Nucala 100 mg prašek za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Orodja
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Nucala 100 mg
Težka eozinofilna astma
Zdravilo Nucala je indicirano kot dodatno zdravilo za težko trdovratno eozinofilno astmo pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 6 let ali več (glejte poglavje 5.1).
Kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi (CRSwNP - Chronic rhinosinusitis with nasal polyps)
Zdravilo Nucala je indicirano kot dodatno zdravljenje z intranazalnimi kortikosteroidi za zdravljenje odraslih bolnikov s hudim CRSwNP, pri katerih z zdravljenjem s sistemskimi kortikosteroidi in/ali kirurškim posegom ne dosežemo zadostnega nadzora bolezni.
Kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB)
Zdravilo Nucala je pri odraslih bolnikih indicirano kot dodatno vzdrževalno zdravljenje nenadzorovane kronične obstruktivne pljučne bolezni (KOPB), za katero je značilno povišano število eozinofilcev v krvi, in se zdravijo s kombinacijo inhalacijskega kortikosteroida (ICS – inhaled corticosteroid), dolgo-delujočega agonista beta-2 (LABA - long-acting beta2-agonist) in dolgo-delujočega muskarinskega antagonista (LAMA - long-acting muscarinic antagonist) (glejte poglavje 5.1).
Eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (EGPA - eosinophilic granulomatosis with polyangiitis)
Zdravilo Nucala je indicirano kot dodatno zdravljenje za bolnike, stare 6 let in več, z recidivno-remitentno ali trdovratno eozinofilno granulomatozo s poliangiitisom (EGPA).
Hipereozinofilni sindrom (HES)
Zdravilo Nucala je indicirano kot dodatno zdravljenje za odrasle bolnike z nezadostno nadzorovanim hipereozinofilnim sindromom brez zaznavnega ne-hematološkega sekundarnega vzroka (glejte poglavje 5.1).
Priporočljivo je, da zdravilo Nucala predpiše zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem težke trdovratne eozinofilne astme, CRSwNP, KOPB, EGPA ali HES.
Odmerjanje
Težka eozinofilna astma
Odrasli in mladostniki, stari 12 let ali več
Priporočeni odmerek mepolizumaba je 100 mg subkutano enkrat na 4 tedne.
Otroci, stari od 6 do 11 let
Priporočeni odmerek mepolizumaba je 40 mg subkutano enkrat na 4 tedne.
Zdravilo Nucala je namenjeno za dolgotrajno zdravljenje. Potrebo po nadaljevanju zdravljenja je potrebno ocenjevati vsaj enkrat na leto glede na zdravnikovo oceno izrazitosti bolnikove bolezni in doseženega nadzora nad poslabšanji.
CRSwNP
Odrasli
Priporočeni odmerek mepolizumaba je 100 mg subkutano enkrat na 4 tedne.
Zdravilo Nucala je namenjeno za dolgotrajno zdravljenje. Pri bolnikih, ki se niso odzvali po 24 tednih zdravljenja za CRSwNP, se lahko pretehta možnost alternativnih zdravljenj. Pri nekaterih bolnikih z začetnim delnim odzivom lahko pride do naknadnega izboljšanja z nadaljevanjem zdravljenja nad 24 tednov.
Odrasli
Priporočeni odmerek mepolizumaba je 100 mg subkutano enkrat na 4 tedne.
Zdravilo Nucala je namenjeno za dolgotrajno zdravljenje. Potrebo po nadaljevanju zdravljenja je treba ocenjevati vsaj enkrat letno glede na zdravnikovo oceno resnosti bolnikove bolezni in stopnje obvladovanja poslabšanj.
EGPA
Odrasli in mladostniki, stari 12 let ali več
Priporočeni odmerek mepolizumaba je 300 mg subkutano enkrat na 4 tedne.
Odmerjanje mepolizumaba pri otrocih in mladostnikih, starih 6 do 17 let, z EGPA je bilo podprto s podatki modeliranja in simulacije (glejte poglavje 5.2).
Otroci, stari 6 do 11 let, ki tehtajo ≥ 40 kg
Priporočeni odmerek mepolizumaba je 200 mg subkutano enkrat vsake 4 tedne.
Otroci, stari 6 do 11 let, ki tehtajo < 40 kg
Priporočeni odmerek mepolizumaba je 100 mg subkutano enkrat vsake 4 tedne.
Zdravilo Nucala je namenjeno za dolgotrajno zdravljenje. Potrebo po nadaljevanju zdravljenja je treba ocenjevati vsaj enkrat letno glede na zdravnikovo oceno resnosti bolnikove bolezni in stopnje obvladovanja simptomov.
Bolnike, pri katerih se razvijejo življenjsko-ogrožujoče manifestacije EGPA, je treba oceniti tudi glede potrebe za nadaljevanje zdravljenja, saj zdravilo Nucala pri tej populaciji ni bilo preučeno.
HES
Odrasli
Priporočeni odmerek mepolizumaba je 300 mg subkutano enkrat na 4 tedne.
Zdravilo Nucala je namenjeno za dolgotrajno zdravljenje. Potrebo po nadaljevanju zdravljenja je treba oceniti vsaj enkrat letno glede na zdravnikovo oceno resnosti bolnikove bolezni in doseženega nadzora nad simptomi.
Bolnike, pri katerih se razvijejo življenjsko-ogrožujoče manifestacije HES, je treba oceniti tudi glede potrebe po nadaljevanju zdravljenja, saj zdravilo Nucala v tej populaciji ni bilo preučeno.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Starejšim bolnikom, starim ≥ 65 let, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic ali jeter
Bolnikom z okvaro ledvic ali jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija Težka eozinofilna astma
Otroci, mlajši od 6 let
Varnost in učinkovitost mepolizumaba pri otrocih, mlajših od 6 let, še nista bili dokazani.
Podatkov ni na voljo.
Otroci, stari od 6 do 17 let
Odmerjanje zdravila Nucala pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 17 let, s težko trdovratno eozinofilno astmo so določili z omejenimi študijami učinkovitosti, farmakokinetike in farmakodinamike ter potrdili z modeliranjem in simulacijskimi podatki (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
CRSwNP pri otrocih, mlajših od 18 let
Varnost in učinkovitost pri otrocih s CRSwNP, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
KOPB pri otrocih, mlajših od 18 let
Pri pediatrični populaciji (do 18. leta starosti) ni ustrezne uporabe mepolizumaba za indikacijo KOPB.
EGPA pri otrocih, starih manj kot 6 let
Varnost in učinkovitost mepolizumaba nista bili potrjeni pri otrocih do 6. leta starosti. Podatkov ni na voljo.
HES pri otrocih, mlajših od 18 let
Varnost in učinkovitost mepolizumaba pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil za odmerjanje ni mogoče dati.
Način uporabe
Zdravilo Nucala je namenjeno samo za subkutano injiciranje in ga mora dati zdravstveni delavec. Injicira se ga lahko v nadlaket, stegno ali trebuh.
Pri odmerkih, ki zahtevajo več kot eno injekcijo, je priporočljivo, da se posamezne injekcije injicira vsaj 5 cm narazen.
Prašek je treba pred dajanjem rekonstituirati, rekonstituirano raztopino pa je treba uporabiti takoj. Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Vsako vialo mepolizumaba je treba uporabiti le za enega samega bolnika. Morebitni preostanek v viali je
treba zavreči.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti.
