Zdravilo Epistatus je indicirano za zdravljenje dalj časa trajajočih, akutnih epileptičnih napadov pri dojenčkih, malčkih, otrocih in mladostnikih v starosti od 3 mesecev do manj kot 18 let.

Zdravilo Epistatus smejo uporabljati samo starši/skrbniki (oz. negovalci) pri bolnikih, ki imajo diagnozo epilepsije.

Pri dojenčkih, starih od 3 do 6 mesecev, mora zdravljenje potekati v bolnišnicah, kjer je omogočeno spremljanje njihovega stanja in je na voljo oprema za oživljanje. Glejte poglavje 4.4.

Odmerjanje

Standardni odmerki so navedeni spodaj:

Skrbnik sme aplicirati samo en odmerek midazolama. Če epileptični napad v kratkem času po dajanju midazolama ne mine, mora, ob upoštevanju predhodnih navodil s strani lečečega zdravnika ali lokalnih smernic, poiskati nujno medicinsko pomoč. Zdravstvenemu delavcu mora izročiti prazno brizgo kot informacijo o odmerku in zdravilu, ki ga je bolnik prejel.

Ko je bolnik prejel midazolam, mora skrbnik ostati pri bolniku in nadzorovati njegovo stanje.

Drugega odmerka ali ponavljajočega odmerka pri ponovitvi epileptičnega napada po

začetnem odzivu se ne sme dati brez predhodnega zdravniškega nasveta (glejte poglavje 5.2). Posebne populacije

Okvara ledvic

O študijah učinkovitosti midazolama pri otrocih s kronično ledvično odpovedjo niso poročali.

Večkratni odmerki midazolama pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo lahko vodijo v zakasnjeno izločanje midazolama in podaljšanje njegovih učinkov. Vendar pri zdravljenju akutnega epileptičnega napada z enkratnim ali dvakratnim odmerkom midazolama ni verjetno, da bi prišlo do akumulacije učinkovine ali presnovka in s tem do podaljšanja

pomembnejših farmakoloških učinkov.

Okvara jeter

O študijah učinkovitosti midazolama pri otrocih s kronično okvaro jeter niso poročali.

Okvara jeter zmanjša očistek midazolama s posledičnim podaljšanjem končnega razpolovnega časa. Ker so lahko klinični učinki močnejši in podaljšani, je po dajanju midazolama bolnikom z okvaro jeter priporočljivo skrbno nadziranje kliničnih učinkov in življenjskih znakov (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Epistatus je kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3).

Prekomerna telesna masa

O študijah učinkovitosti midazolama pri otrocih s prekomerno telesno maso niso poročali. Podatki zato niso na voljo.

Življenjsko ogroženi bolniki

O študijah učinkovitosti midazolama pri otrocih z življenje ogrožujočo boleznijo niso poročali.

Srčno popuščanje

O študijah učinkovitosti midazolama pri otrocih s srčnim popuščanjem niso poročali.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost uporabe midazolama pri otrocih, starih od 0 do 3 mesecev, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Epistatus se daje oralno. Uporablja se izključno v ustih.

Z napolnjeno brizgo za oralno uporabo v 2–3 sekundah vbrizgajte približno polovico predpisanega odmerka v vsako bukalno votlino (prostor med dlesnijo in notranjostjo lica). Preprečite laringotrahealno vstavitev, da ne pride do nenamerne aspiracije raztopine. Če je zelo težko vstaviti brizgo v bukalno votlino na eni strani, v 4–5 sekundah iztisnite celoten odmerek v bukalno votlino na drugi strani ustne votline.

Za navodila glede načina uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino, benzodiazepine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Miastenija gravis.

Huda respiratorna insuficienca. Sindrom apneje med spanjem. Huda okvara jeter.

