ASASANTIN 200 mg/25 mg trde kapsule s prirejenim sproščanjem
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
dipiridamol 200 mg / 1 kapsula
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - ASASANTIN 200 mg/25 mg
Zdravilo ASASANTIN je indicirano za zmanjšanje nevarnosti kapi pri bolnikih, ki so imeli prehodno možgansko ishemijo ali ishemično kap zaradi tromboze.
Priporočeni odmerek je ena trda kapsula s prirejenim sproščanjem dvakrat na dan, običajno ena zjutraj in ena zvečer, s hrano ali brez.
Bolnik mora kapsule pogoltniti cele s kozarcem vode. Zdravilo ASASANTIN ne priporočamo za zdravljenje otrok.
Druga možnost jemanja, v primeru nevzdržnih glavobolov
Če se na začetku zdravljenja pojavijo nevzdržni glavoboli, spremenite zdravljenje tako, da bo bolnik jemal eno kapsulo pred spanjem in majhen odmerek acetilsalicilne kisline (ASK) naslednje jutro. Ker za ta način jemanja ni podatkov o izidu zdravljenja in ker postanejo glavoboli med
nadaljevanjem zdravljenja manj moteči, je treba bolnikom čim prej, navadno po enem tednu, ponovno predpisati običajen način jemanja zdravila.
Preobčutljivost za dipiridamol in acetilsalicilno kislino ali katerokoli pomožno snov ali salicilate
Bolniki z aktivnim ulkusom na želodcu ali dvanajstniku ali krvavitvenimi motnjami Zadnji trije meseci nosečnosti
Uporaba zdravila je kontraindicirana pri redkih dednih boleznih, ki bi lahko bile inkompatibilne s katero od pomožnih snovi zdravila (glejte Posebna opozorila in previdnostne ukrepe).
Zaradi nevarnosti krvavitve je treba zdravilo ASASANTIN tako kot druga protitrombocitna zdravila previdno uporabljati pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev. Bolnike je treba natančno spremljati, da bi odkrili morebitne znake krvavitve, vključno s prikrito krvavitvijo.
Previdni moramo biti pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, kot so antitrombotiki (na primer klopidogrel, tiklopidin) ali selektivni zaviralci prevzema serotonina (SSRI), katera lahko povečajo nevarnost krvavitve.
Glavobola ali migreni podobnega glavobola, ki se lahko pojavi zlasti na začetku zdravljenja z zdravilom ASASANTIN, ne smemo zdraviti z analgetičnimi odmerki acetilsalicilne kisline.
Dipiridamol poleg drugih učinkov tudi širi žile. Previdnost je potrebna pri bolnikih s hudo koronarno srčno boleznijo, tudi nestabilno angino pektoris in nedavnim miokardnim infarktom, zaporo pretoka krvi v levem prekatu ali hemodinamično nestabilnostjo (npr. dekompenziranim srčnim popuščanjem).
Klinične izkušnje kažejo, da morajo bolniki, ki se zdravijo s peroralnim dipiridamolom in je pri njih treba izvesti farmakološki stresni test z intravenskim dipiridamolom, 24 ur pred testom prenehati jemati zdravila, ki vsebujejo peroralni dipiridamol. Če jih ne prenehajo jemati, se lahko zmanjša občutljivost testa.
Bolnikom z miastenijo gravis je treba včasih po spremembi odmerka dipiridamola ponovno prilagoditi zdravljenje (glejte Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij).
Poročila navajajo maloštevilne primere različno velike vgradnje nekonjugiranega dipiridamola v žolčne kamne (do 70 % glede na suho maso kamna). Vsi taki bolniki so bili starejši, imeli so
potrjeno diagnozo ascendirajočega holangitisa in so se zdravili s peroralnim dipiridamolom več let. Ni podatkov, ki bi dokazovali, da je nastanek žolčnih kamnov povzročil dipiridamol. Možni mehanizem za odlaganje dipiridamola v žolčnih kamnih je lahko bakterijska deglukuronidacija konjugiranega dipiridamola v žolču.
Zaradi vsebnosti acetilsalicilne kisline je treba zdravilo ASASANTIN previdno dajati bolnikom z astmo, alergijskim rinitisom, nosnimi polipi, s kroničnimi ali ponavljajočimi se težavami z
želodcem ali dvanajstnikom, z motnjami ledvičnega ali jetrnega delovanja ali s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze.
Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki so preobčutljivi za nesteroidna protivnetna zdravila.
Odmerka acetilsacililne kisline, ki ga vsebuje zdravilo ASASANTIN, niso testirali pri sekundarnem preprečevanju miokardnega infarkta.
Obstaja možna povezanost med acetilsalicilno kislino in Reyevim sindromom, kadar jo dajemo otrokom. Zaradi nevarnosti pojava Reyevega sindroma ne smemo uporabljati zdravilo ASASANTIN pri otrocih in mladostnikih z vročinskimi boleznimi ali virusnimi okužbami z vročino ali brez nje. Reyev sindrom je zelo redka bolezen, ki prizadene možgane in jetra in je lahko usodna.
Zdravilo vsebuje laktozo in saharozo v največjem priporočenem dnevnem odmerku. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorbcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoze-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.
Kadar uporabljamo dipiridamol v kombinaciji z acetilsalicilno kislino ali varfarinom, moramo upoštevati podatke o neprenašanju in tveganosti ob jemanju teh zdravil.
Pokazalo se je, da acetilsalicilna kislina okrepi učinek antikoagulantov (npr. derivatov kumarina in heparina), antitrombotikov (na primer klopidogrela, tiklopidina), valprojske kisline in fenitoina, zaradi česar se lahko poveča nevarnost neželenih učinkov. Selektivni zaviralci prevzema serotonina (SSRI) lahko povečajo nevarnost krvavitve.
Pogostnost neželenih učinkov na prebavila se poveča tudi, kadar dajemo acetilsalicilno kislino sočasno z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, kortikosteroidi ali ob kronični uporabi alkohola. Dodatek dipiridamola acetilsalicilni kislini ne povečuje pogostnosti krvavitev.
Dipiridamol poveča plazemske koncentracije in učinke adenozina na srce in ožilje. Presoditi je treba o prilagajanju odmerka adenozina.
Pri sočasnem dajanju dipiridamola in varfarina krvavitve niso bile niti pogostejše niti hujše kot pri zdravljenju s samim varfarinom.
Dipiridamol lahko poveča hipotenzivni učinek zdravil, ki znižujejo krvni tlak, prepreči lahko tudi protiholinesterazni učinek zaviralcev holinesteraze in tako poslabša miastenijo gravis.
Pri sočasnem jemanju acetilsalicilne kisline se lahko okrepi učinek hipoglikemikov in poveča toksičnost metotreksata.
Acetilsalicilna kislina lahko zmanjša natriuretični učinek spironolaktona in zavre delovanje urikozurikov (npr. probenecida, sulfinpirazona).
Pri bolniki s povečanim tveganjem srčnožilnih zapletov lahko sočasno jemanje ibuprofena, ne pa tudi nekaterih drugih nesteroidnih antirevmatikov ali paracetamola, zmanjša ugodne učinke
aspirina na srce in ožilje.
O varnosti zdravljenja nosečnic z dipiridamolom in majhnimi odmerki acetilsalicilne kisline je na voljo premalo podatkov. Predklinične raziskave ne kažejo na tveganost jemanja med nosečnostjo.
Dipiridamol in salicilati se izločajo z materinim mlekom.
Zdravilo ASASANTIN smemo predpisati nosečnicam samo v zgodnji nosečnosti in med dojenjem, kadar zdravnik ob upoštevanju koristnosti glede na možno tveganje presodi, da je zdravilo nujno potrebno. Zdravilo ASASANTIN je v tretjem trimesečju nosečnosti kontraindicirano.
Podatke o neželenih učinkih zdravila ASASANTIN so pridobili iz dveh obsežnih raziskav (ESPS-2, PRoFESS), ki sta skupaj zajeli 26.934 bolnikov, od katerih jih je bilo 11.831 razporejenih v skupine, ki so prejemali zdravilo ASASANTIN. Poleg tega so vključili še dogodke iz spontanih poročil, kateri so bili na podlagi dejstev in dokazov opredeljeni kot neželeni učinki.
Zaradi razdrobljenosti kodirnega sistema so krvavitve porazdeljene po več organskih sistemih; zato je v preglednici 1 naveden kratek opis krvavitev.
