Zdravljenje esencialne hipertenzije pri bolnikih, za katere je primerno kombinirano zdravljenje s kinaprilom in diuretikom.

Odmerjanje

Pred uporabo fiksne kombinacije je priporočljivo titriranje odmerkov posameznih sestavin. Če je klinično primerno, pride v poštev prehod na fiksno kombinacijo neposredno z monoterapije.

Običajni vzdrževalni odmerek je 10 mg kinaprila in 12,5 mg hidroklorotiazida enkrat na dan zjutraj. Odmerek je mogoče povečevati v najmanj 3-tedenskih presledkih. Največji odmerek je 20 mg kinaprila in 25 mg hidroklorotiazida.

Predhodno zdravljenje z diuretiki

Po začetnem odmerku fiksne kombinacije se lahko pojavi simptomatska hipotenzija. Verjetnejša je pri bolnikih, ki so zaradi predhodnega diuretičnega zdravljenja hipovolemični in/ali jim primanjkuje soli. Pri takšnih bolnikih je treba zdravljenje z diuretikom prekiniti 2 do 3 dni pred uvedbo zdravljenja s fiksno kombinacijo. Če to ni mogoče, je treba zdravljenje začeti z odmerkom 5 mg samega kinaprila.

Okvara ledvic

Bolnikom z očistkom kreatinina med 30 in 60 ml/min (med 0,5 in 1 ml/s) je treba posamezna odmerka obeh sestavin pred prehodom na fiksno kombinacijo posebej pazljivo titrirati.

Odmerek fiksne kombinacije naj bo kolikor je mogoče majhen.

Fiksna kombinacija je kontraindicirana pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina

< 30 ml/min oz. 0,5 ml/s), glejte poglavje 4.3.

Starejši bolniki

Starejšim bolnikom je treba posamezna odmerka obeh sestavin pred prehodom na fiksno kombinacijo posebej pazljivo titrirati.

Odmerek fiksne kombinacije naj bo kolikor je mogoče majhen.

Pediatrična populacija

Učinkovitost in varnost uporabe pri otrocih in mladostnikih nista ugotovljeni. Uporaba pri otrocih in mladostnikih zato ni priporočljiva.

Način uporabe

Tablete je treba vzeti z zadostno količino tekočine. Jemati jih je mogoče s hrano ali brez nje.

• Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, kateri koli drug zaviralec ACE, ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Preobčutljivost za hidroklorotiazid ali druge derivate sulfonamidov.

• Anamneza angioedema med predhodnim zdravljenjem z zaviralci ACE.

• Prirojeni ali idiopatični angionevrotični edem.

• Anurija ali huda okvara ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min).

• Huda okvara jeter.

• Dinamična leva obstrukcija iztočnega dela prekata

• Drugo in tretje trimesečje v nosečnosti (glejte poglavje 4.4 in 4.6)

• Sočasna uporaba zdravila Kinapril/hidroklorotiazid Actavis in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Nosečnost

Zaviralcev ACE se med nosečnostjo ne sme uporabljati. Če nadaljnje zdravljenje z zaviralcem ACE ni nujno, je treba bolnice, ki načrtujejo nosečnost, prevesti na druga antihipertenzivna zdravila, katerih varnostne značilnosti med nosečnostjo so ugotovljene. Zdravljenje z zaviralci ACE je treba končati takoj, ko je ugotovljena nosečnost, in uvesti je treba drugo zdravljenje, če je to primerno (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Preobčutljivostne reakcije

Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo pri bolnikih z ali brez anamneze alergij ali bronhialne astme, npr. purpura, fotosenzitivne reakcije, urtikarija, nekrotizirajoči angiitis, dihalna stiska, vključno s pnevmonitisom in pljučnim edemom, anafilaktične reakcije.

Hipotenzija

Kinapril/hidroklorotiazid lahko povzroči simptomatsko hipotenzijo, a po navadi ne pogosteje kot vsaka od njegovih sestavin v monoterapiji. Simptomatska hipotenzija je pri hipertenzivnih bolnikih brez zapletov redka. Pri hipertenzivnih bolnikih, ki dobivajo kinapril, je hipotenzija verjetnejša, če je bolnik hipovolemičen (npr. zaradi zdravljenja z diuretikom, omejevanja soli v prehrani, dialize, driske ali bruhanja), ali ima hudo, od renina odvisno hipertenzijo (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Kinapril/hidroklorotiazid je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druge antihipertenzive. Tiazidna sestavina zdravila Kinapril/hidroklorotiazid Actavis lahko stopnjuje delovanje drugih antihipertenzivov, zlasti ganglijskih ali perifernih adrenergičnih blokatorjev. Antihipertenzivni učinki tiazidne sestavine so lahko močnejši tudi pri bolnikih po simpatikektomiji.

Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika poleči; če je potrebno, mora dobiti intravensko infuzijo fiziološke raztopine. Prehoden hipotenziven odziv ni kontraindikacija za nadaljnjo uporabo. Nadaljnje odmerke je mogoče brez težav dati, ko se krvni tlak po povečanju volumna zviša. Toda če se pojavi ta učinek, je priporočljivo uporabiti manjše odmerke kinaprila ali kateregakoli sočasno uporabljenega diuretika.

Pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem (s spremljajočo ledvično insuficienco ali brez nje), zdravljenje hipertenzije z zaviralci ACE lahko čezmerno zniža krvni tlak. To je lahko povezano z oligurijo, azotemijo in, v redkih primerih, z akutno odpovedjo ledvic in smrtjo. Njen pojav je najverjetnejši pri bolnikih s hujšim srčnim popuščanjem, ki se kaže z uporabo velikih odmerkov diuretikov zanke, hiponatriemijo ali funkcijsko okvaro ledvic. Začetek zdravljenja s kinapril/hidroklorotiazidom je treba natančno nadzirati. Bolnike je treba skrbno nadzirati prva tedna zdravljenja in pri vsakem povečanju odmerka. Izvajati je treba kontrole delovanja ledvic in koncentracije kalija. Podobno velja za bolnike z ishemično boleznijo srca ali cerebrovaskularno boleznijo, pri katerih lahko čezmeren padec krvnega tlaka povzroči miokardni infarkt ali cerebrovaskularni incident.

Nekaterim bolnikom s srčnim popuščanjem, ki imajo normalen ali nizek krvni tlak, lahko kinapril dodatno zniža krvni tlak. Ta učinek je pričakovan in po navadi ni razlog za prekinitev zdravljenja. Če postane hipotenzija simptomatska, utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka ali prekinitev uporabe diuretika in/ali kinaprila.

Srčno popuščanje/bolezen srca

Zaradi zavrtja sistema renin-angiotenzin-aldosteron je pri dovzetnih posameznikih mogoče pričakovati spremenjeno delovanje ledvic. Pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem, pri katerih je delovanje ledvic lahko odvisno od delovanja sistema renin-angiotenzin-aldosteron, lahko zdravljenje s kinaprilom spremljata oligurija in/ali napredujoča azotemija ter v redkih primerih akutna odpoved ledvic in/ali smrt.

Kašelj

Med uporabo zaviralcev ACE je opisan kašelj. Značilnosti tega kašlja so, da je neproduktiven, trdovraten in po prekinitvi zdravljenja izgine. V diferencialni diagnostiki kašlja je treba upoštevati kašelj zaradi zaviralca ACE.

Stenoza aortne ali mitralne zaklopke/ hipertrofična kardiomiopatija

Tako kot druge zaviralce ACE je treba tudi kinapril previdno uporabljati pri bolnikih s stenozo mitralne zaklopke ali obstrukcijo iztoka iz levega prekata, npr. z aortno stenozo ali hipertrofično kardiomiopatijo. V hemodinamsko pomembnih primerih ne smete uporabljati fiksne kombinacije.

Bolezen ledvic

Kinapril/hidroklorotiazid je treba previdno uporabljati pri bolnikih z boleznijo ledvic. Pri hudi bolezni ledvic lahko tiazidi povzročijo azotemijo in pri zmerni okvari ledvic (očistek kreatinina 10-20 ml/min) so tiazidi pri takšnih bolnikih na splošno neučinkoviti, učinki ponavljajočih se odmerkov pa so lahko kumulativni. Če se pojavi napredujoča okvara ledvic (ki se kaže z naraščanjem nebeljakovinskega dušika), je treba zdravljenje znova natančno pretehtati in v poštev pride prekinitev zdravljenja z diuretikom (glejte poglavje 4.3).

Izkušenj pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 10 ml/min) ni dovolj. Pri bolnikih s presajeno ledvico je treba pred zdravljenjem z zaviralcem ACE izključiti stenozo ledvične arterije.

