Zdravilo Amlessa je indicirano kot nadomestno zdravilo za zdravljenje esencialne hipertenzije in/ali stabilne koronarne arterijske bolezni pri bolnikih, ki že imajo ustrezno urejen krvni tlak, in sicer tako, da sočasno jemljejo perindopril in amlodipin z isto kombinacijo jakosti.

Odmerjanje

Zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov ni priporočljivo za začetno zdravljenje.

Če je treba spremeniti odmerek, je treba titracijo posameznih učinkovin prilagoditi bolniku.

Bolniki z ledvično okvaro in starejši bolniki (glejte poglavji 4.4 in 5.2)

Pri starejših bolnikih in bolnikih z ledvično okvaro je izločanje perindoprilata zmanjšano. Običajno zdravniško spremljanje naj zato zajema pogoste meritve vrednosti kreatinina in kalija.

Zdravilo Amlessa lahko jemljejo bolniki s kreatininskim očistkom ≥ 60 ml/min, ni pa primeren za bolnike s kreatininskim očistkom < 60 ml/min. Pri teh bolnikih priporočamo prilagojeno titracijo posameznih učinkovin.

Med spremembami koncentracije amlodipina v plazmi in stopnjo ledvične okvare ni povezave.

Bolniki z jetrno okvaro (glejte poglavji 4.4 in 5.2)

Odmerne sheme pri bolnikih z jetrno okvaro niso ugotavljali, zato moramo zdravilo Amlessa pri njih uporabljati previdno.

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter priporočila za prilagoditev odmerjanja niso bila izoblikovana, zato je treba odmerek izbrati previdno in pričeti z odmerki s spodnje meje odmernega območja (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Da najdemo najprimernejši začetni in vzdrževalni odmerek pri bolnikih z jetrno okvaro, je potrebna posamezniku prilagojena titracija odmerka proste učinkovine kombinacije amlodipina in perindoprila. Farmakokinetike amlodipina pri hudi okvari jeter niso preučili. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro je potrebno zdravljenje uvesti z najmanjšim odmerkom amlodipina in odmerek titrirati počasi.

Pediatrična populacija

Zdravila Amlessa pri otrocih in mladostnikih ne smemo uporabljati, ker učinkovitosti in prenašanja perindoprila, v monoterapiji ali v kombinaciji z amlodipinom, pri njih niso ugotavljali.

Način uporabe

peroralna uporaba

Ena tableta na dan v enem odmerku, najbolje zjutraj pred obrokom.

Povezane s perindoprilom

• Preobčutljivost na perindopril ali kateri koli drug zaviralec angiotenzinske konvertaze (ACE),

• angioedem v anamnezi v povezavi z zdravljenjem z zaviralci ACE,

• dedni ali idiopatični angioedem,

• drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6),

• sočasna uporaba s kombinacijo sakubitril/valsartan. Zdravila Amlessa se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od prejema zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5);

• ekstrakorporealna zdravljenja, ki vodijo v stik krvi z negativno nabito površino (glejte poglavje 4.5),

• signifikantna obojestranska stenoza ledvične arterije ali stenoza ledvične arterije ene same delujoče ledvice (glejte poglavje 4.4).

  Povezane z amlodipinom

• Huda hipotenzija,

• preobčutljivost na amlodipin ali kateri koli drug dihidropiridin,

• šok, vključno s kardiogenim šokom,

• zapora pretoka krvi iz levega prekata (npr. hujša aortna stenoza),

• hemodinamično nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardem infarktu.

  Povezane z zdravilom Amlessa

  Vse zgoraj navedene kontraindikacije za posamezno učinkovino se nanašajo tudi na fiksno kombinacijo zdravila Amlessa.

• Preobčutljivost na katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• sočasna uporaba zdravila Amlessa in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije

  < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Povezana s perindoprilom Posebna opozorila

Preobčutljivost in angioedem

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, vključno s peridoprilom, so v redkih primerih poročali o angioedemu obraza, okončin, ustnic, sluznic, jezika, glotisa in/ali grla (glejte poglavje 4.8). Pojavi se lahko kadarkoli med zdravljenjem. V teh primerih morate zdravilo Amlessa takoj ukiniti in bolnika ustrezno spremljati, dokler simptomi popolnoma ne izginejo. Pri bolnikih, pri katerih je bilo otekanje omejeno na obraz in ustnice, so težave večinoma minile brez zdravljenja, sicer pa pri lajšanju simptomov pomagajo antihistaminiki.

Angioedem lahko ob sočasnem edemu grla povzroči smrten izid. Kadar zajame jezik, glotis ali grlo in grozi zapora dihalnih poti, je potrebno takojšnje urgentno zdravljenje, ki lahko obsega dajanje adrenalina in/ali ohranjanje odprtih dihalnih poti. Bolnik mora ostati pod strogim zdravniškim nadzorom do popolnega in trajnega izginotja simptomov.