Pediatrični bolniki, stari od 3 do 6 mesecev:

Glede na večji delež presnovka glede na izhodno učinkovino pri mlajših otrocih ni mogoče izključiti zapoznele depresije dihanja, zaradi velikih koncentracij aktivnega presnovka pri otrocih v starostni skupini od 3 do 6 mesecev. Uporabo zdravila Epistatus pri starostni skupini od 3 do 6 mesecev je zato treba omejiti na uporabo pod nadzorom zdravstvenega delavca v okolju, kjer je na voljo oprema za oživljanje in kjer lahko spremljajo respiratorno funkcijo ter je po potrebi na voljo oprema za podporo dihanju.

Respiratorna insuficienca:

Pri bolnikih s kronično respiratorno insuficienco je treba midazolam uporabljati s previdnostjo, saj lahko midazolam povzroči dodatno depresijo dihanja.

Spremenjeno izločanje midazolama:

Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo, okvarjenim delovanjem jeter ali srca je treba midazolam uporabljati s previdnostjo. Midazolam se lahko pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo ali okvarjenim delovanjem jeter kopiči, medtem ko lahko pri bolnikih z okvarjenim delovanjem srca povzroči zmanjšanje očistka midazolama.

Sočasna uporaba z drugimi benzodiazepini:

Oslabeli bolniki so bolj dovzetni za učinke benzodiazepinov na osrednje živčevje (CŽS) (glejte poglavje 4.5).

Tveganje, povezano s sočasno uporabo opioidov:

Sočasna uporaba zdravila Epistatus in opioidov lahko vodi v sedacijo, respiratorno depresijo, komo in smrt. Zaradi teh tveganj sme sočasno predpisovanje sedativov, kot so benzodiazepini ali sorodna zdravila, kot je zdravilo Epistatus, in opioidov, priti v poštev le pri bolnikih, pri

katerih drugi načini zdravljenja niso mogoči. Če se odločite za predpis zdravila Epistatus skupaj z opioidi, morate uporabiti najmanjši učinkoviti odmerek, trajanje sočasne uporabe opioidov pa mora biti najkrajše možno.

Bolnika je treba skrbno spremljati glede morebitnega pojava znakov in simptomov respiratorne depresije in sedacije. Zelo priporočljivo je, da bolnike in morebitne skrbnike/negovalce opozorite, naj bodo pozorni na te simptome (glejte poglavje 4.5).

Anamneza zlorabe alkohola ali prepovedanih drog:

Midazolama ne uporabljajte pri bolnikih z anamnezo zlorabe alkohola ali prepovedanih drog (mamil).

Amnezija:

Midazolam lahko povzroči anterogradno amnezijo.

Pomožni snovi z znanim učinkom:

MALTITOL

Zdravilo Epistatus vsebuje maltitol. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila.

ETANOL

Zdravilo Epistatus 2,5 mg oralna raztopina vsebuje 49 mg etanola v enem odmerku. Količina v odmerku zdravila ustreza manj kot 1 ml piva oziroma 1 ml vina.

Zdravilo Epistatus 5 mg oralna raztopina vsebuje 99 mg etanola v enem odmerku. Količina v odmerku zdravila ustreza manj kot 3 ml piva oziroma 1 ml vina.

Zdravilo Epistatus 7,5 mg oralna raztopina vsebuje 148 mg etanola v enem odmerku. Količina v odmerku zdravila ustreza manj kot 4 ml piva oziroma 2 ml vina.

Zdravilo Epistatus 10 mg oralna raztopina vsebuje 197 mg etanola v enem odmerku. Količina v odmerku zdravila ustreza manj kot 5 ml piva oziroma 2 ml vina.

Majhna količina alkohola v zdravilu ne bo imela nobenih opaznih učinkov. NATRIJ

Zdravilo Epistatus vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni

‘brez natrija’.