Razpolovni čas kinaprilata se z zmanjševanjem očistka kreatinina podaljšuje. Bolniki z očistkom kreatinina < 60 ml/min potrebujejo manjši začetni odmerek kinaprila (glejte poglavje 4.2). Tem bolnikom je treba odmerek povečevati glede na terapevtski odziv, delovanje ledvic pa jim je treba natančno kontrolirati, čeprav uvodne študije ne kažejo, da bi kinapril povzročil nadaljnje poslabšanje delovanja ledvic. Redne kontrole kalija in kreatinina so del normalne zdravstvene oskrbe teh bolnikov. V kliničnih študijah pri hipertenzivnih bolnikih z enostransko ali obojestransko stenozo ledvične arterije so pri nekaterih bolnikih po zdravljenju z zaviralcem ACE opažali zvišanje sečnine v krvi in kreatinina v serumu. To je posebno verjetno pri bolnikih z insuficienco ledvic. Ta zvišanja so bila po prenehanju zdravljenja z zaviralcem ACE in/ali z diuretikom skoraj vedno reverzibilna. Če je prisotna tudi renovaskularna hipertenzija, obstaja večje tveganje za hudo hipotenzijo in insuficienco ledvic. Pri teh bolnikih je treba zdravljenje začeti pod natančnim zdravniškim nadzorstvom, z nizkimi odmerki in previdnim titriranjem odmerka. Ker lahko zdravljenje z diuretiki pripomore k opisanemu, je treba uporabo diuretikov v prvih tednih zdravljenja s kinaprilom prekiniti in kontrolirati delovanje ledvic.

Nekaterim bolnikom z hipertenzijo ali srčno napako brez bolezni ledvic sta se zvišala (>1.25 krat nad normalno vrednostjo) dušik sečnine v krvi in kreatinin v serumu. Zvišanje je bilo po navadi blago in prehodno, zlasti če je bil kinapril uporabljen sočasno z diuretikom. Pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo s kinaprilom, so zvišanje sečnine v krvi opazili pri 2 % in kreatinina v serumu pri 2 %; pri tistih, ki so prejemali kombinacijo kinaprila in hidroklorotiazida, pa so zvišanje sečnine v krvi opažali opazili pri 4 % in kreatinina v serumu pri 3 %. Ta zvišanja so verjetnejša pri bolnikih z že obstoječo okvaro ledvic. Potrebno utegne biti zmanjšanje odmerka in/ali prekinitev uporabe diuretika in/ali kinaprila.

Presaditev ledvice

Pri bolnikih, ki so jim pred kratkim presadili ledvico, ni izkušenj z uporabo kinaprila. Zdravljenje teh bolnikov s kinaprilom zato ni priporočljivo.

Okvarjeno delovanje jeter

Kinapril/hidroklorotiazid je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ali napredujočo boleznijo jeter, kajti zdravljenje s tiazidi lahko povzroči majhne spremembe ravnovesja tekočine in elektrolitov, te pa lahko sprožijo jetrno komo. Kinapril se hitro deesterificira v kinaprilat (dikislino kinaprila, ki je glavni presnovek); ta je v študijah pri človeku in na živalih močan zaviralec angiotenzinske konvertaze. Presnova kinaprila je normalno odvisna od jetrne esteraze. Koncentracija kinaprilata je zaradi okvarjene deesterifikacije kinaprila zmanjšana pri bolnikih z alkoholno cirozo.

V redkih primerih so bili zaviralci ACE povezani s sindromom, ki se začne s holestatskim ikterusom in napreduje v fulminantno nekrozo jeter (v posameznih primerih usodna). Mehanizem tega sindroma ni pojasnjen. Bolniki, katerim se med prejemanjem zaviralcev ACE pojavi zlatenica ali občutno zvišanje jetrnih encimov, morajo prenehati uporabljati zaviralec ACE in potrebujejo ustrezno zdravstveno spremljanje.

Imunske reakcije na zdravilo/anafilaktoidne reakcije

Desenzibilizacija: Pri bolnikih, ki so dobivali zaviralce ACE med desenzibilizacijskim zdravljenjem s strupom kožekrilcev, so se pojavile življenje ogrožujoče anafilaktoidne reakcije. Pri istih bolnikih so te reakcije preprečili, če začasno niso uporabili zaviralcev ACE, vendar so se po nenamerni ponovni izpostavljenosti znova pojavile.

Med uporabo tiazidov so bili opisani Stevens-Johnsonov sindrom in poslabšanja ali aktivacije sistemskega eritematoznega lupusa.

Angioedem

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci angiotenzinske konvertaze, je bil opisan angioedem. Če se pojavi laringealni stridor ali angioedem obraza, jezika ali glotisa, je treba zdravljenje takoj prekiniti, bolnika zdraviti v skladu s sprejeto medicinsko doktrino in ga skrbno opazovati, dokler oteklina ne izgine. V primerih, ko je oteklina omejena na obraz in ustnice, se stanje praviloma popravi brez zdravljenja; za ublažitev simptomov so lahko koristni antihistaminiki. Angioedem, povezan s prizadetostjo larinksa, je lahko smrten. Če gre za prizadetost jezika, glotisa ali grla, pri kateri je verjetna zapora dihal, je treba takoj uporabiti ustrezno zdravljenje, npr. podkožno raztopino adrenalina 1:1000 (od 0,3 do 0,5 ml).