Poslabšanja astme ali KOPB
Mepolizumaba se ne sme uporabljati za zdravljenje akutnih poslabšanj astme ali KOPB.
Med zdravljenjem se lahko pojavijo z astmo ali s KOPB povezani neželeni simptomi ali poslabšanja. Bolnikom je treba naročiti, naj se posvetujejo z zdravnikom, če astma ali KOPB po uvedbi zdravljenja ostaja neurejena ali se poslabša.
Kortikosteroidi
Nenadno prenehanje uporabe kortikosteroidov po uvedbi mepolizumaba ni priporočljivo. Če je treba odmerke kortikosteroidov zmanjšati, mora biti zmanjšanje postopno in mora potekati pod nadzorom zdravnika.
Preobčutljivostne reakcije in reakcije, povezane z dajanjem zdravila
Po dajanju mepolizumaba so se pojavile akutne in zapoznele sistemske reakcije, med njimi tudi preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaksija, urtikarija, angioedem, izpuščaj, bronhospazem, hipotenzija). Po navadi se te reakcije pojavijo v nekaj urah po uporabi, v nekaterih primerih pa se lahko pojavijo kasneje (tj. tipično v nekaj dneh). Te reakcije se lahko prvič pojavijo po že dolgotrajnem zdravljenju (glejte
poglavje 4.8). V primeru preobčutljivostne reakcije je treba začeti ustrezno zdravljenje, kot je klinično
indicirano.
Okužbe s paraziti
Eozinofilci so lahko vpleteni v imunski odziv na nekatere okužbe s helminti. Bolnike, ki že imajo okužbo s helminti, je treba zdraviti pred uvedbo terapije. Če se bolnik okuži med zdravljenjem z mepolizumabom in se ne odzove na zdravljenje z antihelmintiki, pride v poštev začasno prenehanje zdravljenja.
Bolniki s KOPB, ki imajo majhno število eozinofilcev v krvi
Podatki ne podpirajo uporabe zdravila Nucala pri bolnikih s KOPB, pri katerih je število eozinofilcev v krvi
< 150 celic/mcl in pri katerih v preteklih 12 mesecih ni bilo dokazanega števila eozinofilcev v krvi
≥ 300 celic/mcl.
EGPA, ki ogroža organe, ali življenjsko ogrožujoča EGPA
Zdravilo Nucala ni bilo preučeno pri bolnikih z manifestacijami EGPA, ki ogrožajo organe, ali z življenjsko
ogrožujočimi manifestacijami EGPA (glejte poglavje 4.2).
Življenjsko-ogrožujoč HES
Zdravilo Nucala ni bilo preučeno pri bolnikih z življenjsko ogrožujočimi manifestacijami HES (glejte
poglavje 4.2).
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje polisorbat 80 (glejte poglavje 2), ki lahko povzroči alergijske reakcije.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 100-mg odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Encimi citokroma P450, iztočne črpalke in mehanizmi vezave na proteine ne sodelujejo pri očistku mepolizumaba. Zvišana raven vnetnih citokinov (npr. IL-6) preko interakcije s kognatnimi receptorji na jetrnih celicah zavre tvorbo encimov CYP450 in prenašalcev zdravil. Toda zvišanje sistemskih vnetnih označevalcev je pri težki trdovratni eozinofilni astmi minimalno in o izražanju receptorja IL-5 alfa na jetrnih celicah ni nobenih dokazov. Možnost za medsebojno delovanje zdravil z mepolizumabom je zato majhna.
Nosečnost
O uporabi mepolizumaba pri nosečnicah je podatkov malo (manj kot 300 izidov nosečnosti).
Pri opicah mepolizumab prehaja skozi placento. Študije na živalih ne kažejo vplivov na sposobnost
razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možnost za okvaro ploda pri človeku ni znana.
Iz previdnosti se je med nosečnostjo bolje izogniti uporabi zdravila Nucala. Uporaba zdravila Nucala pri
nosečnicah pride v poštev le, če je pričakovana korist za mater večja od možnega tveganja za plod.
Dojenje
Podatkov o izločanju mepolizumaba v materino mleko pri človeku ni. Se je pa mepolizumab izločal v mleku
opic cynomolgus, in sicer v koncentraciji, ki je bila manj kot 0,5 % koncentracije v plazmi.
Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja z zdravilom Nucala,
upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Plodnost
Podatkov o plodnosti pri človeku ni. Študije na živalih niso pokazale neželenih učinkov zdravil proti IL5 na
plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Nucala nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Težka eozinofilna astma
V s placebom kontroliranih študijah pri odraslih bolnikih in mladostnikih s težko trdovratno eozinofilno astmo so bili najpogosteje zabeleženi neželeni učinki med zdravljenjem glavobol (20 %), reakcije na mestu injiciranja (8 %) in bolečine v hrbtu (6 %).
CRSwNP
V s placebom kontroliranih študijah pri bolnikih s CRSwNP so bili najpogosteje poročani neželeni učinki med zdravljenjem glavobol (18 %) in bolečine v hrbtu (7 %).
KOPB
V treh s placebom kontroliranih študijah pri bolnikih s KOPB so bili najpogosteje poročani neželeni učinki
med zdravljenjem glavobol (10 %), bolečina v hrbtu (7 %) in artralgija (5 %).
EGPA
V s placebom kontrolirani študiji pri bolnikih z EGPA so bili najpogosteje poročani neželeni učinki med zdravljenjem glavobol (32 %), reakcije na mestu injiciranja (15 %) in bolečine v hrbtu (13 %). O sistemskih alergijskih/preobčutljivostnih reakcijah so poročali pri 4 % bolnikov z EGPA.
HES
V s placebom kontrolirani študiji pri bolnikih s HES so bili najpogosteje poročani neželeni učinki med zdravljenjem glavobol (13 %), okužbe sečil (9 %), reakcije na mestu injiciranja in zvišana telesna temperatura (oba 7 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Spodnja preglednica prikazuje neželene učinke v s placebom kontroliranih študijah težke eozinofilne astme pri bolnikih, ki so subkutano (s.c.) prejemali 100 mg mepolizumaba (n = 263), v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani, 52-tedenski študiji pri bolnikih s CRSwNP, ki so prejemali 100 mg mepolizumaba
s.c. (n = 206), v treh dvojno slepih, s placebom kontroliranih 52- do 104-tedenskih študijah pri bolnikih s KOPB, ki so subkutano prejemali 100 mg mepolizumaba (n = 1043), pri bolnikih z EGPA, ki so prejemali 300 mg mepolizumaba s.c. (n = 68), v dvojno slepi, s placebom kontrolirani 32-tedenski študiji pri bolnikih s HES, ki so prejemali mepolizumab 300 mg s.c. (n = 54), in iz spontanega poročanja v obdobju trženja. Varnostni podatki so na voljo tudi iz odprtih podaljšanih študij pri bolnikih s težko trdovratno eozinofilno astmo (n = 998) , ki so prejemali zdravljenje mediano 2,8 leta (razpon: od 4 tedne do 4,5 leta). Varnostni
profil mepolizumaba pri bolnikih s HES (n = 102), ki so bili vključeni v 20-tedensko odprto podaljšano študijo, je bil podoben varnostnemu profilu pri bolnikih v ključni s placebom kontrolirani študiji.
Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena upoštevaje naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba spodnjih dihal okužba sečil faringitisherpes zoster** | pogosti |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostne reakcije (sistemskealergijske)* anafilaksija** | pogostiredki |
| Bolezni živčevja | glavobol | zelo pogosti |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | zamašenost nosu | pogosti |
| Bolezni prebavil | bolečine v zgornjem delu trebuha | pogosti |
| Bolezni kože in podkožja | ekcem | pogosti |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečine v hrbtuartralgija** | pogosti |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | z dajanjem zdravila povezane reakcije (sistemske nealergijske)***lokalne reakcije na mestu injiciranjazvišana telesna temperatura | pogosti |
*V študijah s težko eozinofilno astmo in KOPB je bila celotna pojavnost sistemskih reakcij, vključno s preobčutljivostjo, je bila podobna kot pri placebu. Za primere opisanih spremljajočih manifestacij in za čas do njihovega pojava glejte poglavje 4.4.
**Iz spontanega poročanja v obdobju trženja. O herpesu zostru so poročali občasno v študijah s težko
eozinofilno astmo.
***V študijah s težko eozinofilno astmo in KOPB so bile v poročilih o sistemskih nealergijskih reakcijah, povezanih z dajanjem zdravila, najpogosteje opisane manifestacije pri bolnikih izpuščaj, zardevanje, mialgija in utrujenost; zabeležili so jih redko in pri <1 % bolnikov, ki so prejemali 100 mg mepolizumaba subkutano.
Opis izbranih neželenih učinkov
Sistemske reakcije, vključno s preobčutljivostnimi reakcijami pri CRSwNP
V 52-tedenski, s placebom kontrolirani študiji so o sistemskih alergijskih reakcijah (preobčutljivost tipa I) poročali pri 2 bolnikih (< 1 %) v skupini, ki je prejemala 100 mg mepolizumaba, in pri nobenem bolniku v skupini s placebom. O drugih sistemskih reakcijah niso poročali pri nobenem bolniku v skupini, ki je prejemala 100 mg mepolizumaba, in pri 1 bolniku (< 1 %) v placebo skupini.
Sistemske reakcije, vključno s preobčutljivostnimi reakcijami, pri KOPB
V 52- do 104-tedenski, s placebom kontrolirani študiji, so poročali o sistemskih alergijskih (preobčutljivost tipa I) reakcijah pri enem bolniku (< 1 %) v skupini, ki je prejemala 100 mg mepolizumaba, in pri nobenem bolniku v skupini, ki je prejemala placebo. O drugih sistemskih reakcijah so poročali 4 bolniki (< 1 %) v skupini, ki je prejemala 100 mg mepolizumaba, in 4 bolniki (< 1 %) v skupini, ki je prejemala placebo.
V dveh 52-tedenskih, s placebom kontroliranih študijah, so poročali o sistemskih alergijskih/preobčutljivostnih reakcijah pri 4 bolnikih (< 1 %) v skupini, ki je prejemala 100 mg mepolizumaba, in pri 3 bolnikih (< 1 %) v skupini, ki je prejemala placebo. O sistemskih ne-alergijskih
reakcijah so poročali pri 7 bolnikih (1 %) v skupini, ki je prejemala 100 mg mepolizumaba, in pri 10 bolnikih (2 %) v skupini, ki je prejemala placebo.
Sistemske reakcije, vključno s preobčutljivostnimi reakcijami, pri EGPA
V 52-tedenski s placebom kontrolirani študiji je bil odstotek bolnikov, pri katerih so se pojavile sistemske (alergijske in ne-alergijske) reakcije, 6 % v skupini, ki je prejemala 300 mg mepolizumaba, in 1 % v skupini s placebom. O sistemskih alergijskih/preobčutljivostnih reakcijah je poročalo 4 % bolnikov v skupini, ki je prejemala 300 mg mepolizumaba, in 1 % bolnikov v skupini s placebom. O sistemskih ne-alergijskih reakcijah (angioedem) je poročal 1 (1 %) bolnik v skupini, ki je prejemala 300 mg mepolizumaba, in noben bolnikih v skupini s placebom.
Sistemske reakcije, vključno s preobčutljivostnimi reakcijami, pri HES
V 32-tedenski, s placebom kontrolirani študiji, je 1 bolnik (2 %) poročal o sistemski (drugi) reakciji v skupini, ki je prejemala 300 mg mepolizumaba (multicentrična kožna reakcija), nobeden pa v skupini s placebom.
Lokalne reakcije na mestu injiciranja
Težka eozinofilna astma
V s placebom kontroliranih študijah je bila pojavnost lokalnih reakcij na mestu injiciranja med subkutano uporabo 100 mg mepolizumaba 8 % in med uporabo placeba 3 %. Nobeden od teh učinkov ni bil resen, vsi so bili blagi do zmerni in večina je minila v nekaj dneh. Lokalne reakcije na mestu injiciranja so se pojavile predvsem na začetku zdravljenja in pri prvih 3 injekcijah; pri poznejših injiciranjih so bile redkejše. Med najpogostejšimi manifestacijami teh dogodkov so bile bolečine, eritem, oteklost, srbenje in pekoč občutek.
CRSwNP
V s placebom kontrolirani študiji se je lokalna reakcija na mestu injiciranja (t.j. eritem, pruritus) pojavila pri 2 % bolnikov, ki so prejemali 100 mg mepolizumaba, v primerjavi z < 1 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
KOPB
V s placebom kontroliranih študijah so se lokalne reakcije na mestu injiciranja pojavile pri 2 % bolnikov, ki so prejemali 100 mg mepolizumaba, v primerjavi z 2 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Najpogosteje poročane manifestacije so bile bolečina, otekanje, srbenje in eritem.
EGPA
V s placebom kontrolirani študiji so se lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, otekanje) pojavile pri 15 % bolnikov, ki so prejemali 300 mg mepolizumaba, v primerjavi s 13 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
HES
V s placebom kontrolirani študiji so se lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. pekoč občutek, srbenje) pojavile v 7 % pri bolnikih, ki so prejemali 300 mg mepolizumaba, v primerjavi s 4 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Pediatrična populacija
Težka eozinofilna astma
Štiri s placebom kontrolirane 24 do 52 tednov trajajoče študije so zajele 37 mladostnikov (starih od 12 do 17 let) (25 zdravljenih z mepolizumabom intravensko ali subkutano). Odprta študija pa je zajela 36 pediatričnih bolnikov (starih od 6 do 11 let), ki so 12 tednov prejemali mepolizumab subkutano. Po 8-tedenski prekinitvi zdravljenja je 30 od teh bolnikov prejemalo mepolizumab še nadaljnjih 52 tednov.
Varnostne značilnosti v teh študijah so bile podobne, kot so jih zabeležili pri odraslih. Dodatnih neželenih učinkov niso ugotovili.
Poleg tega je bila dolgoročna varnost mepolizumaba ocenjena pri 9 mladostniških bolnikih (starih 12 – 17) in pri 15 pediatričnih bolnikih (starih 6 – 11), ki so bili vključeni v odprto podaljšano študijo (201956). V tej študiji so bolniki prejemali mepolizumab subkutano v povprečju 21,5 mesecev. Dodatnih neželenih učinkov niso opazili.