Midazolam se presnavlja preko izoencima (CYP3A4) citokroma P450 3A4. Zaviralci in induktorji encima CYP3A4 lahko bodisi povečajo ali zmanjšajo koncentracijo v plazmi in posledično učinke midazolama, zato je treba odmerek ustrezno prilagoditi. Farmakokinetične interakcije z zaviralci ali induktorji encima CYP3A4 so bolj izrazite pri peroralnem dajanju midazolama, kakor pa pri oralnem ali parenteralnem dajanju, saj so encimi CYP3A4 lahko prisotni tudi v zgornjih prebavilih. Oralna uporaba bo imela vpliv le na sistemski očistek. Po enkratnem odmerku oralno danega midazolama bo vpliv zaviranja CYP3A4 na največji klinični učinek midazolama le manjši, medtem ko se lahko trajanje učinka podaljša. Zato je pri uporabi midazolama z zaviralci encima CYP3A4 priporočljivo skrbno nadziranje kliničnih učinkov in življenjskih znakov, tudi po samo enkratnem odmerku.

Anestetiki in narkotični analgetiki:

Fentanil lahko zmanjša očistek midazolama.

Antiepileptiki:

Sočasno dajanje z midazolamom lahko okrepi učinek sedacije ali povzroči respiratorno ali kardiovaskularno depresijo. Midazolam lahko medsebojno deluje z drugimi zdravili, ki se presnavljajo v jetrih, npr. s fenitoinom, kar okrepi učinek.

Dopaminergiki:

Midazolam lahko zavre učinek levodope.

Mišični relaksanti (npr. baklofen):

Midazolam lahko okrepi učinek mišičnih relaksantov s povečanjem depresorskih učinkov na centralni živčni sistem (CŽS).

Nabilon:

Sočasno dajanje z midazolamom lahko okrepi učinek sedacije ali respiratorne in kardiovaskularne depresije.

Opioidi:

Sočasna uporaba sedativov, kot so benzodiazepini ali podobna zdravila, kot je zdravilo Epistatus, in opioidov, zaradi aditivnih depresorskih učinkov na CŽS poveča tveganje za pojav sedacije, respiratorne depresije, kome in smrti. Odmerek in trajanje sočasne uporabe je treba omejiti (glejte poglavje 4.4).

Zdravila za zdravljenje razjed:

Cimetidin, ranitidin in omeprazol zmanjšajo očistek midazolama in drugih benzodiazepinov ter lahko okrepijo njihovo delovanje.

Ksantini:

Ksantini pospešijo presnovo midazolama in drugih benzodiazepinov.

Zaviralci CYP3A4:

Medsebojno delovanje z zdravili po oralnem dajanju midazolama je verjetno bolj podobno medsebojnemu delovanju po intravenskem dajanju midazolama kot pa po peroralni uporabi.

Hrana:

Grenivkin sok zmanjša očistek midazolama in okrepi njegovo delovanje.

Azolni antimikotiki:

• Ketokonazol je pri intravenskem dajanju midazolama povečal njegovo koncentracijo v plazmi za 5-krat, medtem ko se je končni razpolovni čas podaljšal za približno 3- krat.

• Vorikonazol je po intravenskem dajanju midazolama povečal izpostavljenost midazolamu za 3-krat, medtem ko se je razpolovni čas izločanja podaljšal za približno 3-krat.

• Flukonazol in itrakonazol sta po intravenskem dajanju midazolama povečala njegovo koncentracijo v plazmi za 2- do 3-krat, kar je bilo povezano s podaljšanjem njegovega končnega razpolovnega časa za 2,4-krat pri itrakonazolu in za 1,5-krat pri flukonazolu.

• Posakonazol je po intravenskem dajanju midazolama povečal njegovo koncentracijo v plazmi za približno 2-krat.

  Makrolidni antibiotiki:

• Eritromicin je po intravenskem dajanju midazolama povečal njegovo koncentracijo v plazmi za približno 1,6- do 2-krat, kar je bilo povezano s podaljšanjem končnega

  razpolovnega časa midazolama za 1,5- do 1,8-krat.

