Jinarc 15 mg tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Jinarc 15 mg
Zdravilo Jinarc je indicirano za upočasnitev napredovanja razvoja cist in ledvične insuficience pri avtosomni dominantni policistični bolezni ledvic (ADPKD, autosomal dominant polycystic kidney disease) pri odraslih s kronično ledvično boleznijo 1. do 4. stopnje ob uvedbi zdravljenja z dokazi hitrega napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje s tolvaptanom mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju ADPKD, ki pozna vsa tveganja, povezana z zdravljenjem s tolvaptanom, vključno s toksičnostjo za jetra in zahtevami po spremljanju bolnika (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Zdravilo Jinarc se daje dvakrat na dan po režimu razdeljenega odmerka 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ali 90 mg + 30 mg. Jutranji odmerek je treba vzeti vsaj 30 minut pred jutranjim obrokom. Drugi dnevni odmerek se lahko jemlje s hrano ali brez nje. V skladu s temi režimi razdeljenih odmerkov je skupni dnevni odmerek 60 mg, 90 mg ali 120 mg.
Titriranje odmerka
Začetni odmerek je 60 mg tolvaptana na dan v režimu razdeljenega odmerka 45 mg + 15 mg (45 mg se jemlje zjutraj po vstajanju in pred jutranjim obrokom, 15 mg pa 8 ur kasneje). Začetni odmerek se postopoma povečuje v režimu razdeljenega odmerka 90 mg tolvaptana (60 mg + 30 mg) na dan, nato pa do ciljnega režima razdeljenega odmerka 120 mg tolvaptana (90 mg + 30 mg) na dan, če ga bolnik prenaša, z vsaj tedenskimi intervali med titracijami. Povečevanje odmerka mora potekati pazljivo, s čimer se prepreči slabo prenašanje velikih odmerkov zaradi prehitrega povečevanja. Na podlagi prenašanja se lahko bolnikov odmerek zmanjša na nižjega. Pri bolnikih je treba vzdrževati najvišji odmerek tolvaptana, ki ga prenašajo.
Cilj titriranja odmerka je zaviranje aktivnosti vazopresina na ledvičnem receptorju V2 tako celovito in konstantno, kot je mogoče, pri hkratnem ohranjanju sprejemljivega tekočinskega ravnovesja (glejte poglavje 4.4).
Za nadziranje ustreznosti zaviranja vazopresina se priporoča merjenje osmolalnosti urina. Razmisliti je treba o periodičnem merjenju osmolalnosti plazme ali natrija v serumu (za izračun osmolarnosti plazme) in/ali telesne mase za spremljanje tveganja dehidracije zaradi diuretičnega učinka tolvaptana v primeru nezadostnega vnosa vode pri bolniku.
Varnost in učinkovitost zdravila Jinarc pri 5. stopnji kronične ledvične bolezni nista bili raziskani, zato je treba zdravljenje s tolvaptanom prekiniti, če ledvična insuficienca napreduje do 5. stopnje kronične ledvične bolezni (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje je treba prekiniti, če je zmožnost pitja ali dostop do vode omejen (glejte poglavje 4.4).
Tolvaptana se ne sme uživati s sokom grenivke (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da naj spijejo dovolj vode ali drugih vodnih tekočin (glejte poglavje 4.4).
Prilagajanje odmerka za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A
Za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A (glejte poglavje 4.5), je treba odmerke tolvaptana zmanjšati kot sledi:
| Razdeljen dnevni odmerek tolvaptana | Zmanjšan odmerek (enkrat na dan) |
| 90 mg + 30 mg | 30 mg (nadaljnje zmanjšanje na 15 mg, če bolnik 30 mg ne prenaša dobro) |
| 60 mg + 30 mg | 30 mg (nadaljnje zmanjšanje na 15 mg, če bolnik 30 mg ne prenaša dobro) |
| 45 mg + 15 mg | 15 mg |
Prilagajanje odmerka za bolnike, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A
Pri bolnikih, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A, je treba odmerke tolvaptana zmanjšati kot sledi:
| Razdeljen dnevni odmerek tolvaptana | Zmanjšan razdeljen odmerek |
| 90 mg + 30 mg | 45 mg + 15 mg |
| 60 mg + 30 mg | 30 mg + 15 mg |
| 45 mg + 15 mg | 15 mg + 15 mg |
Pri bolnikih, ki zmanjšanih odmerkov tolvaptana ne prenašajo, je treba razmisliti o nadaljnjih zmanjšanjih odmerkov.
Posebne populacije
Starejša populacija
Starost ne vpliva na koncentracije tolvaptana v plazmi. Podatki o varnosti in učinkovitosti tolvaptana pri bolnikih z ADPKD, starih več kot 55 let, so omejeni (glejte poglavje 5.1).
Ledvična okvara
Tolvaptan je kontraindiciran pri bolnikih z anurijo (glejte poglavje 4.3).
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna.
Kliničnih preskušanj pri osebah z indeksi stopnje glomerulne filtracije < 10 ml/min ali pri bolnikih na dializi niso izvedli. Tveganje za poškodovanje jeter pri bolnikih z znatno zmanjšanim delovanjem ledvic (tj. ocenjena stopnja glomerulne filtracije [eGFR] < 20) je lahko povečano; te bolnike je treba skrbno spremljati zaradi jetrne toksičnosti. Podatki za bolnike s kronično ledvično boleznijo zgodnje 4. stopnje so bolj omejeni kot za bolnike s 1., 2. ali 3. stopnjo (glejte poglavje 5.1). Na voljo so le omejeni podatki za bolnike s kronično ledvično boleznijo pozne 4. stopnje (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2). Podatkov za bolnike s kronično ledvično boleznijo 5. stopnje ni na voljo. Zdravljenje s tolvaptanom je treba ukiniti, če ledvična insuficienca napreduje do kronične ledvične bolezni 5. stopnje (glejte poglavje 4.4).
Jetrna okvara
Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro je treba skrbno ovrednotiti koristi in tveganja zdravljenja z zdravilom Jinarc. Bolnike je treba skrbno zdraviti in redno spremljati raven jetrnih encimov (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Jinarc je kontraindicirano pri bolnikih z zvišanimi jetrnimi encimi in/ali znaki ali simptomi poškodbe jeter pred uvedbo zdravljenja, ki izpolnjujejo zahteve za trajno prekinitev jemanja tolvaptana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (razred A in B po Child-Pughu).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost tolvaptana pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Uporaba tolvaptana v pediatrični starostni skupini ni priporočljiva.