HES
Štirje mladostniki, stari 12 do 17 let, so bili vključeni v s placebom kontrolirano študijo 200622. En mladostnik je 32 tednov prejemal 300 mg mepolizumaba, 3 mladostniki pa so prejemali placebo. Vsi štirje mladostniki so nadaljevali v 20-tedensko odprto podaljšano študijo 205203 (glejte poglavje 5.1).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnem preskušanju pri bolnikih z eozinofilno boleznijo so uporabljali enkratne odmerke do 1500 mg
intravensko, ne da bi se pojavili znaki z odmerkom povezanih toksičnih reakcij.
Za preveliko odmerjanje mepolizumaba ni specifičnega zdravljenja. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo, da se bolnika zdravi podporno in ga ustrezno kontrolira, kot je potrebno.
Nadaljnje ukrepanje mora potekati, kot je klinično indicirano ali kot priporoča nacionalni center za zastrupitve, kjer je ta na voljo.
Farmakološke lastnosti - Nucala 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, druga sistemska zdravila za obstruktivne pljučne bolezni. Oznaka ATC: R03DX09.
Mehanizem delovanja
Mepolizumab je antagonist IL-5 (IgG1 kappa), ki se veže na IL-5 in zavira njegovo bioaktivnost z nanomolarno potenco tako, da blokira njegovo vezavo na IL-5R alfa kompleks na površini celic. IL-5 je glavni citokin, odgovoren za rast in diferenciacijo, novačenje, aktiviranje in preživetje eozinofilcev. Pri bolnikih, pri katerih je bolezen pogojena z vnetjem tipa 2, je IL-5 pomembna komponenta procesov, ki poganjajo patogenezo astme, CRSwNP, KOPB, EGPA in HES. IL-5R alfa izražajo tudi dodatne strukturne in vnetne celične vrste, npr. epitelne celice, tkivni bazofilci, plazmatske celice, bazofilci, ILC-2 celice, T celice, gladke mišične celice, nevtrofilci in fibroblasti. Pri hudi astmi in CRSwNP je bilo zavrtje IL-5 povezano z izboljšanjem z aspekta remodeliranja dihalnih poti. Vendar pa mehanizem delovanja v teh celicah in pri različnih boleznih ni bil z gotovostjo potrjen.
Farmakodinamični učinki
Težka eozinofilna astma
Pri bolnikih s težko trdovratno eozinofilno astmo (odraslih /mladostnikih) se je po subkutani uporabi 100 mg vsake 4 tedne v obdobju 32 tednov geometrična sredina števila eozinofilcev v krvi zmanjšala z 290 celic/µl izhodiščno na 40 celic/µl 32. teden (n = 182); to je 84-odstotno zmanjšanje v primerjavi s placebom.
Ta velikost znižanja eozinofilcev v krvi se je ohranila pri bolnikih s težko trdovratno eozinofilno astmo (n = 998), ki so v odprtih podaljšanih študijah prejemali zdravljenje mediano 2,8 leta (razpon: od 4 tedne do 4,5 leta).
Pri otrocih, starih od 6 do 11 let, s težko trdovratno eozinofilno astmo, ki so prejemali mepolizumab subkutano vsake 4 tedne v obdobju 52 tednov, se je število eozinofilcev v krvi z izhodiščne geometrične sredine do 52. tedna zmanjšalo s 306 (n=16) na 48 celic/µl (n = 15) po dajanju 40 mg zdravila (za telesno maso < 40 kg), kar pomeni zmanjšanje za 85 %, po dajanju 100 mg zdravila (za telesno maso ≥ 40 kg) pa se je število celic zmanjšalo s 331 na 44 celic/µl (n = 10), torej za 87 %.
Pri odraslih, mladostnikih in otrocih so zmanjšanje v tolikšnem obsegu opažali v 4 tednih zdravljenja.
CRSwNP
Pri bolnikih s CRSwNP so se po 100 mg odmerku mepolizumaba subkutano vsake 4 tedne preko 52 tednov znižali eozinofilci v krvi od geometrične sredine ob izhodišču do 52. tedna s 390 (n = 206) na 60 celic/µl (n = 126), kar ustreza 83 % znižanju geometrične sredine v primerjavi s placebom. Ta stopnja znižanja je bila opažena v 4 tednih zdravljenja in se je vzdrževala preko celotnega 52-tedenskega obdobja zdravljenja.
KOPB
Pri bolnikih s KOPB so se po subkutanem odmerku 100 mg mepolizumaba vsake 4 tedne 52 (in do 104) tednov eozinofilci v krvi zmanjšali od geometrične sredine ob izhodišču 480 celic/µl (n = 403) na 60 celic/µl v 52. tednu (n = 257) in 104. tednu (n = 61), kar ustreza zmanjšanju geometrične sredine za 79 % v 52. tednu in za 80 % v 104. tednu v primerjavi s placebom. Ta stopnja zmanjšanja je bila opažena po 4 tednih zdravljenja.
EGPA
Pri bolnikih z EGPA so se po odmerku 300 mg subkutano vsake 4 tedne 52 tednov eozinofilci v krvi zmanjšali od geometrične sredine 177 ob izhodišču (n = 68) na 38 celic/µl (n = 64) v 52. tednu. Geometrična sredina se je zmanjšala za 83 % v primerjavi s placebom in to velikost zmanjšanja so opazili v 4 tednih zdravljenja.
HES
Pri bolnikih s HES (odrasli/mladostniki), po odmerku 300 mg mepolizumaba subkutano vsake 4 tedne
32 tednov, so v 2 tednih opazili zmanjšanje eozinofilcev v krvi. V 32. tednu so se eozinofilci v krvi zmanjšali od geometrične sredine ob izhodišču 1460 (n = 54) na 70 celic/ µl (n = 48). Opazili so zmanjšanje geometrične sredine za 92 % v primerjavi s placebom. Ta stopnja zmanjšanja se je vzdrževala nadaljnjih
20 tednov pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje z mepolizumabom v odprti podaljšani študiji.
Imunogenost
Težka eozinofilna astma, CRSwNP, KOPB, EGPA in HES
Glede na možno imunogenost beljakovinskih in peptidnih zdravil se lahko bolnikom po zdravljenju pojavijo protitelesa proti mepolizumabu. V preskušanjih, kontroliranih s placebom, je zaznavna protitelesa proti mepolizumabu imelo 15 od 260 (6 %) odraslih in mladostnikov s težko trdovratno eozinofilno astmo, zdravljenih z odmerkom 100 mg, 6 od 196 (3 %) odraslih s CRSwNP, zdravljenih z odmerkom 100 mg, 9 od 381 (2 %) odraslih s KOPB, zdravljenih z odmerkom 100 mg, 1 od 68 (< 2 %) odraslih z EGPA, zdravljenih
z odmerkom 300 mg in 1 od 53 (2 %) odraslih in mladostnikov s HES, zdravljenih z odmerkom 300 mg mepolizumaba subkutano, potem ko so dobili vsaj en odmerek mepolizumaba.