Preglednica 1: Krvavitve, razdeljene na vse krvavitve, večje krvavitve, intrakranialne krvavitve in krvavitve v prebavilih
| ESPS-2 | PRoFESS | |||
| ZdraviloASASANTIN | Placebo | ZdraviloASASANTIN | ||
| Zdravljeni bolniki | (N (%)) | 1650 (100) | 1649 (100) | 10055 (100) |
| Srednja izpostavljenost | (leta) | 1,4 | 1,9 | |
| Vse krvavitve | (%) | 8,7 | 4,5 | 5,3 |
| Večje krvavitve | (%) | 1,6 | 0,4 | 3,3 |
| Intrakranialne krvavitve | (%) | 0,6 | 0,4 | 1,2* |
| Krvavitve v prebavilih | (%) | 4,3 | 2,6 | 1,9 |
| * opredelitev v PRoFESS zajema intraokularno krvavitev (0,2%) | ||||
Razvrstitev neželenih učinkov zdravila ASASANTIN po organskih sistemih: Navedba pogostnosti po MedDRA:
zelo pogosti ≥ 1/10; pogosti ≥ 1/100, < 1/10;
občasni ≥ 1/1000, < 1/100; redki ≥ 1/10.000, < 1/1000;
zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložjivih podatkov).
Preiskave
Neznana: podaljšan čas krvavitve
Srčne bolezni
Pogosti: poslabšanje simptomov koronarne srčne bolezni, sinkopa Občasni: tahikardija
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Pogosti: anemija
Redki: zmanjšanje števila krvnih ploščic (trombocitopenija), anemija zaradi pomanjkanja železa kot posledica prikrite gastrointestinalne krvavitve
Bolezni živčevja
Zelo pogosti: glavobol, omotica
Pogosti: intrakranialna krvavitev, glavobol podoben migrenskemu (zlasti na začetku zdravljenja)
Očesne bolezni
Občasni: očesna krvavitev (intraokularna krvavitev)
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Pogosti: epistaksa
Bolezni prebavil
Zelo pogosti: dispepsija, diareja, slabost, abdominalna bolečina Pogosti: bruhanje, krvavitev v prebavilih
Občasni: razjede v želodcu ali dvanajstniku Redki: erozijski gastritis
Bolezni kože in podkožja
Neznana: hemoragija v koži (kontuzija, ekhimoza, hematom)
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Pogosti: mialgija
Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih
Neznana: povečano krvavenje med operacijo ali po njej
Žilne bolezni
Občasni: hipotenzija, oblivanje vročine
Bolezni imunskega sistema
Pogosti: preobčutljivostne reakcije (izpuščaj, urtikarija, hud bronhospazem, angioedem)
Ugotovili so še naslednje neželene učinke posameznih sestavin, ki so zajeti tudi v seznamu neželenih učinkov za zdravilo ASASANTIN:
Dipiridamol:
Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali pri monoterapiji z dipiridamolom, so:
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Pokazalo se je, da se dipiridamol vgrajuje v žolčne kamne
Acetilsalicilna kislina:
Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali pri monoterapiji z acetilsalicilno kislino, so:
Preiskave
Nenormalni izvid jetrnega delovanja, povečana raven sečne kisline v krvi (lahko povzroči napade protina), podaljšan protrombinski čas
Srčne bolezni
Aritmija
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Diseminirana intravaskularna koagulacija, koagulopatija
Bolezni živčevja
Agitacija, možganski edem, letargija, konvulzije
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
Tinitus, gluhost
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Dispneja, krvavitev iz dlesni, edem grla, hiperventilacija, pljučni edem, tahipneja
Bolezni prebavil
Predrtje želodčne razjede, predrtje razjede na dvanajstniku, melena, hematemeza, pankreatitis
Bolezni ledvic in sečil
Ledvična odpoved, intersticijski nefritis, ledvična papilarna nekroza, proteinurija
Bolezni kože in podkožja
Multiformni eksudativni eritem
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Rabdomioliza
Presnovne in prehranske motnje
Hipoglikemija (otroci), hiperglikemija, žeja, dehidracija, hiperkaliemija, presnovna acidoza, respiratorna alkaloza
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Pireksija, hipotermija
Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju
Podaljšana nosečnost, podaljšan porod, prelahek dojenček za gestacijsko starost, mrtvorojeni otrok, predporodna krvavitev, poporodna krvavitev
Bolezni imunskega sistema
Anafilaktične reakcija (zlasti pri astmatičnih bolnikih)
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Hepatitis, Reyev sindrom
Psihiatrične motnje
Stanje zmedenosti
Simptomi
Zaradi razmerja med odmerkom dipiridamola in acetilsalicilne kisline v zdravilu bodo med znaki in simptomi, ki jih povzroči preveliko odmerjanje, verjetno prevladovali tisti, ki jih povzroča dipiridamol.