Pri bolnikih s predhodnim angiodemom, ki ni bil povezan z zdravljenjem z zaviralci ACE, je lahko tveganje za angioedem ob jemanju zaviralca ACE povečano (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, so v redkih primerih poročali o angioedemu črevesja. Bolniki so tožili o trebušnih bolečinah (s slabostjo ali bruhanjem ali brez njiju), nekateri predhodno niso imeli angioedema obraza, vrednosti esteraze C1 pa so bile pri njih normalne. Angioedem so odkrivali s preiskavami, med drugim z računalniško tomografijo trebuha ali ultrazvočnim pregledom oziroma med kirurškim posegom. Simptomi so izginili po ukinitvi zaviralca ACE.

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za angioedem. Zdravljenja s kombinacijo sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku perindoprila. Zdravljenja s perindoprilom se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z zaviralci NEP (npr. racekadotrilom), zaviralci tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR - mammalian Target of Rapamycin) (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (npr. otekanja dihalnih poti ali jezika, z okvaro dihal ali brez nje) (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki že prejemajo zaviralec ACE, je na začetku uporabe racekadotrila, zaviralcev mTOR (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) in vildagliptina potrebna previdnost.

Če bolniki, ki jemljejo zaviralce ACE, tožijo o trebušnih bolečinah, morate pri diferencialni diagnozi upoštevati angioedem črevesja (glejte poglavje 4.8).

Anafilaktoidne reakcije med aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL)

Bolniki, ki so jemali zaviralce ACE med aferezo lipoproteinov majhne gostote z dekstran sulfatom, so v redkih primerih doživeli smrtno nevarne anafilaktoidne reakcije. Tovrstnim reakcijam so se izognili z začasno odtegnitvijo zaviralcev ACE pred vsako aferezo.

Anafilaktoidne reakcije med desenzibilizacijo

Bolniki, ki so jemali zaviralce ACE med desenzibilizacijskim zdravljenjem (npr. s strupom kožekrilcev), so imeli anafilaktoidne reakcije. Pri njih so tovrstne reakcije preprečili z začasno odtegnitvijo zaviralcev ACE, vendar so se pri nehoteni ponovni izpostavljenosti spet pojavile.

Nevtropenija, agranulocitoza, trombocitopenija, anemija

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, so poročali o nevtropeniji/agranulocitozi, trombocitopeniji in anemiji. Pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem in brez drugih oteževalnih dejavnikov se nevtropenija pojavlja redko. Izjemno previdni morate biti pri predpisovanju perindoprila bolnikom s kolagensko žilno boleznijo, bolnikom, ki se zdravijo z imunosupresivi, ali bolnikom, ki jemljejo alopurinol ali prokainamid ali imajo kombinacijo naštetih oteževalnih dejavnikov, zlasti ob obstoječi ledvični okvari. Pri nekaterih od teh bolnikov so se pojavile resne okužbe, ki se v nekaj primerih niso odzivale na intenzivno zdravljenje z antibiotiki. Če takim bolnikom predpisujete perindopril, je priporočljivo redno spremljanje števila levkocitov; morate pa jim tudi naročiti, naj poročajo o vsakem znaku okužbe (npr. o vnetem grlu in povišani telesni temperaturi).

Nosečnost

Zdravljenja z zaviralci ACE se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na zdravljenje z alternativnim antihipertenzivom z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in začeti alternativno zdravljenje, če je primerno (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Ledvičnožilna hipertenzija

Pri bolnikih z obojestransko stenozo ledvične arterije ali stenozo ledvične arterije ene same delujoče ledvice, ki se zdravijo z zaviralci ACE, obstaja povečano tveganje za hipotenzijo in ledvično insuficienco (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje z diuretiki lahko navedena stanja poslabša. Do izgube ledvičnega delovanja lahko pride že ob majhnih spremembah vrednosti kreatinina v serumu tudi pri bolnikih z le enostransko stenozo ledvične arterije.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Primarni aldosteronizem

Bolniki s primarnim hiperaldosteronizmom se običajno ne bodo odzvali na antihipertenzivna zdravila, ki delujejo preko zaviranja sistema renin-angiotenzin. Uporaba tega zdravila zato pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Previdnostni ukrepi

Hipotenzija

Zaviralci ACE lahko povzročijo padec krvnega tlaka. Simptomatska hipotenzija je redka pri bolnikih s hipertenzijo brez zapletov, verjetneje pa se pojavi pri bolnikih s hipovolemijo, na primer zaradi zdravljenja z diuretiki, omejitve soli v prehrani, dialize, driske ali bruhanja, ali pri bolnikih s hudo, od renina odvisno hipertenzijo (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Pri bolnikih z velikim tveganjem za simptomatsko hipotenzijo je treba med zdravljenjem z zdravilom Amlessa pozorno spremljati krvni tlak, ledvično delovanje in vrednosti kalija v serumu.

