Imatinib Lek 100 mg filmsko obložene tablete

Imatinib
2

Zaviralci BCR-ABL tirozin kinaze Zaviralci protein kinaz

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

139

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

Zdravilo ni na listi.

Režim izdajanja

H/Rp - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Izjemoma se lahko uporablja pri nadaljevanju zdravljenja na domu ob odpustu iz bolnišnice in nadaljnjem zdravljenju.

Omejitve predpisovanja

Ni podatka.

Oznake

Zdravilo je brez oznak.

Ostale informacije

Registrirano ime

Imatinib Lek 100 mg filmsko obložene tablete

Sestava

imatinib 100 mg / 1 tableta

Farmacevtska oblika

filmsko obložena tableta

Imetnik dovoljenja

Lek d.d.

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

3. 7. 2020

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Imatinib 100 mg

Indikacije

Zdravilo Imatinib Lek je indicirano za zdravljenje:

odraslih in pediatričnih bolnikov z novo diagnosticirano kronično mieloično levkemijo (KML; CML - chronic myeloid leukaemia), s prisotnim kromosomom Philadelphia (bcr-abl) (Ph+), pri katerih presaditev kostnega mozga kot zdravljenje prve izbire ne pride v poštev;
odraslih in pediatričnih bolnikov s Ph+ KML v kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom alfa, ali v pospešeni fazi ali blastni krizi;
odraslih in pediatričnih bolnikov z novo diagnosticirano akutno limfoblastno levkemijo, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ ALL - Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia) skupaj s kemoterapijo;
odraslih bolnikov z relapsom ali neodzivno Ph+ ALL v monoterapiji;
odraslih bolnikov z mielodisplastičnimi/mieloproliferativnimi boleznimi (MDS/MPD - myelodysplastic/myeloproliferative diseases) v povezavi s preureditvijo genov za receptor za rastni faktor iz trombocitov (PDGFR – platelet derived growth factor receptor);
odraslih bolnikov z napredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES - hypereosinophilic syndrome) in/ali kronično eozinofilno levkemijo (CEL - chronic eosinophilic leukaemia) s premestitvijo FIP1L1-PDGFRα;
odraslih bolnikov s protuberantnim dermatofibrosarkomom (DFSP - dermatofibrosarcoma protuberans), pri katerem resekcija ni mogoča, in odraslih bolnikov s ponovitvami in/ali metastaziranim DFSP, ki niso primerni za kirurško zdravljenje.

Učinek imatiniba na izid presaditve kostnega mozga ni raziskan.

Pri odraslih in pediatričnih bolnikih temelji učinkovitost imatiniba na celotni hematološki in citogenetični odzivnosti in preživetju brez napredovanja bolezni pri KML, na hematološki in citogenetični odzivnosti pri Ph+ ALL in MDS/MPD, na hematološki odzivnosti pri HES/CEL ter na objektivni odzivnosti odraslih bolnikov z DFSP, pri katerem ni mogoča resekcija in/ali je metastaziran. Izkušenj z uporabo imatiniba pri bolnikih z MDS/MPD v povezavi s preureditvijo genov za PDGFR je zelo malo (glejte poglavje 5.1). Razen za novo diagnosticirano KML v kronični fazi ni kontroliranih preskušanj, ki bi pokazala klinično koristnost ali izboljšanje preživetja pri teh boleznih.

Odmerjanje

Zdravljenje mora začeti zdravnik, izkušen v zdravljenju bolnikov s hematološkimi malignimi boleznimi in malignimi sarkomi, kot je primerno.

Za odmerke 400 mg in več (glejte spodaj navedeno priporočeno odmerjanje) so na voljo 400 mg tablete, ki jih je mogoče deliti.

Za odmerke drugačne kot 400 mg, 600 mg in 800 mg (glejte spodaj navedeno priporočeno odmerjanje) so na voljo 100 mg tablete, ki jih je mogoče deliti.

Predpisani odmerek mora bolnik vzeti peroralno z obrokom in velikim kozarcem vode, da se čim bolj zmanjša tveganje draženja prebavil. Odmerke po 400 mg ali 600 mg je treba jemati enkrat na dan, medtem ko je treba odmerek 800 mg na dan vzeti kot 400 mg dvakrat na dan, zjutraj in zvečer.

Bolnikom, ki ne morejo pogoltniti filmsko obloženih tablet, lahko tablete raztopimo v kozarcu navadne vode ali jabolčnega soka. Predpisano število tablet je treba dati v primerno količino napitka (približno 50 ml za tableto po 100 mg in 200 ml za tableto po 400 mg) in premešati z žlico. Suspenzijo je treba zaužiti takoj, ko se tableta (tablete) popolnoma razgradi (razgradijo).

Odmerjanje pri KML pri odraslih bolnikih

Priporočeni odmerek imatiniba za odrasle bolnike v kronični fazi KML je 400 mg/dan. Kronična faza KML je opredeljena z naslednjimi kriteriji: blasti < 15 % v krvi in kostnem mozgu, bazofilci v periferni krvi < 20 %, trombociti > 100 x 10⁹/l

Priporočeno odmerjanje imatiniba za odrasle bolnike v pospešeni fazi je 600 mg/dan. Pospešeno fazo opredeljuje eno ali več sledečih meril: blasti v krvi ali kostnem mozgu ≥ 15 %, vendar < 30 %, blasti

in promielociti skupaj ≥ 30 % v krvi ali kostnem mozgu (pogoj: blasti < 30 %), bazofilci v periferni krvi ≥ 20 %, trombociti < 100 x 10⁹/l ne glede na zdravljenje.

Priporočeni odmerek imatiniba za odrasle bolnike v blastni krizi je 600 mg/dan. Blastno krizo opredeljuje ≥ 30 % blastov v krvi ali kostnem mozgu ali ekstramedularna bolezen, ki ni hepatosplenomegalija.

Trajanje zdravljenja: V kliničnih preskušanjih so zdravljenje z imatinibom nadaljevali, dokler ni začela bolezen napredovati. Učinek prekinitve zdravljenja po doseženem popolnem citogenetičnem odzivu ni raziskan.

Povečanje odmerka s 400 mg na 600 mg ali na 800 mg pri bolnikih s kronično fazo bolezni ali s 600 mg na največ 800 mg (odmerjanih po 400 mg dvakrat na dan) pri bolnikih v pospešeni fazi ali blastni krizi lahko pride v poštev, če bolnik nima hudih neželenih učinkov na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki ni povezana z levkemijo, v naslednjih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadarkoli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega in/ali citogenetičnega odziva. Po povečanju odmerka je treba bolnike natančno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih učinkov.

Odmerjanje pri KML pri otrocih

Odmerjanje za otroke mora temeljiti na telesni površini (mg/m²). Za otroke s kronično fazo KML oziroma z napredovalo fazo KML je priporočeni odmerek 340 mg/m² na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg). Zdravljenje lahko poteka z enim samim odmerkom na dan ali pa dnevni odmerek razdelimo na dva – enega zjutraj in enega zvečer. Priporočila za odmerjanje trenutno temeljijo na majhnem številu pediatričnih bolnikov (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Z zdravljenjem otrok, mlajših od 2 let, ni nobenih izkušenj.

Povečanje odmerka s 340 mg/m² na dan na 570 mg/m² na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg) pride v poštev pri otrocih, ki nimajo hudih neželenih učinkov na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki ni povezana z levkemijo, in sicer v naslednjih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadarkoli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega ali citogenetičnega odziva ali obojega. Po povečanju odmerka je treba bolnike skrbno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih učinkov.

Odmerjanje pri Ph+ ALL pri odraslih bolnikih

Priporočeni odmerek imatiniba pri odraslih bolnikih s Ph+ ALL je 600 mg/dan. V vseh fazah naj zdravljenje spremlja hematolog, strokovnjak za vodenje te bolezni.

Razpored zdravljenja: Na podlagi obstoječih podatkov se je imatinib izkazal kot učinkovito in varno zdravilo, če je bil pri odraslih bolnikih z novo diagnosticirano Ph+ALL uporabljen v odmerku 600 mg/dan v kombinaciji s kemoterapijo v začetni fazi, konsolidacijski in vzdrževalni fazi kemoterapije (glejte poglavje 5.1). Trajanje zdravljenja z imatinibom je lahko različno glede na izbrani program zdravljenja, vendar je na splošno daljša izpostavljenost imatinibu prinesla boljše rezultate.

Za odrasle bolnike z relapsom ali neodzivno Ph+ ALL je imatinib kot monoterapija v odmerku 600 mg/dan varen in učinkovit ter ga lahko prejemajo, dokler ne pride do napredovanja bolezni.

Odmerjanje pri Ph+ ALL pri otrocih

Odmerjanje za otroke mora temeljiti na telesni površini (mg/m²). Za otroke s Ph+ ALL je priporočeni odmerek 340 mg/m² na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 600 mg).

Odmerjanje pri MDS/MPD

Priporočeni odmerek imatiniba pri odraslih bolnikih z MDS/MPD je 400 mg/dan.

Trajanje zdravljenja: V edinem do zdaj izvedenem kliničnem preskušanju so zdravljenje z imatinibom nadaljevali do napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1). V času analize je bila mediana trajanja zdravljenja 47 mesecev (24 dni – 60 mesecev).

Odmerjanje pri HES/CEL

Priporočeni odmerek imatiniba pri odraslih bolnikih s HES/CEL je 100 mg/dan.

Če se ugotovi nezadosten odziv na zdravljenje, pri tem pa ni nobenih neželenih učinkov, velja pri takih bolnikih razmisliti o povečanju odmerka s 100 mg na 400 mg.

Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler to bolniku koristi. Odmerjanje pri DFSP

Priporočeni odmerek imatiniba pri odraslih bolnikih z DFSP je 800 mg/dan.

Prilagoditev odmerjanja zaradi neželenih učinkov

Nehematološki neželeni učinki

Če med uporabo imatiniba nastopi hud nehematološki neželeni učinek, je treba zdravljenje prekiniti, dokler reakcija ne izzveni. Nato se lahko zdravljenje spet začne po ustrezni shemi, odvisni od začetne resnosti neželenega učinka.

Če pride do zvečanja koncentracije bilirubina na > 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, specifično za ustanovo (IULN – Institutional Upper Limit Of Normal), ali zvečanja koncentracije jetrnih aminotransferaz na > 5-kratno IULN, je treba zdravljenje z imatinibom prekiniti, dokler se koncentracija bilirubina ne vrne na < 1,5-kratno IULN oziroma koncentracija aminotransferaz na < 2,5-kratno IULN. Nato se lahko zdravljenje z imatinibom nadaljuje z zmanjšanim dnevnim odmerkom. Pri odraslih je treba zmanjšati odmerek s 400 mg na 300 mg ali s 600 mg na 400 mg ali z 800 mg na 600 mg, pri otrocih pa s 340 mg/m²/dan na 260 mg/m²/dan.

Hematološki neželeni učinki

Pri hudi nevtropeniji in trombocitopeniji se priporočata zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja, kot kaže spodnja preglednica.