Ker so poročila redka je o prevelikem odmerjanju dipiridamola malo podatkov. Pričakovani simptomi, ki se lahko pojavijo po vnosu prevelikega odmerka, so občutek toplote, rdečica,
znojenje, nemir, občutek šibkosti,vrtoglavica in anginozne težave. Možna sta padec krvnega tlaka in tahikardija.
Znaki in simptomi manjše, akutne prekoračitve odmerka acetilsalicilne kisline so hiperventilacija, tinitus, slabost, bruhanje, motnje vida in sluha, vrtoglavica in stanja zmedenosti.
Zlasti pri starejših bolnikih se lahko kot simptoma zaužitja prevelikega odmerka pojavita vrtoglavica in tinitus.
Zdravljenje
Priporočeno je simptomatično zdravljenje. Presoditi je treba o izpiranju želodca. Dajanje ksantinskih derivatov (npr. aminofilina) lahko odpravi hemodinamične učinke prevelikega
odmerka dipiridamola. Dipiridamol se obsežno porazdeli v tkiva in pretežno izloča skozi jetra, zato postopki za njegovo pospešeno odstranjevanje iz telesa predvidoma niso učinkoviti.
Farmakološke lastnosti - ASASANTIN 200 mg/25 mg
Farmakoterapevtska skupina: zaviralci agregacije trombocitov brez heparina Oznaka ATC: B01AC30
Antitrombotično delovanje kombinacije acetilsalicilne kisline in dipiridamola temelji na njunih različnih biokemičnih mehanizmih delovanja.
Acetilsalicilna kislina ireverzibilno inaktivira encim ciklooksigenazo v trombocitih in s tem prepreči nastajanje tromboksana A2, močnega induktorja agregacije trombocitov in vazokonstrikcije.
Dipiridamol in vitro ter in vivo zavira privzem adenozina v eritrocite, trombocite in endotelijske celice. Največji zaviralni učinek je približno 80-odstoten in je v območju terapevtičnih koncentracij (0,5 do 2 µg/ml) odvisen od velikosti odmerka. Posledica tega učinka je lokalno povečana koncentracija adenozina, ki deluje na trombocitni receptor A2, kar spodbuja trombocitno adenilat-ciklazo, zaradi česar se poveča količina trombocitnega cikličnega adenozinmonofosfata (cAMP).
Prihaja torej do zaviranja agregacije trombocitov, ki jo povzročajo različni dejavniki, kot so trombocite aktivirajoči faktor (PAF), kolagen in adenozindifosfat (ADP). Zaradi manjše
agregacije trombocitov se poraba trombocitov zmanjša in približa normalni vrednosti. Adenozin poleg tega širi žile, kar je eden od mehanizmov, ki pojasnjujejo dipiridamolovo vazodilatacijsko delovanje.
Podatki tudi kažejo, da dipiridamol pri bolnikih po možganski kapi zmanjša gostoto
protrombotičnih površinskih beljakovin (PAR-1: trombinski receptor) na trombocitih ter da
zmanjša raven c-reaktivne beljakovine (CRP) in von Willebrandovega faktorja (vWF). Raziskave in vitro so pokazale, da dipiridamol selektivno zavira vnetne citokine (MCP-1 in MMP-9), ki nastajajo pri interakciji med trombociti in monociti.
Dipiridamol zavira fosfodiesterazo (PDE) v različnih tkivih.
Medtem ko je zaviralni učinek na ciklični adenozinmonofosfat-fosfodiesterazo (cAMP-PDE) šibak, terapevtične koncentracije dipiridamola zavirajo ciklični gvanozinmonofosfat-
fosfodiesterazo (cGMP-PDE) in tako dodatno povečajo količino cikličnega gvanozinmonofosfata (cGMP), katerega povečanje povzroča EDRF (sproščajoči faktor endotelijskega izvora, identificiran kot dušikov oksid (NO)).