Isto velja tudi za bolnike z ishemično boleznijo srca ali možganskožilno boleznijo, pri katerih bi lahko preveliko znižanje krvnega tlaka povzročilo miokardni infarkt ali možganskožilni inzult.

Če se pojavi hipotenzija, bolnika polezite na hrbet in mu, če je potrebno, dajte intravensko infuzijo raztopine natrijevega klorida s koncentracijo 9 mg/ml (0,9 %). Začasna hipertenzija ni kontraindikacija za nadaljnje odmerjanje, ki običajno poteka brez težav, potem ko se krvni tlak po povečanju volumna zviša.

Stenoza aorte in stenoza mitralne zaklopke ter hipertrofična kardiomiopatija

Kot velja tudi za druge zaviralce ACE, morate biti previdni pri dajanju perindoprila bolnikom s stenozo mitralne zaklopke in oviranim iztokom iz levega prekata, na primer s stenozo aorte ali hipertrofično kardiomiopatijo.

Ledvična okvara:

Pri ledvični okvari (kreatininski očistek < 60 ml/min) priporočamo posamezniku prilagojeno titracijo odmerkov posameznih učinkovin (glejte poglavje 4.2).

Redno spremljanje vrednosti kalija in kreatinina je pri bolnikih z ledvično okvaro del običajne medicinske prakse (glejte poglavje 4.8).

Pri nekaterih bolnikih z obojestransko zožitvijo ledvične arterije ali zožitvijo arterije v solitarno ledvico, ki so se zdravili z zaviralci ACE, so opazili povečanje vrednosti sečnine v krvi in kreatinina v serumu, ki je običajno izginilo po prekinitvi zdravljenja. Ta učinek je zlasti verjeten pri bolnikih z zmanjšanim ledvičnim delovanjem. Če imajo bolniki tudi renovaskularno hipertenzijo, obstaja povečano tveganje za hudo hipotenzijo in ledvično insuficienco. Pri nekaterih bolnikih s hipertenzijo brez ledvične žilne bolezni je prišlo do povečanja vrednosti sečnine v krvi in kreatinina v serumu, ki je bilo običajno majhno in prehodno, zlasti kadar so perindopril jemali sočasno z diuretikom. Ta pojav je bolj verjeten pri bolnikih z ledvično okvaro.

Jetrna odpoved

V redkih primerih so bili zaviralci ACE povezani s sindromom, ki se začne s holestatično zlatenico in napreduje v fulminantno jetrno nekrozo ter (včasih) smrt. Mehanizma tega sindroma ne poznamo. Če se pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce ACE, pojavi zlatenica ali izrazito povečanje vrednosti jetrnih encimov, jim morate zaviralec ACE ukiniti in jih ustrezno zdravniško spremljati (glejte poglavje 4.8).

Etnične razlike

Zaviralci ACE pogosteje povzročajo angioedem pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih ras.

Kot velja za preostale zaviralce ACE, lahko perindopril manj učinkovito znižuje krvni tlak pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih ras, kar je lahko posledica večje prevalence stanj z majhno vrednostjo renina pri bolnikih črne rase s hipertenzijo.

Kašelj

Med jemanjem zaviralcev ACE so poročali o kašlju. Zanj je značilno, da je neproduktiven in trdovraten in da izgine po prekinitvi zdravljenja. Pri diferencialni diagnozi kašlja upoštevajte tudi kašelj zaradi zaviralcev ACE.

Kirurški posegi in anestezija

Zdravilo Amlessa lahko med večjimi kirurškimi posegi ali anestezijo s sredstvom, ki povzroča hipotenzijo, zaradi kompenzacijskega sproščanja renina zavre tvorbo angiotenzina II. Zdravljenje je treba prekiniti en dan pred operacijo. Če se pojavi hipotenzija in menite, da jo povzroča opisani

mehanizem, jo lahko odpravite s povečevanjem volumna.

Serumski kalij

Zaviralci ACE lahko povzročijo hiperkaliemijo, ker zavirajo sproščanje aldosterona. Učinek pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic navadno ni znaten. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, starostjo nad 70 let, sladkorno bolezenijo, vmesnimi dogodki, zlasti dehidracijo, akutno dekompenzacijo srca, metabolno acidozo in/ali pri bolnikih, ki jemljejo prehranska dopolnila s kalijem (vključno z nadomestki soli), diuretike, ki varčujejo s kalijem, ali pri sočasnem jemanje drugih zdravil, povezanih s povečanjem kalija v serumu (na primer heparina, trimetoprima ali kotrimoksazola, poznanega tudi kot trimetoprim/sulfametoksazol), in zlasti antagonistov aldosterona ali antagonistov angiotenzinskih receptorjev, pa se lahko pojavi hiperkaliemija. Hiperkaliemija lahko povzroči resne aritmije, včasih s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, je treba diuretike, ki varčujejo s kalijem, in antagoniste angiotenzinskih receptorjev uporabljati previdno in pri njih spremljati kalij v serumu in delovanje ledvic (glejte poglavje 4.5).