Bolnik mora biti pod strogim zdravniškim nadzorom, dokler simptomi popolnoma in trajno ne izginejo.

Angioedem morda bolj ogroža bolnike z anamnezo angioedema, nepovezanega z uporabo zaviralcev ACE (glejte poglavje 4.3).

Intestinalni angioedem

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, je bil opisan intestinalni angioedem. Klinično so imeli ti bolniki bolečine v trebuhu (z navzeo ali bruhanjem ali brez njiju); v nekaterih primerih ni bilo anamneze angioedema obraza,raven esteraze C-1 pa je bila normalna. Angioedem so diagnosticirali s postopki, ki so vključevali računalniško tomografsko slikanje ali ultrazvok trebuha, ali med operacijo; simptomi so minili po prenehanju uporabe zaviralca ACE. Intestinalni angioedem je treba vključiti v diferencialno diagnostiko bolnikov, ki prejemajo zaviralce ACE in se jim pojavijo bolečine v trebuhu.

Etnične razlike

Opisano je, da je pogostnost angioedema pri prejemnikih zaviralcev ACE večja med bolniki črne rasekot med bolniki drugih ras.

Zavedati se je treba tudi, da so imeli v kontroliranih kliničnih preskušanjih zaviralci ACE pri bolnikih črne rase manjši vpliv na krvni tlak kot pri bolnikih ostalih ras.

Hemodializa in afereza LDL

Pri bolnikih, hemodializiranih z uporabo visokopretočnih poliakrilonitrilnih ("AN69") membran, obstaja v primeru zdravljenja z zaviralci ACE zelo velika verjetnost za anafilaktoidne reakcije. Zato se je tej kombinaciji treba izogniti, bodisi z uporabo drugih antihipertenzivnih zdravil bodisi drugih membran za hemodializo. Podobne reakcije so opažali med aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL) z dekstranovim sulfatom. Zato se tega načina ne sme uporabljati pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE.

Motnje elektrolitov v serumu

Bolnike, ki prejemajo kombinacijo kinapril/hidroklorotiazid, je treba kontrolirati glede kliničnih znakov neravnovesja tekočine in elektrolitov, povzročenih s tiazidi. Takšnim bolnikom je treba redno kontrolirati elektrolite v serumu (še zlasti natrij in kalij). Kinapril zavira nastajanje aldosterona, zato lahko njegova kombinacija s hidroklorotiazidom minimalizira z diuretikom povzročeno hipokaliemijo.

Nasprotujoča si učinka kinaprila in hidroklorotiazida na kalij v serumu se pri številnih bolnikih približno uravnotežita, tako da ni opaznega učinka na kalij v serumu. Pri drugih bolnikih pa lahko prevlada en ali drug učinek in nekateri bolniki lahko vseeno potrebujejo dodatke kalija. Uvodoma in pozneje je treba v ustreznih presledkih kontrolirati elektrolite v serumu, da bi ugotovili morebitno neravnovesje elektrolitov.

Tiazidi zmanjšajo izločanje kalcija. Pri nekaterih bolnikih, ki so dolgo časa prejemali tiazide, so opazili patološke spremembe obščitničnih žlez s hiperkalciemijo in hipofosfatemijo. Resnejših zapletov hiperparatiroidizma (ledvičnih kamnov, resorpcije kosti in peptičnih razjed) niso opazili.

Edematoznim bolnikom se lahko v vročem vremenu pojavi dilucijska hiponatriemija. Pomanjkanje klorida je praviloma blago in po navadi ne zahteva zdravljenja.

Pred preiskavami delovanja obščitnic je treba uporabo tiazidov prekiniti.

Tiazidi povečajo izločanje magnezija z urinom; posledica je lahko hipomagneziemija (glejte poglavje 4.5).

Druge presnovne motnje

Tiazidni diuretiki pogosto zmanjšajo toleranco za glukozo in povečajo koncentracijo holesterola, trigliceridov in sečne kisline v serumu. Ti učinki so po navadi majhni, a pri dovzetnih bolnikih se lahko pojavita manifestni protin ali manifestna sladkorna bolezen.

Hipokaliemija

Nasprotno je bilo zdravljenje s tiazidnimi diuretiki povezano s hipokaliemijo, hiponatriemijo in hipokloremično alkalozo. Te motnje so se včasih pokazale z eno ali več od naslednjih motenj: suhostjo ust, žejo, šibkostjo, letargijo, zaspanostjo, nemirom, bolečinami ali krči v mišicah, mišično utrujenostjo, hipotenzijo, oligurijo, tahikardijo, navzeo, zmedenostjo, konvulzijami in bruhanjem.