Dipiridamol poveča sproščanje t-PA iz mikrožilnih endotelijskih celic. Zanj se je namreč
pokazalo, da odvisno od velikosti odmerka poveča protitrombotične učinke endotelijskih celic na nastanek tromba na bližnjem subendotelijskem matriksu. Dipiridamol je močan lovilec oksi- in peroksi radikalov.
Dipiridamol spodbuja endotelijsko biosintezo in sproščanje prostaciklina ter zmanjša
trombogenost subendotelijskih struktur, tako da poveča koncentracijo varovalnega mediatorja 13-HODE (13-hidroksioktadekadienske kisline).
Medtem ko acetilsalicilna kislina zavira le agregacijo trombocitov, zavira dipiridamol tudi aktivacijo in adhezijo trombocitov. Kombinacija obeh deluje zato še ugodneje od posamičnih zdravil.
Klinična preskušanja
Zdravilo ASASANTIN so preskušali v dvojno slepi, s placebom nadzorovani, 24 mesečni raziskavi (European Stroke Prevention Study 2 – ESPS-2), v kateri sta imela 6602 bolnika
ishemično možgansko kap ali prehodni ishemični napad (TIA) v treh mesecih pred vključitvijo. Bolnike so naključno razvrstili v eno od štirih skupin: zdravilo ASASANTIN (ASK/dipiridamol s podaljšanim sproščanjem) po 25 mg/200 mg; dipiridamol s podaljšanim sproščanjem (ER-DP) po 200 mg samostojno; ASK po 25 mg samostojno; ali placebo. Bolniki so prejemali po eno kapsulo dvakrat na dan (zjutraj in zvečer). Ocena učinkovitosti je zajemala analizo možganske kapi (usodna ali neusodna) in smrti (iz vseh vzrokov), ki jo je potrdila skupina za oceno zbolevnosti in umrljivosti po slepi metodi. V raziskavi ESPS-2 je zdravilo ASASANTIN v primerjavi s samo ASK v odmerkih po 50 mg na dan za 23,1 % zmanjšal tveganje možganske kapi (p = 0,006) in za 24,7 % v primerjavi s samim dipiridamolom s podaljšanim sproščanjem v odmerkih po 400 mg na dan (p = 0,002). V primerjavi s placebom je zdravilo ASASANTIN zmanjšalo tveganje možganske kapi za 37 % (p < 0,001).
Izsledke raziskave ESPS-2 potrjujejo izsledki raziskave European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT), v kateri so proučevali kombinirano zdravljenje z dipiridamolom po 400 mg na dan (83 % bolnikov, zdravljenih z dipiridamolom s podaljšanim sproščanjem) in ASK po 30 do 325 mg na dan. V skupini, ki sta prejemali samo AKS (n = 1376) ali kombinacijo ASK in dipiridamola (n = 1363), so skupaj vključili 2739 bolnikov po ishemični možganski kapi arterijskega izvora. Primarni opazovani dogodek je bil sestavljeni dogodek, in
sicer smrt iz vseh žilnih vzrokov, neusodna možganska kap, neusodni miokardni infarkt ali večja krvavitev. Pri bolnikih v skupini, ki je jemala ASK in dipiridamol, se je tveganje primarnega,
sestavljenega opazovanega dogodka zmanjšalo za 20 % (p < 0,05) v primerjavi z bolniki, ki so jemali samo ASK (12,7 % v primerjavi s 15,7 %; razmerje tveganja 0,80, 95-odstotni interval zaupanja 0,66 do 0,98).
Raziskava PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) je bila mednarodna, dvojno slepa, 2 x 2 faktorska raziskava z dvojnim placebom ter z aktivnim in
placebnim nadzorom pri vzporednih skupinah naključno izbranih bolnikov, v kateri so primerjali zdravilo ASASANTIN s klopidogrelom in telmisartan z ustreznim placebom pri preprečevanju možganske kapi pri bolnikih, ki so že imeli ishemično možgansko kap nekardioemboličnega izvora. Skupno so 20332 bolnikov naključno razvrstili v skupino z zdravilom ASASANTIN (n = 10181) ali skupino s klopidogrelom (n = 10151), ki so ju prejemali ob standardnem zdravljenju. Primarni opazovani dogodek je bil čas do prve ponovitve možganske kapi katerekoli oblike.