• Klaritromicin je po intravenskem dajanju midazolama povečal njegovo koncentracijo v plazmi za do 2,5-krat, kar je bilo povezano s podaljšanjem končnega razpolovnega časa midazolama za 1,5- do 2-krat.

Zaviralci proteaze virusa HIV (sakinavir in drugi zaviralci proteaze virusa HIV):

Sočasno dajanje z zaviralci proteaz lahko povzroči veliko povečanje koncentracije midazolama. Ob sočasnem dajanju z ritonavirjem ojačanega lopinavirja in midazolama, ki je bil dan intravensko, se je plazemska koncentracija midazolama povečala za 5,4-krat, kar je bilo povezano s podobnim podaljšanjem njegovega končnega razpolovnega časa.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov:

Diltiazem: Enkratni odmerek diltiazema je po intravenskem dajanju midazolama povečal njegovo koncentracijo v plazmi za približno 25 %, končni razpolovni čas pa se je podaljšal za 43 %.

Verapamil: Izkazalo se je, da je verapamil zaviralec encimov CYP3A4, zato lahko sočasna uporaba zveča plazemske koncentracije midazolama.

Različna zdravila:

Atorvastatin je po intravenskem dajanju midazolama v primerjavi s kontrolno skupino povečal njegovo koncentracijo v plazmi za 1,4-krat.

Zdravila, ki inducirajo encim CYP3A4:

Rifampicin (7 dni po 600 mg enkrat na dan) je po intravenskem dajanju midazolama zmanjšal njegovo koncentracijo v plazmi za približno 60 %. Končni razpolovni čas se je skrajšal za približno 50–60 %.

Zelišča:

Šentjanževka je zmanjšala koncentracijo midazolama v plazmi za približno 20–40 %, kar je bilo povezano s skrajšanjem končnega razpolovnega časa za približno 15–17 %. Rezultati induciranja encima CYP3A4 se lahko razlikujejo glede na specifične ekstrakte šentjanževke.

Farmakodinamične interakcije med zdravili (DDI - Drug-Drug Interactions):

Sočasno dajanje midazolama z drugimi sedativi/hipnotiki in depresorji centralnega živčnega sistema, vključno z alkoholom, bo verjetno okrepilo sedacijo in respiratorno depresijo.

Primeri vključujejo derivate opija (uporabljajo se kot analgetiki, antitusiki ali kot zdravila za zdravljenje zasvojenosti z opioidi (substitucijska terapija)), antipsihotike, druge benzodiazepine, ki se uporabljajo kot anksiolitiki ali hipnotiki (glejte poglavje 4.4), barbiturate, propofol, ketamin, etomidat; sedativne antidepresive, starejše generacije H1-

antihistamikov in centralno delujoča antihipertenzivna zdravila.

Alkohol (vključno z zdravili, ki vsebujejo alkohol), lahko znatno okrepi sedativni učinek midazolama. Dodatnemu uživanju alkohola se je treba pri dajanju midazolama močno izogibati (glejte poglavje 4.4).

Disulfiram: zdravilo Epistatus vsebuje majhno količino alkohola in se zato ne sme uporabljati skupaj z disulfiramom.

Midazolam zmanjša minimalno alveolarno koncentracijo (MAC – Minimum Alveolar Concentration) inhalacijskih anestetikov.

Učinki zaviralcev encima CYP3A4 so lahko pri dojenčkih večji, saj verjetno del oralnega odmerka pogoltnejo in se absorbira v prebavilih.

Nosečnost

Podatkov o uporabi midazolama pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih ne

kažejo na teratogeno delovanje, vendar so, kakor pri drugih benzodiazepinih, opazili škodljive učinke na plod. Za prvi dve trimesečji nosečnosti ni podatkov o izpostavljenosti med

nosečnostjo.