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Tablete je treba zaužiti brez žvečenja s kozarcem vode.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali na benzazepin ali derivate benzazepina (glejte poglavje 4.4).
-
Zvišani jetrni encimi in/ali znaki ali simptomi poškodbe jeter pred uvedbo zdravljenja, ki izpolnjujejo zahteve za trajno prekinitev jemanja tolvaptana (glejte poglavje 4.4).
-
anurija.
-
hipovolemija.
-
hipernatriemija.
-
bolniki, ki žeje ne zaznavajo ali se nanjo ne morejo odzvati.
-
nosečnost (glejte poglavje 4.6).
-
dojenje (glejte poglavje 4.6).
Idiosinkratična jetrna toksičnost
Tolvaptan je povezan z idiosinkratičnim povečanjem ravni alanin in aspartat aminotransferaz (ALT in AST) v krvi z redkimi primeri sočasnega zvišanja skupnega bilirubina.
Pri izkušnjah s tolvaptanom po začetku trženja pri bolnikih z ADPKD so poročali o akutni odpovedi jeter, ki zahteva presaditev jeter.
V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z ADPKD je bilo obdobje nastopa poškodovanja jetrnih celic (zvišanje ALT > 3 × zgornja normalna vrednost [ULN, upper limit of normal]) v 3 do 14 mesecih po uvedbi zdravljenja, pri čemer so bila ta zvišanja reverzibilna, vrednosti ALT pa so se na < 3 × ULN vrnile v 1 do 4 mesecih. Čeprav so bila sočasna zvišanja reverzibilna pri takojšnji ukinitvi tolvaptana, predstavljajo možnost za znatno poškodbo jeter. Podobne spremembe z drugimi zdravili so bile povezane z možnostjo povzročanja nepopravljivih in potencialno življenje ogrožajočih poškodb jeter (glejte poglavje 4.8).
Za zmanjšanje tveganja znatne in/ali nepopravljive poškodbe jeter je treba pred uvedbo zdravila Jinarc opraviti krvne preiskave za jetrne transaminaze in bilirubin, jih nato 18 mesecev izvajati mesečno, nato pa v rednih 3-mesečnih intervalih. Priporoča se sočasno spremljanje simptomov, ki lahko nakazujejo na poškodbo jeter (kot so utrujenost, anoreksija, navzea, nelagodje v zgornjem desnem delu trebuha, bruhanje, zvišana telesna temperatura, izpuščaj, pruritus, temen urin ali zlatenica).
Pri bolnikih, ki kažejo pred uvedbo zdravljenja nenormalne ravni ALT, AST ali skupnega bilirubina, ki izpolnjujejo kriterije za stalno ukinitev (glejte spodaj), je uporaba tolvaptana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). V primeru nenormalnih izhodiščnih ravni pod omejitvami za stalno prekinitev je dovoljeno zdravljenje uvesti le, če so možne koristi zdravljenja večje od možnih tveganj ter še pogosteje nadaljevati s preverjanjem delovanja jeter. Priporoča se pridobitev nasveta hepatologa.
V prvih 18 mesecih zdravljenja se lahko zdravilo Jinarc da le bolnikom, katerih zdravnik je ugotovil, da delovanje jeter podpira nadaljevanje zdravljenja.
Zdravnik, ki zdravilo predpiše, mora v celoti upoštevati spodnje zahtevane varnostne ukrepe.
Ob nastopu simptomov ali znakov, ki so enaki kot pri poškodbi jeter, ali če se med zdravljenjem zaznajo klinično pomembne nenormalne ravni ALT ali AST, je treba dajanje zdravila Jinarc takoj prekiniti in teste čim prej ponoviti, vključno z ALT, AST, skupnim bilirubinom in alkalno fosfatazo (AF) (idealno v 48 urah do 72 urah). Testiranje se mora nadaljevati bolj pogosto, dokler se simptomi/znaki/nenormalni laboratorijski izvidi ne stabilizirajo ali izzvenijo; tedaj se lahko zdravljenje z zdravilom Jinarc nadaljuje.
Po trenutni klinični praksi je treba zdravljenje z zdravilom Jinarc po potrjenem vztrajanju ali zvišanju ravni transaminaz prekiniti in dokončno ukiniti, če znatno zvišanje in/ali klinični simptomi poškodb jeter vztrajajo.
Priporočene smernice za stalno ukinitev vključujejo:
-
ravni ALT ali AST > 8-krat ULN
-
ravni ALT ali AST > 5-krat ULN dlje kot 2 tedna
-
ravni ALT ali AST > 3-krat ULN in (skupin bilirubin > 2-krat ULN ali mednarodno normalizirano razmerje [INR, International Normalized Ratio] > 1,5)
-
ravni ALT ali AST > 3-krat ULN z vztrajanjem simptomov poškodbe jeter, opisanih zgoraj
Če ostajajo ravni ALT in AST pod 3-kratnikom ULN, se lahko zdravljenje z zdravilom Jinarc previdno nadaljuje s pogostim spremljanjem z enakim ali nižjim odmerkom, saj kaže, da se ravni transaminaz med nadaljevanjem zdravljenja pri nekaterih bolnikih stabilizirajo.
Dostop do vode
Tolvaptan lahko povzroči neželene reakcije, povezane z izgubo vode, kot so žeja, poliurija, nokturija in polakiurija (glejte poglavje 4.8). Zato morajo imeti bolniki dostop do vode (ali drugih vodnih tekočin) in biti sposobni spiti ustrezne količine teh tekočin (glejte poglavje 4.2). Bolnikom je treba naročiti, da pijejo vodo ali druge vodne tekočine ob prvem znaku žeje, da preprečijo pretirano žejo ali dehidracijo.
Bolniki morajo dodatno spiti 1 do 2 kozarca tekočine, preden gredo spat, ne glede na to, ali so žejni, in si po vsaki epizodi nokturije ponovno napolniti tekočinske zaloge.
Dehidracija
Pri bolnikih, ki jemljejo tolvaptan, je treba spremljati volemijo, saj lahko zdravljenje s tolvaptanom povzroči hudo dehidracijo, ki predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Priporoča se natančno spremljanje telesne mase. Napredujoče zmanjševanje telesne mase je lahko zgodnji znak napredujoče dehidracije. Če postane dehidracija očitna, je treba ustrezno ukrepati, kar lahko vključuje potrebo po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka tolvaptana in povečanju uživanja tekočine. Posebna pozornost je potrebna pri bolnikih, ki imajo bolezen, ki vpliva na ustrezni vnos tekočine, ali pri katerih je tveganje za izgubo vode povečano, na primer pri bruhanju ali driski.