Pojavnost primarnega opazovanega dogodka je bila v obeh skupinah podobna (9,0 % pri zdravilu ASASANTIN in 8,8 % pri klopidogrelu: razmerje tveganja 1,01, 95-odstotni IZ 0,92–1,11). Med skupinama, ki sta prejemali zdravilo ASASANTIN ali klopidogrel, niso odkrili značilnih razlik
niti pri več drugih pomembnih vnaprej določenih opazovanih dogodkih, vključno s sestavljenim opazovanim dogodkom ponovitev možganske kapi, miokardni infarkt ali smrt žilnega vzroka (13,1 % v obeh zdravljenih skupinah; razmerje tveganja 0,99, 95-odstotni IZ 0,92–1,07) in
sestavljenim opazovanih dogodkom ponovitev možganske kapi ali večja krvavitev (11,7 % pri zdravilu ASASANTIN in 11,4 % pri klopidogrelu; razmerje tveganja 1,03, 95-odstotni IZ 0,95–1,11). Funkcionalni nevrološki izid 3 mesece po ponovitvi možganske kapi so ocenili z lestvico MRS (Modified Rankin Scale), ki med skupinama, ki sta prejemali zdravilo ASASANTIN ali klopidogrel, ni pokazala pomembne razlike v porazdelitvi ocen na lestvici MRS (p = 0,3073 po testu Cochran-Armitage za linearni trend).
Med peletami dipiridamola s podaljšanim sproščanjem in acetilsalicilno kislino ni omembe
vrednih farmakokinetičnih interakcij. Zato je farmakokinetika zdravila ASASANTIN razvidna iz farmakokinetike posamičnih sestavin.
Dipiridamol
(Večina farmakokinetičnih podatkov se nanaša na zdrave prostovoljce.)
Za dipiridamol je značilna linearna farmakokinetika pri vseh odmerkih, ki jih uporabljamo za zdravljenje.
Za dolgotrajno zdravljenje smo razvili kapsule dipiridamola s prirejenim sproščanjem s peletami.
Problem od pH odvisne topnosti dipiridamola, ki preprečuje raztapljanje v spodnjem delu
prebavil (kjer morajo pripravki s podaljšanim sproščanjem še vedno sproščati učinkovino), smo odpravili s kombiniranjem z vinsko kislino. Poznejše sproščanje omogoča difuzijska membrana, ki je z razprševanjem nanešena na pelete.
Več kinetičnih raziskav, izvedenih v ravnotežnem stanju, je pokazalo, da so vsi farmakokinetični parametri, s katerimi lahko ustrezno ovrednotimo farmakokinetične lastnosti pripravkov s
prirejenim sproščanjem, pri kapsulah dipiridamola s prirejenim sproščanjem, danih 2-krat na dan, bodisi enakovredni ali nekoliko boljši kot pri tabletah dipiridamola, danih 3- ali 4-krat na dan.
Biološka razpoložljivost je nekoliko večja, največje koncentracije so podobne, najnižje koncentracije so precej večje in manjše je nihanje med največjimi in najmanjšimi koncentracijami.
Absorpcija
Absolutna biološka razpoložljivost je približno 70-odstotna. Ker se med prvim prehodom presnovi približno 1/3 vnesenega odmerka, je absorpcija dipiridamola iz kapsul ASASANTIN s prirejenim sproščanjem predvidoma skoraj popolna.
Pri dnevnem odmerjanju 400 mg zdravila ASASANTIN (po 200 mg 2-krat na dan) doseže dipiridamol največje plazemske koncentracije približno 2 do 3 ure po jemanju. Povprečna vrednost največjih koncentracij v ravnotežnem stanju je 1,98 µg/ml (1,01 do 3,99 µg/ml), najmanjše koncentracije pa so 0,53 µg/ml (0,18 do 1,01 µg/ml).
Hrana ne vpliva pomembneje na farmakokinetiko dipiridamola v trdih kapsulah s prirejenim sproščačnjem zdravila ASASANTIN.
Porazdelitev
Zaradi velike lipofilnosti, log P 3,92 (n-oktanol/0,1 n, NaOH), se dipiridamol porazdeli v številne organe. Pri živalih se dipiridamol prednostno porazdeljuje v jetra, nato v pljuča, ledvice, vranico in srce.