Bolniki s sladkorno boleznijo

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki jemljejo peroralne antidiabetike ali inzulin, morate v prvem mesecu zdravljenja z zaviralci ACE pazljivo spremljati urejenost glukoze v krvi (glejte poglavje 4.5).

Povezani z amlodipinom Previdnostni ukrepi

Varnost in učinkovitost amlodipina pri hipertenzivni krizi nista bili dokazani.

Bolniki z zmanjšanim jetrnim delovanjem

Pri bolnikih z okvaro jeter je razpolovni čas amlodipina podaljšan, vrednosti AUC pa so večje. Priporočila za prilagoditev odmerkov niso bila izoblikovana. Pri teh bolnikih je treba amlodipin uvesti v odmerkih s spodnje meje odmernega območja in ga, tako ob začetku zdravljenja kot tudi ob povečanju odmerka uporabljati previdno. Pri bolnikih z okvaro jeter se priporoča počasno povečevanje odmerka in pozorno spremljanje.

Bolniki s srčnim popuščanjem

Bolnike s srčnim popuščanjem je treba zdraviti previdno.

V dolgotrajni, s placebom nadzorovani študiji amlodipina pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem (srčno popuščanje neishemičnega vzroka razreda III in IV po klasifikaciji NYHA) so poročali o večji pogostnosti pojavljanja pljučnega edema v skupini, ki je prejemala amlodipin, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Zaviralce kalcijevih kanalčkov, vključno z amlodipinom, je treba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, ker lahko povečajo tveganje za nadaljnje srčno-žilne zaplete in umrljivost.

Bolniki z okvaro ledvic

Amlodipin se lahko pri teh bolnikih uporablja v običajnih odmerkih. Spremembe v plazemskih koncentracijah amlodipina niso povezane s stopnjo ledvične okvare. Amlodipina se z dializo ne da odstraniti.

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih je pri povečevanju odmerka potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Povezani z zdravilom Amlessa:

Previdnostni ukrepi

Vsa zgoraj navedena opozorila za posamezno učinkovino se nanašajo tudi na fiksno kombinacijo zdravila Amlessa.

Interakcije

Sočasno jemanje zdravila Amlessa z litijem, diuretiki, ki zadržujejo kalij, ali kalijevimi dodatki ni priporočljivo (glejte poglavje 4.5).

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Povezane s perindoprilom

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Zdravila, ki povzročajo hiperkaliemijo

Nekatera zdravila ali terapevtski razredi zdravil lahko povečajo pojavnost hiperkaliemije: aliskiren, kalijeve soli, diuretiki, ki varčujejo s kalijem, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II, nesteroidni antirevmatiki (NSAID), heparini, imunosupresivna zdravila, kot sta ciklosporin ali takrolimus, trimetoprim in njegova fiksna kombinacija s sulfametoksazolom (kotrimoksazol).

Kombinacija teh zdravil poveča tveganje za hiperkaliemijo.

Kombinacije, ki so kontraindicirane (glejte poglavje 4.3)

Aliskiren

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali ledvično okvaro se poveča tveganje za hiperkaliemijo, poslabšanje delovanja ledvic ter povečano srčno-žilno obolevnost in umrljivost.

Ekstrakorporealna zdravljenja

Ekstrakorporealna zdravljenja, ki vodijo v stik krvi z negativno nabitimi površinami, npr. dializa ali hemofiltracija z določenimi visokopretočnimi membranami (npr. poliakrilonitrilnimi membranami) in afereza lipoproteinov majhne gostote z dekstranovim sulfatom, zaradi večjega tveganja za hude anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.3). Če je takšno zdravljenje potrebno, je treba razmisliti o uporabi drugačne vrste dializne membrane ali drugi skupini antihipertenzivov.

Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Sočasno zaviranje neprilizina in ACE lahko poveča tveganje za angioedem.

Kombinacije, ki jih ne priporočamo (glejte poglavje 4.4):

Aliskiren

Pri bolnikih, ki nimajo sladkorne bolezni ali ledvične okvare, se poveča tveganje za hiperkaliemijo, poslabšanje delovanja ledvic ter povečano srčno-žilno obolevnost in umrljivost.

