvavitev v mrežnico, vnetje veke, makularni edem |
| Redki: | katarakta, glavkom, edem papile vidnega živca |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| Občasni: | vrtoglavica, zvonjenje v ušesih, izguba sluha |
| Srčne bolezni | |
| Občasni: | palpitacije, tahikardija, kongestivno popuščanje srca3, pljučni edem |
| Redki: | aritmija, atrijska fibrilacija, zastoj srca,miokardni infarkt, angina pektoris, perikardialni izliv |
| Žilne bolezni4 | |
| Pogosti: | navali rdečice, krvavitev |
| Občasni: | hipertenzija, hematom, subduralni hematom, hladni distalni deli udov, hipotenzija, Raynaudov fenomen |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Pogosti: | dispneja, krvavitev iz nosu, kašelj |
| Občasni: | plevralni izliv5, bolečine v žrelu in grlu, vnetje žrela |
| Redki: | plevritična bolečina, pljučna fibroza, pljučna hipertenzija, pljučna krvavitev |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti: | navzea, driska, bruhanje, dispepsija, bolečine v trebuhu6 |
| Pogosti: | flatulenca, napihnjen trebuh, gastroezofagealni refluks, obstipacija, suha usta, gastritis |
| Občasni: | stomatitis, razjede ustne sluznice, krvavitev iz prebavil7, spahovanje, melena, ezofagitis, ascites, želodčna razjeda, hematemeza, vnetje ustnice, disfagija, pankreatitis |
| Redki: | kolitis, ileus, vnetna bolezen črevesa |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti: | zvišane vrednosti jetrnih encimov |
| Občasni: | hiperbilirubinemija, hepatitis, ikterus |
| Redki: | odpoved jeter8, nekroza jeter |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti: | periorbitalni edemi, dermatitis/ekcem/izpuščaj |
| Pogosti: | pruritus, edem obraza, suha koža, eritem, alopecija, nočno potenje,fotosenzitivna reakcija |
| Občasni: | gnojen izpuščaj, kontuzije, povečano potenje, urtikarija, ekhimoza, povečana nagnjenost k nastanku podplutb, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfoliativni dermatitis, lomljenje nohtov (oniholiza), folikulitis, petehije,psoriaza, purpura, hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije |
| Redki: | akutna febrilna nevtrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), sprememba barve nohtov, angionevrotični edem, mehurčkast izpuščaj, multiformni eritem, levkocitoklastični vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna generaliziranaeksantemska pustuloza (AGEP) |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti: | mišični spazmi in krči, mišično-skeletne bolečine, vključno z mialgijo, artralgijo in bolečinami v kosteh9 |
| Pogosti: | otekanje sklepov |
| Občasni: | okorelost sklepov in mišic |
| Redki: | oslabelost mišic, artritis, rabdomioliza/miopatija |
| Bolezni sečil | |
| Občasni: | bolečina v ledvicah, hematurija, akutna odpoved ledvic, pogostejše odvajanjevode |
| Neznana: | kronična ledvična bolezen. |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| Občasni: | ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, neredne menstrualne krvavitve, motnje spolnih funkcij, boleče bradavice, povečanje dojk, edem skrotuma |
| Redki: | krvavitev v rumeno telesce/krvavitev v ovarijsko cisto |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti: | zastajanje tekočine in edemi, utrujenost |
| Pogosti: | oslabelost, zvišana telesna temperatura, anasarka, mrazenje, okorelost |
| Občasni: | bolečine v prsnem košu, slabo počutje |
| Preiskave | |
| Zelo pogosti: | zvečanje telesne mase |
| Pogosti: | zmanjšanje telesne mase |
| Občasni: | zvišana vrednost kreatinina v krvi, zvišana vrednost kreatin-kinaze v krvi, zvišana vrednost laktat-dehidrogenaze v krvi, zvišana vrednost alkalne fosfataze v krvi |
| Redki: | zvišana vrednost amilaze v krvi |
* V zvezi z zaviralci tirozinske kinaze BCR-ABL so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glej poglavje 4.4).
-
O pljučnici so najpogosteje poročali pri bolnikih s transformacijo KML in pri bolnikih z GIST.
-
Glavobol je bil najpogostejši pri bolnikih z GIST.
-
Dogodke v zvezi s srcem, vključno s kongestivnim popuščanjem srca, so na podlagi enote bolnik-leto pogosteje opažali pri bolnikih s transformacijo KML kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.