Hipokaliemija lahko tudi senzibilizira ali čezmerno poveča odziv srca na toksične učinke digitalisa. Tveganje za hipokaliemijo je največje pri bolnikih s cirozo jeter, bolnikih, ki se jim pojavi hitra diureza, bolnikih, ki ne uživajo dovolj elektrolitov, in bolnikih, ki sočasno prejemajo kortikosteroide ali adrenokortikotropni hormon (ACTH) (glejte poglavje 4.5).

Hiperkaliemija

Pri nekaterih bolnikih, ki so dobivali zaviralce ACE, vključno s kinaprilom, so opažali zvišanje kalija v serumu. Pojav hiperkaliemije med drugim ogroža bolnike z insuficienco ledvic, sladkorno boleznijo, uporabnike diuretikov, ki varčujejo s kalijem, uporabnike kalijevih dodatkov ali nadomestkov soli s kalijem ter uporabnike drugih zdravil, ki zvišujejo kalij v serumu (npr. heparin). Skrbno je treba razmisliti o sočasni uporabi zdravil, ki lahko zvišajo koncentracijo kalija v serumu. Bolnikom je treba naročiti, naj ne uporabljajo dodatkov kalija ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ne da bi se posvetovali s svojim zdravnikom. Če presodite, da je sočasna uporaba naštetih zdravil primerna, je priporočljivo, da bolniku redno kontrolirate kalij v serumu (glejte poglavje 4.5).

Hipoglikemija in sladkorna bolezen

Sladkornim bolnikom lahko zaviralci ACE povečajo občutljivost za insulin; zaviralci ACE so bili pri bolnikih, zdravljenih s peroralnimi antidiabetiki ali insulinom, povezani s hipoglikemijo. Urejenost glikemije je treba natančno spremljati, še zlasti v prvih mesecih zdravljenja z zaviralcem ACE (glejte poglavje 4.5).

Nevtropenija/agranulocitoza

Zaviralci ACE so bili pri bolnikih z nezapleteno hipertenzijo redko povezani z nevtropenijo, agranulocitozo, trombocitopenijo, anemijo in depresijo kostnega mozga; pogostejše pa so bile te spremembe pri bolnikih z okvaro ledvic, zlasti če so imeli tudi vezivnotkivno bolezen in so bili sočasno zdravljeni z imunosupresivi, alopurinolom, prokainamidom ali drugimi zdravili, ki jih lahko spremljata nevtropenija in/ali agranulocitoza. Bolnikom je treba naročiti, da morajo takoj povedati za vsak znak okužbe (npr. vnetje žrela, zvišano telesno temperaturo), kajti to je lahko znak nevtropenije (glejte poglavje 4.5).

Med zdravljenjem s kinaprilom je bila v redkih primerih opisana agranulocitoza. Tako kot med uporabo drugih zaviralcev ACE je treba pri bolnikih s kolagensko žilno boleznijo in/ali boleznijo ledvic razmisliti o kontrolah bele krvne slike.

Operacije/anestezija

Med velikimi operacijami ali med anestezijo z zdravili, ki povzročijo hipotenzijo, lahko kinapril blokira nastajanje angiotenzina II sekundarno po kompenzacijskem sproščanju renina. Hipotenzijo, nastalo zaradi tega mehanizma, je mogoče odpraviti s povečanjem volumna.

Akutna kratkovidnost in sekundarni glavkom z zaprtim zakotjem

Sulfonamid hidroklorotiazid lahko povzroči idiosinkratično reakcijo s posledično akutno kratkovidnostjo in sekundarnim glavkomom z zaprtim zakotjem. Med simptomi so nenadno nastalo poslabšanje ostrine vida ali bolečina v očesu; praviloma se pojavijo v nekaj urah do nekaj tednih po uvedbi zdravila. Nezdravljen akutni glavkom z zaprtim zakotjem lahko povzroči trajno izgubo vida. Primarno zdravljenje je prenehanje uporabe hidroklorotiazida, čim je mogoče. Če ostane očesni tlak neobvladan, je treba razmisliti o takojšnjem konzervativnem ali kirurškem zdravljenju. Med dejavniki tveganja za pojav akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem je lahko anamneza alergije na sulfonamid ali penicilin.

Litij

Litija se na splošno ne sme uporabljati skupaj z diuretiki. Diuretiki zmanjšajo ledvični očistek litija in prinašajo veliko tveganje za toksične učinke litija (glejte poglavje 4.5).