Sočasno zdravljenje z zaviralci ACE in antagonisti receptorjev angiotenzina

Pri bolnikih z ugotovljeno aterosklerozo, srčnim popuščanjem ali sladkorno boleznijo z okvaro tarčnih organov so v literaturi poročali, da je bilo sočasno zdravljenje z zaviralcem ACE in antagonisti receptorjev angiotenzina II, povezano z večjo pogostnostjo hipotenzije, sinkope, hiperkaliemije in poslabšanja delovanja ledvic (vključno z akutno ledvično odpovedjo) v primerjavi z zdravljenjem s

samo enim zaviralcem sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Dvojna blokada (npr. s kombinacijo zaviralca ACE in antagonista receptorjev angiotenzina II) mora biti omejeno samo na individualno določene bolnike s pozornim spremljanjem delovanja ledvic, vrednosti kalija ter krvnega tlaka.

Estramustin

Povečano tveganje za pojav neželenih učinkov, kot je angionevrotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), lahko obstaja povečano tveganje za hiperkaliemijo (glejte poglavje 4.4).

Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij Čeprav serumski kalij običajno ostane v normalnih mejah, se pri nekaterih bolnikih, zdravljenih s perindoprilom, lahko pojavi (potencialno smrtna) hiperkaliemija, še posebej v povezavi z ledvično okvaro (dodatni hiperkaliemični učinki). Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, lahko povzročijo znatno povečanje kalija v serumu. Pri sočasni uporabi perindoprila z drugimi zdravili, ki povečajo kalij v serumu, kot sta trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), je potrebna previdnost, saj je za trimetoprim znano, da deluje kot diuretik, ki varčuje s kalijem, podobno kot amilorid. Zato kombinacija perindoprila z zgoraj omenjenimi zdravili ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba indicirana, jih je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati kalij v serumu.

Za uporabo spironolaktona pri srčnem popuščanju glejte spodaj.

Ciklosporin

Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s ciklosporinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Heparin

Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s heparinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Litij

Pri sočasnem jemanju litija in zaviralcev ACE so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracij litija v serumu in o toksičnosti (hudi nevrotoksičnosti). Kombinacije perindoprila z litijem ne priporočamo. Če je uporaba kombinacije nujna, se priporoča skrbno spremljanje vrednosti litija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Kombinacije, ki zahtevajo posebno previdnost

Antidiabetiki (inzulin, oralni hipoglikemiki)

Epidemiološke študije kažejo, da sočasna uporaba zaviralcev ACE in antidiabetikov (inzulina, oralnih hipoglikemikov) lahko poveča hipoglikemični učinek in tveganje za hipoglikemijo.. Pojav je pogostejši prve tedne kombinirane terapije in pri bolnikih z okvaro ledvic.

Diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem

Po uvedbi zdravljenja z zaviralci ACE se lahko pri bolnikih, ki jemljejo diuretike, še posebej pri tistih s hipovolemijo in/ali pomanjkanjem soli, pojavi preveliko znižanje krvnega tlaka. Možnost pojava hipotenzivnega učinka se lahko zmanjša z ukinitvijo diuretika, povečanjem vnosa tekočin ali soli pred uvedbo zdravljenja z majhnimi ter nato postopoma večjimi odmerki perindoprila.

Pri arterijski hipertenziji, kjer je predhodno zdravljenje z diuretikom lahko povzročilo hipovolemijo in/ali pomanjkanje soli, je potrebno pred uvedbo zaviralca ACE diuretik ukiniti. Diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem, se kasneje lahko ponovno uvedejo. V nasprotnem primeru je potrebno zaviralec ACE uvesti v zelo majhnem odmerku in odmerek postopoma povečevati.

Pri kongestivnem srčnem popuščanju, zdravljenem z diuretikom, je potrebno zaviralec ACE uvesti v

zelo majhnem odmerku, če je mogoče, po zmanjšanju odmerka sočasno uporabljenega diuretika, ki ne varčuje s kalijem.

V vseh primerih je potrebno spremljati delovanje ledvic (vrednosti kreatinina) v prvih nekaj tednih zdravljenja z zaviralcem ACE.

Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (eplerenon, spironolakton)

Z eplerenonom in spironolaktonom v odmerkih med 12,5 mg in 50 mg na dan in z majhnimi odmerki zaviralcev ACE:

Pri zdravljenju srčnega popuščanja razreda II – IV (NYHA) z iztisnim deležem < 40 % obstaja pri bolnikih, predhodno zdravljenih z zaviralci ACE in diuretiki zanke, tveganje za potencialno smrtno hiperkaliemijo, še posebej v primeru neupoštevanja priporočil glede predpisovanja te kombinacije. Pred uvedbo kombinacije teh zdravil preverite, ali ima bolnik hiperkaliemijo in ledvično okvaro.

Priporočeno je natančno spremljanje vrednosti kalija in kreatinina enkrat na teden v prvem mesecu zdravljenja in kasneje enkrat na mesec.