Profil imunogenosti mepolizumaba pri bolnikih s težko trdovratno eozinofilno astmo (n = 998), ki so v odprtih podaljšanih študijah prejemali zdravljenje mediano 2,8 leta (razpon: od 4 tedne do 4,5 leta) ali pri bolnikih s HES (n = 102), ki so prejemali zdravljenje 20 tednov, je bil podoben, kot so ga opažali v s placebom kontroliranih študijah. Podatke o imunogenosti so zbirali pri bolnikih s CRSwNP 68 tednov
(n = 68), pri bolnikih s KOPB 104 tedne (n = 127) in pri bolnikih z EGPA 60 tednov (n = 65).
Med otroki, starimi od 6 do 11 let, s težko trdovratno eozinofilno astmo sta imela po odmerku 40 mg subkutano (za telesno maso < 40 kg) ali 100 mg subkutano (za telesno maso ≥ 40 kg) zaznavna protitelesa proti mepolizumabu 2/35 (6 %) bolnikov, potem ko sta prejela vsaj en odmerek mepolizumaba med uvodno kratko fazo študije. V dolgotrajni fazi študije ni imel noben otrok zaznanih protiteles proti mepolizumabu. Nevtralizacijska protitelesa so odkrili pri enem odraslem preiskovancu s težko trdovratno eozinofilno astmo in pri nobenem bolniku s CRSwNP, KOPB, EGPA ali HES. Protitelesa proti mepolizumabu pri večini bolnikov niso opazno vplivala na farmakokinetiko in farmakodinamiko mepolizumaba. Prav tako niso ugotovili povezanosti med titri protiteles in spremembo števila eozinofilcev v krvi.
Klinična učinkovitost
Težka eozinofilna astma
Učinkovitost mepolizumaba za zdravljenje ciljne skupine bolnikov s težko trdovratno eozinofilno astmo so ocenili v 3 randomiziranih, dvojno slepih kliničnih študijah vzporednih skupin pri bolnikih, starih 12 let ali več. Študije so trajale od 24 do 52 tednov. Ti bolniki so bodisi ostali neurejeni (vsaj dve hudi poslabšanji v preteklih 12 mesecih) ob svojem trenutnem zdravljenju, ki je vključevalo vsaj visok odmerek inhalacijskega kortikosteroida (IKS), in eno ali več dodatnih vzdrževalnih zdravil, bodisi so bili odvisni od sistemskih kortikosteroidov. Med dodatnimi vzdrževalnimi zdravili so bili dolgodelujoči agonisti adrenergičnih receptorjev beta2 (LABA), levkotrienski modifikatorji, dolgodelujoči antagonisti muskarinskih receptorjev (LAMA) in peroralni kortikosteroidi (PKS).
Dve študiji poslabšanj (MEA112997 in MEA115588) sta skupaj zajeli 1192 bolnikov, 60 % žensk, s povprečno starostjo 49 let (razpon: od 12 do 82). V prvi študiji je vzdrževalne PKS uporabljalo 31 % bolnikov in v drugi 24 %. Bolniki so morali imeti anamnezo vsaj dveh hudih poslabšanj astme, ki so zahtevala peroralno ali sistemsko zdravljenje s kortikosteroidi, v preteklih 12 mesecih in izhodiščno zmanjšano delovanje pljuč (FEV1 pred bronhodilatatorjem < 80 % pri odraslih in < 90 % pri mladostnikih). Povprečno število poslabšanj v preteklem letu je bilo 3,6 in povprečni predvideni FEV1 pred bronhodilatatorjem je bil 60 %. V obeh študijah so bolniki nadaljevali z uporabo svojega dotedanjega zdravila za astmo.
Študija varčevanja s peroralnim kortikosteroidom MEA115575 je zajela 135 bolnikov (55 % žensk, povprečna starost 50 let), ki so se zdravili s PKS (5-35 mg na dan) ter visokim odmerkom IKS in dodatnim vzdrževalnim zdravilom.
Študija učinkovitosti razpona odmerkov MEA112997 (DREAM)
Študija MEA112997 je bila 52-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana multicentrična študija vzporednih skupin, ki je zajela 616 bolnikov s težko trdovratno eozinofilno astmo. V tej študiji je mepolizumab v odmerkih 75 mg, 250 mg ali 750 mg intravensko v primerjavi s placebom pomembno zmanjšal klinično pomembna poslabšanja astme (opredeljena kot poslabšanje, ki je zahtevalo uporabo peroralnih/sistemskih kortikosteroidov in/ali sprejem v bolnišnico in/ali obisk v ambulanti za nujno pomoč) (glejte preglednico 1).
Preglednica 1: Pogostnost klinično pomembnih poslabšanj po 52 tednih v populaciji z-namenom-zdravljenja
| mepolizumab intravensko | placebo | |||
| 75 mgn = 153 | 250 mgn = 152 | 750 mgn = 156 | n = 155 | |
| Delež poslabšanj/leto | 1,24 | 1,46 | 1,15 | 2,40 |
| Odstotnozmanjšanje | 48 % | 39 % | 52 % | |
| Razmerje deležev(95 % IZ) | 0,52 (0,39, 0,69) | 0,61 (0,46, 0,81) | 0,48 (0,36, 0,64) | |
| Vrednost p | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | - |
Študija zmanjšanja poslabšanj MEA115588 (MENSA)
Študija MEA115588 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana multicentrična študija vzporednih skupin za oceno učinkovitosti in varnosti mepolizumaba kot dodatnega zdravljenja pri
576 bolnikih s težko trdovratno eozinofilno astmo, opredeljeno s številom eozinofilcev v periferni krvi ≥ 150 celic/µl ob uvedbi zdravljenja ali ≥ 300 celic/µl v preteklih 12 mesecih.
Bolniki so prejemali 100 mg mepolizumaba subkutano, 75 mg mepolizumaba intravensko ali placebo enkrat na 4 tedne v obdobju 32 tednov. Primarni opazovani dogodek je bila pogostnost klinično pomembnih poslabšanj astme; zmanjšanje v obeh skupinah z mepolizumabom je bilo v primerjavi s placebom statistično značilno (p < 0,001). Preglednica 2 prikazuje rezultate primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov za bolnike, ki so dobivali mepolizumab subkutano ali placebo.