-
Navali rdečice so bili najpogostejši pri bolnikih z GIST, krvavitve (hematomi in krvavitve) pa so bile najpogostejše pri bolnikih z GIST in s transformacijo KML (KML-AP in KML-BC).
-
O plevralnem izlivu so pogosteje poročali pri bolnikih z GIST in bolnikih s transformacijo KML (kronična mieloična levkemija v pospešeni fazi: KML-AP in kronična mieloična levkemija v blastni krizi: KML-BC) kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.
6+7 Bolečine v trebuhu in krvavitev iz prebavil so najpogosteje opažali pri bolnikih z GIST.
-
Poročali so o nekaj primerih odpovedi jeter in nekroze jeter s smrtnim izidom.
-
Mišično-skeletne bolečine in z njimi povezane dogodke so pogosteje opažali pri bolnikih s KML kot pri bolnikih z GIST.
O naslednjih vrstah neželenih učinkov so poročali večinoma iz postmarketinških izkušenj z imatinibom. To vključuje tako spontano sporočene primere kot tudi resne neželene dogodke iz študij v teku, iz programov razširjene uporabe, študij klinične farmakologije in raziskovalnih študij neodobrenih indikacij. Ker so o teh neželenih učinkih poročali pri bolnikih iz populacij nedoločljive velikosti, ni vedno mogoče zanesljivo določiti pogostnosti teh neželenih učinkov oziroma ugotoviti njihove vzročne povezave z izpostavljenostjo imatinibu.
Preglednica 2 Neželeni učinki iz postmarketinških poročil| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| Neznana pogostnost: | krvavitev iz tumorja/nekroza tumorja |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Neznana pogostnost: | anafilaktični šok |
| Bolezni živčevja | |
| Neznana pogostnost: | možganski edem |
| Očesne bolezni | |
| Neznana pogostnost: | krvavitev v steklovino |
| Srčne bolezni | |
| Neznana pogostnost: | perikarditis, tamponada srca |
| Žilne bolezni | |
| Neznana pogostnost: | tromboza/embolija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Neznana pogostnost: | akutna respiratorna odpoved1, intersticijska pljučna bolezen |
| Bolezni prebavil | |
| Neznana pogostnost: | ileus/zapora črevesja, perforacija želodca ali črevesa, divertikulitis |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Neznana pogostnost: | sindrom palmoplantarne eritrodisestezije |
| Neznana pogostnost: | lihenoidna keratoza, lichen planus |
| Neznana pogostnost: | toksična epidermalna nekroliza |
| Neznana pogostnost: | medikamentozni izpuščaj z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Neznana pogostnost:: | avaskularna nekroza/nekroza kolka |
| Neznana pogostnost: | zaostajanje v rasti pri otrocih |
1 Poročali so o primerih s smrtnim izidom pri bolnikih z napredovalo boleznijo, s hudimi okužbami, hudo nevtropenijo in z drugimi resnimi spremljajočimi stanji.
Nenormalnosti pri laboratorijskih preiskavah
Hematologija
Pri KML so v vseh študijah redno ugotavljali citopenije, posebno nevtropenijo in trombocitopenijo. Podatki kažejo, da so lahko citopenije pogostejše pri velikih odmerkih ≥ 750 mg (študija prve faze), vendar pa je pojavljanje citopenij tudi nedvomno odvisno od stadija bolezni. Nevtropenija 3. ali 4. stopnje (ANC < 1,0 x 109/l) in trombocitopenija (koncentracija trombocitov < 50 x 109/l) sta bili štirikrat do šestkrat pogostejši v blastni krizi in pospešeni fazi (nevtropenija 59–64 % in trombocitopenija 44–63 %) kot pri na novo diagnosticiranih bolnikih v kronični fazi KML (nevtropenija 16,7 % in trombocitopenija 8,9 %). V na novo diagnosticirani kronični fazi KML sta bili odkriti nevtropenija 4. stopnje (ANC < 0,5 x 109/l) in trombocitopenija 4. stopnje (< 10 x 109/l) pri 3,6 % oziroma < 1 % bolnikov. Mediano trajanje nevtropeničnih oziroma trombocitopeničnih epizod je bilo navadno 2–3 tedne oziroma 3–4 tedne. Ti dogodki se lahko odpravljajo bodisi z zmanjšanjem odmerka bodisi z začasno prekinitvijo zdravljenja z imatinibom, v redkih primerih pa so lahko razlog za trajno prekinitev zdravljenja.