Racekadotril

Znano je, da lahko zaviralci ACE (npr. perindopril) povzročijo angioedem. To tveganje je lahko povečano ob sočasnem jemanju racekadotrila (zdravila za zdravljenje akutne diareje).

Zaviralci mTOR (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zaviralci mTOR, se lahko poveča tveganje za angioedem (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAR), vključno z acetilsalicilno kislino, ≥ 3 g na dan

Če bolniki jemljejo zaviralce ACE sočasno z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (npr. z acetilsalicilno kislino v odmerkih za protivnetno zdravljenje, zaviralci COX-2 in neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili), se lahko antihipertenzivni učinek zmanjša. Sočasno jemanje zaviralcev ACE in nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko poveča tveganja za poslabšanje ledvičnega delovanja, vključno z možnostjo akutne ledvične odpovedi in povečanje vrednosti kalija v serumu, zlasti pri bolnikih z zmanjšanim ledvičnim delovanjem. Pri sočasnem predpisovanju morate biti previdni, zlasti pri starejših bolnikih. Bolniki morajo popiti dovolj tekočine. Razmisliti je treba o spremljanju ledvičnega delovanja na začetku sočasnega zdravljenja in nato v rednih presledkih.

Kombinacije, ki jih moramo pretehtati

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Povečano tveganje za angioedem zaradi zmanjšane aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) zaradi gliptina pri bolnikih, sočasno zdravljenih z zaviralci ACE.

Simpatomimetiki:

Simpatomimetiki lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek zaviralcev ACE.

Zlato

Pri bolnikih, zdravljenih z injekcijami zlata (natrijev avrotiomalat), ki so sočasno jemali zaviralce ACE, vključno s perindoprilom, so redko poročali o nitritoidnih reakcijah (simptomi vključujejo zardevanje, slabost, bruhanje in hipotenzijo).

Povezane z amlodipinom

Kombinacije, ki jih ne priporočamo

Dantrolen (infuzija)

Po dajanju verapamila in intravenske infuzije dantrolena so pri živalih opazili ventrikularno fibrilacijo in srčnožilni kolaps s smrtnim izidom, v povezavi s hiperkaliemijo. Zaradi nevarnosti pojava

hiperkaliemije se je priporočljivo izogibati sočasni uporabi zaviralcev kalcijevih kanalčkov, kakršen je amlodipin, pri bolnikih, ki so občutljivi za maligno hipertermijo in pri zdravljenju maligne hipertermije.

Kombinacije, ki zahtevajo posebno previdnost

Zaviralci CYP3A4

Sočasna uporaba amlodipina z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 (zaviralci proteaze, azolski antimikotiki, makrolidi, kot sta eritromicin ali klaritromicin, verapamil ali diltiazem) lahko povzroči pomembno povečanje izpostavljenosti amlodipinu, s čimer se poveča tveganje za hipotenzijo. Klinične posledice teh farmakokinetičnih sprememb so lahko izrazitejše pri starejših bolnikih. Morda bo potrebno klinično spremljanje in prilagajanje odmerkov.

Spodbujevalci CYP3A4

Ob sočasnem dajanju znanih induktorjev CYP3A4 se plazemska koncentracija amlodipina lahko spreminja. Zato je med in po sočasnem zdravljenju, zlasti z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, šentjanževka), treba spremljati krvni tlak in razmisliti o prilagoditvi odmerka.

Kombinacije, ki jih moramo pretehtati

Učinki amlodipina in drugih antihipertenzivnih zdravil na znižanje krvnega tlaka se seštevajo.

Takrolimus

Ob sočasni uporabi amlodipina in takrolimusa obstaja tveganje za zvišanje ravni takrolimusa v krvi. Famakokinetični mehanizem tega medsebojnega delovanja ni popolnoma jasen. Ob uporabi amlodipina pri bolnikih, ki se zdravijo s takrolimusom, je treba, v izogib škodljivim učinkom takrolimusa, skrbno spremljati njegovo raven v krvi in po potrebi prilagoditi njegov odmerek.

Klaritromicin

Klaritromicin je zaviralec CYP3A4. Pri bolnikih, ki prejemajo klaritromicin v kombinaciji z amlodipinom, obstaja povečano tveganje za hipotenzijo. Natančno opazovanje bolnikov je priporočljivo, kadar se amlodipin daje sočasno s klaritromicinom.

Zaviralci mehanistične tarče ramapicina (mTOR)

Zaviralci mTOR, kot so sirolimus, temsirolimus in everolimus, so substrati CYP3A. Amlodipin je šibek zaviralec CYP3A. Ob sočasni uporabi zaviralcev mTOR lahko amlodipin poveča izpostavljenost zaviralcem mTOR.