Poročajo, da je dajanje velikih odmerkov midazolama v zadnjem trimesečju nosečnosti ali med porodom povzročilo neželene dogodke za mater ali plod (tveganje aspiracije tekočine in vsebine želodca med porodom pri materi, nepravilnosti srčnega utripa pri plodu ter hipotonijo, slabo sesanje, hipotermijo in respiratorno depresijo pri novorojenčkih).

Midazolam se lahko uporablja med nosečnostjo le, če je to nujno potrebno. Pri dajanju midazolama v tretjem trimesečju nosečnosti je treba upoštevati tveganje za novorojenčke.

Dojenje

Midazolam se v majhnih količinah (0,6 %) izloča v materino mleko. Zato po enkratnem odmerku midazolama morda ne bo treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivega vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Epistatus ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Sedacija, amnezija, poslabšanje pozornosti in poslabšanje mišičnega delovanja lahko negativno vplivajo na sposobnost vožnje vozil (vključno z vožnjo koles) ter upravljanja strojev. Bolnika je treba po prejemu midazolama opozoriti, da naj ne vozi in ne upravlja strojev, dokler povsem ne okreva.

Povzetek varnostnega profila

Objavljene klinične študije kažejo, da so oralni midazolam uporabili pri približno 446 otrocih, ki so imeli epileptični napad. Respiratorna depresija se je pojavila s stopnjo do 5 %, čeprav je to znan zaplet epileptičnih napadov, ki je hkrati tudi povezan z uporabo benzodiazepinov.

Preglednica neželenih učinkov

V spodnji preglednici so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali po oralnem dajanju midazolama otrokom v kliničnih študijah in iz izkušenj v obdobju trženja.

Pogostnost neželenih učinkov je razvrščena, kot sledi:

Pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10 Občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100 Zelo redki: < 1/10.000

Neznana: pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov

Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

*Poročali so, da se ti neželeni učinki pojavljajo ob injiciranju midazolama otrokom in/ali odraslim, kar je morda pomembno za oralno dajanje.

** Neželeni učinek zdravila, ugotovljen po prihodu zdravila na trg. Opis izbranih neželenih učinkov

Poročali so o padcih in zlomih pri osebah, ki so jemale benzodiazepine. Tveganje za padce in zlome je bilo večje pri tistih, ki so sočasno jemali sedative (vključno z alkoholnimi pijačami), in pri starejših.

Življenjsko nevarni dogodki so bolj verjetni pri bolnikih s predhodno obstoječo respiratorno insuficienco ali okvarjenim delovanjem srca, zlasti pri dajanju velikih odmerkov (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila.

Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Preveliki odmerki midazolama so lahko življenjsko ogrožajoči, če ima bolnik predhodno obstoječo respiratorno ali srčno insuficienco ali če se uporabijo v kombinaciji z drugimi depresorji centralnega živčnega sistema (vključno z alkoholom).

Simptomi

Preveliko odmerjanje benzodiazepinov se običajno kaže s stopnjami depresije osrednjega živčevja, ki segajo od dremavosti do kome. V blagih primerih simptomi vključujejo

dremavost, duševno zmedenost in letargijo, pri težjih primerih pa lahko simptomi vključujejo ataksijo, hipotonijo, hipotenzijo, respiratorno depresijo, redko komo in zelo redko smrt.

Obravnava

Pri obravnavanju prevelikega odmerka kakršnegakoli zdravila je treba pomisliti na možnost, da je oseba zaužila več različnih zdravil.

Po prevelikem odmerjanju oralno danega midazolama je treba izzvati bruhanje (v roku ene ure), če je bolnik pri zavesti, ali izprati želodec ob zaščitenih dihalnih poteh, če je bolnik nezavesten. Če praznjenje želodca ne pokaže učinka, je treba dati aktivno oglje za zmanjšanje

absorpcije. Posebno pozornost je treba pri intenzivni negi posvetiti dihalnim in kardiovaskularnim funkcijam.

Kot antidot se lahko uporabi flumazenil.