Pri pediatričnih bolnikih s KML so izmed toksičnih učinkov najpogosteje opažali citopenije 3. ali 4. stopnje, ki vključuje nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo. Te se običajno pojavijo v prvih nekaj mesecih zdravljenja.
Biokemija
Pri bolnikih s KML so opažali močno zvišanje vrednosti aminotransferaz (< 5 %) ali bilirubina (< 1 %). Navadno so to urejali z zmanjšanjem odmerka ali s prekinitvijo zdravljenja (mediano trajanje teh epizod je bilo približno en teden). Zaradi jetrnih laboratorijskih nenormalnosti so zdravljenje trajno prekinili pri manj kot 1 % bolnikov s KML.
Bilo je nekaj primerov citolitičnega in holestatičnega hepatitisa in odpovedi jeter, nekateri primeri so se končali s smrtjo, vključno z enim bolnikom, ki je jemal velike odmerke paracetamola.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Izkušenj z odmerki, večjimi od terapevtskih, ni veliko. V literaturi in spontano so poročali o posameznih primerih prevelikega odmerjanja imatiniba.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno simptomatsko zdravljenje. V navedenih primerih je bil izid prevelikega odmerjanja večinoma opisan kot “izboljšanje stanja” ali “okrevanje”. V različnih obsegih odmerkov so poročali o naslednjih dogodkih:
Odrasla populacija
Odmerki od 1200 mg do 1600 mg (trajanje zdravljenja od 1 do 10 dni): navzea, bruhanje, driska, izpuščaj, eritem, edemi, otekanje, utrujenost, mišični spazmi, trombocitopenija, pancitopenija, bolečine v trebuhu, glavobol, zmanjšan tek.
Odmerki od 1800 mg do 3200 mg (tudi do 3200 mg na dan, 6 dni): oslabelost, mialgija, zvišana vrednost kreatin-kinaze, zvišana vrednost bilirubina, bolečine v prebavilih.
Odmerek 6400 mg (enkraten odmerek): v literaturi je opisan en primer pri enem bolniku, pri katerem je prišlo do navzee, bruhanja, bolečin v trebuhu, zvišane telesne temperature, otekanja v obraz, zmanjšane koncentracije nevtrofilcev in zvišanja vrednosti aminotransferaz.
Odmerki od 8 g do 10 g (enkratni odmerki): poročali so o bruhanju in bolečinah v prebavilih.
Pediatrična populacija
Pri enem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 400 mg, je prišlo do bruhanja, driske in anoreksije, pri drugem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 980 mg, pa je prišlo do zmanjšanega števila levkocitov in driske.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Imatinib 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih-kinaz, oznaka ATC: L01XE01
Mehanizem delovanja
Imatinib je majhna molekula in je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira aktivnost Bcr-Abl tirozin-kinaze, pa tudi nekaj receptorskih tirozin-kinaz: pri receptorju Kit, ki je receptor za dejavnik matičnih celic (SCF - stem cell factor), ki ga kodira protoonkogen c-Kit, pri receptorjih za diskoidinsko domeno (DDR1 in DDR2), pri receptorju za kolonije stimulirajoči faktor (CSF-1R) in pri receptorjih za rastni faktor iz trombocitov alfa in beta (platelet-derived growth factor PDGFR-alfa in PDGFR-beta). Imatinib lahko zavira tudi celične dogodke, ki jih omogoča aktivacija navedenih receptorskih kinaz.
Farmakodinamični učinki
Imatinib je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira Bcr-Abl tirozin-kinazo na in vitro, celični in in vivo ravni. Spojina selektivno zavira proliferacijo in inducira apoptozo pri Bcr-Abl pozitivnih celičnih linijah, pa tudi pri svežih limfatičnih celicah bolnikov s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia.
In vivo spojina kaže protitumorsko aktivnost, če se uporablja kot edino sredstvo, v živalskih modelih z Bcr-Abl pozitivnimi tumorskimi celicami.
Klinične študije pri kronični mieloični levkemiji
Učinkovitost imatiniba temelji na stopnji celotnega hematološkega in citogenetičnega odziva ter preživetju brez napredovanja bolezni. Ni kontroliranih kliničnih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost, na primer izboljšanje bolezenskih simptomov ali povečano preživetje.
Opravili so veliko mednarodno odprto nekontrolirano študijo druge faze pri bolnikih s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+), v fazi blastne krize bolezni. Poleg tega so zdravili pediatrične bolnike v dveh študijah prve faze in eni študiji druge faze.