Obstrukcija odvajanja urina
Zagotoviti je treba odvajanje urina. Pri bolnikih z delno obstrukcijo odvajanja urina, na primer taki s hipertrofijo prostate ali motnjo uriniranja, je tveganje razvoja akutnega zastoja večje.
Tekočinsko in elektrolitno ravnovesje
Pri vseh bolnikih je treba spremljati tekočinsko in elektrolitno stanje. Dajanje tolvaptana inducira obilno akvarezo in lahko povzroči dehidracijo in povečano raven natrija v serumu (glejte poglavje 4.8) in je kontraindicirano pri hipernatriemičnih bolnikih (glejte poglavje 4.3). Zato je treba pred uvedbo tolvaptana in po njej zaradi spremljanja dehidracije oceniti raven kreatinina v serumu ter elektrolitov in simptome elektrolitnega neravnovesja (npr. omotica, omedlevica, palpitacije, zmedenost, šibkost, nestabilnost hoje, hiperrefleksija, epileptični napadi, koma).
Med dolgotrajnim zdravljenjem je treba ravni elektrolitov preverjati na vsaj tri mesece. Nenormalnosti natrija v serumu
Nenormalnosti natrija (hiponatriemija ali hipernatriemija) je treba pred uvedbo zdravljenja s tolvaptanom odpraviti.
Anafilaksa
V izkušnjah iz obdobja trženja so zelo redko po dajanju tolvaptana poročali o anafilaksi (vključno z anafilaktičnim šokom in generaliziranim izpuščajem). Ta vrsta reakcije se je pojavila po prvem dajanju tolvaptana. Med zdravljenjem je treba skrbno spremljati bolnike. Pri bolnikih z znanimi preobčutljivostnimi reakcijami na benzazepin ali derivate benzazepina (npr. benazepril, konivaptan, fenoldopaminijev mesilat ali mirtazapin) obstaja nevarnost za pojav preobčutljivostnih reakcij na tolvaptan (glejte poglavje 4.3).
Če se pojavi anafilaktična reakcija ali druga resna alergijska reakcija, je treba dajanje tolvaptana takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Ker je preobčutljivost kontraindikacija (glejte poglavje 4.3), se zdravljenje po anafilaktični reakciji ali drugi resni alergijski reakciji ne sme nikoli nadaljevati.
Diabetes melitus
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki imajo zvišano koncentracijo glukoze (npr. več kot 300 mg/dl), se lahko pojavi psevdohiponatremija. To je treba izključiti pred zdravljenjem s tolvaptanom in po njem.
Tolvaptan lahko povzroči hiperglikemijo (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnike s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo s tolvaptanom, skrbno obravnavati. To velja še zlasti za bolnike, pri katerih sladkorna bolezen tipa II ni pod ustreznim nadzorom.
Zvišanja sečne kisline
Zmanjšan očistek sečne kisline ledvic je znan učinek tolvaptana. V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z ADPKD so o potencialno klinično značilnem zvišanje sečne kisline (več kot 10 mg/dl) z večjo stopnjo poročali pri bolnikih na tolvaptanu (6,2 %), kot pri bolniki na placebu (1,7 %). O protinu kot neželenem učinku so pogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom (28/961; 2,9 %), kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo (7/483; 1,4 %). Poleg tega so v dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih opažali povečano uporabo alopurinola in drugih zdravil, ki se uporabljajo za nadzor protina. Učinke na sečno kislino v serumu so pripisali reverzibilnim ledvičnim hemodinamičnim spremembam, ki so se pojavile kot odgovor na vpliv tolvaptana na osmolalnost urina, in so morda klinično pomembne. Vendar pa dogodki zvišane sečne kisline in/ali protina niso bili resni in v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju niso povzročili prekinitve zdravljenja. Koncentracije sečne kisline je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Jinarc in kot je nakazano med zdravljenjem na podlagi simptomov.
Učinek tolvaptana na stopnjo glomerulne filtracije (GFR, glomerular filtration rate)
V preskušanjih ADPKD so po uvedbi zdravljenja s tolvaptanom opazili reverzibilno zmanjšanje GFR. Kronična ledvična bolezen
Za bolnike s kronično ledvično boleznijo pozne 4. stopnje (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) so za zdravilo Jinarc na voljo le omejeni podatki o varnosti in učinkovitosti. Podatkov za bolnike s kronično ledvično boleznijo 5. stopnje ni na voljo. Zdravljenje s tolvaptanom je treba prekiniti, če ledvična insuficienca napreduje do 5. stopnje kronične ledvične bolezni.
Laktoza
Zdravilo Jinarc vsebuje laktozo kot pomožno snov. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko tolvaptana
Zaviralci CYP3A
Pri sočasni uporabi zmernih zaviralcev CYP3A (npr. amprenavirja, aprepitanta, atazanavirja, ciprofloksacina, krizotiniba, darunavirja/ritonavirja, diltiazema, eritromicina, flukonazola, fosamprenavirja, imatiniba, verapamila) ali močnih zaviralcev CYP3A (npr. itrakonazola, ketokonazola, ritonavirja, klaritromicina) se je izpostavljenost tolvaptanu povečala.
Sočasna uporaba tolvaptana in ketokonazola je povzročila 440-% zvišanje površine pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa (AUC, area under time-concentration curve) in 248-% zvišanje največje opažene koncentracije (Cmax) tolvaptana v plazmi.
Sočasna uporaba tolvaptana in flukonazola, zmernega zaviralca CYP3A, je povzročila 200-% zvišanje AUC in 80-% zvišanje Cmax tolvaptana.
Sočasna uporaba tolvaptana in soka grenivke, zmernega do močnega zaviralca CYP3A, je povzročila podvojitev najvišjih koncentracij (Cmax) tolvaptana.
Bolnikom se priporoča zmanjšanje odmerka tolvaptana med uporabo zmernih ali močnih zaviralcev CYP3A (glejte poglavje 4.2). Bolnike, ki jemljejo zmerne ali močne zaviralce CYP3A, je treba obravnavati previdno, zlasti, če zaviralce jemljejo več kot enkrat na dan.