Prilagajanje odmerkov zaradi nevtropenije in trombocitopenije:

HES/CEL (začetniodmerek 100 mg)

ANC < 1,0 x 10⁹/lin/alitrombociti < 50 x 10⁹/l

Prekinite zdravljenje z imatinibom, dokler nista ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 10⁹/l.
Spet začnite zdravljenje z imatinibom s prejšnjim odmerkom (tj. tistim pred nastopom

		hudega neželenega učinka).
kronična faza KML, MDS/MPD (začetni odmerek 400 mg) HES/CEL (zodmerkom 400 mg)	ANC < 1,0 x 10⁹/lin/alitrombociti < 50 x 10⁹/l	zmanjšanim odmerkom 300 mg.
kronična faza KML pri pediatričnih bolnikih (pri odmerku 340 mg/m²)	ANC < 1,0 x 10⁹/lin/alitrombociti < 50 x 10⁹/l	točko 1 in spet začnite zdravljenje z imatinibom z zmanjšanim odmerkom 260 mg/m².
pospešena faza KML in blastna kriza in Ph+ ALL (začetni odmerek 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/lin/alitrombociti < 10 x 10⁹/l	začnite zdravljenje z odmerkom 300 mg.
pospešena faza KML in blastna kriza pri pediatričnih bolnikih (začetni odmerek 340 mg/m²)	aANC < 0,5 x 109/lin/alitrombociti < 10 x 10⁹/l	začnite zdravljenje z odmerkom 200 mg/m².
DFSP(z odmerkom 800 mg)	ANC < 1,0 x 10⁹/lin/alitrombociti < 50 x 10⁹/l

Prekinite zdravljenje z imatinibom, dokler nista ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 10⁹/l.
Spet začnite zdravljenje z imatinibom s prejšnjim odmerkom (tj. tistim pred nastopom hudega neželenega učinka).
Če se pojavi ANC < 1,0 x 10⁹/l in/ali koncentracija trombocitov < 50 x 10⁹/l , ponovite točko 1 in spet začnite zdravljenje z imatinibom z

Prekinite zdravljenje z imatinibom, dokler nista ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 10⁹/l.
Spet začnite zdravljenje z imatinibom s prejšnjim odmerkom (tj. tistim pred nastopom hudega neželenega učinka).
Če se pojavi ANC < 1,0 x 10⁹/l in/ali koncentracija trombocitov < 50 x 10⁹/l, ponovite

Preverite, ali je citopenija povezana z levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega mozga).
Če citopenija ni povezana z levkemijo, zmanjšajte odmerek imatiniba na 400 mg.
Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek zmanjšajte na 300 mg.
Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje z imatinibom, dokler nista ANC ≥ 1 x 10⁹/l in koncentracija trombocitov ≥ 20 x 10⁹/l, nato spet

Preverite, ali je citopenija povezana z levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega mozga).
Če citopenija ni povezana z levkemijo, zmanjšajte odmerek imatiniba na 260 mg/m².
Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek nadalje zmanjšajte na 200 mg/m².
Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje z imatinibom, dokler nista ANC ≥ 1 x 10⁹/l in koncentracija trombocitov ≥ 20 x 10⁹/l, nato spet

Prekinite zdravljenje z imatinibom, dokler nista ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 10⁹/l.
Znova začnite zdravljenje z imatinibom z

		odmerkom 600 mg.3. Če se pojavi ANC < 1,0 x 10⁹/l in/ali koncentracija trombocitov < 50 x 10⁹/l, ponovite točko 1 in spet začnite zdravljenje z imatinibom zzmanjšanim odmerkom 400 mg.
ANC = absolutno število nevtrofilcev (absolute neutrophil count)a do katere pride po najmanj 1 mesecu zdravljenja

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija: Izkušenj pri otrocih s KML, mlajših od 2 let, in pri otrocih s Ph+ALL, mlajših od 1 leta, ni (glejte poglavje 5.1). Izkušenj pri otrocih z MDS/MPD, DFSP in HES/CEL je zelo malo.

Varnost in učinkovitost uporabe imatiniba pri otrocih, ki imajo MDS/MPD, DFSP in HES/CEL ter so stari manj kot 18 let, nista bili dokazani v kliničnih preskušanjih. Trenutno razpoložljivi objavljeni podatki so povzeti v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Okvara jeter: Imatinib se presnavlja predvsem v jetrih. Bolniki z blago, zmerno ali hudo disfunkcijo jeter naj prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Če bolnik odmerka ne prenaša, ga je mogoče zmanjšati (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).

Razvrstitev disfunkcije jeter:

Disfunkcija jeter	Testi jetrnih funkcij
blaga	celotni bilirubin = 1,5 IULNAST: > IULN (lahko je normalna ali < IULN, če je celotni bilirubin > IULN)
zmerna	celotni bilirubin: > 1,5–3,0 IULNAST: kakršnakoli
huda	celotni bilirubin: > 3–10 IULN AST: kakršnakoli

IULN = zgornja meja normalnih vrednosti, specifična za ustanovo AST = aspartat-aminotransferaza

Okvara ledvic: Bolniki s poslabšanim delovanjem ledvic ali bolniki na dializi naj za začetni odmerek prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Vendar pri teh bolnikih priporočamo previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro. Če bolnik odmerek dobro prenaša, ga je mogoče v primeru nezadostnega učinka povečati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starejši bolniki: Farmakokinetike imatiniba pri starejših bolnikih niso posebej proučili. Pri odraslih bolnikih v kliničnih preskušanjih, v katerih je bilo več kot 20 % bolnikov starih 65 let ali več, ni bilo pomembnih farmakokinetičnih razlik, povezanih s starostjo. Pri starejših bolnikih niso potrebna posebna priporočila glede odmerjanja.

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Posebna opozorila

Ob sočasni uporabi imatiniba z drugimi zdravili obstaja možnost njihovega medsebojnega delovanja. Previdnost je potrebna pri uporabi imatiniba z zaviralci proteaze, azolnimi antimikotiki, določenimi makrolidi (glejte poglavje 4.5), s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom, kinidinom) ali z varfarinom in drugimi derivati kumarina (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba imatiniba in zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ali šentjanževka (Hypericum perforatum)), lahko pomembno zmanjša izpostavljenost imatinibu, kar potencialno poveča tveganje za neuspešnost zdravljenja. Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Hipotiroidizem

Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z imatinibom prejemali nadomestno zdravljenje z levotiroksinom po tiroidektomiji, so poročali o kliničnih primerih hipotiroidizma (glejte poglavje 4.5). Pri takih bolnikih je treba skrbno spremljati vrednosti tirotropnega hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone).

Hepatotoksičnost

Presnova imatiniba poteka predvsem v jetrih in samo 13 % se ga izloča skozi ledvice. Pri bolnikih z disfunkcijo jeter (blago, zmerno ali hudo) je treba skrbno spremljati periferno krvno sliko in vrednosti jetrnih encimov (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2). Upoštevati je treba, da imajo lahko bolniki z GIST metastaze v jetrih, ki lahko povzročijo okvaro jeter.

Pri uporabi imatiniba so opažali primere poškodbe jeter, vključno z odpovedjo in nekrozo jeter. Pri uporabi imatiniba v kombinaciji z visokoodmernimi kemoterapevtskimi shemami so ugotavljali povečanje obsega resnih neželenih učinkov na jetrih. Kadar se imatinib uporablja v kombinaciji s kemoterapevtskimi shemami, pri katerih je znana povezava s poslabšanim delovanjem jeter, je treba skrbno spremljati delovanje jeter (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Retenca tekočine

Pri približno 2,5 % bolnikov z novo diagnosticirano KML, ki so jemali imatinib, so poročali o pojavih hude retence tekočine (plevralni izliv, edemi, pljučni edem, ascites, površinski edem). Zato je zelo priporočljivo bolnike redno tehtati. Nepričakovano hitro naraščanje telesne mase je treba skrbno raziskati in izvajati ustrezne podporne in terapevtske ukrepe, če je potrebno. V kliničnih preskušanjih so bili ti učinki pogostejši pri starejših bolnikih in pri bolnikih z anamnezo bolezni srca. Zato je pri bolnikih s poslabšanim delovanjem srca potrebna previdnost.

Srčni bolniki

Srčne bolnike, bolnike z dejavniki tveganja za srčno popuščanje ali bolnike z anamnezo ledvične odpovedi je treba skrbno spremljati. Bolnika z znaki ali simptomi, ki kažejo na srčno popuščanje ali odpoved ledvic, je treba pregledati in zdraviti.

Pri bolnikih s hipereozinofilnim sindromom (HES) z okultno infiltracijo HES celic v miokardij je v posameznih primerih v povezavi z degranulacijo HES celic ob uvedbi zdravljenja z imatinibom prišlo do kardiogenega šoka/disfunkcije levega prekata. Stanje je bilo opisano kot reverzibilno ob uporabi

steroidov s sistemskim delovanjem, podpori krvnemu obtoku in začasni odtegnitvi imatiniba. Ker so občasno poročali o s srcem povezanih neželenih dogodkih pri zdravljenju z imatinibom, je treba pri populaciji bolnikov s HES/CEL pred uvedbo zdravljenja pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem.

Mielodisplastične/mieloproliferativne bolezni s preureditvijo gena za PDGFR so lahko povezane z velikimi koncentracijami eozinofilcev. Zato je pri bolnikih s HES/CEL in pri bolnikih z visokimi koncentracijami eozinofilcev v povezavi z MDS/MPD pred uporabo imatiniba treba razmisliti o pregledu pri specialistu kardiologu, izvedbi ehokardiograma in določitvi serumske ravni troponina. V primeru nenormalnega izvida katere od teh preiskav je treba razmisliti o kontrolnem pregledu pri kardiologu in sočasni profilaktični uporabi steroidov s sistemskim delovanjem (1 mg/kg – 2 mg/kg) ob uvedbi zdravljenja z imatinibom, v obdobju enega do dveh tednov.

Gastrointestinalne krvavitve

V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST so poročali o gastrointestinalnih in intratumorskih krvavitvah (glejte poglavje 4.8). Na podlagi razpoložljivih podatkov niso ugotovili nikakršnih predispozicijskih dejavnikov (na primer velikost tumorja, lokacija tumorja, motnje koagulacije), ki bi pri bolnikih z GIST povečali tveganje katere od teh dveh vrst krvavitev. Ker sta povečana vaskularnost in nagnjenje h krvavitvam del narave in kliničnega poteka GIST, je treba pri vseh bolnikih uporabiti standardne prakse in postopke za spremljanje in zdravljenje krvavitev.

Poleg tega so v okviru izkušenj po začetku trženja zdravila pri bolnikih s KML, ALL in drugimi boleznimi poročali o žilnih ektazijah antruma želodca (GAVE – gastric antral vascular ectasia), redkem vzroku gastrointestinalne krvavitve (glejte poglavje 4.8). Če je treba, velja razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Imatinib Lek.

Sindrom tumorske lize

Zaradi možnosti, da pride do sindroma tumorske lize, je pred začetkom zdravljenja z imatinibom priporočeno odpraviti klinično pomembno dehidriranost in visoko koncentracijo sečne kisline (glejte poglavje 4.8).

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli zaviralce BCR-ABL tirozin-kinaze. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.

Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Imatinib Lek testirati glede okužbe z virusom hepatitisa B. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem test glede okužbe z virusom hepatitisa B izkaže za pozitivnega, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih virusa hepatitisa B, pri katerih je potrebno zdravljenje z zdravilom Imatinib Lek, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati pojav znakov in simptomov aktivne okužbe z virusom hepatitisa B (glej poglavje 4.8).

Fototoksičnost

Zdravljenje z imatinibom je lahko povezano s pojavom fototoksičnosti, zato se je treba izogibati izpostavljenosti direktni sončni svetlobi oziroma jo čimbolj omejiti. Bolnikom je treba naročiti, naj se poslužujejo ukrepov, kot so zaščitna oblačila in uporaba zaščitne kreme z visokim zaščitnim faktorjem (SPF – sun protection factor).

Trombotična mikroangiopatija

Zaviralce tirozin kinaze BCR-ABL povezujejo z razvojem trombotične mikroangiopatije, o posameznih primerih so poročali tudi pri uporabi zdravila Imatinib Lek (glejte poglavje 4.8). Če se pri bolniku, ki prejema zdravilo Imatinib Lek, pojavijo laboratorijski ali klinični znaki trombotične mikroangiopatije, je treba zdravljenje prekiniti in izvesti temeljito oceno pojava trombotične mikroangiopatije, vključno z aktivnostjo ADAMTS13 in določanjem protiteles proti ADAMTS13. V primeru, da je koncentracija protiteles proti ADAMTS13 zvišana, aktivnost ADAMTS13 pa nizka, se zdravljenja z zdravilom Imatinib Lek ne sme nadaljevati.

Laboratorijske preiskave

Med zdravljenjem z imatinibom je treba redno opravljati kompletne hemograme. Zdravljenje bolnikov s KML z imatinibom je povezano z nevtropenijo ali trombocitopenijo. Vendar je pojavljanje teh citopenij verjetno povezano s stadijem bolezni, ki jo zdravimo. Pogostejše so pri bolnikih s pospešeno fazo KML ali blastno krizo kot pri bolnikih s kronično fazo KML. Zdravljenje z imatinibom lahko prekinemo ali odmerek zmanjšamo, kot je priporočeno v poglavju 4.2.

Delovanje jeter (vrednosti aminotransferaz, bilirubina, alkalne fosfataze) je treba pri bolnikih, ki dobivajo imatinib, redno spremljati.

Kaže, da je pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi večja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, verjetno zato, ker je pri teh bolnikih zvišana vrednost alfa kislega glikoproteina (AGP – alpha-acid glycoprotein) v plazmi, proteina, ki veže imatinib.

Bolniki z okvaro ledvic naj prejmejo najmanjši priporočeni začetni odmerek. Pri zdravljenju bolnikov s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Dolgotrajno zdravljenje z imatinibom je lahko povezano s klinično pomembnim zmanjšanjem ledvične funkcije. Delovanje ledvic je zato treba oceniti pred začetkom zdravljenja z imatinibom in ga nato skrbno spremljati tekom zdravljenja, še posebno pozorno je treba spremljati bolnike z dejavniki tveganja za poslabšanje ledvične funkcije. Če je ugotovljeno poslabšanje ledvične funkcije, je treba uvesti ustrezne ukrepe in predpisati zdravljenje v skladu s standardnimi smernicami zdravljenja.

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih pred puberteto, ki so prejemali imatinib, so poročali o posameznih primerih zaostajanja v rasti. V opazovalni študiji pri pediatrični populaciji s kronično mieloično levkemijo so po 12 in 24 mesecih zdravljenja poročali o statistično značilnem zmanjšanju (klinična pomembnost tega zmanjšanja ni znana) v vrednostih standardnega odklona mediane telesne višine pri dveh manjših podskupinah, ne glede na spolno dozorelost in spol. Pri otrocih, ki prejemajo imatinib, je priporočeno natančno spremljanje njihove rasti (glejte poglavje 4.8).