V klinični študiji je bilo 38 % bolnikov starih ≥ 60 let, 12 % bolnikov pa je bilo starih ≥ 70 let.
Mieloidna blastna kriza: Vključili so 260 bolnikov z mieloidno blastno krizo. 95 bolnikov (37 %) je imelo predhodno kemoterapijo za zdravljenje bodisi pospešene faze bodisi blastne krize (»predhodno zdravljeni bolniki«), medtem ko 165 bolnikov (63 %) ni bilo predhodno zdravljenih (»nezdravljeni bolniki«). Prvih 37 bolnikov je začelo zdravljenje s 400 mg, protokol je bil pozneje dopolnjen, tako da je omogočal večje odmerjanje, in je preostalih 223 bolnikov začelo zdravljenje s 600 mg.
Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega bodisi kot popolni hematološki odziv, kot odsotnost dokazov levkemije ali kot vrnitev v kronično fazo KML. V tej študiji je 31
% bolnikov doseglo hematološki odziv (36 % pri predhodno nezdravljenih bolnikih in 22 % pri predhodno zdravljenih bolnikih). Stopnja odziva je bila tudi večja pri bolnikih, zdravljenih s 600 mg (33 %), kot pri bolnikih, zdravljenih s 400 mg (16 %, p=0,0220). Tekoča ocena medianega preživetja predhodno nezdravljenih in zdravljenih bolnikov je bila 7,7 oziroma 4,7 meseca.
Limfoidna blastna kriza: Majhno število bolnikov so vključili v študije prve faze (n=10). Stopnja hematološkega odziva je bila 70 %, njegovo trajanje pa 2–3 mesece.
Preglednica 3 Odziv pri odraslih bolnikih s KML v blastni krizi| Študija 0102 podatki pri 38 mesecih mieloidna blastna kriza(n=260) | |
| % bolnikov (IZ95%) | |
| Hematološki odziv1 | 31 % (25,2-36,8) |
| popolni hematološki odziv (CHR) | 8 % |
| nobenih znakov levkemije (NEL) | 5 % |
| vrnitev v kronično fazo (RTC) | 18 % |
| Pomemben citogenetični odziv (MCyR)2 | 15 % (11,2-20,4) |
| Popoln (CCyR) | 7 % |
| (potrjen3) [95%-ni interval zaupanja]Delen (PCyR) | (2 %) [0,6-4,4]8 % |
| 1kriteriji hematološkega odziva (vsi odzivi morajo biti potrjeni po ≥ 4 tednih):CHR (complete haematological response): ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombociti ≥ 100 x 109/l, brez blastov v krvi, BM blasti < 5 % in brez obolelosti zunaj kostnega mozga.NEL (no evidence of leukaemia): enaki kriteriji kot za CHR, a ANC ≥ 1 x 109/l in trombociti ≥ 20 x 109/l.RTC (return to chronic phase): < 15 % blastov v BM in PB, < 30 % blastov+promielocitov v BM in PB, brez obolelosti zunaj kostnega mozga, razen v vranici in jetrih.BM (bone marrow) = kostni mozeg, PB (peripheral blood) = periferna kri2Kriteriji citogenetičnega odziva:Pomemben odziv združuje tako popolne kot delne odzive: popoln (0 % Ph+ metafaz), delen (1–35 %)3Popoln citogenetični odziv, potrjen z drugo citogenetično oceno kostnega mozga, opravljeno vsaj en mesec po prvi študiji kostnega mozga. | |
Pediatrična populacija: V preskušanje stopnjevanja odmerka prve faze so vključili skupaj 26 pediatričnih bolnikov, starih < 18 let, bodisi s kronično fazo KML (n=11) bodisi s KML v blastni krizi ali Ph+ akutnimi levkemijami (n=15). To je bila skupina že predhodno močno zdravljenih bolnikov, saj jih je pred začetkom preskušanja 46 % prejelo presaditev kostnega mozga, 73 % pa kemoterapijo z več zdravili. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 260 mg/m2/dan (n=5), 340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7) in 570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 bolnikov s kronično fazo KML in razpoložljivimi citogenetičnimi podatki so 4 (44
%) in 3 (33 %) bolniki dosegli popolni oziroma delni citogenetični odziv pri 77-odstotni stopnji pomembnega citogenetičnega odziva (MCyR - major cytogenetic response).