Ciklosporin

Študije medsebojnega delovanja med ciklosporinom in amlodipinom na zdravih prostovoljcih ali drugih populacijah, razen pri bolnikih z ledvičnim presadkom, pri katerih so opazili spremenljivo povečanje koncentracije ciklosporina (za povprečno 0 - 40 %), niso bile izvedene. Pri bolnikih z ledvičnim presadkom, ki prejemajo amlodipin, je treba razmisliti o spremljanju vrednosti ciklosporina in zmanjšanju odmerka ciklosporina, če je to potrebno.

Simvastatin

Sočasno jemanje večkratnih odmerkov 10 mg amlodipina z 80 mg simvastatina je povzročilo povečanje izpostavljenosti simvastatinu za 77 % v primerjavi z jemanjem samega simvastatina. Pri bolnikih, ki jemljejo amlodipin, je treba dnevni odmerek simvastatina omejiti na 20 mg.

Druge kombinacije

Klinične študije interakcij so pokazale, da amlodipin ne vpliva na farmakokinetiko atorvastatina, digostina ali warfarina.

Sočasno jemanje amlodipina in grenivke ali grenivkinega soka ni priporočljivo, saj se pri nekaterih bolnikih lahko poveča biološka uporabnost in s tem okrepi učinek na znižanje krvnega tlaka.

Kombinacije, ki zahtevajo posebno previdnost

Baklofen

Antihipertenzivni učinek se okrepi. Spremljati je treba krvni tlak in ledvično delovanje ter če je potrebno prilagoditi odmerek antihipertenziva.

Kombinacije, ki jih moramo pretehtati

Antihipertenzivi (kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta) in vazodilatatorji:

• sočasna uporaba s tovrstnimi zdravili lahko poveča hipotenzivni učinek perindoprila in amlodipina,

• sočasno jemanje z nitroglicerinom in drugimi nitrati ali vazodilatatorji lahko še bolj zniža krvni tlak, zato se o sočasni uporabi odločajte previdno.

  Kortikosteroidi, tetrakosaktid:

• antihipertenzivni učinek se zmanjša (zadrževanje soli in vode zaradi kortikosteroidov).

  Antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin):

• povečata se antihipertenzivni učinek in tveganje za pojav ortostatske hipotenzije.

  Amifostin:

• lahko poveča antihipertenzivni učinek amlodipina.

  Triciklični antidepresivi, antipsihotiki, anestetiki:

• povečata se antihipertenzivni učinek in tveganje za pojav ortostatske hipotenzije.

Glede na učinke, ki jih imata posamezni učinkovini kombinacije v tem zdravilu na nosečnost in dojenje, uporaba zdravila Amlessa v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva. Zdravilo Amlessa je kontraindicirano v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti.

Zdravila Amlessa ni priporočljivo jemati med dojenjem, zato se je treba odločiti, ali naj mati prekine dojenje ali zdravljenje, pri čemer je treba upoštevati pomen tega zdravljenja zanjo.

Nosečnost

Povezano s perindoprilom

Epidemiološki podatki o teratogenem učinku pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, niso prepričljivi, zato majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na zdravljenje z alternativnim antihipertenzivom z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in začeti alternativno zdravljenje, če je primerno.

Znano je, da lahko izpostavljenost zaviralcem ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti pri človeku povzroči fetotoksične učinke (zmanjšano ledvično delovanje, oligohidramnij, zapoznelo zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (ledvično odpoved, hipotenzijo, hiperkaliemijo) (glejte poglavje 5.3). Pri izpostavljenosti zaviralcem ACE od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in ledvičnega delovanja. Otroke, katerih matere so jemale zaviralce ACE, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte

poglavji 4.3 in 4.4).

Povezano z amlodipinom

Varnosti uporabe amlodipina med nosečnostjo pri ljudeh niso dokazali.

Podatki pri omejenem številu izpostavljenih nosečnic ne kažejo škodljivih učinkov amlodipina in drugih zaviralcev kalcijevih kanalčkov na zdravje ploda, vendar lahko obstaja tveganje za podaljšan porod. Študije na živalih so pri velikih odmerkih pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Pri nosečnicah je uporaba priporočena, samo če ni na voljo nobene varnejše možnosti in če bolezen pomeni večje tveganje tako za mater kot za plod.

Dojenje

Povezano s perindoprilom

Ker podatki o uporabi perindoprila med dojenjem niso na voljo, jemanja zdravila Amlessa med dojenjem ne priporočamo in je bolje preiti na alternativno zdravljenje z zdravilom, ki ima bolj uveljavljen varnostni profil; zlasti med dojenjem novorojenčka ali nedonošenčka.