Induktorji CYP3A
Sočasna uporaba zdravil, ki so močni induktorji CYP3A (npr. rifampicina), bo zmanjšala izpostavljenost tolvaptanu in njegovo učinkovitost. Sočasna uporaba tolvaptana z rifampicinom zmanjša Cmax in AUC tolvaptana za približno 85 %. Zato se je treba sočasni uporabi tolvaptana z močnimi induktorji CYP3A (npr. rifampicinom, rifabutinom, rifapentinom, fenitoinom, karbamazepinom in šentjanževko) izogniti.
Sočasno dajanje z zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu
Ni izkušenj iz nadzorovanih kliničnih preskušanj s sočasno uporabo tolvaptana in hipertonične raztopine natrijevega klorida, peroralnimi natrijevimi pripravki in zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu. Tudi zdravila z visoko vsebnostjo natrija, kot so analgetiki v obliki šumečih tablet in nekatera zdravila za dispepsijo, ki vsebujejo natrij, lahko zvišajo koncentracijo natrija v serumu.
Sočasna uporaba tolvaptana z zdravili, ki zvišujejo koncentracije natrija v serumu, lahko povzroči večje tveganje za razvoj hipernatriemije (glejte poglavje 4.4), zato ni priporočljiva.
Diuretiki
Tolvaptana niso izčrpno preučili pri ADPKD v kombinaciji z diuretiki. Čeprav ne kaže, da bi prihajalo do sinergijskih ali aditivnih učinkov sočasne uporabe tolvaptana z diuretiki ledvične zanke in tiazidnimi diuretiki, lahko vsak razred učinkovin povzroči hudo dehidracijo, kar predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če postane dehidracija ali ledvična disfunkcija očitna, je treba ustrezno ukrepati, kar lahko vključuje prekinitev ali zmanjšanje odmerkov tolvaptana in/ali diuretikov ter zvišanje vnosa tekočine. Oceniti in obravnavati je treba druge možne vzroke za ledvično disfunkcijo ali dehidracijo.
Učinki tolvaptana na farmakokinetiko drugih zdravil
Substrati CYP3A
Pri zdravih prostovoljcih ni imel tolvaptan, substrat CYP3A, nobenega učinka na koncentracije nekaterih drugih substratov CYP3A v plazmi (npr. varfarina ali amiodarona). Tolvaptan je zvišal ravni
lovastatina v plazmi za 1,3- do 1,5-krat. Kljub mnenju, da to zvišanje ni klinično pomembno, kaže na to, da ima tolvaptan možnost zvečati izpostavljenost substratom CYP3A4.
Substrati prenašalcev
Substrati P-glikoproteina: Študije in vitro kažejo, da je tolvaptan substrat in kompetitivni zaviralec P-glikoproteina (P-gp). Pri sočasnem dajanju z več odmerki tolvaptana 60 mg enkrat na dan so se koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja zvišale (1,3-kratnik najvišje opažene koncentracije v plazmi [Cmax] in 1,2-kratnik površine pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa med odmernim intervalom [AUCτ]). Bolnike, ki so prejemali digoksin ali druge učinkovine z ozkim terapevtskim oknom, kot so substrati P-gp (npr. dabigatran), je zato treba previdno obravnavati in pri njih oceniti pretirani učinek pri zdravljenju s tolvaptanom.
OATP1B1/OAT3/BCRP in OCT1: Študije in vitro kažejo, da lahko tolvaptan ali njegov oksobutirni presnovek zavirata OATP1B1, OAT3, BCRP in OCT1 prenašalce. Zaradi sočasne uporabe tolvaptana (90 mg) z rosuvastatinom (5 mg), substratom BCRP, sta se Cmax in AUCt rosuvastatina povečala za 54 % oziroma 69 %. Če se substrati BCRP (npr. sulfasalazin) dajejo sočasno s tolvaptanom, je treba bolnike previdno obravnavati in pri njih oceniti čezmerne učinke teh zdravil.
Dajanje rosuvastatina (substrat OATP1B1) ali furosemida (substrat OAT3) zdravim osebam s povišanimi koncentracijami presnovkov oksobutanojske kisline (zaviralec OATP1B1 in OAT3) v plazmi ni pomembno spremenilo farmakokinetike rosuvastatina ali furosemida. Statini, ki so se običajno uporabljali v osrednjih preskušanjih 3. faze s tolvaptanom (npr. rosuvastatin in pitavastatin), so substrati OATP1B1 ali OATP1B3, vendar ni bilo opaziti nobene razlike v profilu neželenih učinkov v osrednjem preskušanju 3. faze za tolvaptan pri ADPKD.
Če se substrati OCT1 (npr. metformin) dajejo sočasno s tolvaptanom, je treba bolnike obravnavati previdno in oceniti čezmerne učinke teh zdravil.
Diuretična ali nediuretična antihipertenzivna zdravila
Krvnega tlaka med stanjem v preskušanjih z ADPKD niso rutinsko merili. Zato tveganja ortostatske/posturalne hipotenzije zaradi farmakodinamičnih interakcij s tolvaptanom ni mogoče izključiti.
Sočasno dajanje z analogi vazopresina
Poleg ledvičnega akvaretičnega učinka lahko tolvaptan zavre žilne vazopresinske receptorje V2, ki sodelujejo pri sproščanju koagulacijskih dejavnikov (npr. von Willebrandov faktor) iz endotelijskih celic. Zato se lahko učinek analogov vazopresina, kot je dezmopresin, pri bolnikih, ki te analoge uporabljajo za nadzor krvavitev, pri sočasni uporabi s tolvaptanom oslabi. Uporaba zdravila Jinarc z analogi vazopresina se ne priporoča.
Kajenje in alkohol
Podatki, povezani s kajenjem ali alkoholom v anamnezi so v preskušanjih ADPKD preveč omejeni, da bi omogočali določitev možnih interakcij kajenja ali alkohola z učinkovitostjo in varnostjo zdravljenja ADPKD s tolvaptanom.
Nosečnost
Podatkov o uporabi tolvaptana pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Jinarc ni priporočljivo pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Zdravilo Jinarc je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Dojenje
Ni znano, ali se tolvaptan pri ljudeh izloča v materino mleko. Študije na podganah so pokazale, da se tolvaptan izloča v mleko. Tveganja za novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Zdravilo Jinarc je kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Študije na živalih so pokazale vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
Zdravilo Jinarc ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotičnost, astenija ali utrujenost.