Preglednica 2: Rezultati primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov 32. teden v populaciji z-namenom-zdravljenja (MEA115588)
| mepolizumab | placebo | |
| 100 mg | ||
| (subkutano) | N = 191 | |
| N = 194 | ||
| Primarni opazovani dogodek | ||
| Pogostnost klinično pomembnih poslabšanj | ||
| Delež poslabšanj na leto | 0,83 | 1,74 |
| Odstotno zmanjšanje | 53 % | - |
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,47 (0,35, 0,64) | |
| Vrednost p | < 0,001 | |
| Sekundarni opazovani dogodki | ||
| Pogostnost poslabšanj, ki so zahtevala sprejem v bolnišnico/obisk v ambulanti za nujno pomoč | ||
| Delež poslabšanj na leto | 0,08 | 0,20 |
| Odstotno zmanjšanje | 61 % | _ |
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,39 (0,18, 0,83) | |
| Vrednost p | 0,015 | |
| Pogostnost poslabšanj, ki so zahtevala sprejem v bolnišnico | ||
| Delež poslabšanj na leto | 0,03 | 0,10 |
| Odstotno zmanjšanje | 69 % | _ |
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,31 (0,11, 0,91) | |
| Vrednost p | 0,034 | |
| FEV1 pred bronhodilatatorjem (ml) 32. teden | ||
| Izhodiščno (std. odklon) | 1730 (659) | 1860 (631) |
| Povprečna sprememba od izhodišča(std. napaka) | 183 (31) | 86 (31) |
| Razlika (mepolizumab v prim. s placebom) | 98 | |
| 95 % IZ | (11, 184) | |
| Vrednost p | 0,028 | |
| Vprašalnik SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) 32. teden | ||
| Izhodiščno (std. odklon) | 47,9 (19,5) | 46,9 (19,8) |
| Povprečna sprememba od izhodišča(std. napaka) | -16,0 (1,1) | -9,0 (1,2) |
| Razlika (mepolizumab v prim. s placebom) | -7,0 | |
| 95 % IZ | (-10,2, -3,8) | |
| Vrednost p | < 0,001 | |
Zmanjšanje deležev poslabšanj glede na izhodiščno število eozinofilcev
Preglednica 3 prikazuje rezultate kombinirane analize dveh študij poslabšanj (MEA112997 in MEA115588) glede na izhodiščno število eozinofilcev v krvi. Delež poslabšanj se je v skupini s placebom povečeval z naraščanjem izhodiščnega števila eozinofilcev v krvi. Delež zmanjšanj je bil z mepolizumabom večji pri bolnikih z večjim številom eozinofilcev v krvi.
Preglednica 3: Kombinirana analiza deleža klinično pomembnih poslabšanj pri bolnikih s težko
trdovratno eozinofilno astmo glede na izhodiščno število eozinofilcev v krvi
| mepolizumab75 mg i.v./100 mg s.c. N = 538 | placeboN = 346 | |
| MEA112997+MEA115588 | ||
| < 150 celic/µl | ||
| n | 123 | 66 |
| Delež poslabšanj na leto | 1,16 | 1,73 |
| Mepolizumab v primerjavi s placebom | ||
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,67 (0,46, 0,98) | --- |
| 150 do < 300 celic/µl | ||
| n | 139 | 86 |
| Delež poslabšanj na leto | 1,01 | 1,41 |
| Mepolizumab v primerjavi s placebom | ||
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,72 (0,47, 1,10) | --- |
| 300 do < 500 celic/µl | ||
| n | 109 | 76 |
| Delež poslabšanj na leto | 1,02 | 1,64 |
| Mepolizumab v primerjavi s placebom | ||
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,62 (0,41, 0,93) | --- |
| ≥500 celic/µl | ||
| n | 162 | 116 |
| Delež poslabšanj na leto | 0,67 | 2,49 |
| Mepolizumab v primerjavi s placebom | ||
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,27 (0,19, 0,37) | --- |
Študija zmanjšanja peroralnih kortikosteroidov MEA115575 (SIRIUS)
Študija MEA115575 je ocenila učinek 100 mg mepolizumaba, uporabljenega subkutano, na zmanjšanje potrebe po vzdrževalnih peroralnih kortikosteroidih (PKS) med vzdrževanjem urejenosti astme pri bolnikih s težko trdovratno eozinofilno astmo. Bolniki so imeli število eozinofilcev v krvi ≥ 150/µl izhodiščno ali
≥ 300/µl v 12 mesecih pred presejanjem. Med obdobjem zdravljenja so dobivali ali mepolizumab ali placebo enkrat na 4 tedne. Med študijo so še naprej uporabljali svoje dotedanje zdravilo za astmo z izjemo odmerka PKS, ki so jim ga med obdobjem zmanjševanja PKS (4. do 20. teden) zmanjšali vsake 4 tedne, če je bila astma še vedno urejena.
Vključenih je bilo skupaj 135 bolnikov: povprečna starost je bila 50 let, 55 % je bilo žensk in 48 % jih je vsaj že 5 let jemalo peroralne kortikosteroide. Izhodiščni povprečni prednizonu enakovredni odmerek je bil približno 13 mg na dan.
Primarni opazovani dogodek je bilo odstotno zmanjšanje dnevnega odmerka PKS (20. do 24. teden) ob vzdrževanju urejenosti astme glede na opredeljene kategorije zmanjšanja odmerka (glejte preglednico 4). Opredeljene kategorije so obsegale odstotna zmanjšanja, ki so segala od zmanjšanja za 90-100 % do nobenega zmanjšanja odmerka prednizona od konca optimizacijske faze. Primerjava med mepolizumabom in placebom je bila statistično značilna (p = 0,008).
Preglednica 4: Rezultati primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov v študiji MEA115575
| Populacija z namenom zdravljenja | ||
| mepolizumab 100 mg (subkutano)N = 69 | placeboN = 66 | |
| Primarni opazovani dogodek | ||
| Odstotno zmanjšanje PKS od izhodišča (20. - 24. teden) | ||
| 90 % – 100 %75 % – < 90 %50 % – < 75 %> 0 % – < 50 %Brez zmanjšanjaPKS/odsotnost urejenosti astme/umik iz zdravljenja | 16 (23 %)12 (17 %)9 (13 %)7 (10 %)25 (36 %) | 7 (11 %)5 (8 %)10 (15 %)7 (11 %)37 (56 %) |
| Razmerje obetov (95 % IZ) | 2,39 (1,25, 4,56) | |
| Vrednost p | 0,008 | |
| Sekundarni opazovani dogodki (20. - 24. teden) | ||
| Zmanjšanje dnevnega odmerka PKS na 0 mg/dan | 10 (14 %) | 5 (8 %) |
| Razmerje obetov (95 % IZ) | 1,67 (0,49, 5,75) | |
| Vrednost p | 0,414 | |
| Zmanjšanje dnevnega odmerkaPKS na ≤ 5 mg/dan | 37 (54 %) | 21 (32 %) |
| Razmerje obetov (95 % IZ) | 2,45 (1,12, 5,37) | |
| Vrednost p | 0,025 | |
| Mediani % zmanjšanjadnevnega odmerka PKS odizhodišča (95 % IZ) | 50,0 (20,0, 75,0) | 0,0 (-20,0,33,3) |
| Mediana razlika (95 % IZ) | -30,0 (-66,7, 0,0) | |
| Vrednost p | 0,007 | |
Odprte podaljšane študije pri težki trdovratni eozinofilni astmi MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) in 201312 (COSMEX)
Dolgotrajni profil učinkovitosti mepolizumaba pri bolnikih s težko trdovratno eozinofilno astmo (n = 998), ki so v odprtih podaljšanih študijah MEA115666, MEA115661 in 201312 prejemali zdravljenje mediano 2,8 leta (razpon: od 4 tedne do 4,5 leta), se je na splošno skladal s tistim v 3 s placebom kontroliranih študijah.
Kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi (CRSwNP)
Študija 205687 (SYNAPSE) je bila 52-tedenska, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana
študija, ki je vključevala 407 bolnikov s CRSwNP, starih 18 let in več.
Bolniki, ki so bili vključeni v študijo, so morali imeti rezultat > 5 od največ 10 za oceno simptomov nosne obstrukcije po VAS (Visual Analogue Scale), rezultat > 7 od največ 10 za oceno splošnih simptomov po VAS in rezultat ≥ 5 od največ 8 (z rezultatom najmanj 2 v vsaki nosni votlini) za oceno endoskopskih bilateralnih nosnih polipov. Bolniki so morali imeti tudi vsaj en kirurški poseg za nosne polipe v zadnjih 10 letih.