Tetraciklin in druga zdravila, ki medsebojno delujejo z magnezijem

Pri zdravih prostovoljcih je kinapril zaradi prisotnosti magnezijevega karbonata v pripravku med sočasno uporabo s tetraciklinom zmanjšal absorpcijo tetraciklina za 28 do 37 %. Sočasni uporabi s tetraciklinom se je treba izogniti. To medsebojno delovanje mora zdravnik upoštevati, če sočasno predpiše kinapril in tetraciklin.

Sredstva, ki zvišujejo kalij v serumu

Kinapril/hidroklorotiazid vsebuje tiaziden diuretik, ki poveča izločanje kalija v urinu, obenem pa vsebuje tudi zaviralec ACE, ki z znižanjem koncentracije aldosterona ohranja kalij. Rutinsko dodajanje diuretikov, ki ohranjajo kalij, ali dodatkov kalija ni priporočljivo, ker lahko povzroči zvišanje kalija v serumu.

Drugi diuretiki

Kombinacija kinapril/hidroklorotiazid vsebuje diuretik. Sočasna uporaba dodatnega diuretika ima lahko aditiven učinek. Poleg tega se lahko bolnikom, ki dobivajo diuretike, (zlasti bolnikom s pomanjkanjem tekočine in/ali soli) po začetku zdravljenja z zaviralcem ACE ali povečanju odmerka krvni tlak čezmerno zniža.

Druga antihipertenzivna zdravila

Med uporabo kombinacije kinapril/hidroklorotiazid skupaj z drugimi antihipertenzivnimi zdravili, npr. z nitrati ali vazodilatatorji, se lahko pojavi aditiven učinek ali potenciacija.

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Operacije/anestezija

Podatkov, ki bi kazali na medsebojno delovanje kinaprila in anestetikov, ki povzročajo hipotenzijo, ni. Vendar je pri bolnikih z velikimi operacijami ali anestezijo potrebna previdnost, kajti zaviralci ACE

lahko sekundarno, zaradi kompenzacijskega sproščanja renina blokirajo nastajanje angiotenzina II. To lahko povzroči hipotenzijo, ki jo je mogoče odpraviti z volumsko ekspanzijo (glejte poglavje 4.4).

Tiazidi lahko zmanjšajo arterijski odziv na noradrenalin. V primeru nujne operacije je treba predanestetike in anestetike uporabiti v manjših odmerkih. Tiazidi lahko povečajo odziv na tubokurarin.

Litij

Litija se na splošno ne sme uporabljati skupaj z diuretiki. Diuretiki zmanjšajo ledvični očistek litija in prinašajo veliko tveganje toksičnih učinkov litija. Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali litij in zaviralce ACE, so bili opisani povečana koncentracija litija v serumu in simptomi toksičnosti litija, ki so posledica izplavljanja natrija s temi zdravili. Med uporabo zdravila Kinapril/hidroklorotiazid Actavis se tveganje toksičnih učinkov litija lahko poveča.

Zdravilo Kinapril/hidroklorotiazid Actavis je treba uporabljati previdno in potrebne so pogoste kontrole koncentracije litija v serumu.

Amfotericin B (parenteralni), karbenoksolon, kortikosteroidi, kortikotropin (ACTH) ali stimulirajoča odvajala

Hidroklorotiazid lahko poveča neravnovesje elektrolitov, zlasti hipokaliemijo.

Nesteroidna protivnetna zdravila

Uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko pri nekaterih bolnikih zmanjša diuretični, natriuretični in antihipertenzivni učinek diuretikov zanke, diuretikov, ki ohranjajo kalij, in tiazidnih diuretikov ter lahko zmanjša antihipertenzivni učinek zaviralcev ACE. Zato je treba bolnike med sočasno uporabo kombinacije kinapril/hidroklorotiazid in nesteroidnih protivnetnih zdravil skrbno kontrolirati, da bi ugotovili, ali je dosežen želeni učinek kombinacije kinapril/hidroklorotiazid. Poleg tega je opisano, da imajo nesteroidna protivnetna zdravila in zaviralci ACE aditiven učinek na zvišanje kalija v serumu, delovanje ledvic pa se lahko zmanjša. Ti učinki so načeloma reverzibilni in se pojavijo predvsem pri bolnikih s prizadetim delovanjem ledvic. Redko se pojavi akutna odpoved ledvic, zlasti pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, npr. pri starejših ali dehidriranih bolnikih. Bolniki morajo biti ustrezno hidrirani. Po začetku sočasnega zdravljenja in občasno med zdravljenjem jim je treba kontrolirati delovanje ledvic.