Povzetek varnostnega profila
Farmakodinamično predvidljivi in najbolj pogosto poročani neželeni učinki so bili žeja, poliurija, nokturija in polakiurija, ki se pojavijo pri približno 55 %, 38 %, 29 % oz. 23 % bolnikov. Tolvaptan je povezan tudi z idiosinkratičnimi zvišanji ravni alanin aminotransferaze (ALT; 4,4 %) in aspartat aminotransferaz (AST); 3,1 % v krvi, z redkimi primeri sočasnega zvišanja skupnega bilirubina (BT; 0,2 %).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
V spodnji preglednici so navedene pojavnosti neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem s tolvaptanom. Preglednica temelji na neželenih učinkih, o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji in/ali med uporabo po začetku trženja.
Vsi neželeni učinki zdravila so našteti po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali med uporabo po začetku trženja, ni mogoče določiti, saj je pridobljena iz spontanih poročil. Zato je pogostnost teh neželenih učinkov opredeljena kot »neznana pogostnost«.
| Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost | |
| Bolezni imunskega sistema | anafilaktični šok, generalizirani izpuščaj | |||
| Presnovne in prehranske motnje | polidipsija | dehidracija, hipernatriemija, zmanjšan apetit, hiperurikemija, hiperglikemija,protin | ||
| Psihiatrične motnje | nespečnost | |||
| Bolezni živčevja | glavobol,omotica | disgevzija, sinkopa | ||
| Srčne bolezni | palpitacije |
| Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | dispneja | |||
| Bolezni prebavil | driska, suha usta | bolečina v trebuhu, trebušna distenzija, konstipacija, dispepsija,gastroezofagealna refluksna bolezen | ||
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | nenormalnodelovanje jeter | akutna odpovedjeter1 | ||
| Bolezni kože in podkožja | suha koža, izpuščaj, pruritus, urtikarija | |||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva | artralgija, mišični spazmi, mialgija | |||
| Bolezni sečil | nokturija, polakiurija,poliurija | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost, žeja | astenija | ||
| Preiskave | zvišana raven alanin aminotransferaze, zvišana raven aspartat aminotransferaze, zmanjšana telesna masa,zvečana telesnamasa | zvišana ravenbilirubina | zvišana raven kreatin fosfokinaze v krvi |
1 opaženo v obdobju trženja s tolvaptanom pri bolnikih z ADPKD. Potrebna je bila presaditev jeter. Opis izbranih neželenih učinkov
Laboratorijski rezultati
V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z ADPKD so zvišanje (> 3 × zgornja meja normalne vrednosti [ULN, upper limit of normal]) ALT opazili pri 4,4 % (42/958) bolnikov, ki so dobivali tolvaptan, in pri 1,0 % (5/484) bolnikov, ki so dobivali placebo, medtem ko so zvišanje (> 3 × ULN) AST opazili pri 3,1 % (30/958) bolnikov, ki so dobivali tolvaptan, in pri 0,8 % (4/484) bolnikov, ki so dobivali placebo. Dva (2/957, 0,2 %) od bolnikov, zdravljenih s tolvaptanom, in tretji bolnik iz podaljška odprtega preskušanja so imeli zvišanje vrednosti jetrnih encimov
(> 3 × ULN) s sočasnim zvišanjem vrednosti BT (> 2 × ULN). Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Zdravi prostovoljci so v kliničnih preskušanjih dobro prenašali enkratne posamične peroralne odmerke do 480 mg (4-krat največji priporočeni dnevni odmerek) in večkratne odmerke do 300 mg na dan, ki so jih prejemali 5 dni. Specifičnega antidota za zastrupitev s tolvaptanom ni. Pričakovati je, da bodo znaki in simptomi akutnega prevelikega odmerjanja pretirani farmakološki učinki: zvišanje koncentracij natrija v serumu, poliurija, žeja in dehidracija/hipovolemija.
Smrtnosti pri podganah ali psih po enojnih peroralnih odmerkih 2.000 mg/kg (največji možen odmerek) ni bilo. Enojni peroralni odmerek 2.000 mg/kg je bil smrten pri miših, simptomi toksičnosti pri prizadetih miših pa so vključevali zmanjšano lokomotorno aktivnost, nestabilno gibanje, tremor in hipotermijo.
Pri bolnikih s sumom na preveliki odmerek tolvaptana se priporoča ocena življenjskih znakov, koncentracije elektrolitov, EKG in tekočinskega statusa. Ustrezno nadomeščanje vode in/ali elektrolitov se mora nadaljevati, dokler se diureza ne ublaži. Dializa morda ne bo učinkovita pri odstranjevanju tolvaptana zaradi njegove visoke vezavne afinitete na beljakovine v človeški plazmi (> 98 %).
Farmakološke lastnosti - Jinarc 15 mg
Farmakoterapevtska skupina: diuretiki, antagonisti vazopresina, oznaka ATC: C03XA01. Mehanizem delovanja
Tolvaptan je antagonist vazopresina, ki specifično zavira vezavo arginin vazopresina (AVP) na receptorje V2 distalnega dela nefrona. Afiniteta tolvaptana za humani receptor V2 je 1,8-krat večja od nativnega AVP.
Farmakodinamični učinki
Farmakodinamične učinke tolvaptana so ugotavljali pri zdravih prostovoljcih in pri osebah z ADPKD s stopnjami kronične ledvične bolezni od 1 do 4. Učinki na očistek proste vode in volumen urina so vidni v vseh stopnjah kronične ledvične bolezni, pri čemer so v kasnejših stopnjah absolutni učinki manjši, kar je v skladu z upadom števila povsem delujočih nefronov. Akutna zmanjšanja povprečnega skupnega ledvičnega volumna so opazili tudi po 3 tednih zdravljenja za vse stopnje kronične ledvične bolezni, v razponu od −4,6 % za 1. stopnjo kronične ledvične bolezni do −1,9 % za 4. stopnjo kronične ledvične bolezni.
Klinična učinkovitost in varnost
Klinični program za razvoj tablet tolvaptana za zdravljenje ADPKD namenja osnovno pozornost enojnemu, osrednjemu, večnacionalnemu, randomiziranemu, s placebom nadzorovanemu preskušanju
3. faze, v katerem so dolgotrajno varnost in učinkovitost režimov peroralnih razdeljenih odmerkov tolvaptana (titriranih med 60 mg/dan in 120 mg/dan) primerjali s placebom, pri 1.445 odraslih osebah z ADPKD.