Interakcije

Seznam interakcij

139

Dodaj k interakcijam

Učinkovine, ki lahko zvečajo plazemske koncentracije imatiniba:

Snovi, ki zavirajo aktivnost izoencima CYP3A4 citokroma P450 (na primer zaviralci proteaze, kot so indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotiki vključno s ketokonazolom, itrakonazolom, posakonazolom, vorikonazolom; določeni makrolidi, kot so eritromicin, klaritromicin in telitromicin), bi lahko zmanjševale presnovo in

zvečevale koncentracije imatiniba. Pri zdravih osebah se je izpostavljenost imatinibu značilno povečala (povprečna Cmax in AUC imatiniba sta se povečali za 26 % oziroma 40 %), kadar je bil uporabljen z enkratnim odmerkom ketokonazola (zaviralec CYP3A4). Pri uporabi imatiniba z zaviralci skupine CYP3A4 je potrebna previdnost.

Učinkovine, ki lahko zmanjšajo plazemske koncentracije imatiniba:

Snovi, ki inducirajo aktivnost CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ali šentjanževka (Hypericum perforatum)), lahko znatno zmanjšajo izpostavljenost imatinibu in s tem potencialno povečajo tveganje za neuspešnost zdravljenja.

Predzdravljenje z večkratnimi odmerki rifampicina 600 mg, ki jim je sledil en 400-miligramski odmerek imatiniba, je povzročilo zmanjšanje Cmax oziroma AUC(0-∞) za vsaj 54 % oziroma 74 % zadevnih vrednosti brez zdravljenja z rifampicinom. Podobne rezultate so opažali pri bolnikih z malignim gliomom, ki so jih zdravili z imatinibom, sočasno pa so jemali tudi antiepileptična zdravila, ki inducirajo encime (EIAEDs - enzyme-inducing anti-epileptic drugs), na primer karbamazepin, okskarbazepin in fenitoin. Pri teh bolnikih se je AUC imatiniba v plazmi zmanjšala za 73 % v primerjavi z bolniki, ki niso jemali antiepileptičnih zdravil, ki inducirajo encime. Sočasni uporabi rifampicina ali drugih močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba se je treba izogibati.

Učinkovine, katerih plazemske koncentracije lahko imatinib spremeni

Imatinib povečuje povprečni Cmax in AUC simvastatina (substrat CYP3A4) za 2-krat oziroma 3,5-krat, kar kaže na to, da imatinib zavira CYP3A4. Zato je pri uporabi imatiniba skupaj s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom in kinidinom) priporočljiva previdnost. Imatinib lahko zveča plazemske koncentracije drugih zdravil, ki jih presnavlja CYP3A4 (na primer triazolo-benzodiazepinov, dihidropiridinskih zaviralcev kalcijevih kanalčkov, nekaterih zaviralcev reduktaze HMG-CoA, tj. statinov, itd.).

Zaradi znanega povečanega tveganja za krvavitve v povezavi z uporabo imatiniba (na primer hemoragija), naj bolniki, pri katerih je potrebna antikoagulantna terapija, dobivajo nizkomolekularni ali standardni heparin namesto kumarinskih derivatov, kot je varfarin.

In vitro imatinib zavira aktivnost izoencima CYP2D6 citokroma P450 pri koncentracijah, ki so podobne tistim, ki vplivajo na aktivnost CYP3A4. Imatinib je v odmerku 400 mg dvakrat na dan zaviral presnovo metoprolola s CYP2D6, tako da sta se Cmax in AUC metoprolola povečali za približno 23 % (90 % IZ [1,16–1,30]). Kaže, da pri sočasni uporabi imatiniba s substrati CYP2D6 prilagajanje odmerkov ni potrebno, vendar je potrebna previdnost pri substratih CYP2D6 z ozkim terapevtskim oknom, kot je metoprolol. Pri bolnikih, ki se zdravijo z metoprololom, je treba razmisliti o kliničnem spremljanju.

In vitro imatinib zavira O-glukuronidacijo paracetamola z vrednostjo Ki 58,5 mikromola/l. Tega zaviranja po uporabi imatiniba v odmerku 400 mg in paracetamola v odmerku 1000 mg in vivo niso opažali. Večjih odmerkov imatiniba in paracetamola niso preučevali.

Zato je pri sočasni uporabi velikih odmerkov imatiniba in paracetamola potrebna previdnost.

Pri bolnikih, ki so po tiroidektomiji prejemali levotiroksin, je lahko ob sočasni uporabi imatiniba izpostavljenost levotiroksinu v plazmi zmanjšana (glejte poglavje 4.4). Zato je potrebna previdnost. Vendar trenutno mehanizem opažene interakcije ni znan.

Čeprav klinične izkušnje s sočasno uporabo imatiniba in kemoterapije pri bolnikih s Ph+ ALL obstajajo (glejte poglavje 5.1), interakcije med imatinibom in posameznimi kemoterapevtskimi shemami niso dobro opredeljene. Lahko pride do večje izraženosti neželenih dogodkov imatiniba, kot so toksičnost za jetra, mielosupresija ali drugi. Poročali so, da bi bila lahko sočasna uporaba L-asparaginaze povezana z bolj izraženo toksičnostjo za jetra (glejte poglavje 4.8). Zato je pri uporabi imatiniba v kombinaciji potrebna posebna previdnost.

Nosečnost

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem uporabljajo učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi imatiniba pri nosečnicah je malo.V obdobju trženja zdravila so poročali o spontanih splavih in prirojenih nepravilnostih pri dojenčkih mater, ki so med nosečnostjo prejemale imatinib. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3), možno tveganje za plod pa ni znano. Imatinib se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če je nujno potrebno. Če se uporablja med nosečnostjo, je treba bolnico poučiti o možnih nevarnostih za plod.

Dojenje

Podatkov o prehajanju imatiniba v materino mleko pri človeku je malo. Študiji pri dveh doječih materah sta pokazali, da se tako imatinib kot njegov aktivni presnovek pri človeku lahko izločata v materino mleko. Pri proučevanju prehajanja pri eni doječi materi so za imatinib določili razmerje med koncentracijama v mleku in plazmi 0,5, za njegov presnovek pa 0,9, kar kaže, da se presnovek v večji meri izloča v materinem mleku kot imatinib. Pri seštevku koncentracij imatiniba in njegovega presnovka je pri največji zaužiti količini materinega mleka dnevno mogoče pričakovati nizko skupno izpostavljenost dojenčka zdravilu in presnovku (~10 % terapevtskega odmerka). Vendar učinki izpostavljenosti dojenčka majhnim odmerkom imatiniba niso znani, zato ženske, ki jemljejo imatinib, ne smejo dojiti.

Plodnost

Predklinične študije niso pokazale vpliva na plodnost pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje 5.3). Pri ljudeh niso opravili študij z bolniki, ki prejemajo imatinib, da bi preučili vpliv zdravila na plodnost in gametogenezo. Bolniki, ki jih skrbi glede njihove plodnosti v času zdravljenja z imatinibom, naj se posvetujejo s svojim zdravnikom.

Sposobnost vožnje

Bolnikom je treba razložiti, da lahko med zdravljenjem z imatinibom doživijo neželene učinke, na primer vrtoglavico, meglen vid ali somnolenco. Zato je treba bolnikom, ki vozijo avto ali upravljajo stroje, priporočiti previdnost.

Neželeni učinki

Bolniki z napredovalimi stadiji malignih bolezni imajo lahko številna sočasna medicinska stanja, ki lahko zakrijejo in ovirajo oceno vzročnosti neželenih učinkov zaradi različnih simptomov, povezanih z osnovno boleznijo, njenim napredovanjem in sočasnim dajanjem številnih zdravil.

V kliničnih preskušanjih pri KML so prekinitev dajanja zdravila zaradi neželenih učinkov, povezanih z zdravilom, zabeležili pri 2,4 % novo diagnosticiranih bolnikov, 4 % bolnikov v pozni kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom, 4 % bolnikov v pospešeni fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom in 5 % bolnikov v blastni krizi po neuspelem zdravljenju z interferonom. Pri GIST so preskušano zdravilo ukinili zaradi neželenih učinkov, povezanih z zdravilom, pri 4 % bolnikov.

Neželeni učinki so bili podobni pri vseh indikacijah, z dvema izjemama. Pri bolnikih s KML je bila izrazitejša mielosupresija kot pri bolnikih z GIST, kar je verjetno posledica osnovne bolezni. V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST je imelo 7 (5 %) bolnikov gastrointestinalne krvavitve CTC stopnje 3/4 (3 bolniki), intratumorske krvavitve (3 bolniki) ali obe vrsti krvavitev (1 bolnik). Vir gastrointestinalnih krvavitev so bile morda lokacije gastrointestinalnih tumorjev (glejte poglavje 4.4). Gastrointestinalne in tumorske krvavitve so lahko resne in včasih smrtne. Z zdravilom povezani neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 10 %), so bili blaga navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, utrujenost, mialgija, mišični krči in izpuščaj. Površinski edemi so bili v vseh študijah pogosti, opisali so jih predvsem kot periorbitalne ali kot edeme spodnjih udov. Vendar so bili ti edemi redko resni in jih lahko zdravimo z diuretiki, drugimi podpornimi ukrepi ali zmanjšanjem odmerka imatiniba.

Kadar so imatinib uporabljali v kombinaciji z visokoodmerno kemoterapevtsko shemo pri bolnikih s Ph+ ALL, je prišlo do prehodne toksičnosti za jetra v obliki zvišanja ravni aminotransferaz in hiperbilirubinemije. Baza podatkov do zdaj sporočenih neželenih dogodkov pri otrocih je majhna, vendar se podatki v njej ujemajo z varnostnimi lastnostmi zdravila pri odraslih bolnikih s Ph+ ALL. Čeprav je baza podatkov za otroke s Ph+ ALL zelo majhna, zaenkrat niso odkrili nobenih novih pomislekov glede varnosti.

Različne neželene učinke, na primer plevralni izliv, ascites, pljučni edem in hitro naraščanje telesne mase, bodisi s površinskimi edemi bodisi brez njih, imenujemo s skupnim izrazom »retenca tekočine«. Te učinke lahko navadno zdravimo z začasno ukinitvijo imatiniba, diuretiki in drugimi ustreznimi podpornimi negovalnimi ukrepi. Vendar so nekateri od teh učinkov lahko resni ali smrtno nevarni. Več bolnikov z blastno krizo je namreč umrlo z zapleteno klinično anamnezo plevralnega izliva, kongestivnega popuščanja srca in ledvične odpovedi. V pediatričnih kliničnih preskušanjih ni bilo posebnih ugotovitev o varnosti.

Neželeni učinki

Neželeni učinki, o katerih so poročali več kot enkrat, so navedeni spodaj po organskih sistemih in pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, najpogostejši najprej. V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki in njihove pogostnosti.