Hitra faza porazdelitve, ki je značilna za intravensko dajanje, pri peroralnem vnosu ni razvidna.
Navidezni volumen porazdelitve v osrednjem predelu (Vc) je približno 5 l (podoben
plazemskemu volumnu). Navidezni volumen porazdelitve v ravnotežnem stanju je približno 100 l, kar kaže na porazdelitev v različne predele.
Zdravilo ne prehaja v pomembni količini skozi krvnomožgansko pregrado.
Skozi posteljico prehaja zelo majhna količina dipiridamola. Pri eni ženski so v mleku izmerili približno eno sedemnajstino plazemske koncentracije.
Na beljakovine se veže približno 97 do 99 % dipiridamola, pretežno na kisli glikoprotein alfa-1 in albumin.
Presnova
Dipiridamol se presnavlja v jetrih, in sicer pretežno s konjugacijo z glukuronsko kislino, v kateri nastaja pretežno monoglukuronid in samo majhna količina diglukuronida. V plazmi je približno 80 % skupnega odmerka v obliki matične spojine, 20 % pa kot monoglukuronid.
Farmakodinamična aktivnost dipiridamolovih glukuronidov je precej manjša od dipiridamolove.
Izločanje
Prevladujoča razpolovna doba je po peroralnem dajanju približno 40 minut, enako kot po intravenskem dajanju.
Izločanje matične spojine skozi ledvice je zanemarljivo (< 0,5 %). S sečem se izloči majhna količina glukuronidnega presnovka (5 %), presnovki se pretežno (približno 95 %) izločijo z žolčem v blato, nekaj podatkov pa kaže, da prihaja do ponovnega prehajanja v enterohepatični obtok.
Skupni očistek je približno 4,17 ml/s (250 ml/min), povprečni čas zadrževanja v telesu pa približno 11 ur (intrinzični povprečni čas zadrževanja je približno 6,4 ure in povprečni absorpcijski čas 4,6 ure).
Tako kot pri intravenskem dajanju je podaljšana končna razpolovna doba izločanja, ki traja približno 13 ur. Končna razpolovna doba nima večjega pomena, saj ima le majhen delež
skupnega območja pod krivuljo (AUC), kar potrjuje podatek, da doseže učinkovina pri zdravljenju s trdimi kapsulami s prirejenim sproščanjem, ki jih bolnik jemlje 2-krat na dan, ravnotežno stanje v 2 dneh.
Po večkratnem jemanju se zdravilo ne kopiči pomembneje.
Kinetika pri starejših
Pri starejših (> 65 let) so koncentracije dipiridamola v plazmi (določene kot AUC) med zdravljenjem s tabletami približno za 50 % večje, z zdravilom ASASANTIN s prirejenim sproščanjem pa približno za 30 % večje kot pri mlajših osebah (< 55 let). Razlika, do katere prihaja pri peletah s prirejenim sproščanjem, je v glavnem posledica manjšega očistka. Kaže, da je absorpcija podobna.
Podobno povečanje koncentracij v plazmi pri starejših bolnikih so zasledili v raziskavi ESPS2 za PERSANTIN® s prirejenim sproščanjem in zdravilom ASASANTIN.
Kinetika pri bolnikih z ledvičnim odpovedovanjem
Ker se skozi ledvice izloči zelo majhna količina zdravila (5 %), se farmakokinetika pri bolnikih z ledvičnim odpovedovanjem predvidoma ne spremeni. V raziskavi ESPS2 pri bolnikih z očistkom kreatinina od približno 0,25 ml/s (15 ml/min) do > 1,67 ml/s (100 ml/min) niso zasledili
nikakršnih sprememb farmakokinetike dipiridamola ali njegovega glukuronidnega presnovka, če so podatke priredili starostnim razlikam.
Kinetika pri bolnikih z jetrnim odpovedovanjem
Pri bolnikih z zmanjšanim jetrnim delovanjem ni bilo razlik v plazemski koncentraciji
dipiridamola, povečala pa se je količina glukuronidov (z majhno farmakodinamično aktivnostjo). Predlagajo odmerjanje dipiridamola brez omejitev, če bolnik nima kliničnih znakov jetrne odpovedi.