Po vsem svetu je bilo skupaj izvedenih 14 kliničnih preskušanj s tolvaptanom v podporo indikacije ADPKD, vključno z 8 preskušanji v ZDA, 1 na Nizozemskem, 3 na Japonskem, 1 v Koreji in multinacionalno osrednje preskušanje 3. faze.
V osrednjem preskušanju 3. faze (TEMPO 3:4, 156-04-251) so bile vključene osebe iz 129 centrov v Ameriki, na Japonskem, v Evropi in drugih državah. Primarni cilj tega preskušanja je bil oceniti dolgotrajno učinkovitost tolvaptana pri ADPKD s pomočjo stopnje spremembe celotnega volumna ledvic (TKV, total kidney volume) (normalizirano v obliki odstotka; %) za osebe, zdravljene s tolvaptanom, v primerjavi z osebami, ki so dobivale placebo. V tem preskušanju je bilo skupaj
1.445 odraslih bolnikov (starih od 18 do 50 let) z znaki hitro napredujoče, zgodnje ADPKD (ki so izpolnjevali modificirane kriterije po Ravineu, TKV ≥ 750 ml, ocenjeni očistek
kreatinina ≥ 60 ml/min), randomiziranih v razmerju 2:1 na zdravljenje s tolvaptan ali prejemanje placeba. Bolniki so bili zdravljeni do 3 leta.
Skupini s tolvaptanom (n = 961) in placebom (n = 484) sta si bili podobni v smislu zastopanosti po spolu, s povprečno starostjo 39 let. Vključitveni kriteriji so opredelili bolnike, ki so imeli ob izhodišču znake zgodnjega napredovanja bolezni. V izhodišču so imeli bolniki povprečno ocenjeno stopnjo glomerulne filtracije (eGFR) 82 ml/min/1,73 m2 po formuli epidemiologije kronične ledvične bolezni (CKD-EPI, Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration), pri čemer jih je imelo 79 % hipertenzijo in povprečni TKV 1.692 ml (prilagojeno za višino 972 ml/m). Približno 35 % oseb je imelo kronično ledvično bolezen 1. stopnje, 48 % kronično ledvično bolezen 2. stopnje in 17 % kronično ledvično bolezen 3. stopnje (eGFRCKD-EPI). Čeprav so bili ti kriteriji koristni pri obogatitvi študijske populacije z bolniki z naglim napredovanjem, so analize podskupin na podlagi stratifikacijskih kriterijev (starost, TKV, GFR, albuminurija, hipertenzija) pokazale, da prisotnost teh dejavnikov tveganja pri mlajši starosti napoveduje hitrejše napredovanje bolezni.
Rezultati primarnega opazovanega dogodka, stopnje spremembe TKV za osebe, randomizirane za tolvaptan (normalizirano v obliki odstotka; %), glede na stopnjo spremembe za osebe na placebu, so bili statistično izjemno značilni. Stopnja povečanja TKV v 3 letih je bila značilno manjša pri osebah, zdravljenih s tolvaptanom, v primerjavi z osebami, ki so prejemale placebo: 2,80 % na leto v primerjavi s 5,51 % na leto (razmerje geometričnega povprečja 0,974; 95-% IZ 0,969 do 0,980;
p < 0,0001).
Vnaprej specificirane sekundarne opazovane dogodke so testirali zaporedoma. Ključni sestavljeni sekundarni opazovani dogodek (napredovanje ADPKD) je bil čas do več dogodkov kliničnega napredovanja:
-
poslabšanja delovanja ledvic (opredeljenega kot trdovratnega [ponovljeno v vsaj 2 tednih] 25-% zmanjšanje recipročnega kreatinina v serumu med zdravljenjem [od konca titriranja do zadnjega obiska z jemanjem zdravila])
-
medicinsko značilna bolečina ledvic (opredeljena kot bolečina, zaradi katere se predpiše bolniški stalež, analgetiki zadnjega izhoda, narkotiki in protinociceptivna zdravila, radiološki ali kirurški posegi)
-
poslabšanje hipertenzije
-
poslabšanje albuminurije
Relativna stopnja dogodkov, povezanih z ADPKD, se je pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom, zmanjšala za 13,5 % (razmerje tveganja, 0,87; 95-% IZ, 0,78 do 0,97; p = 0,0095).
Rezultat ključnega sestavljenega sekundarnega opazovanega dogodka je mogoče v prvi vrsti pripisati učinkom slabšanja delovanja ledvic in medicinsko znatni bolečini ledvic. Dogodki, povezani z delovanjem ledvic so bili za 61,4 % manj pogosti pri tolvaptanu v primerjavi s placebom (razmerje tveganja, 0,39; 95-% IZ, 0,26 do 0,57; nominalna vrednost p < 0,0001), medtem ko so bili dogodki, povezani z ledvično bolečino, za 35,8 % manj pogosti pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom (razmerje tveganja, 0,64; 95-% IZ, 0,47 do 0,89; nominalna vrednost p = 0,007). Nasprotno pa tolvaptan ni vplival niti na napredovanje hipertenzije niti na albuminurijo.
TEMPO 4:4 je podaljšek odprtega preskušanja, ki je vključeval 871 oseb, ki so zaključile preskušanje TEMPO 3:4 v 106 centrih v 13 državah. V tem preskušanju so ocenili učinke tolvaptana na varnost, TKV in eGFR pri bolnikih, ki so 5 let prejemali aktivno zdravljenje (zgodnje zdravljenje), v primerjavi z bolniki, 3 leta zdravljenimi s placebom, ki so nato za 2 leti prešli na aktivno zdravljenje (zakasnjeno zdravljenje).
Primarni opazovani dogodek za TKV ni izkazal razlike v spremembi (–1,7 %) v 5-letnem obdobju zdravljenja med zgodnjezdravljenimi bolniki in med bolniki z zakasnjenim zdravljenjem pri vnaprej določenem pragu s statistično značilnostjo (p = 0,3580). Krivulja rasti TKV v obeh skupinah je bila v primerjavi s placebom v prvih 3 letih upočasnjena, saj so se zgodnjezdravljeni bolniki in bolniki z zakasnjenim zdravljenjem s tolvaptanom odzvali v podobni meri ugodno.