V odprto, multicentrično preskušanje faze II z eno skupino so vključili skupno 51 pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano in nezdravljeno KML v kronični fazi. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba
340 mg/m2/dan brez prekinitev; toksičnih učinkov, zaradi katerih bi zmanjševali odmerjanje, ni bilo. Zdravljenje z imatinibom povzroči hiter odziv pri na novo diagnosticiranih pediatričnih bolnikih s popolnim hematološkim odzivom (CHR) 78 % po 8 tednih zdravljenja. Ob veliki stopnji popolnega hematološkega odziva je prišlo tudi do popolnega citogenetičnega odziva (CCyR - complete cytogenetic response) v 65 %, kar je primerljivo z zabeleženimi rezultati pri odraslih. Poleg tega so zabeležili tudi delen citogenetični odziv (PCyR - partial cytogenetic response) pri 16 % bolnikov ob 81 % s pomembnim citogenetičnim odzivom (MCyR). Večina bolnikov, ki je dosegla popolni citogenetični odziv, ga je dosegla med 3. in 10. mesecem z medianim časom do odziva 5,6 meseca glede na Kaplan-Meierjevo oceno.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje imatinib, za vse skupine pediatrične populacije s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (s translokacijo bcr-abl) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika imatiniba
Farmakokinetiko imatiniba so ovrednotili v območju odmerjanja od 25 mg do 1000 mg. Plazemski farmakokinetični profili so bili analizirani 1. dne, nato pa bodisi 7. bodisi 28. dne, ko so plazemske koncentracije že dosegle stanje dinamičnega ravnovesja.
Absorpcija
Povprečna absolutna biološka uporabnost imatiniba je 98 %. Po peroralnem odmerku so med posameznimi bolniki opazili veliko variabilnost plazemske AUC imatiniba. Če so imanitib dajali z zelo mastnim obrokom, se je obseg njegove absorpcije minimalno zmanjšal (Cmax se je zmanjšala za 11 %, tmax pa se je podaljšal za
1,5 ure), AUC pa se je v primerjavi z razmerami na tešče malo zmanjšala (7,4 %). Učinka predhodne operacije prebavil na absorpcijo zdravila niso raziskali.
Porazdelitev
Pri klinično pomembnih koncentracijah imatiniba je bila vezava na plazemske beljakovine na podlagi poskusov in vitro približno 95-odstotna, večina imatiniba se je vezala na albumine in kisli glikoprotein alfa, malo pa na lipoproteine.
Biotransformacija
Poglavitni po krvi krožeči presnovek pri ljudeh je N-demetilirani piperazinov derivat, ki kaže podobno potenco in vitro kot sama učinkovina. Ugotovili so, da je plazemska AUC tega presnovka samo 16 % AUC imatiniba. Vezava N-demetiliranega presnovka na plazemske beljakovine je podobna kot pri izhodni spojini.
Imatinib in N-demetilirani presnovek sta skupaj prispevala okrog 65 % radioaktivnosti v krvi (AUC(0-48h)). Preostalo radioaktivnost v krvi je tvorilo več manj pomembnih presnovkov.
Rezultati in vitro so pokazali, da je pri človeku poglavitni encim P450, ki katalizira biotransformacijo imatiniba, CYP3A4. Od skupine možnih zdravil za sočasno uporabo (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksisečnina, norfloksacin, penicilin V) sta samo eritromicin (IC50 50 μM) in flukonazol (IC50 118 μM) pokazala inhibicijo presnove imatiniba, ki bi bila lahko klinično pomembna.
In vitro so pokazali, da je imatinib kompetitiven inhibitor markerskih substratov za CYP2C9, CYP2D6 in CYP3A4/5. Vrednosti Ki v mikrosomih človeških jeter so bile 27 μmol/l; 7,5 μmol/l oziroma 7,9 μmol/l. Največje koncentracije imatiniba v plazmi bolnikov so 2–4 μmol/l, zato je možna inhibicija presnove sočasno uporabljanih zdravil, ki poteka preko CYP2D6 in/ali CYP3A4/5. Imatinib ni oviral biotransformacije 5-fluorouracila, je pa zaviral presnovo paklitaksela zaradi kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta vrednost Ki je mnogo večja kot pričakovane plazemske koncentracije imatiniba pri bolnikih, zato po sočasnem dajanju bodisi 5-fluorouracila ali paklitaksela in imatiniba ni pričakovati medsebojnega delovanja.
Izločanje
Na podlagi izločenih spojin(e) po peroralnem odmerku imatiniba, označenega s 14C, se je približno 81 % odmerka odstranilo iz telesa v 7 dneh z blatom (68 % odmerka) in urinom (13 % odmerka). Nespremenjeni imatinib je predstavljal 25 % odmerka (5 % v urinu, 20 % v blatu), preostanek pa so predstavljali presnovki.