Preglednica 1 Preglednica neželenih učinkov

Infekcijske in parazitske bolezni
občasni:	herpes zoster, herpes simpleks, nazofaringitis,pljučnica¹, sinusitis, celulitis, okužba zgornjih dihal, gripa, okužba sečil, gastroenteritis, sepsa
redki:	glivične okužbe
neznana pogostnost	reaktivacija hepatitisa B¹¹
Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)
redki:	sindrom tumorske lize
neznana pogostnost:	krvavitev iz tumorja/nekroza tumorja*
Bolezni imunskega sistema
neznana pogostnost:	anafilaktični šok*
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
zelo pogosti:	nevtropenija, trombocitopenija, anemija
pogosti:	pancitopenija, febrilna nevtropenija
občasni:	trombocitemija, limfopenija, depresija kostnega mozga, eozinofilija, limfadenopatija
redki:	hemolitična anemija, trombotičnamikroangiopatija
Presnovne in prehranske motnje
pogosti:	anoreksija
občasni:	hipokaliemija, povečan apetit, hipofosfatemija, zmanjšan apetit, dehidracija, protin,hiperurikemija, hiperkalciemija, hiperglikemija, hiponatriemija
redki:	hiperkaliemija, hipomagneziemija
Psihiatrične motnje
pogosti:	nespečnost
občasni:	depresija, zmanjšan libido, anksioznost
redki:	stanje zmedenosti
Bolezni živčevja
zelo pogosti:	glavobol²
pogosti:	omotica, parestezija, motnje okušanja, hipestezija
občasni:	migrena, somnolenca, sinkopa, periferna nevropatija, motnje spomina, išias, sindrom nemirnih nog, tremor, možganska krvavitev
redki:	zvišan intrakranialni tlak, konvulzije, optičninevritis
neznana pogostnost:	možganski edem*
Očesne bolezni
pogosti:	edem vek, povečano solzenje, veznična krvavitev, vnetje veznice, suhe oči, zamegljen vid
občasni:	draženje očesa, bolečine v očesu, orbitalni edem,krvavitev v beločnico, krvavitev v mrežnico, vnetje veke, makularni edem
redki:	katarakta, glavkom, edem papile vidnega živca

neznana pogostnost:	krvavitev v steklovino*
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
občasni:	vrtoglavica, zvonjenje v ušesih, izguba sluha
Srčne bolezni
občasni:	palpitacije, tahikardija, kongestivno popuščanjesrca³, pljučni edem
redki:	aritmija, atrijska fibrilacija, zastoj srca, miokardni infarkt, angina pektoris, perikardialni izliv
neznana pogostnost:	perikarditis, tamponada srca
Žilne bolezni4
pogosti:	navali rdečice, krvavitev
občasni:	hipertenzija, hematom, subduralni hematom, hladni distalni deli udov, hipotenzija, Raynaudovfenomen
neznana pogostnost:	tromboza/embolija*
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
pogosti:	dispneja, krvavitev iz nosu, kašelj
občasni:	plevralni izliv⁵, bolečine v žrelu in grlu, vnetje žrela
redki:	plevritična bolečina, pljučna fibroza, pljučnahipertenzija, pljučna krvavitev
neznana pogostnost:	akutna respiratorna odpoved¹⁰, intersticijskapljučna bolezen
Bolezni prebavil
zelo pogosti:	navzea, driska, bruhanje, dispepsija, bolečine v trebuhu⁶
pogosti:	flatulenca, napihnjen trebuh, gastroezofagealni refluks, obstipacija, suha usta, gastritis
občasni:	stomatitis, razjede ustne sluznice, krvavitev iz prebavil⁷, spahovanje, melena, ezofagitis, ascites, želodčna razjeda, hematemeza, vnetje ustnice,disfagija, pankreatitis
redki:	kolitis, ileus, vnetna bolezen črevesa
neznana pogostnost:	ileus/zapora črevesja, gastrointestinalna perforacija, divertikulitis, žilne ektazijeantruma želodca (GAVE)
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
pogosti:	zvišana raven jetrnih encimov
občasni:	hiperbilirubinemija, hepatitis, ikterus
redki:	odpoved jeter⁸, nekroza jeter
Bolezni kože in podkožja
zelo pogosti:	periorbitalni edemi, dermatitis/ekcem/izpuščaj
pogosti:	pruritus, edem obraza, suha koža, eritem, alopecija, nočno potenje, fotosenzitivna reakcija
občasni:	gnojen izpuščaj, kontuzije, povečano potenje, urtikarija, ekhimoza, povečana nagnjenost k

	podplutbam, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfoliativni dermatitis, lomljenje nohtov, folikulitis, petehije, psoriaza, purpura,hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije
redki:	akutna febrilna nevtrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), sprememba barve nohtov, angionevrotični edem, mehurčkast izpuščaj, multiformni eritem, levkocitoklastični vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutnageneralizirana eksantemska pustuloza (AGEP)
neznana pogostnost:	sindrom palmoplantarne eritrodisestezije, lihenoidna keratoza, lichen planus, toksična epidermalna nekroliza, izpuščaj zaradi zdravila z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS –drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)*, psevdoporfirija
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
zelo pogosti:	mišični spazmi in krči, mišično-skeletne bolečine, vključno z mialgijo¹², artralgijo in bolečinami v kosteh⁹
pogosti:	otekanje sklepov
občasni:	okorelost sklepov in mišic
redki:	oslabelost mišic, artritis, rabdomioliza/miopatija
neznana pogostnost:	avaskularna nekroza/nekroza kolka, zaostajanje v rasti pri otrocih
Bolezni sečil
občasni:	bolečina v ledvicah, hematurija, akutna odpoved ledvic, pogostejše odvajanje vode
neznana pogostnost:	kronična ledvična bolezen
Motnje reprodukcije in dojk
občasni:	ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, neredne menstrualne krvavitve, motnje spolnih funkcij, boleče bradavice, povečanje dojk, edemskrotuma
redki:	krvavitev v rumeno telesce/krvavitev v ovarijsko cisto
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
zelo pogosti:	retenca tekočine in edemi, utrujenost
pogosti:	oslabelost, zvišana telesna temperatura, anasarka, mrazenje, okorelost
občasni:	bolečine v prsnem košu, slabo počutje
Preiskave
zelo pogosti:	zvečanje telesne mase
pogosti:	zmanjšanje telesne mase
občasni:	zvišana vrednost kreatinina v krvi, zvišana vrednost kreatin-kinaze v krvi, zvišana vrednost laktat-dehidrogenaze v krvi, zvišana vrednost

	alkalne fosfataze v krvi
redki:	zvišana vrednost amilaze v krvi

* O teh vrstah neželenih učinkov so poročali večinoma v okviru izkušenj v obdobju trženja imatiniba. To vključuje spontano sporočene primere in resne neželene učinke iz študij v teku, iz programov razširjene uporabe, študij klinične farmakologije in raziskovalnih študij neodobrenih indikacij. Ker so o teh neželenih učinkih poročali pri bolnikih iz populacij nedoločljive velikosti, ni vedno mogoče zanesljivo določiti pogostnosti teh neželenih učinkov oziroma ugotoviti njihove vzročne povezave z izpostavljenostjo imatinibu.

O pljučnici so najpogosteje poročali pri bolnikih s transformacijo KML in pri bolnikih z GIST.
Glavobol je bil najpogostejši pri bolnikih z GIST.
Dogodke v zvezi s srcem, vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem, so na podlagi enote bolnik-leto pogosteje opažali pri bolnikih s transformacijo KML kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.
Navali rdečice so bili najpogostejši pri bolnikih z GIST, krvavitve (hematomi in krvavitve) pa so bile najpogostejše pri bolnikih z GIST in transformacijo KML (KML-AP in KML-BC).
O plevralnem izlivu so pogosteje poročali pri bolnikih z GIST in bolnikih s transformacijo KML (kronična mieloična levkemija v pospešeni fazi: KML-AP in kronična mieloična levkemija v blastni krizi: KML-BC) kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.

6+7 Bolečine v trebuhu in krvavitev iz prebavil so najpogosteje opažali pri bolnikih z GIST.

Poročali so o nekaj primerih odpovedi jeter in nekroze jeter s smrtnim izidom.
Mišično-skeletne bolečine in z njimi povezane dogodke so pogosteje opažali pri bolnikih s KML kot pri bolnikih z GIST.
Poročali so o primerih s smrtnim izidom pri bolnikih z napredovalo boleznijo, hudimi okužbami, hudo nevtropenijo in drugimi resnimi spremljajočimi stanji.
V zvezi z zaviralci BCR-ABL tirozin-kinaze so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glej poglavje 4.4).
V obdobju trženja zdravila so med zdravljenjem ali po zdravljenju z imatinibom poročali o

mišično-skeletnih bolečinah.

Nenormalnosti pri laboratorijskih preiskavah

Hematologija

Pri bolnikih s KML so v vseh študijah redno ugotavljali citopenije, posebno nevtropenijo in trombocitopenijo. Podatki kažejo, da so lahko citopenije pogostejše pri velikih odmerkih ≥ 750 mg (študija prve faze). Kljub temu je pojavljanje citopenij nedvomno odvisno tudi od stadija bolezni. Nevtropenija 3. ali 4. stopnje (ANC < 1,0 x 10⁹/l) in trombocitopenija (koncentracija trombocitov < 50 x 10⁹/l) sta bili od 4- do 6-krat pogostejši v blastni krizi in pospešeni fazi (nevtropenija 59–64 % in trombocitopenija 44–63 %) kot pri novo diagnosticiranih bolnikih v kronični fazi KML (nevtropenija 16,7 % in trombocitopenija 8,9 %). V novo diagnosticirani kronični fazi KML sta bili odkriti nevtropenija 4. stopnje (ANC < 0,5 x 10⁹/l) in trombocitopenija 4. stopnje (koncentracija trombocitov

< 10 x 10⁹/l) pri 3,6 % oziroma < 1 % bolnikov. Mediano trajanje nevtropeničnih oziroma trombocitopeničnih epizod je bilo navadno 2–3 tedne oziroma 3–4 tedne. Ti dogodki se lahko odpravljajo bodisi z zmanjšanjem odmerka bodisi z začasno prekinitvijo zdravljenja z imatinibom, v redkih primerih pa so lahko razlog za trajno prekinitev zdravljenja. Pri pediatričnih bolnikih s KML so med toksičnimi učinki najpogosteje opažali citopenije 3. ali 4. stopnje, ki vključujejo nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo. Te se običajno pojavijo v prvih nekaj mesecih zdravljenja.

V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST so poročali o anemiji 3. in 4. stopnje pri 5,4 % oziroma 0,7 % bolnikov. Anemija je bila morda vsaj pri nekaterih od teh bolnikov povezana z gastrointestinalnimi ali intratumorskimi krvavitvami. Nevtropenijo 3. in 4. stopnje so odkrili pri 7,5 % oziroma 2,7 % bolnikov, trombocitopenijo 3. stopnje pa pri 0,7 % bolnikov. Pri nobenem bolniku se ni razvila trombocitopenija 4. stopnje. Do zmanjšanja koncentracij belih krvničk (WBC – white blood cell) in nevtrofilcev je prišlo predvsem v prvih šestih tednih zdravljenja, zatem pa so vrednosti ostale relativno stabilne.

Biokemija

Pri bolnikih s KML so opažali izrazito zvišanje ravni transaminaz (< 5 %) ali bilirubina (< 1 %). Navadno so to urejali z zmanjšanjem odmerka ali prekinitvijo zdravljenja (mediano trajanje teh epizod je bilo približno en teden). Zaradi jetrnih laboratorijskih nenormalnosti so zdravljenje trajno prekinili pri manj kot 1 % bolnikov s KML. Pri bolnikih z GIST (študija B2222) so ugotovili 6,8 % zvišanj vrednosti ALT (alanin-aminotransferaza) stopnje 3 ali 4 in 4,8 % zvišanj vrednosti AST (aspartat-aminotransferaza) stopnje 3 ali 4. Zvišanje ravni bilirubina je bilo pod 3 %.

Nekaj je bilo primerov citolitičnega in holestatičnega hepatitisa ter odpovedi jeter. Nekateri primeri so se končali s smrtjo, vključno z enim bolnikom, ki je jemal velike odmerke paracetamola.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si

Preveliko odmerjanje

Izkušenj z odmerki, večjimi od priporočenih terapevtskih, ni veliko. V literaturi in spontano so poročali o posameznih primerih prevelikega odmerjanja imatiniba. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno simptomatsko zdravljenje. V opisanih primerih je bil izid prevelikega odmerjanja večinoma »izboljšanje stanja« ali »okrevanje«. V zvezi z različnimi razponi odmerkov so poročali o naslednjih dogodkih:

Odrasla populacija

Odmerki od 1200 mg do 1600 mg (trajanje zdravljenja od 1 do 10 dni): navzea, bruhanje, driska, izpuščaj, eritem, edem, otekanje, utrujenost, mišični spazmi, trombocitopenija, pancitopenija, bolečine v trebuhu, glavobol, zmanjšan tek.

Odmerki od 1800 mg do 3200 mg (tudi do 3200 mg na dan, 6 dni): oslabelost, mialgija, zvišana raven kreatin-kinaze, zvišana raven bilirubina, bolečine v prebavilih.

Odmerek 6400 mg (enkraten odmerek): v literaturi je opisan en primer pri enem bolniku, pri katerem je prišlo do navzee, bruhanja, bolečin v trebuhu, zvišane telesne temperature, otekanja obraza, zmanjšane koncentracije nevtrofilcev in zvišanja ravni aminotransferaz.

Odmerek od 8 g do 10 g (enkratni odmerek): opisovali so bruhanje in bolečine v prebavilih.

Pediatrična populacija

Pri enem 3-letnem dečku, ki je bil izpostavljenenkratnemu odmerku 400 mg je nastopilobruhanje, driska in anoreksija, pri drugem 3-letnem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 980 mg pa je prišlo do zmanjšanja koncentracije belih krvnih celic in driske.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno podporno zdravljenje.

Farmakološke lastnosti - Imatinib 100 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01XE01 Mehanizem delovanja

Imatinib je majhna molekula in je zaviralec proteinske tirozin-kinaze, ki močno zavira aktivnost Bcr-

Abl tirozin-kinaze, ter nekaj receptorskih tirozin-kinaz: pri receptorju Kit, ki je receptor za faktor matičnih celic (SCF – stem cell factor), ki ga kodira protoonkogen c-Kit, pri receptorjih za diskoidinsko domeno (DDR1 in DDR2), pri receptorju za kolonije stimulirajoči faktor (CSF-1R) in pri receptorjih za rastni faktor iz trombocitov alfa in beta (PDGFR-alfa in PDGFR-beta – platelet-derived growth factor receptors). Imatinib lahko zavira tudi celične dogodke, ki jih omogoča aktivacija naštetih receptorskih kinaz.