V sekundarnem opazovanem dogodku, v katerem so preskušali obstojnost pozitivnih učinkov na delovanje ledvic, se je izkazalo, da bi lahko bil med odprtim zdravljenjem ohranjen eGFR, o katerem so poročali ob zaključku osrednjega preskušanja TEMPO 3:4 (3,01 do 3,34 ml/min/1,73 m2 pri nadaljnjih obiskih 1 in 2). Ta razlika se je ohranila pri vnaprej določeni analizi mešanega modela s ponavljajočimi se meritvami (MMRM, mixed effect model repeat measurement) (3,15 ml/min/1,73 m2, 95-% interval zaupanja 1,462 do 4,836, p = 0,0003) in z analizami občutljivosti, pri čemer se podatki eGFR ob izhodišču preskušanja prenesejo naprej (2,64 ml/min/1,73 m2, 95-% interval zaupanja 0,672 do 4,603, p = 0,0086). Ti podatki kažejo, da lahko tolvaptan upočasni stopnjo upada ledvične funkcije in da so te koristi prisotne celoten čas zdravljenja.
Trenutno ni na voljo dolgoročnih podatkov, ki bi potrdili, ali dolgotrajno zdravljenje s tolvaptanom še naprej upočasnjuje stopnjo upada ledvične funkcije in vpliva na klinične rezultate ADPKD, vključno z zakasnitvijo nastopa končne stopnje ledvične bolezni.
Genotipizacija za gena PKD1 in PKD2 je bila izvedena pri večini bolnikov, ki sodelujejo v podaljšku odprtega preskušanja (TEMPO 4:4), vendar rezultati še niso znani.
Po dodatnih 2 letih zdravljenja s tolvaptanom, kar skupaj znaša 5 let zdravljenja s tolvaptanom, ni bilo ugotovljenih nobenih novih varnostnih signalov.
Z multicentričnim, mednarodnim, z odtegnitvijo randomiziranim, s placebom nadzorovanim, dvojno slepim preskušanjem 3. faze št. 156-13-210 so primerjali učinkovitost in varnost tolvaptana
(45 mg/dan do 120 mg/dan) s placebom pri bolnikih, ki so lahko prenašali tolvaptan med pettedensko titracijo in uvodnim obdobjem s tolvaptanom.V preskušanju so uporabljali randomizirano zasnovo odtegnitve za obogatitev pri bolnikih, ki so lahko prenašali tolvaptan v 5-tedenskem, enojno slepem, predrandomiziranem obdobju, sestavljenem iz 2-tedenskega obdobja titracije in 3-tedenskega uvodnega obdobja. Ta zasnova je bila uporabljena za minimalizacijo vpliva zgodnje prekinitve jemanja zdravila in manjkajočih podatkov na opazovane dogodke preskušanja.
Skupaj 1.370 bolnikov (starih od 18 do 65 let) s KLB z eGFR od 25 do 65 ml/min/1,73 m2 pri mlajših od 56 let oziroma z eGFR od 25 do 44 ml/min/1,73 m2 in z upadom eGFR > 2,0 ml/min/1,73 m2/leto pri bolnikih, starih od 56 do 65 let, je bilo randomiziranih za prejemanje tolvaptana (n = 683) ali placeba (n = 687) in zdravljenih v obdobju 12 mesecev.
Za osebe, ki so bile randomizirane, je bila povprečna eGFR 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), pretekli TKV, ki je bil na voljo za 318 (23 %) udeležencev, pa je bil povprečno 2,026 ml. Približno 5 %, 75 % in 20 % jih je imelo eGFR 60 ml/min/1,73 m2 ali več (2. stopnja KLB), ali manj kot 60 in več kot
30 ml/min/1,73 m2 (3. stopnja KLB) ali manj kot 30 in več kot 15 ml/min/1,73 m2 (4. stopnja KLB). 3. stopnjo KLB je mogoče razdeliti še na stopnjo 3a 30 %, (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 na manj kot
60 ml/min/1,73 m2) in stopnjo 3b 45 % (eGFR med 30 in 45 ml/min/1,73 m2).
Primarni opazovani dogodek preskušanja je bila sprememba eGFR od izhodiščnih nivojev pred zdravljenjem do ocene po zdravljenju. Pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom, so se vrednosti eGFR zmanjšale bistveno manj kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (p < 0,0001). Razlika v spremembi eGFR pri zdravljenju, opažena v enem letu tega preskušanja, je 1,27 ml/min/1,73 m2, kar predstavlja
35-% zmanjšanje mediane najmanjših kvadratov pri spremembi eGFR –2,34 ml/min/1,73 m2 v skupini, ki je prejemala tolvaptan, v primerjavi z –3,61 ml/min/1,73 m2 v skupini, ki je prejemala placebo. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bil primerjava učinkovitosti zdravljenja s tolvaptanom v primerjavi s placebom pri zmanjševanju odklona letnega upada eGFR v vseh izmerjenih časovnih točkah v preskušanju. Ti podatki so pokazali tudi pomembne koristi tolvaptana v primerjavi s placebom (p < 0,0001).
Analiza podskupin primarnih in sekundarnih končnih točk po stopnji KLB je ob izhodišču zdravljenja pri osebah s stopnjami bolezni 2, 3a, 3b in 4 v zgodnji stopnji (eGFR 25 do 29 ml/min/1,73 m2) pokazala podobne dosledne učinke zdravljenja glede na placebo.
Vnaprej določena analiza podskupin je pokazala, da je imel tolvaptan manjši vpliv na bolnike, starejše od 55 let, ki so predstavljali majhno podskupino z izrazito počasnejšim upadanjem eGFR.
Izvedena je bila 7,5-letna multicentrična prospektivna opazovalna študija o varnosti zdravila po
pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, v kateri je sodelovalo 2136 bolnikov, vključno s
575 bolniki, starimi ≥ 50 let, za oceno dolgoročnega varnostnega profila tolvaptana, predpisanega v skladu z običajno prakso za zdravljenje bolnikov z ADPKD. V populacijo za analizo varnosti je bilo vključenih 2091 bolnikov, udeleženih v študiji, vključno s 45 bolniki, starejšimi od 65 let. V študiji o varnosti zdravila in podatkih iz obdobja trženja niso bili ugotovljeni nobeni novi pomisleki glede varnosti, povezani z dolgoročno izpostavljenostjo tolvaptanu ali uporabo pri bolnikih, starejših od
55 let.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s tolvaptanom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s policistično boleznijo ledvic (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po peroralni uporabi se tolvaptan hitro absorbira z najvišjimi koncentracijami v plazmi, ki se pojavijo približno 2 uri po odmerjanju. Absolutna biološka uporabnost tolvaptana je približno 56 %. Sočasna uporaba tolvaptana z obrokom z visoko vsebnostjo maščobe je povečala največje koncentracije tolvaptana za do 2-krat, ni pa spremenila AUC. Čeprav klinični pomen tega izsledka ni znan, je treba jutranji odmerek vzeti na tešče, da se zmanjšajo nepotrebna tveganja povečanja največje izpostavljenosti (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Po enojnih peroralnih odmerkih ≥ 300 mg so se najvišje koncentracije v plazmi približale platoju, mogoče zaradi nasičenosti absorpcije. Tolvaptan se reverzibilno (98 %) veže na beljakovine v plazmi.