Povezano z amlodipinom

Amlodipin se izloča v materino mleko. Ocenjujejo, da je delež materinega odmerka, ki ga prejme otrok, v interkvartilnem razponu 3–7 %, najvišji delež pa je 15 %. Učinek amlodipina

na dojene otroke ni znan. Podobni zaviralci kalcijevih kanalčkov dihidropiridinskega tipa se izločajo v materino mleko.

Odločitev o nadaljevanju ali prekinitvi dojenja oziroma nadaljevanju ali prekinitvi zdravljenja z amlodipinom mora temeljiti na primerjavi koristi dojenja za otroka in zdravljenja za mater.

Plodnost

Povezano s perindoprilom

Ni vpliva na sposobnost reprodukcije ali plodnost.

Povezano z amlodipinom

Pri nekaterih bolnikih, ki so jih zdravili z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemijskih spremembah v glavi semenčice. Klinični podatki o možnem učinku amlodipina na plodnost so nezadostni. V eni študiji na podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost pri samcih (glejte poglavje 5.3).

Študij o vplivu zdravila Amlessa na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvajali. Pri vožnji ali upravljanju strojev morate upoštevati, da se včasih lahko pojavita omotica ali utrujenost.

1. Povzetek varnostnega profila

   Neželeni učinki, o katerih so med zdravljenjem s perindoprilom in amlodipinom najpogosteje poročali, so edem, somnolenca, omotica, glavobol (še posebno na začetku zdravljenja), disgevzija, parestezija, motnje vida (vključno z diplopijo), tinitus, vrtoglavica, palpitacije, vročinski oblivi, hipotenzija (in z njo povezani učinki), dispneja, kašelj, bolečine v trebuhu, navzea, bruhanje, dispepsija, spremembe pri odvajanju blata, driska, zaprtje, pruritus, izpuščaj, eksantem, otekanje sklepov (otekanje gležnjev), mišični krči,utrujenost, astenija.

2. Preglednica neželenih učinkov

Med zdravljenjem s perindoprilom in amlodipinom, ki so ju dajali ločeno, so opažali naslednje neželene učinke in jih razvrstili po klasifikaciji MedDRA po organskih sistemih in naslednji pogostnosti:

- zelo pogosti (≥ 1/10),

- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

- občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

- redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

- zelo redki (< 1/10.000),

- neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Neželeni učinki, ki glede na pogostnost spadajo v isto skupino, so navedeni po padajoči resnosti.

* Pogostnost je za neželene učinke iz spontanih poročil izračunana na podlagi podatkov iz kliničnih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Podatkov o prevelikem odmerjanju zdravila Amlessa pri ljudeh ni.

Izkušnje z namernim prevelikim odmerjanjem amplodipina pri ljudeh so omejene. Veliko prevelik odmerek bi lahko povzročil obsežno periferno vazodilatacijo s posledično izrazito in verjetno podaljšano sistemsko hipotenzijo. Vsaka hipotenzija zaradi prevelikega odmerjanja amlodipina zahteva spremljanje v kardiološki enoti intenzivne nege. Pri ponovnem vzpostavljanju žilnega tonusa in krvnega tlaka lahko pomaga vazokonstriktor, pod pogojem da za njegovo uporabo ni kontraindikacij. Pri nevtraliziranju učinkov blokade kalcijevih kanalčkov lahko pomaga kalcijev glukonat, ki ga damo intravensko.

Amlodipina ni mogoče odstraniti z dializo.

Po prevelikem odmerjanju amlodipina so redko poročali o nekardiogenem pljučnem edemu, ki se lahko pojavi kasneje (24 do 48 ur po zaužitju) in zahteva ventilacijsko podporo. Zgodnji ukrepi oživljanja (vključno s preobremenitvijo s tekočino) za vzdrževanje perfuzije in minutnega volumna srca so lahko sprožilni dejavniki.

Na voljo so omejeni podatki o prevelikem odmerjanju perindoprila pri ljudeh. Simptomi, povezani s prevelikim odmerjanjem zaviralcev ACE, lahko vključujejo hipotenzijo, cirkulatorni šok, motnje elektrolitskega ravnovesja, ledvično odpoved, hiperventilacijo, tahikardijo, palpitacije, bradikardijo, omotico, tesnobo in kašelj.

Priporočeno zdravljenje prevelikega odmerjanja je intravenska infuzija fiziološke raztopine. Če se pojavi hipotenzija, moramo bolnika namestiti v ležeč položaj z dvignjenimi nogami. Če je na voljo, pride v poštev zdravljenje z infuzijo angiotenzina II in/ali kateholamini, ki jih damo intravensko.

Perindopril lahko odstranimo iz sistemskega krvnega obtoka s hemodializo (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje s srčnim spodbujevalnikom je indicirano pri bradikardiji, ki se ne odziva na zdravljenje. Nenehno moramo spremljati življenjske znake, serumske elektrolite in koncentracijo kreatinina.