Farmakodinamični učinki

Imatinib je zaviralec proteinske tirozin-kinaze, ki močno zavira Bcr-Abl-tirozin-kinazo na in vitro, celični in in vivo ravni. Spojina selektivno zavira proliferacijo in inducira apoptozo pri Bcr-Abl-pozitivnih celičnih linijah, pa tudi pri svežih levkemičnih celicah bolnikov s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia, in z akutno limfoblastno levkemijo (ALL).

In vivo spojina kaže protitumorsko aktivnost, če se uporablja kot edina učinkovina, v živalskih modelih z Bcr-Abl-pozitivnimi tumorskimi celicami.

Imatinib je tudi zaviralec receptorskih tirozin-kinaz za rastni faktor iz trombocitov (PDGF – platelet-derived growth factor), PDGF-R in rastni faktor matičnih celic (SCF), c-Kit, ter zavira celične dogodke, ki jih posredujeta PDGF in SCF. Konstitutivna aktivacija receptorja PGDF ali Abl-proteinske tirozin-kinaze, kot posledica združitve različnih sodelujočih proteinov, ali konstitutivna tvorba PDGF sta vpleteni v patogenezo MDS/MPD, HES/CEL in DFSP. Imatinib zavira signaliziranje in proliferacijo celic, ki ju povzroča napačno uravnavano delovanje PDGFR in Abl-kinaze.

Klinične študije pri kronični mieloični levkemiji

Učinkovitost imatiniba temelji na stopnji celotnega hematološkega in citogenetičnega odziva ter preživetju brez napredovanja bolezni. Kontroliranih preskušanj, ki bi pokazala klinično koristnost, kot sta izboljšanje simptomov, povezanih z boleznijo, ali povečana stopnja preživetja ni, razen v primeru na novo diagnosticirane kronične faze KML.

Opravili so tri velike, mednarodne, odprte, nekontrolirane študije druge faze pri bolnikih s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+), v napredovali,s blastni ali pospešeni fazi bolezni, z drugimi Ph+ levkemijami ali s KML v kronični fazi, a po predhodnem neuspešnem zdravljenju z

interferonom alfa (IFN). Eno veliko, odprto, multicentrično, mednarodno randomizirano študijo tretje faze so opravili pri bolnikih z na novo diagnosticirano Ph+ KML. Poleg tega so zdravili otroke v dveh študijah prve faze in eni študiji druge faze.

V vseh kliničnih študijah je bilo 38 -40 % bolnikov starih ≥ 60 let in 10-12 % bolnikov starih ≥ 70 let.

Na novo diagnosticirana kronična faza: V tej študiji tretje faze z odraslimi bolniki so primerjali zdravljenje z imatinibom kot edinim zdravilom na eni strani in kombinacijo interferona alfa (IFN) s citarabinom (Ara-C) na drugi strani. Pri bolnikih, pri katerih se je pokazala odsotnost odziva (odsotnost popolnega hematološkega odziva (CHR - complete haematological response) pri 6 mesecih, povečanje WBC, odsotnost pomembnega citogenetičnega odziva (MCyR - major cytogenetic response) pri 24 mesecih), izguba odziva (izguba CHR ali MCyR) ali hudo neprenašanje zdravljenja, je bilo dovoljeno preiti na krak alternativnega zdravljenja. Na kraku z imatinibom so bili bolniki zdravljeni s 400 mg imatiniba na dan. Na kraku z IFN so bili bolniki zdravljeni 10 dni na mesec s tarčnim odmerkom IFN 5 MIU/m²/dan subkutano v kombinaciji s subkutanim Ara-C 20 mg/m²/dan.

Randomiziranih je bilo skupno 1.106 bolnikov, 553 na vsak krak. Izhodiščne značilnosti so bile med obema krakoma dobro uravnovešene. Povprečna starost bolnikov je bila 51 let (razpon 18–70 let), 21,9 % bolnikov je bilo starih ≥ 60 let. Moških je bilo 59 %, žensk pa 41 %; 89,9 % bolnikov je bilo belcev, 4,7 % pa temnopoltih. Sedem let po vključitvi zadnjega bolnika je bila mediana trajanja zdravljenja z zdravili prvega izbora v kraku z imatinibom 82 mesecev, v kraku z IFN pa 8 mesecev. Mediana trajanje zdravljenja z imatinibom kot zdravilom drugega izbora je bilo 64 mesecev.

Povprečni odmerek v skupini vseh bolnikov, ki so prejemali imatinib kot zdravilo prvega izbora, je bil 406 ± 76 mg na dan. V študiji je bil primarni cilj opazovanja glede učinkovitosti preživetje brez napredovanja bolezni. Napredovanje je bilo definirano kot katerikoli od sledečih dogodkov: napredovanje v pospešeno fazo ali blastno krizo, smrt, izguba popolnega hematološkega odziva (CHR) ali pomembnega citogenetičnega odziva (MCyR), oziroma pri bolnikih, ki niso dosegli popolnega hematološkega odziva, rast WBC kljub ustreznemu zdravljenju. Pomemben citogenetični odziv, hematološki odziv, molekularni odziv (ovrednotenje minimalne rezidualne bolezni), čas do pospešene faze ali blastne krize in preživetje so poglavitni sekundarni cilji opazovanja. Podatke o odzivnosti kaže preglednica 2.

Preglednica 2 Odziv v študiji na novo diagnosticirane KML (podatki pri 84 mesecih)

(Najboljše odzivnosti)	Imatinibn=553	IFN+Ara-Cn=553
Hematološki odzivbolniki s popolnim hematološkim odzivom, število (%)[95 % interval zaupanja]	534 (96.6%)*[94.7%, 97.9%]	313 (56.6%)*[52.4%, 60.8%]
Citogenetični odzivbolniki s pomembnim odzivom, število (%)[95 % interval zaupanja]bolniki s popolnim, citogenetičnim odzivom, število (CyR n) (%) bolniki z delnim citogenetičnim	490 (88.6%)[85.7%, 91.1%]456 (82.5%)	129 (23.3%)[19.9%, 27.1%]64 (11.6%)

odzivom, število (CyR n) (%)	34 (6.1%)	65 (11.8%)
Molekularni odziv**pomemben odziv pri 12 mesecih (%) pomemben odziv pri 24 mesecih (%) pomemben odziv pri 84 mesecih (%)	153/305=50.2%73/104=70.2%102/116=87.9%	8/83=9.6%3/12=25%3/4=75%
* p<0.001, Fischerjev eksaktni test** odstotek bolnikov z molekularnim odzivom na osnovi dostopnih razpoložljivih vzorcevKriteriji hematološkega odziva (vsi odzivi morajo biti potrjeni po ≥ 4 tednih):WBC < 10 x 10⁹/l, trombociti < 450 x 10⁹/l, mielociti+metamielociti < 5 % v krvi, brez blastov in promielocitov v krvi, bazofilci < 20 %, brez ekstramedularne prizadetostiKriteriji citogenetičnega odziva: popolni (0 % Ph+ metafaz), delni (1–35 %), manjši (36–65 %) ali minimalni (66–95 %). Pomemben odziv (0–35 %) združuje popolni in delni odziv.Kriteriji pomembnega molekularnega odziva: zmanjšanje količine Bcr-Abl transkriptov v perifernikrvi za ≥ 3 logaritma (merjeno s kvantitativno PCR določitvijo reverzne transkriptaze v realnem času) glede na standardizirane izhodiščne vrednosti.

Stopnje popolnega hematološkega odziva, pomembnega citogenetičnega odziva in popolnega citogenetičnega odziva pri zdravljenju z zdravilom prvega izbora so ocenili po Kaplan-Meierjevi metodi, za katero so izide ne-odzivnosti določili na datum zadnjega pregleda. Na ta način pridobljene ocene kumulativnih stopenj odziva za zdravljenje z imatinibom kot zdravilom prvega izbora so med

12. in 84. mesecem zdravljenja pokazale izboljšanje in sicer: popolni hematološki odziv s 96,4 % na

98,4 % in popolni citogeneteični odziv z 69,5 % na 87,2 %.

Po 7 letih spremljanja je bilo v kraku z imatinibom 93 (16,8 %) dogodkov, ki pomenijo napredovanje bolezni: 37 (6,7 %) jih je vključevalo napredovanje v pospešeno fazo/blastno krizo, 31 (5,6 %) izgubo pomembnega citogenetičnega odziva, 15 (2,7 %) izgubo popolnega hematološkega odziva ali zvišanje WBC, 10 (1,8 %) pa je bilo smrti brez povezave s KML. Za razliko od tega je bilo v kraku z IFN+Ara-C 165 (29,8 %) dogodkov, od tega se jih je 130 zgodilo v času zdravljenja z IFN+Ara-C kot zdravilom prvega izbora.

Ocenjeni odstotek bolnikov, ki niso napredovali v pospešeno fazo ali blastno krizo pri 84 mesecih, je bil bistveno večji na kraku z imatinibom v primerjavi s krakom z IFN (92,5 % proti 85,1 %, p < 0,001). Letna stopnja napredovanja v pospešeno fazo ali blastno krizo je upadala s trajanjem zdravljenja in je bila v četrtem in petem letu manj kot 1 % letno. Ocenjeni delež preživelih brez napredovanja bolezni pri 84 mesecih je bil 81,2 % na kraku z imatinibom in 60,6 % na kontrolnem kraku (p<0,001). Tudi letne stopnje kakršnegakoli napredovanja bolezni so se pri skupini z imatinibom sčasoma zmanjševale.

Skupno je umrlo 71 (12,8 %) bolnikov iz skupine z imatinibom in 85 (15,4 %) iz skupine z IFN+Ara-

C. Po 84 mesecih je ocenjeno celotno preživetje v skupini randomizirani na imatinib 86,4 % (83, 90) v primerjavi z 83,3 % (80, 87) v skupini randomizirani na IFN+Ara-C (p=0,073, test log-rank). Na ta opazovani dogodek vezan na čas do dogodka, je močno vplival velik delež bolnikov, ki so z zdravljenja z IFN+Ara-C prešli na imatinib. Vpliv zdravljenja z imatinibom na preživetje v kronični fazi pri na novo diagnosticirani KML so nadalje preiskovali z retrospektivno analizo zgoraj opisanih podatkov o imatinibu skupaj s prvotnimi podatki druge študije faze III, v kateri so uporabljali

IFN+Ara-C s povsem enakim režimom zdravljenja (n=325). V tej retrospektivni analizi se je z vidika celotnega preživetja imatinib izkazal za boljšega od IFN+Ara-C (p<0,001): v 42 mesecih je umrlo 47 (8,5 %) bolnikov z imatinibom in 63 (19,4 %) bolnikov z IFN+Ara-C.

Stopnja citogenetičnega in molekularnega odziva ima nedvomen učinek na dolgoročni izid pri bolnikih, zdravljenih z imatinibom. Za razliko od bolnikov s popolnim oziroma delnim citogenetičnim odzivom pri 12 mesecih, od katerih pri 96 % (za popolni odziv) oziroma 93 % (za delni odziv) ni prišlo do napredovanja bolezni v pospešeno fazo/blastno krizo po 84 mesecih, pa od bolnikov, ki so bili pri 12 mesecih brez pomembnega citogentičnega odziva, le pri 81 % ni prišlo do napredovanja bolezni v napredovalo fazo KML po 84 mesecih (p<0,001 skupno, p=0,25 med popolnim in delnim citogenetičnim odzivom). Pri bolnikih z zmanjšanjem števila transkriptov Bcr-Abl za vsaj 3 logaritme pri 12 mesecih je bila verjetnost, da bolezen ne napreduje v pospešeno fazo/blastno krizo, po 84 mesecih 99 %. Izsledki so bili podobni, če so odziv in število transkriptov ocenjevali pri 18 mesecih.

V tej študiji so bila dovoljena zvečanja odmerka s 400 mg na dan na 600 mg na dan, nato s 600 mg na dan na 800 mg na dan. Po 42 mesecih spremljanja je bila potrjena izguba (v 4 tednih) citogenetičnega odziva pri 11 bolnikih. Od teh 11 bolnikov so 4 bolnikom zvečali odmerek na 800 mg na dan, od njih sta 2 spet dobila citogenetični odziv (1 delnega in 1 popolnega, le-ta je dosegel tudi molekularni odziv), medtem ko je od 7 bolnikov, pri katerih odmerka niso zvečali, le eden spet dobil popolni citogenetični odziv. Odstotni delež nekaterih neželenih reakcij je bil večji pri tistih 40 bolnikih, pri katerih je bil odmerek zvečan na 800 mg na dan, kot pri populaciji bolnikov pred zvečanjem odmerka (n=551). Med pogostejšimi neželenimi reakcijami so bili gastrointestinalne krvavitve, konjunktivitis in zvišanje aminotransferaz ali bilirubina. Pri drugih neželenih reakcijah so poročali o manjši ali enaki pogostosti.