Acetilsalicilna kislina
Absorpcija
Acetilsalicilna kislina se po peroralnem dajanju hitro in povsem absorbira iz želodca in črevesa. Približno 30 % odmerka acetilsalicilne kisline se predsistemsko hidrolizira v salicilno kislino. Po dajanju dnevnega odmerka po 50 mg acetilsalicilne kisline v zdravilu ASASANTIN (25 mg dvakrat na dan) je njena koncentracija v plazmi največja 30 minut po posamičnem odmerku,
njena največja koncentracija v plazmi v ravnotežnem stanju pa je bila približno 360 ng/ml;
koncentracija salicilne kisline v plazmi, približno 1100 ng/ml, je največja po 60 do 90 minutah. Hrana na farmakodinamiko acetilsalicilne kisline v zdravilu ASASANTIN ne vpliva pomembneje.
Porazdelitev
Acetilsalicilna kislina se hitro pretvori v salicilat, toda prvih 20 minut po dajanju je prevladujoča oblika zdravila. Koncentracija acetilsalicilne kisline v plazmi se hitro manjša, in sicer z
razpolovno dobo, ki je približno 15 minut. Njen glavni presnovek je salicilna kislina, ki se obsežno veže na beljakovine v plazmi, njegova vezava pa je odvisna od koncentracije
(nelinearna). Pri majhnih koncentracijah (< 100 µg/ml) se približno 90 % salicilne kisline veže na albumin. Salicilati se obsežno porazdelijo v vsa tkiva in telesne tekočine, tudi v osrednji živčni sistem, mleko in plodova tkiva.
Presnavljanje
Nespecifične esteraze acetilsalicilno kislino hitro presnavljajo v salicilno kislino, ta pa nadalje v salicilurično kislino, salicilni fenolni glukuronid, salicilni acilni glukuronid in v manjši količini v
gentisko in gentizurično kislino. Nastajanje glavnih presnovkov salicilurične kisline in salicilnega fenolnega glukuronida je hitro nasičeno in poteka z Michaelis-Mentenovo kinetiko; druge presnovne poti so procesi prvega reda.
Izločanje
Razpolovna doba izločanja acetilsalicilne kisline iz plazme je 15 do 20 minut; razpolovna doba izločanja glavnega presnovka salicilne kisline je po majhnih odmerkih (na primer 325 mg) 2 do 3 ure; po velikih pa se lahko zaradi nelinearnega presnavljanja in vezave za beljakovine v plazmi
podaljša na 30 ur.
Več kot 90 % acetilsalicilne kisline se izloči v obliki presnovkov skozi ledvice. Delež salicilne kisline, ki se izloči nespremenjen s sečem, se povečuje z večanjem odmerka, medtem ko se z dviganjem pH seča povečuje tudi ledvični očistek skupnega salicilata.
Kinetika pri bolnikih z ledvično okvaro
Ledvična disfunkcija: uporabi acetilsalicilne kisline se je treba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (hitrost glomerulne filtracije manj kot 0,17 ml/s (10 ml/min)) izogibati. Poročali so o povečanju skupne koncentracije salicilne kisline v plazmi in njenega nevezanega deleža.
Kinetika pri bolnikih z jetrno okvaro
Jetrna disfunkcija: uporabi acetilsalicilne kisline se je treba izogibati pri bolnikih z močno
zmanjšanim jetrnim delovanjem. Poročali so o povečanju nevezanega deleža salicilne kisline.
Farmacevtski podatki - ASASANTIN 200 mg/25 mg
Jedro tablete acetilsalicilne kisline:
laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza koruzni škrob
koloidni silicijev dioksid aluminijev stearat
Obloga tablete acetilsalicilne kisline:
saharoza arabski gumi
titanov dioksid (E171) smukec
Pelete dipiridamola:
vinska kislina (E334) arabski gumi povidon
kopolimer metakrilne kisline in metilmetakrilata 1:2 (Eudragit S 100) hipromelozaftalat HP55
hipromeloza triacetin smukec dimetikon 350
stearinska kislina
Kapsula:
želatina
barvilo E172 - rdeči železov oksid (pokrovček kapsule) barvilo E172 - rumeni železov oksid (telo kapsule) titanov dioksid (E171)
Shranjujte pri temperaturi do 30 ºC.
Plastenko shranjujte tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago.
Škatla s 60 trdimi kapsulami s prirejenim sproščanjem v plastenki iz polipropilena z za otroke varno navojno zaporko iz polipropilena/polietilena.