Alopurinol, citostatiki in imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ali prokainamidi

Sočasna uporaba zaviralcev ACE lahko poveča tveganje za levkopenijo.

Alkohol, barbiturati ali narkotiki

Obstaja tveganje za nastanek ortostatske hipotenzije.

Zdravila, povezana s torsades de pointes

Zaradi tveganja za hipokaliemijo je potrebna previdnost med sočasno uporabo hidroklorotiazida z zdravili kot so digitalisovi glikozidi ali agenti, povezanimi s torsades de pointes.

Antacidi

Antacidi lahko zmanjšajo biološko uporabnost kinapril/hidroklorotiazida.

Antidiabetična zdravila (peroralna antidiabetična zdravila in insulin)

Sladkornim bolnikom lahko zaviralci ACE povečajo občutljivost za insulin; zaviralci ACE so bili pri bolnikih, zdravljenih s peroralnimi antidiabetiki ali insulinom, povezani s hipoglikemijo. Urejenost glikemije je treba natančno spremljati, še zlasti v prvih mesecih zdravljenja z zaviralcem ACE (glejte poglavje 4.4).

Presorski amini (npr. noradrenalin)

Možen je manjši odziv na presorske amine, a ne tolikšen, da bi preprečil njihovo uporabo.

Anionski izmenjevalci

V prisotnosti anionskih izmenjevalcev, kakršna sta holestiramin ali holestipol, je absorpcija hidroklorotiazida okrnjena. Posamični odmerki izmenjevalcev vežejo hidroklorotiazid (do 85 %) in zmanjšajo njegovo absorpcijo iz prebavil do 43 %. Ta zdravila mora bolnik zato vzeti v presledku več ur.

Druga zdravila

Med sočasno uporabo kinaprila in propranolola, hidroklorotiazida, digoksina ali cimetidina ni bilo klinično pomembnih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj.

Sočasna uporaba kinaprila dvakrat na dan ni bistveno spremenila antikoagulantnega učinka posamičnega odmerka varfarina (merjenega s protrombinskim časom).

Triciklični antidepresivi/antipsihotiki/anestetiki/narkotiki

Sočasna uporaba določenih anestetikov, tricikličnih antidepresivov in antipsihotikov z zaviralci ACE lahko dodatno zniža krvni tlak. Pojavi se lahko posturalna hipotenzija (glejte poglavje 4.4).

Simpatikomimetiki

Simpatikomimetiki lahko zmanjšajo antihipertenzivne učinke zaviralcev ACE.

Heparin

Koncentracija kalija v serumu se lahko zviša.

Kalcijeve soli

Zaradi manjšega izločanja kalcija se lahko med sočasno uporabo tiazidnih diuretikov koncentracija kalcija v serumu zviša.

Srčni glikozidi

Hipokaliemijo zaradi tiazidov spremlja večje tveganje za toksične učinke digitalisa.

Sulfonamidne diuretike mora bolnik vzeti vsaj eno uro pred tem zdravilom ali od štiri do šest ur po njem.

Trimetoprim

Trimetoprim (ki ima amiloridu podoben vpliv na distalne tubule) lahko med sočasno uporabo z zaviralci ACE in tiazidi sproži hiperkaliemijo.

Nosečnost

Zaviralci ACE

Uporaba zaviralcev ACE v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Uporaba zaviralcev ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti je kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Epidemiološki izsledki o tveganju za teratogene učinke po izpostavljenosti zaviralcem ACE v prvem trimesečju nosečnosti niso dokončni, toda majhnega povečanja tveganja ni mogoče izključiti. Če nadaljnje zdravljenje z zaviralcem ACE ni nujno potrebno, je treba bolnice, ki načrtujejo nosečnost, prevesti na druga antihipertenzivna zdravila, za katere je dokazana varna uporaba med nosečnostjo. Zdravljenje z zaviralci ACE je treba končati takoj po ugotovitvi nosečnosti in uvesti drugo zdravilo, če je primerno.

Znano je, da ima izpostavljenost zaviralcem ACE v drugem in tretjem trimesečju pri človeku toksične učinke na plod (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela osifikacija lobanje) in novorojenčka (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3). Če od drugega trimesečja nosečnosti naprej pride do izpostavljenosti zaviralcu ACE, je priporočljivo z ultrazvokom preveriti delovanje ledvic in lobanjo. Dojenčke, katerih matere so jemale zaviralce ACE, je treba natančno kontrolirati glede hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Hidroklorotiazid

Izkušenj s hidroklorotiazidom med nosečnostjo je malo, še zlasti v prvem trimesečju. Študij na živalih ni dovolj. Hidroklorotiazid prehaja skozi placento. Glede na farmakološki mehanizem delovanja hidroklorotiazida je možno, da hidroklorotiazid med drugim in tretjim trimesečjem poslabša

feto-placentno perfuzijo ter pri plodu in novorojenčku povzroči učinke, kot so zlatenica, motnje ravnovesja elektrolitov in trombocitopenija.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje gestacijskih edemov, gestacijske hipertenzije ali preeklampsije; obstaja namreč tveganje zmanjšanega volumna plazme in hipoperfuzije placente, brez ugodnega vpliva na potek bolezni.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje esencialne hipertenzije pri nosečnicah, razen v tistih redkih primerih, ko ni mogoče uporabiti nobenega drugega zdravila.