Kronična faza, neuspeh z interferonom: 532 odraslih bolnikov so zdravili z začetnim odmerkom 400 mg. Bolniki so bili razdeljeni v tri glavne kategorije: hematološki neuspeh (29 %), citogenetični neuspeh (35 %) ali neprenašanje interferona (36 %). Povprečno trajanje predhodnega zdravljenja z IFN z odmerki ≥ 25 x 10⁶ i.e./teden je bilo 14 mesecev, bolniki pa so bili vsi v pozni kronični fazi s povprečnim časom 32 mesecev od postavitve diagnoze. Primarna učinkovitostna spremenljivka študije je bila stopnja pomembnega citogenetičnega odziva (popolni plus delni odziv, 0 do 35 % Ph+ metafaz v kostnem mozgu).

V tej študiji je 65 % bolnikov doseglo pomemben citogenetični odziv, ki je bil popoln pri 53 % (potrjen pri 43 %) bolnikov (preglednica 3). Popoln hematološki odziv je bil dosežen pri 95 % bolnikov.

Pospešena faza: Vključili so 235 odraslih bolnikov s pospešeno fazo bolezni. Prvih 77 bolnikov je začelo zdravljenje z odmerkom 400 mg, pozneje je bil protokol dopolnjen, da je omogočil večje odmerjanje in je preostalih 158 bolnikov začelo s 600 mg.

Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega kot popolni hematološki odziv, kot odsotnost vseh znakov levkemije (tj., izginotje blastov iz kostnega mozga in krvi, a brez popolnega okrevanja periferne krvi kot pri popolnem odzivu), ali kot vrnitev v kronično fazo KML. Potrjeni hematološki odziv je bil dosežen pri 71,5 % bolnikov (preglednica 3). Pri tem je pomembno, da je 27,7 % bolnikov doseglo tudi pomemben citogenetični odziv, ki je bil pri 20,4 % bolnikov popoln (potrjen pri 16 %). Za bolnike, zdravljene s 600 mg, je trenutna ocena mediana preživetja brez napredovanja bolezni in preživetja nasploh 22,9 oziroma 42,5 meseca.

Mieloidna blastna kriza: Vključili so 260 bolnikov z mieloidno blastno krizo. Od tega je 95 bolnikov (37 %) imelo predhodno kemoterapijo za zdravljenje bodisi pospešene faze bodisi blastne krize (»predhodno zdravljeni bolniki«), medtem ko 165 bolnikov (63 %) ni bilo predhodno zdravljenih (»nezdravljeni bolniki«). Prvih 37 bolnikov je začelo zdravljenje s 400 mg. Protokol je bil pozneje dopolnjen, tako da je omogočal večje odmerjanje, in je preostalih 223 bolnikov začelo zdravljenje s 600 mg.

Primarna spremenljivka učinkovitosti je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega bodisi kot popolni hematološki odziv, kot odsotnost dokazov levkemije ali kot vrnitev v kronično fazo KML, pri čemer so uporabljali enaka merila kot pri študiji v pospešeni fazi. V tej študiji je 31 % bolnikov doseglo hematološki odziv (36 % predhodno nezdravljenih bolnikov in 22 % predhodno zdravljenih bolnikov). Stopnja odziva je bila tudi večja pri bolnikih, zdravljenih s 600 mg (33 %), kot pri bolnikih, zdravljenih s 400 mg (16 %, p=0,0220). Tekoča ocena medianega preživetja predhodno nezdravljenih in zdravljenih bolnikov je bila 7,7 oziroma 4,7 meseca.

Limfoidna blastna kriza: majhno število bolnikov so vključili v študije prve faze (n=10). Stopnja hematološkega odziva je bila 70 %, njegovo trajanje pa 2–3 mesece.

Preglednica 3 Odziv pri odraslih bolnikih s KML v kliničnih študijah

	Študija 0110podatki pri 37 mesecih kronična faza, neuspeh IFN(n=532)	Študija 0109podatki pri 40,5 meseca pospešena faza (n=235)	študija 0102podatki pri 38 mesecih mieloidna blastna kriza (n=260)
	% bolnikov (IZ95%)
hematološki odziv¹	95 % (92,3–96,3)	71 % (65,3–77,2)	31 % (25,2–36,8)
popoln hematološki odziv (CHR)	95 %	42%	8 %
ni dokazov levkemije (NEL)vrnitev v kronično fazo	se smiselno ne uporablja	12%	5 %
(RTC)	se smiselno ne uporablja	17%	18 %
pomemben citogenični odziv(MCyR)²	65 % (61,2–69,5)	28% (22,0-33,9)	15 % (11,2–20,4)
popoln (CCyR)	53%	20%	7 %
(potrjen³) [95 % IZ]	(43%) [38,6-47,2]	(16%) [11,3-21]	(2 %) [0,6–4,4]
delen (PCyR)	12%	7%	8 %
1 Kriteriji hematološkega odziva (vsi odzivi morajo biti potrjeni po ≥ 4 tednih):CHR (complete haematological response): študija 0110 [WBC < 10 x 10⁹/l, trombociti < 450 x 10⁹/l, mielociti+metamielociti < 5 % v krvi, brez blastov in promielocitov v krvi, bazofilci < 20 %, brez prizadetosti zunaj kostnega mozga] in v študijah 0102 in 0109 [ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l, trombociti ≥ 100 x 10⁹/l, brez blastov v krvi, BM blasti < 5 % in brez bolezni zunaj kostnega mozga]NEL (no evidence of leukaemia): enaki kriteriji kot za CHR, vendar ANC ≥ 1 x 10⁹/l in trombociti ≥20 x 10⁹/l (samo študiji 0102 in 0109)RTC (return to chronic phase): < 15 % blastov v BM in PB, < 30 % blastov+promielocitov v BM in PB, < 20 % bazofilcev v PB, brez bolezni zunaj kostnega mozga, razen v vranici in jetrih (samo študiji 0102 in 0109).BM (bone marrow) = kostni mozeg, PB (peripheral blood) = periferna kri2 Kriteriji citogenetičnega odziva:Pomemben odziv združuje tako popolne kot delne odzive: popoln (0 % Ph+ metafaz), delen (1–35 %)3 Popoln citogenetični odziv, potrjen z drugo citogenetično oceno kostnega mozga, opravljeno vsaj enmesec po prvi študiji kostnega mozga.

Pediatrična populacija:

V preskušanje stopnjevanja odmerka prve faze so vključili skupaj 26 pediatričnih bolnikov, starih < 18 let, bodisi s kronično fazo KML (n=11) bodisi s KML v blastni krizi ali Ph+ akutnimi levkemijami (n=15). To je bila skupina že prej močno zdravljenih bolnikov, saj jih je pred začetkom preskušanja 46

% imelo presaditev kostnega mozga (BMT – bone marrow transplantation), 73 % pa kemoterapijo z

več zdravili. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 260 mg/m²/dan (n=5), 340 mg/m²/dan

(n=9), 440 mg/m²/dan (n=7) in 570 mg/m²/dan (n=5). Od 9 bolnikov s kronično fazo KML in razpoložljivimi citogenetičnimi podatki so 4 (44 %) in 3 (33 %) bolniki dosegli popolni oziroma delni citogenetični odziv pri 77-odstotni stopnji pomembnega citogenetičnega odziva (MCyR - major cytogenetic response).

V odprto, multicentrično preskušanje faze II z eno skupino so vključili skupno 51 pediatričnih bolnikov z novo diagnosticirano in nezdravljeno KML v kronični fazi. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 340 mg/m²/dan brez prekinitev; toksičnih učinkov, zaradi katerih bi zmanjševali odmerjanje, ni bilo. Zdravljenje z imatinibom povzroči hiter odziv pri novo diagnosticiranih pediatričnih bolnikih s KML, saj je CHR 78 % po 8 tednih zdravljenja. Ob veliki stopnji popolnega hematološkega odziva (CHR) je prišlo tudi do popolnega citogenetičnega odziva (CCyR – complete cytogenetic response) pri 65 %, kar je primerljivo z opaženimi rezultati pri odraslih.

Poleg tega so zabeležili tudi delen citogenetični odziv (PCyR – partial cytogenetic response) pri 16 % bolnikov ob 81 % s pomembnim citogenetičnim odzivom (MCyR). Večina bolnikov, ki je dosegla popolni citogenetični odziv, ga je dosegla med 3. in 10. mesecem z medianim časom do odziva 5,6 meseca glede na Kaplan-Meierjevo oceno.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje imatinib, za vse podskupine pediatrične populacije s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (s translokacijo bcr-abl) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Klinične študije pri Ph+ ALL

Novo diagnosticirana Ph+ ALL: V kontrolirani študiji (ADE10) imatiniba v primerjavi z indukcijo s kemoterapijo pri 55 bolnikih z novo odkrito boleznijo, ki so bili stari 55 let ali več, je imatinib kot edino zdravilo povzročil značilno večji delež bolnikov s popolnim hematološkim odzivom kot kemoterapija (96,3 % v primerjavi s 50 %; p=0,0001). Ko so imatinib uporabili kot reševalno zdravljenje pri bolnikih, pri katerih ni bilo odziva ali pa je bil odziv na kemoterapijo slab, je 9 bolnikov od 11 (81,8 %) doseglo popolni hematološki odziv. Ta klinični učinek je bil povezan z večjim zmanjšanjem količine transkriptov bcr-abl pri bolnikih, zdravljenih z imatinibom, kot pri skupini, zdravljeni s kemoterapijo po 2 tednih zdravljenja (p=0,02). Vsi bolniki so prejeli imatinib in konsolidacijsko kemoterapijo po indukciji (glejte preglednico 4). Ravni transkriptov bcr-abl so bile po 8 tednih v obeh krakih enake. Kot je bilo pričakovati glede na načrt študije, ni bilo nobene razlike v trajanju remisij, preživetju brez bolezni ali celokupnem preživetju, čeprav so imeli bolniki s popolnim molekularnim odzivom in tisti z minimalno rezidualno boleznijo boljši izid glede trajanja remisije (p=0,01) in preživetja brez bolezni (p=0,02).

Pri populaciji 211 bolnikov z novo odkrito Ph+ ALL iz štirih nekontroliranih kliničnih študij (AAU02, ADE04, AJP01 in AUS01) se rezultati ujemajo z zgoraj opisanimi. Imatinib je v kombinaciji z indukcijo s kemoterapijo (glejte preglednico 4) povzročil popolni hematološki odziv pri 93 % (147 od 158 za oceno primernih bolnikov) in pomembni citogenetični odziv pri 90 % (19 od 21 za oceno primernih bolnikov). Delež bolnikov s popolnim molekularnim odzivom je bil 48 % (49 od 102 za oceno primernih bolnikov). V dveh študijah (AJP01 in AUS01) sta preživetje brez bolezni (DSF – disease-free survival) in celokupno preživetje (OS – overall survival) konstantno presegala 1 leto in sta bila daljša kot pri zgodovinskih kontrolah (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Preglednica 4 Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom

Študija ADE10
predhodna faza	DEX 10 mg/m² peroralno, 1.–5. dan;CP 200 mg/m² i.v., 3., 4., 5. dan;MTX 12 mg intratekalno, 1. dan
indukcija remisije	DEX 10 mg/m² peroralno, 6.–7., 13.–16. dan;VCR 1 mg i.v., 7. in 14. dan;IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 ure), 7., 8., 14., 15. dan;CP 500 mg/m² i.v. (1 ura) 1. dan;Ara-C 60 mg/m² i.v., 22.–25., 29.–32. dan
konsolidacijsko zdravljenje I, III, V	MTX 500 mg/m² i.v. (24 ur), 1., 15. dan;6-MP 25 mg/m² peroralno, 1.–20. dan
konsolidacijskozdravljenje II, IV	Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 ura), 1.–5. dan;VM26 60 mg/m² i.v. (1 ura), 1.–5. dan
Študija AAU02
indukcijsko zdravljenje (de novo Ph+ ALL)	daunorubicin 30 mg/m² i.v., 1.–3., 15.–16. dan;VCR skupni odmerek 2 mg i.v., 1., 8., 15., 22. dan;CP 750 mg/m² i.v., 1., 8. dan;prednizon 60 mg/m² peroralno, 1.–7., 15.–21. dan;IDA 9 mg/m² peroralno, 1.–28. dan;MTX 15 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan;Ara-C 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan;metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan
konsolidacija (de novoPh+ ALL)	Ara-C 1.000 mg/m²/12 ur i.v. (3 ure), 1.–4. dan;mitoksantron 10 mg/m² i.v., 3.–5. dan;MTX 15 mg intratekalno, 1. dan;metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1. dan
Študija ADE04
predhodna faza	DEX 10 mg/m² peroralno, 1.–5. dan;CP 200 mg/m² i.v., 3–5. dan;MTX 15 mg intratekalno, 1. dan
indukcijsko zdravljenje I	DEX 10 mg/m² peroralno, 1.–5. dan;VCR 2 mg i.v., 6., 13., 20. dan;daunorubicin 45 mg/m² i.v., 6.–7., 13.–14. dan
indukcijsko zdravljenje II	CP 1 g/m² i.v. (1 ura), 26., 46. dan;Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 ura), 28.–31., 35.–38., 42.–45. dan;6-MP 60 mg/m² peroralno, 26.–46. dan
konsolidacijsko zdravljenje	DEX 10 mg/m² peroralno, 1.–5. dan;vindezin 3 mg/m² i.v., 1. dan;MTX 1,5 g/m² i.v. (24 ur), 1. dan;etopozid 250 mg/m² i.v. (1 ura) 4.–5. dan;Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 ure, na 12 ur), 5. dan
Študija AJP01
indukcijsko zdravljenje	CP 1,2 g/m² i.v. (3 ure), 1. dan;danorubicin 60 mg/m² i.v. (1 ura), 1.–3. danvinkristin 1,3 mg/m² i.v., 1., 8., 15., 21. dan; prednizolon 60 mg/m²/dan peroralno
konsolidacijsko	izmenična kemoterapija: visokoodmerna kemoterapija z MTX 1 g/m² i.v. (24