Ključne izhodiščne karakteristike so vključevale povprečni skupni rezultat endoskopskih NP (SD) 5,5 (1,29), povprečni rezultat nosne obstrukcije po VAS (SD) 9,0 (0,83), povprečni skupni rezultat simptomov po VAS (SD) 9,1 (0,74), povprečni rezultat izgube voha po VAS (SD) 9,7 (0,72) in povprečni rezultat sinusno-nosnega testa (SNOT-22) (SD) 64,1 (18,32). Geometrična sredina števila eozinofilcev je bila 390 celic/mcl (95 % IZ: 360, 420). Poleg tega je imelo 27 % bolnikov z aspirinom poslabšano respiratorno bolezen (AERD), 48 % bolnikov pa je imelo vsaj 1 cikel peroralnih kortikosteroidov za CRSwNP v zadnjih
12 mesecih.
Bolniki so prejeli 100 mg odmerek mepolizumaba ali placeba subkutano enkrat vsake 4 tedne, poleg
spremljajočega intranazalnega kortikosteroidnega zdravljenja.
So-primarna cilja sta bila sprememba od izhodišča v skupnem rezultatu endoskopskih nosnih polipov v
52. tednu in sprememba od izhodišča v povprečnem rezultatu nosne obstrukcije po VAS med 49. in
52. tednom. Ključni sekundarni cilj je bil čas do prvega kirurškega posega nosnih polipov do 52. tedna (kirurški poseg je bil definiran kot kateri koli poseg, ki je vključeval inštrumente in je vodil do zareze in odstranitve tkiva [npr. polipektomija] v nosni votlini). Bolniki, ki so prejeli mepolizumab, so imeli pomembno večje izboljšanje (zmanjšanje) skupnega rezultata endoskopskih nosnih polipov v 52. tednu in rezultata nosne obstrukcije po VAS od 49. do 52. tedna v primerjavi s placebom in vsi sekundarni cilji so bili statistično pomembno v korist mepolizumabu (glejte Preglednico 5 in Sliko 1).
Preglednica 5: Povzetek rezultatov za primarne in sekundarne cilje (populacija z namenom zdravljenja)
| Placebo(N = 201) | Mepolizumab 100 mg s.c.(N = 206) | |
| So-primarni cilji | ||
| Skupni endoskopski rezultat v 52. tednua | ||
| Srednji rezultat ob izhodišču (min, max) | 6,0 (0; 8) | 5,0 (2; 8) |
| Srednja sprememba od izhodišča | 0,0 | -1,0 |
| p-vrednostb | < 0,001 | |
| Razlika srednjih vrednosti (95 % IZ)c | -0,73 (-1,11; -0,34) | |
| Izboljšanje za ≥ 1 točko, n (%) | 57 (28) | 104 (50) |
| Izboljšanje za ≥ 2 točki, n (%) | 26 (13) | 74 (36) |
| Rezultat nosne obstrukcije po VAS (49. do 52. teden)a | ||
| Srednji rezultat ob izhodišču (min, max) | 9,14 (5,31; 10,00) | 9,01 (6,54; 10,00) |
| Srednja sprememba od izhodišča | -0,82 | -4,41 |
| p-vrednostb | < 0,001 | |
| Razlika srednjih vrednosti (95 % IZ)c | -3,14 (-4,09; -2,18) | |
| Izboljšanje za ≥ 1 točko, n (%) | 100 (50) | 146 (71) |
| Izboljšanje za ≥ 3 točke, n (%)d | 73 (36) | 124 (60) |
| Ključni sekundarni cilji | ||
| Čas do prvega kirurškega posega nosnih polipov | ||
| Udeleženci s kirurškim posegom | 46 (23) | 18 (9) |
| Razmerje tveganja (Mepolizumab/Placebo) (95 % IZ)e | 0,43 (0,25; 0,76) | |
| p-vrednoste | 0,003 | |
| Drugi sekundarni cilji | ||
| Skupni rezultat po VAS (49. – 52. teden)a | ||
| Srednji rezultat ob izhodišču (min, max) | 9,20 (7,21; 10,00) | 9,12 (7,17; 10,00) |
| Srednja sprememba od izhodišča | -0,90 | -4,48 |
| p-vrednostb | < 0,001 | |
| Razlika srednjih vrednosti (95 % IZ)c | -3,18 (-4,10; -2,26) | |
| Izboljšanje za ≥ 2,5 točke (%)f | 40 | 64 |
| Skupni rezultat SNOT-22 v 52. tednu a, g | ||
| n | 198 | 205 |
| Srednji rezultat ob izhodišču (min, max) | 64,0 (19; 110) | 64,0 (17; 105) |
| Srednja sprememba od izhodišča | -14,0 | -30,0 |
| p-vrednostb | < 0,001 | |
| Razlika srednjih vrednosti (95 % IZ)c | -16,49 (-23,57; -9,42) | |
| Izboljšanje za ≥ 28 točk (%)f | 32 | 54 |
| Bolniki, ki so potrebovali kortikosteroide za nosne polipe do 52. tedna | ||
| Število bolnikov z ≥ 1 ciklomRazmerje verjetnosti v primerjavi s placebom (95 % IZ)h p-vrednosth | 74 (37) | 52 (25)0,58 (0,36; 0,92)0,020 |
| Celokupen rezultat po VAS - nosni simptomi (49. – 52. teden)a, i | ||
| Srednji rezultat ob izhodišču (min, max) | 9,18 (6,03; 10,00) | 9,11 (4,91; 10,00) |
| Srednja sprememba od izhodišča | -0,89 | -3,96 |
| p-vrednostb | < 0,001 | |
| Razlika srednjih vrednosti (95 % IZ)c | -2,68 (-3,44; -1,91) | |
| Izboljšanje za ≥ 2 točki (%)f | 40 | 66 |
| Rezultat izgube voha po VAS (49. – 52. teden)a | ||
| Srednji rezultat ob izhodišču (min, max) | 9,97 (6,69; 10,00) | 9,97 (0,94; 10,00) |
| Srednja sprememba od izhodišča | 0,00 | -0,53 |
| p-vrednostb | < 0,001 | |
| Razlika srednjih vrednosti (95 % IZ)c | -0,37 (-0,65; -0,08) | |
| Izboljšanje za >=3 točke (%)f | 19 | 36 |
a Bolnikom z nosnim kirurškim posegom/sinuplastiko pred obiskom so pripisali njihov najslabši opažen rezultat pred kirurškim posegom/sinuplastiko. Tistim, ki so izstopili iz študije brez kirurškega posega/sinuplastike, so pripisali njihov najslabši opažen rezultat pred izstopom iz študije.
b Na osnovi Wilcoxon-ovega testa z vsoto uvrstitve.
c Kvantilna regresija s sospremenljivkami zdravljene skupine, geografske regije, rezultata v izhodišču in log(e) števila eozinofilcev v krvi v izhodišču.
d Tritočkovno izboljšanje nosne obstrukcije po VAS je bilo opaženo kot pomenljiva sprememba za bolnika za
to oceno.