Dojenje

Kinapril

Maloštevilni farmakokinetični podatki kažejo zelo nizko koncentracijo v materinem mleku (glejte poglavje 5.2). Takšna koncentracija verjetno klinično ni pomembna. Kljub temu zdravila Kinapril/hidroklorotiazid Actavis med obdobjem dojenja ni priporočljivo uporabljati v primeru nedonošenčkov in prvih nekaj tednov po porodu, ker obstaja hipotetično tveganje za srčno-žilne in ledvične učinke in ker kliničnih izkušenj ni dovolj.

Če je dojenček že starejši, pride uporaba zdravila Kinapril/hidroklorotiazid Actavis pri noseči materi v poštev, če je zdravilo za mater potrebno in ob kontroliranju otroka glede morebitnih neželenih učinkov.

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid se pri človeku v majhni količini izloča v materinem mleku. Veliki odmerki tiazidov, ki povzročijo močno diurezo, lahko zavrejo nastajanje mleka. Zdravila Kinapril/hidroklorotiazid Actavis ni priporočljivo uporabljati med obdobjem dojenja. Če je zdravilo Kinapril/hidroklorotiazid Actavis uporabljen med obdobjem dojenja, je treba uporabljati čim nižje odmerke.

Zdravilo ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri vožnji motornih vozil in upravljanju s stroji je treba upoštevati, da se občasno lahko pojavi omotica ali utrujenost, še posebej na začetku zdravljenja.

Med zdravljenjem s kinaprilom/hidroklorotiazidom so zabeležili in poročali naslednje neželene učinke z navedenimi pogostnostmi: zelo pogosti (> 1/10), pogosti (> 1/100, < 1/10), občasni (> 1/1.000, < 1/100), redki (> 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000),ni znano (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

* Takšna povečanja so verjetnejša pri bolnikih, ki sočasno prejemajo diuretike, kot pri tistih, ki prejemajo monoterapijo s kinaprilom.

Ta opažena povečanja med nadaljevanjem zdravljenja pogosto minejo.

# Neželeni učinki, povezani s kinaprilsko sestavino, pogostnosti, opažene pri jemanju kinaprila/hidroklorotiazida.

## Neželeni učinki, povezani s kinaprilsko sestavino, pogostnosti, opažene pri kinaprilu, neželeni učinki, nepovezani s sestavino zdravila Kinapril/hidroklorotiazid Actavis.

∞ Pri bolnikih s prirojenim pomanjkanjem G-6-PDH so bili opisani posamezni primeri hemolitične anemije.

Biokemični izvidi:

Elektroliti v serumu (Glejte poglavje 4.4)

Sečna kislina v serumu, glukoza, magnezij, na beljakovine vezani jod (PBI), preiskave delovanja obščitnic in kalcij: (glejte poglavje 4.4).

Hematološki test: (Glejte poglavje 4.4)

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za zastrupitve, Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana, faks: + 386 (0)1 434 76 46, e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si.

O prevelikem odmerjanju kombinacije kinapril/hidroklorotiazid pri človeku ni podatkov. Najverjetneje bi se kot klinična manifestacija pojavili simptomi, ki spremljajo preveliko odmerjanje kinaprila v monoterapiji, npr. huda hipotenzija; običajno zdravljenje te je intravensko infundiranje fiziološke raztopine.

Najpogostejši znaki in simptomi prevelikega odmerjanja hidroklorotiazida v monoterapiji so posledica izločanja elektrolitov (hipokaliemija, hipokloremija, hiponatriemija) in dehidracije zaradi čezmerne diureze. Če je bolnik dobil tudi digitalis, lahko hipokaliemija stopnjuje motnje srčnega ritma.

O zdravljenju prevelikega odmerjanja kombinacije kinapril/hidroklorotiazid ni specifičnih informacij.

Hemodializa in peritonealna dializa le malo vplivata na odstranjevanje kinaprila in kinaprilata. Zdravljenje je simptomatsko in podporno, v skladu s sprejeto medicinsko doktrino.