zdravljenje	ur), 1. dan in Ara-C 2 g/m² i.v. (na 12 ur), 2.–3. dan, v 4 ciklusih
vzdrževanje	VCR 1,3 mg/m² i.v., 1. dan;prednizolon 60 mg/m² peroralno, 1.–5. dan;
Študija AUS01
indukcijsko-konsolidacijsko zdravljenje	shema hiper-CVAD: CP 300 mg/m² i.v. (3 ure, na 12 ur), 1.–3. dan;vinkristin 2 mg i.v., 4., 11. dan;doksorubicin 50 mg/m² i.v. (24 ur), 4. dan;DEX 40 mg/dan 1.–4. in 11.–14. dan, izmenjaje z MTX 1 g/m² i.v. (24 ur), 1.dan, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 uri, na 12 ur), 2.–3. dan (skupno 8 zdravljenj)
vzdrževanje	VCR 2 mg i.v. mesečno v obdobju 13 mesecev;prednizolon 200 mg peroralno, 5 dni na mesec v obdobju 13 mesecev
Vse terapevtske sheme vključujejo aplikacijo steroidov za zaščito centralnega živčnega sistema.
Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravensko

Pediatrična populacija: V odprto, nerandomizirano, multicentrično preskušanje faze III z oznako I2301 in zaporednimi kohortami so vključili skupno 93 otrok, mladostnikov in mladih odraslih bolnikov (starih od 1 do 22 let) s Ph+ ALL in jih zdravili z imatinibom (340 mg/m²/dan) v kombinaciji z intenzivno kemoterapijo po indukcijskem zdravljenju. Bolnikom v kohortah 1–5 so imatinib odmerjali intermitentno, pri čemer je bilo v vsaki nadaljnji kohorti trajanje zdravljenja daljše, začetek zdravljenja z imatinibom pa zgodnejši, tako da je bila v 1. kohorti intenzivnost zdravljenja z imatinibom najnižja, v 5. kohorti pa najvišja (najdaljše trajanje zdravljenja glede na število dni neprekinjenega enkrat dnevnega odmerjanja imatiniba pri prvem poteku kemoterapije). Pri bolnikih v

5. kohorti (n=50) je neprekinjena vsakodnevna izpostavljenost imatinibu zgodaj v poteku zdravljenja v kombinaciji s kemoterapijo povečala delež bolnikov s 4-letnim preživetjem brez dogodkov (EFS – event-free survival) v primerjavi z zgodovinskimi kontrolami (n=120), kjer so bolniki prejeli standardno kemoterapijo brez imatiniba (69,6 % v primerjavi z 31,6 %). Ocenjeni delež bolnikov s 4-letnim celokupnim preživetjem (OS – overall survival) v 5. kohorti je bil 83,6 % v primerjavi s 44,8 % pri zgodovinskih kontrolah. 20 od 50 bolnikov (40 %) v 5. kohorti so presadili krvotvorne matične celice.

Preglednica 5 Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom v študiji I2301

1. konsolidacijski blok(3 tedne)	VP-16 (100 mg/m²/dan, i.v.): 1.–5. danifosfamid (1,8 g/m²/dan, i.v.): 1.–5. danMESNA (360 mg/m²/odmerek vsake 3 ure, x 8 odmerkov/dan, i.v.): 1.–5. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 6.–15. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številui.t. metotreksat (prilagojen na starost): SAMO 1. dantrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 8. in 15. dan
2. konsolidacijski blok(3 tedne)	metotreksat (5 g/m² v času 24 ur, i.v.): 1. danlevkovorin (75 mg/m² 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m² i.v. ali peroralno vsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2. in 3. dantrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. danARA-C (3 g/m²/odmerek vsakih 12 ur x 4, i.v.): 2. in 3. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 4.–13. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem

	najnižjem številu
1. reindukcijski blok(3 tedne)	VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): 1., 8. in 15. danDAUN (45 mg/m²/dan bolus, i.v.): 1. in 2. danCPM (250 mg/m²/odmerek vsakih 12 ur x 4 odmerki, i.v.): 3. in 4. danPEG-ASP (2500 i.e./m², i.m.): 4. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 5.–14. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številutrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 15. dan DEX (6 mg/m²/dan, peroralno): 1.–7. dan in 15.–21. dan
1. intenzifikacijski blok(9 tednov)	metotreksat (5 g/m² v času 24 ur, i.v.): 1. in 15. danlevkovorin (75 mg/m² 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m² i.v. ali peroralno vsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2., 3., 16. in 17. dantrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 22. dan VP-16 (100 mg/m²/dan, i.v.): 22.–26. danCPM (300 mg/m²/dan, i.v. ): 22.–26. dan MESNA (150 mg/m²/dan, i.v. ): 22.–26. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 27.–36. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številuARA-C (3 g/m², vsakih 12 ur, i.v.): 43. in 44. danL-ASP (6000 i.e./m², i.m.): 44. dan
2. reindukcijski blok(3 tedne)	VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): 1., 8. in 15. danDAUN (45 mg/m²/dan bolus, i.v.): 1. in 2. danCPM (250 mg/m²/odmerek vsakih 12 ur x 4 odmerki, i.v.): 3. in 4. danPEG-ASP (2500 i.e./m², i.m.): 4. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 5.–14. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številutrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 15. dan DEX (6 mg/m²/dan, peroralno): 1.–7. dan in 15.–21. dan
2. intenzifikacijski blok(9 tednov)	metotreksat (5 g/m² v času 24 ur, i.v.): 1. in 15. danlevkovorin (75 mg/m² 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m² i.v. ali peroralno vsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2., 3., 16. in 17. dantrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 22. dan VP-16 (100 mg/m²/dan, i.v.): 22.–26. danCPM (300 mg/m²/dan, i.v. ): 22.–26. dan MESNA (150 mg/m²/dan, i.v. ): 22.–26. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 27.–36. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številuARA-C (3 g/m², vsakih 12 ur, i.v.): 43. in 44. danL-ASP (6000 i.e./m², i.m.): 44. dan
vzdrževanje(8-tedenski cikli) Cikli 1–4	MTX (5 g/m² v času 24 ur, i.v.): 1. danlevkovorin (75 mg/m² 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m² i.v. ali peroralno vsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2. in 3. dantrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 29. dan VCR (1,5 mg/m², i.v.): 1. in 29. dan;DEX (6 mg/m²/dan, peroralno): 1.–5., 29.–33. dan6-MP (75 mg/m²/dan, peroralno): 8.–28. danmetotreksat (20 mg/m²/teden, peroralno): 8., 15. in 22. dan

	VP-16 (100 mg/m², i.v.): 29.–33. dan;CPM (300 mg/m², i.v.): 29.–33. dan; MESNA i.v.: 29.–33. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 34.–43. dan
vzdrževanje(8-tedenski cikli) Cikel 5	obsevanje glave (samo 5. blok)12 Gy v 8 frakcijah za vse bolnike, ki imajo ob postavitvi diagnoze CNS1 in CNS218 Gy v 10 frakcijah za bolnike, ki imajo ob postavitvi diagnoze CNS3 VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): 1. in 29. danDEX (6 mg/m²/dan, peroralno): 1.–5., 29.–33. dan6-MP (75 mg/m²/dan, peroralno): 11.–56. dan (prekiniti 6-MP na 6.–10. dan obsevanja glave z začetkom štetja na 1. dan 5. ciklusa; ponovno začeti 6-MP na 1. dan po zaključenem obsevanju glave)metotreksat (20 mg/m²/teden, peroralno): 8., 15., 22., 29., 36., 43. in 50. dan
vzdrževanje(8-tedenski cikli) Cikel 6–12	VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): 1. in 29. danDEX (6 mg/m²/dan, peroralno): 1.–5., 29.–33. dan6-MP (75 mg/m²/dan, peroralno): 1.–56. danmetotreksat (20 mg/m²/teden, peroralno): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43. in50. dan

G-CSF = rastni dejavnik za granulocite (granulocyte colony stimulating factor), VP-16 = etopozid, MTX = metotreksat, i.v. = intravensko, s.c. = subkutano, i.t. = intratekalno, i.m. = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG-asparaginaza, MESNA = natrijev 2-merkaptoetan sulfonat, iii = oziroma dokler koncentracija MTX ni

< 0,1 µM, Gy = Gray

Študija AIT07 je bila multicentrična, odprta, randomizirana študija faze II/III, v katero so vključili 128 bolnikov (starih od 1 do manj kot 18 let) in jih zdravili z imatinibom v kombinaciji s kemoterapijo.

Kaže, da se podatki o varnosti iz te študije ujemajo z varnostnim profilom imatiniba pri bolnikih s Ph+ ALL.

Relaps/neodzivna Ph+ ALL: Zdravljenje z imatinibom kot edinim zdravilom pri bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL je povzročilo pri 53 od 411 za oceno odziva primernih bolnikov stopnjo hematološkega odziva 30 % (pri 9 % popolni hematološki odziv) in stopnjo pomembnega citogenetičnega odziva 23 %. (V pojasnilo: od 411 bolnikov jih je bilo 353 zdravljenih v programu razširjenega dostopa brez zbranih podatkov o primarnem odzivu.) Mediani čas do napredovanja bolezni je bil pri vseh 411 bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL v obsegu od 2,6 do 3,1 meseca, mediano celokupno preživetje pa je bilo pri 401 za oceno primernih bolnikov v obsegu od 4,9 do 9 mesecev. Podatki so bili podobni pri ponovni analizi, v katero so vključili samo bolnike, stare 55 let ali več.

Klinične študije pri MDS/MPD

Za to indikacijo je izkušenj z imatinibom zelo malo in temeljijo na hematološki in citogenetični odzivnosti. Kontroliranih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost ali podaljšanje preživetja, ni. V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali imatinib pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR proteinskimi tirozin-kinazami. Ta študija je vključevala 7 bolnikov z MDS/MPD, ki so bili

zdravljeni z odmerkom imatiniba 400 mg na dan. Trije bolniki so dosegli popolni hematološki odziv (CHR), en bolnik pa je dosegel delni hematološki odziv (PHR – partial haematological response). V času prvotne analize so trije od štirih bolnikov z dokazano preureditvijo gena za PDGFR dosegli hematološki odziv (2 sta dosegla popolni in 1 delni hematološki odziv). Starost teh bolnikov je bila od 20 do 72 let.

Pri bolnikih z mieloproliferativnimi neoplazmami s preureditvijo PDGFR-β, ki so se zdravili z imatinibom, je bila izvedena opazovalna študija (študija L2401) in sicer uvedba registra za dolgoročno zbiranje podatkov o varnosti in učinkovitosti. 23 bolnikov, ki so bili vključeni v register, je prejemalo imatinib z mediano dnevnega odmerka 264 mg (v razponu od 100 do 400 mg) in z mediano trajanja zdravljenja 7,2 leti (v razponu od 0,1 do 12,7 leta). Glede na opazovalno naravo registra so bile ocene hematoloških podatkov na voljo za 22, ocene citogenetskih podatkov za 9 in ocene molekularnih podatkov za 17 od 23 vključenih bolnikov. Ob konzervativni oceni, da gre pri bolnikih z manjkajočimi podatki za bolnike brez odgovora na zdravljenje, je bil CHR opažen pri 20/23 (87 %) bolnikov, CCyR pri 9/23 (39,1 %) bolnikov in MR pri 11/23 (47,8 %) bolnikov. Če se delež odziva izračuna pri bolnikih z vsaj eno veljavno oceno je delež odziva 20/22 (90,9 %) za CHR, 9/9 (100 %) za CCyR in 11/17 (64,7 %) za MR.