Plazemska farmakokinetika
Po peroralnem dajanju zdravim prostovoljcem je bil t1/2 približno 18 ur, kar kaže na ustreznost odmerjanja enkrat na dan. Zvečevanje povprečne AUC z večanjem odmerka je bilo po peroralnem dajanju linearno in sorazmerno odmerku v območju 25–1000 mg imatiniba. Pri ponovnem odmerjanju se kinetika imatiniba ni spreminjala, kopičenje pa je bilo pri enem odmerku na dan v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5–2,5-kratno.
Populacijska farmakokinetika
Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s KML so ugotovili majhen učinek starosti na volumen porazdelitve (12-odstotno povečanje pri bolnikih, starejših od 65 let), vendar ta sprememba ni klinično pomembna. Vpliv telesne mase na očistek imatiniba je takšen, da je pri bolniku, ki tehta 50 kg, pričakovani povprečni očistek 8,5 l/h, pri bolniku, ki tehta 100 kg, pa se očistek poveča na 11,8 l/h. Te spremembe pa niso dovolj velike, da bi bilo potrebno prilagajanje odmerjanja telesni masi. Spol na kinetiko imatiniba ne vpliva.
Farmakokinetika pri otrocih
Tako kot pri odraslih bolnikih, se je pri pediatričnih bolnikih v študijah tako prve kot druge faze imatinib po peroralni uporabi hitro absorbiral. Odmerek 260 mg/m2 oziroma 340 mg/m2 pri otrocih je dosegel enako izpostavljenost kot odmerek 400 mg oziroma 600 mg pri odraslih bolnikih. Primerjava AUC(0-24) 8. dne in 1. dne ob odmerku 340 mg/m2 je pokazala 1,7-kratno kopičenje zdravila po ponavljajočem se odmerjanju enkrat na dan.
Moteno delovanje organov
Imatinib in njegovi presnovki se skozi ledvice ne izločajo v pomembni meri. Kaže, da je pri bolnikih z blago in zmerno okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Gre za približno 1,5 do 2-kratno zvišanje, ki ustreza 1,5-kratnemu zvišanju alfa kislega proteina v plazmi, na katerega se imatinib močno veže. Očistek nevezane učinkovine je pri imatinibu verjetno podoben pri bolnikih z okvaro ledvic in pri tistih z normalnim delovanjem ledvic, saj predstavlja izločanje skozi ledvice manj pomemben način izločanja za imatinib (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Čeprav so rezultati farmakokinetične analize pokazali, da so razlike med posamezniki precejšnje, se povprečna izpostavljenost imatinibu pri bolnikih z različnimi stopnjami disfunkcije jeter v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo jeter ni povečala (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).
Farmacevtski podatki - Imatinib 100 mg
Jedro tablete:
Kalcijev hidrogenfosfat, brezvodni (E341)
Kopovidon (vrednost K [25,2-30,8]) Krospovidon, vrsta B (E1202) Silicizirana mikrokristalna celuloza1 Citronska kislina monohidrat (E330) Limonina aroma2
Magnezijev stearat (E572)
Obloga tablete:
Hipromeloza (E464) Mikrokristalna celuloza (E460) Stearinska kislina (E570) Titanov dioksid (E171) Magnezijev stearat (E572) Makrogol 400
1 Silicizirana mikrokristalna celuloza je sestavljena iz mikrokristalne celuloze in brezvodnega koloidnega silicijevega dioksida (E460 (i) in E551).
2 Limonina aroma, enako kot naravna, nosilec maltodekstrin. Lahko vsebuje tudi druge sestavine: E414 (arabski gumi) in E1520 (propilenglikol).
(100 mg/400 mg): Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
(300 mg): Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC. Plastenka naj bo tesno zaprta.
HDPE plastenka, zaprta z za otroke varno navojno zaporko.
(100 mg): Pakiranja vsebujejo 1, 4, 6, 10, 12, 20, 24, 28, 30, 60, 90, 120 ali 180 filmsko obloženih tablet. Plastenka vsebuje tudi valjast vsebnik s sušilnim sredstvom.
(300 mg/400 mg): Pakiranja vsebujejo 1, 4, 6, 10, 12, 20, 24, 28, 30, 60, 90 ali 120 filmsko obloženih tablet. Plastenka vsebuje tudi valjast vsebnik s sušilnim sredstvom.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.