Biotransformacija
Tolvaptan v jetrih izčrpno presnavlja skoraj izključno encim CYP3A. Tolvaptan je šibak substrat CYP3A4 in ne kaže, da bi imel kakšno zaviralno aktivnost. Študije in vitro kažejo, da tolvaptan nima zaviralnega učinka za CYP3A. V plazmi, urinu in blatu so identificirali štirinajst presnovkov; vse razen enega presnavlja tudi encim CYP3A. Le presnovek oksobutanojska kislina je prisoten z več kot 10 % skupne radioaktivnosti v plazmi; vsi drugi so prisotni v nižjih koncentracijah kot tolvaptan.
Presnovki tolvaptana na farmakološki učinek tolvaptana vplivajo malo ali pa sploh ne vplivajo; vsi presnovki so brez ali imajo šibko antagonistično aktivnost za receptorje V2 pri ljudeh v primerjavi s tolvaptanom. Končni razpolovni čas izločanja je približno 8 ur in koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja tolvaptana so dosežene po prvem odmerku.
Izločanje
Manj kot 1 % zdravilne učinkovine se nespremenjene izloča v urinu. Poskusi z radiološko označenim tolvaptanom so pokazali, da je bilo 40 % radioaktivnosti najdene v urinu in 59 % v blatu, medtem ko je nespremenjen tolvaptan predstavljal 32 % radioaktivnosti. Tolvaptan je le manjša sestavina v plazmi (3 %).
Linearnost/nelinearnost
Po enojnih peroralnih odmerkih so se vrednosti Cmax povečale manj, kot bi bilo sorazmerno z odmerkom, od 30 mg do 240 mg, nato pa so plato dosegle pri odmerkih od 240 mg do 480 mg; AUC se povečuje linearno.
Po večkratnem odmerjanju 300 mg tolvaptana enkrat na dan se je izpostavljenost tolvaptanu povečala le za 6,4-krat v primerjavi z odmerkom 30 mg. Pri režimih z razdeljenim odmerjanjem 30 mg/dan,
60 mg/dan in 120 mg/dan pri bolnikih z ADPKD se je izpostavljenost tolvaptanu (AUC) povečevala
linearno.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Starost
Starost nima značilnega vpliva na očistek tolvaptana.
Okvara jeter
Učinek blago ali zmerno okvarjenega delovanja jeter (razred A ali B po Child-Pughu) na farmakokinetiko tolvaptana je bil raziskan pri 87 bolnikih z boleznijo jeter različnih izvorov. Klinično značilnih sprememb pri očistku za odmerke od 5 mg do 60 mg niso opazili. Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter (razred C po Child-Pughu) so na voljo le zelo omejeni podatki.
V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z jetrnim edemom sta bila parametra AUC tolvaptana pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred C po Child-Pughu) in blago do zmerno okvarjenim delovanjem jeter (razred A in B po Child-Pughu) 3,1-krat in 2,3-krat večja kot pri zdravih osebah.
Okvara ledvic
V populacijski analizi farmakokinetike pri bolnikih z ADPKD so se koncentracije tolvaptana v primerjavi z zdravimi osebami povečale, ko se je delovanje ledvic zmanjšalo pod eGFR
60 ml/min/1,73 m2. Zmanjšanje eGFRCKD-EPI od 72,2 do 9,79 (ml/min/1,73 m2) je bilo povezano z
32-% zmanjšanjem skupnega telesnega očistka.
Farmacevtski podatki - Jinarc 15 mg
koruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza monohidrat magnezijev stearat mikrokristalna celuloza indigotin
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.
Jinarc 15 mg tablete
7 ali 28 tablet v pretisnem omotu PVC/aluminijasta folija
Jinarc 30 mg tablete
7 ali 28 tablet v pretisnem omotu PVC/aluminijasta folija
Jinarc 15 mg tablete + Jinarc 45 mg tablete
14 tablet v 1 pretisnem omotu PVC/aluminijasta folija s 7 × 15 mg in 7 × 45 mg tabletami
28 tablet v 2 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija s 7 × 15 mg in 7 × 45 mg tabletami
56 tablet v 4 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija s 7 × 15 mg in 7 × 45 mg tabletami
14 tablet v 1 pretisnem omotu PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 × 15 mg in 7 × 45 mg tabletami 28 tablet v 2 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 × 15 mg in 7 × 45 mg tabletami 56 tablet v 4 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 × 15 mg in 7 × 45 mg tabletami
Jinarc 30 mg tablete + Jinarc 60 mg tablete
14 tablet v 1 pretisnem omotu PVC/aluminijasta folija s 7 × 30 mg in 7 × 60 mg tabletami
28 tablet v 2 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija s 7 × 30 mg in 7 × 60 mg tabletami
56 tablet v 4 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija s 7 × 30 mg in 7 × 60 mg tabletami
14 tablet v 1 pretisnem omotu PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 × 30 mg in 7 × 60 mg tabletami 28 tablet v 2 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 × 30 mg in 7 × 60 mg tabletami 56 tablet v 4 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 × 30 mg in 7 × 60 mg tabletami
Jinarc 30 mg tablete + Jinarc 90 mg tablete
14 tablet v 1 pretisnem omotu PVC/aluminijasta folija s 7 × 30 mg in 7 × 90 mg tabletami
28 tablet v 2 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija s 7 × 30 mg in 7 × 90 mg tabletami
56 tablet v 4 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija s 7 × 30 mg in 7 × 90 mg tabletami
14 tablet v 1 pretisnem omotu PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 × 30 mg in 7 × 90 mg tabletami 28 tablet v 2 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 × 30 mg in 7 × 90 mg tabletami 56 tablet v 4 pretisnih omotih PVC/aluminijasta folija v zgibanki s 7 × 30 mg in 7 × 90 mg tabletami
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.