Poleg tega so v 13 publikacijah poročali o nadaljnjih 24 bolnikih z MDS/MPD. 21 bolnikov je prejemalo imatinib v odmerku 400 mg na dan, drugi 3 bolniki pa so prejemali manjše odmerke. Pri enajstih bolnikih so odkrili preureditev gena za PDGFR, od teh jih je 9 doseglo popolni hematološki odziv in 1 delni hematološki odziv. Starost teh bolnikov je bila od 2 do 79 let. Nedavno objavljeni dopolnjeni podatki za 6 od teh 11 bolnikov razkrivajo, da so vsi ti bolniki ostali v citogenetični remisiji (po 32 do 38 mesecih). V isti publikaciji poročajo o podatkih z dolgoročnih kontrolnih pregledov za 12 bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR (5 bolnikov iz študije B2225). Ti bolniki so prejemali imatinib mediano 47 mesecev (od 24 dni do 60 mesecev). 6 od teh bolnikov zdaj spremljajo že več kot 4 leta. 11 bolnikov je doseglo hiter popolni hematološki odziv, pri desetih je prišlo do popolne normalizacije citogenetičnih nepravilnosti in zmanjšanja oziroma izginotja fuzijskih transkriptov, kot so izmerili z verižno reakcijo s polimerazo v realnem času (RT-PCR).

Hematološki odzivi so ostali enaki mediano 49 mesecev (od 19 do 60 mesecev), citogenetični odzivi pa 47 mesecev (od 16 do 59 mesecev). Celotno preživetje je 65 mesecev od postavitve diagnoze (od 25 do 234 mesecev). Uporaba imatiniba pri bolnikih brez genetske translokacije večinoma ni povzročila izboljšanja.

Pri pediatričnih bolnikih z MDS/MPD niso opravili nobenih kontroliranih preskušanj. V 4 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 3 mesece do 4 leta, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan ali v odmerkih od 92,5 mg/m² do 340 mg/m² na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, do citogenetičnega odziva in/ali do kliničnega odziva.

Klinične študije pri HES/CEL

V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali imatinib pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR proteinskimi tirozin-kinazami. V tej študiji je 14 bolnikov s HES/CEL prejemalo od 100 mg do 1.000 mg imatiniba na dan. Nadaljnjih 162 bolnikov s HES/CEL, o katerih so poročali v 35 objavljenih opisih primerov in skupinah primerov, je prejemalo imatinib v odmerkih od 75 mg do 800 mg na dan. Citogenetske nepravilnosti so pregledali pri 117 bolnikih od celotne populacije 176 bolnikov. Pri 61 od teh 117 bolnikov so odkrili FIP1L1-PDGFRα-fuzijsko kinazo. FIP1L1-PDGFRα-

pozitivni so bili še štirje bolniki s HES, ki so jih opisali v drugih 3 objavljenih poročilih. Vseh 65 bolnikov z dokazano FIP1L1-PDGFRα-fuzijsko kinazo je doseglo popolni hematološki odziv in ga ohranilo mesece (od več kot 1 mesec do več kot 44 mesecev, ocenjeno v času poročanja). Kot so nedavno objavili, je 21 od teh 65 bolnikov doseglo tudi popolno molekularno remisijo po mediano 28 mesecih spremljanja (od 13 do 67 mesecev). Starost teh bolnikov je bila od 25 do 72 let. Poleg navedenega so raziskovalci v opisih primerov poročali tudi o izboljšanju simptomatike in nepravilnosti delovanja drugih organov. Navajali so izboljšanje na področju srca, živčevja, kože/podkožnega tkiva, dihalnega/torakalnega/mediastinalnega organskega sistema, mišično-skeletnega/vezivnotkivnega/žilnega organskega sistema in prebavil.

Pri pediatričnih bolnikih s HES/CEL niso opravili nobenih kontroliranih preskušanj. V 3 publikacijah so objavljeni podatki treh (3) bolnikov s HES in CEL s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 2 do 16 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 300 mg/m² na dan ali v odmerkih od 200 mg do 400 mg na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, do popolnega citogenetičnega odziva in/ali do popolnega molekularnega odziva.

Klinične študije pri protuberantnem dermatofibrosarkomu (DFSP)

Eno odprto, multicentrično klinično preskušanje faze II (študija B2225) je vključevalo 12 bolnikov z DFSP, zdravljenih z imatinibom v odmerku 800 mg na dan. Starost bolnikov z DFSP se je gibala med 23 in 75 leti. DFSP je bil metastatski, z lokalno ponovitvijo po začetni kirurški odstranitvi in v času vključitve v študijo ocenjen kot neprimeren za nadaljnje kirurško odstranjevanje. Primarni dokaz učinkovitosti je temeljil na stopnjah objektivne odzivnosti. Od 12 vključenih bolnikov je do odziva prišlo pri 9 bolnikih, pri enem do popolnega in pri 8 do delnega. Trije od bolnikov z delnim odzivom so bili naknadno kirurško ozdravljeni. Mediano trajanje zdravljenja v študiji B2225 je bilo 6,2 meseca z najdaljšim trajanjem 24,3 meseca. Nadaljnjih 6 bolnikov z DFSP, zdravljenih z imatinibom so opisali v petih publikacijah opisov primera, katerih starost se je gibala med 18 meseci in 49 leti.

Odrasli bolniki, o katerih so pisali v objavljeni literaturi, so bili zdravljeni z odmerki bodisi 400 mg (v 4 primerih) ali 800 mg (v 1 primeru) imatiniba na dan. Do odziva je prišlo pri 5 bolnikih, pri 3 do popolnega in pri 2 do delnega. Mediano trajanje zdravljenja v objavljeni literaturi se je gibalo od 4 tednov do več kot 20 mesecev. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] oziroma njen genski produkt sta bila prisotna pri skoraj vseh bolnikih z odzivom na zdravljenje z imatinibom.

Pri pediatričnih bolnikih z DFSP niso opravili nobenih kontroliranih preskušanj. V 3 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z DFSP s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od starosti novorojenčka do 14 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan ali v odmerkih od 400 mg/m² do 520 mg/m² na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do delnega in/ali popolnega odziva.

Farmakokinetika

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetiko imatiniba so ovrednotili v območju odmerjanja od 25 mg do 1000 mg. Plazemski farmakokinetični profili so bili analizirani 1. dne, nato pa bodisi 7. bodisi 28. dne, ko so plazemske koncentracije že dosegle stanje dinamičnega ravnovesja.

Absorpcija

Povprečna absolutna biološka uporabnost imatiniba je 98 %. Po peroralnem odmerku so med posameznimi bolniki opazili veliko variabilnost plazemske AUC imatiniba. Če so imanitib dajali z zelo mastnim obrokom, se je obseg njegove absorpcije minimalno zmanjšal (Cmax se je zmanjšala za

11 %, tmax pa se je podaljšal za 1,5 ure), AUC pa se je v primerjavi z razmerami na tešče malo zmanjšala (7,4 %). Učinka predhodne operacije prebavil na absorpcijo zdravila niso raziskali.

Porazdelitev

Pri klinično pomembnih koncentracijah imatiniba je bila vezava na plazemske beljakovine na podlagi poskusov in vitro približno 95-odstotna; večina imatiniba se je vezala na albumine in kisli glikoprotein alfa, malo pa na lipoproteine.

Biotransformacija

Poglavitni po krvi krožeči presnovek pri ljudeh je N-demetilirani piperazinov derivat, ki kaže podoben učinek in vitro kot sama učinkovina. Ugotovili so, da je plazemska AUC tega presnovka samo 16 % AUC imatiniba. Vezava N-demetiliranega presnovka na plazemske beljakovine je podobna kot pri matični spojini.

Imatinib in N-demetilirani presnovek sta skupaj prispevala okoli 65 % radioaktivnosti v krvi (AUC(0-48h)). Preostalo radioaktivnost v krvi je tvorilo več manj pomembnih presnovkov.

Rezultati in vitro so pokazali, da je pri človeku poglavitni encim P450, ki katalizira biotransformacijo imatiniba, CYP3A4. V skupini možnih zdravil za sočasno uporabo (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksisečnina, norfloksacin, penicilin V) sta samo eritromicin (IC50 50 μM) in flukonazol (IC50 118 μM) pokazala zaviranje presnove imatiniba, ki bi bila lahko klinično pomembna.

In vitro so pokazali, da je imatinib kompetitiven zaviralec markerskih substratov za CYP2C9, CYP2D6 in CYP3A4/5. Vrednosti Ki v mikrosomih človeških jeter so bile 27 μmol/l; 7,5 μmol/l oziroma 7,9 μmol/l. Največje koncentracije imatiniba v plazmi bolnikov so 2 μmol/l –4 μmol/l, zato je možno zaviranje sočasno uporabljanih zdravil s presnovo, ki poteka prek CYP2D6 in/ali CYP3A4/5. Imatinib ni oviral biotransformacije 5-fluorouracila, je pa zaviral presnovo paklitaksela zaradi kompetitivnega zaviranja CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta vrednost Ki je mnogo večja kot pričakovane plazemske koncentracije imatiniba pri bolnikih, zato po sočasnem dajanju bodisi 5-fluorouracila ali paklitaksela in imatiniba ni pričakovati medsebojnega delovanja.

Izločanje

Na podlagi izločenih spojin po peroralnem odmerku imatiniba, označenega s ¹⁴C, se je približno 81 % odmerka odstranilo iz telesa v 7 dneh z blatom (68 % odmerka) in urinom (13 % odmerka).

Nespremenjeni imatinib je predstavljal 25 % odmerka (5 % v urinu, 20 % v blatu), preostanek pa so predstavljali presnovki.

Plazemska farmakokinetika

Po peroralnem dajanju zdravim prostovoljcem je bil t1/2 približno 18 ur, kar kaže na ustreznost enega odmerka na dan. Povečevanje povprečne AUC z večanjem odmerka je bilo po peroralnem dajanju linearno in sorazmerno odmerku v območju 25 mg–1000 mg imatiniba. Pri ponovnem odmerjanju se kinetika imatiniba ni spreminjala, kopičenje pa je bilo pri enem odmerku na dan v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5–2,5-kratno.

Populacijska farmakokinetika

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s KML so ugotovili majhen učinek

starosti na volumen porazdelitve (12 % povečanje pri bolnikih, starejših od 65 let), vendar ta

sprememba ni klinično pomembna. Vpliv telesne mase na očistek imatiniba je takšen, da je pri bolniku, ki tehta 50 kg, pričakovani povprečni očistek 8,5 l/h, pri bolniku, ki tehta 100 kg, pa se očistek poveča na 11,8 l/h. Te spremembe pa niso dovolj velike, da bi bilo potrebno prilagajanje odmerjanja telesni masi. Spol na kinetiko imatiniba ne vpliva.

Farmakokinetika pri otrocih

Tako kot pri odraslih bolnikih se je pri pediatričnih bolnikih v študijah prve in druge faze imatinib po peroralni uporabi hitro absorbiral. Odmerek 260 mg/m² oziroma 340 mg/m²/dan pri otrocih je dosegel ^{enako izpostavljenost kot odmerek 400 mg oziroma 600 mg pri odraslih bolnikih. Primerjava AUC}(0-24) ^{8. dne in 1. dne ob odmerku 340 mg/m}²^{/dan je pokazala 1,7-kratno kopičenje zdravila po} ponavljajočem se odmerjanju enkrat na dan.

Po rezultatih populacijske farmakokinetične analize združenih podatkov pediatričnih bolnikov s hematološkimi boleznimi (s KML, Ph+ ALL ali katero od drugih hematoloških bolezni, ki se zdravijo z imatinibom), se očistek imatiniba povečuje z večanjem telesne površine. Po korekciji zaradi telesne površine drugi demografski dejavniki, kot so starost, telesna masa in indeks telesne mase, niso klinično pomembno vplivali na izpostavljenost imatinibu. Rezultati analize potrjujejo, da je pri pediatričnih bolnikih, ki prejemajo 260 mg/m² enkrat na dan (pri čemer odmerek ne presega 400 mg enkrat dnevno) ali 340 mg/m² enkrat na dan (pri čemer odmerek ne presega 600 mg enkrat dnevno) izpostavljenost imatinibu podobna kot pri odraslih bolnikih, ki prejemajo imatinib v odmerkih 400 mg oziroma 600 mg enkrat na dan.

Moteno delovanje organov

Imatinib in njegovi presnovki se skozi ledvice ne izločajo v pomembni meri. Kaže, da je pri bolnikih z blago in zmerno okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi večja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Gre za približno 1,5- do 2-kratno zvišanje, ki ustreza 1,5-kratnemu zvišanju alfa kislega proteina v plazmi, na katerega se imatinib močno veže. Očistek nevezane učinkovine je pri imatinibu verjetno podoben pri bolnikih z okvaro ledvic in pri tistih z normalnim delovanjem ledvic, saj predstavlja izločanje skozi ledvice manj pomemben način izločanja imatiniba (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Čeprav so rezultati farmakokinetične analize pokazali, da so razlike med posamezniki precejšnje, se povprečna izpostavljenost imatinibu pri bolnikih z različnimi stopnjami disfunkcije jeter v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo jeter ni povečala (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).