e Izračunano iz Cox-ovega modela sorazmenih tveganj (Cox Proportional Hazards Model) s sospremenljivkami zdravljene skupine, geografskih regij, skupnega endoskopskega rezultata v izhodišču (centralno prebrano), nosne obstrukcije po VAS ob izhodišču, log(e) števila eozinofilcev v krvi ob izhodišču in števila predhodnih kirurških posegov (1, 2, > 2 kot redno).
f Meja za izboljšanje je bila določena kot pomenljiva sprememba za bolnika za to oceno.
g Izboljšanje, ki ga je bilo opaziti v vseh 6 skupinah simptomov, in vpliv, povezan s CRSwNP.
h Analiza z uporabo modela logistične regresije s sospremenljivkami zdravljenih skupin, geografske regije, števila ciklov OCS za nosne polipe v zadnjih 12 mesecih (0, 1, >1 kot redno), skupni rezultat endoskopskih nosnih polipov v izhodišču (centralno prebrano), rezultat nosne obstrukcije po VAS v izhodišču in log(e) števila eozinofilcev v krvi v izhodišču.
i Skupen rezultat nosne obstrukcije, nosnega izcedka, sluzi v žrelu in izgube voha po VAS. Čas do prvega kirurškega posega nosnih polipov
V 52-tedenskem obdobju zdravljenja so imeli bolniki v skupini z mepolizumabom manjšo verjetnost za kirurški poseg nosnih polipov kot bolniki v skupini s placebom. Tveganje za kirurški poseg v obdobju zdravljenja je bilo pomembno manjše za 57 % pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z mepolizumabom, v primerjavi s placebom (razmerje tveganja: 0,43; 95 % IZ 0,25; 0,76; p = 0,003).
Slika 1: Kaplan Meier-jeva krivulja za čas do prvega kirurškega posega nosnih polipov
Placebo (N=201)
Mepolizumab 100 mg s.c. (N=206)
Število s tveganjem
Verjetnost za dogodek (%)
Placebo 100 mg s.c.
Čas do dogodka (tedni)
Naknadna analiza razmerja bolnikov s kirurškim posegom je pokazala 61 % zmanjšanje v verjetnosti za kirurški poseg v primerjavi s placebom (razmerje verjetnosti: 0,39; 95 % IZ: 0,21; 0,72; p = 0,003).
Bolniki s CRSwNP s spremljajočo astmo
Pri 289 (71 %) bolnikih s spremljajočo astmo so vnaprej določene analize pokazale izboljšanje so-primarnih ciljev, skladno s tistim, ki je bil opažen v splošni populaciji pri bolnikih, ki so prejemali 100 mg mepolizumaba, v primerjavi s placebom. Poleg tega je bilo pri teh bolnikih večje izboljšanje nadzora astme od izhodišča do 52. tedna, izmerjeno z vprašalnikom za nadzor astme (ACQ-5 – Asthma Control Questionaire), za 100 mg mepolizumaba v primerjavi s placebom (srednja sprememba [Q1, Q3] -0,80 [-2,20; 0,00] in 0,00 [-1,10; 0,20], v tem vrstnem redu).
Kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB)
Študija 208657 (MATINEE)
Učinkovitost mepolizumaba (100 mg s.c. vsake 4 tedne) kot dodatek k standardni oskrbi je bila ocenjena pri 804 odraslih bolnikih, starih 40 let in več, s KOPB z eozinofilnim fenotipom v 52. – 104. tedenski randomizirani, s placebom kontrolirani, multicentrični študiji (208657, MATINEE). Bolniki so morali imeti število eozinofilcev v krvi (BEC – blood eosinophil count) ≥ 300 celic/mcl ob presejanju in ≥ 150 celic/mcl v preteklih 12 mesecih. Vsi bolniki so bili na trojnem inhalacijskem zdravljenju (inhalacijski kortikosteroidi, dolgo-delujoči beta agonisti in dolgo-delujoči antimuskariniki) ves čas trajanja študije. Vključeni bolniki so imeli zmerno do zelo hudo omejitev pretoka zraka (FEV1 po bronhodilatatorju 20 – 80 % pričakovane vrednosti), brez predhodne ali sočasne astme v anamnezi in poslabšanja v anamnezi (vsaj 1 hudo poslabšanje, ki je zahtevalo hospitalizacijo ali 2 zmerni poslabšanji, ki sta zahtevali zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi z ali brez antibiotikov) v preteklih 12 mesecih, kljub redni uporabi inhalacijskih kortikosteroidov plus dveh dodatnih vzdrževalnih zdravljenj vsaj 3 mesece pred presejanjem.
Primarni cilj študije je bil oceniti učinkovitost mepolizumaba na letno stopnjo zmernih (definiranih kot poslabšanje simptomov KOPB, ki zahtevajo zdravljnje s peroralnimi/sistemskimi kortikosteroidi in/ali antibiotiki) ali hudih poslabšanj (opredeljenih kot potreba po hospitalizaciji ali ki so se končale s smrtjo). Simptomi in z zdravjem povezana kakovost življenja so bili ocenjeni z uporabo analize odzivov na test za
oceno KOPB (CAT – COPD Assessment Test) (definirano kot poslabšanje rezultata testa za 2 točki ali več od izhodišča); analize odzivov na St. George-ov respiratorni vprašalnik (SGRQ - St. George’s Respiratory Questionnaire) (definirano kot poslabšanje rezultata testa za 4 točke ali več od izhodišča); in analize odzivov na E-RS: COPD (Evaluating Respiratory Symptoms in Chronic Obstructive Pulmonary Disease) (definirano kot poslabšanje rezultata testa za 2 točki ali več od izhodišča).
Demografske in izhodiščne karakteristike bolnikov so prikazane v Preglednici 6.
Preglednica 6: Demografske in izhodiščne karakteristike v MATINEE (mITT populacija)
| (N=804) | |
| Starost (l) bolnikov, srednje (SD) | 66 (8,0) |
| Ženske, n (%) | 253 (31) |
| Belci, n (%) | 673 (84) |
| Trenutni kadilci, n (%) | 222 (28) |
| Povprečna zgodovina kajenja (škatlice-leto), srednja (SD) | 43,0 (24,88) |
| Trajanje KOPB (l), srednje (SD) | 10,0 (6,28) |
| Rezultat mMRC ≥ 2 (obseg 0 - 4), n (%) | 611 (76) |
| Samo emfizema, n (%) | 252 (31) |
| Samo kronični bronhitisa, n (%) | 338 (42) |
| Emfizem in kronični bronhitisa, n (%) | 143 (18) |
| Zmerna omejitev pretoka zraka: ≥ 50 % do < 80 % pričakovan FEV1, n (%) | 349 (43) |
| Huda omejitev pretoka zraka: ≥ 30 % do < 50 % pričakovan FEV1, n (%) | 340 (42) |
| Huda omejitev pretoka zraka: < 30 % pričakovan FEV1, n (%) | 110 (14) |
| % pričakovanega FEV1 po bronhodilatatorju, srednji (SD) | 48,2 (15,77) |
| Razmerje FEV1/FVC po bronhodilatatorju, srednje (SD) | 0,49 (0,124) |
| Število zmernih ali hudih poslabšanj v preteklem letu, srednje (SD) | 2,3 (0,94) |
| Eno ali več hudih poslabšanj v preteklem letu, n (%) | 165 (21) |
| Rezultat CAT, srednji (SD) | 19,2 (6,85) |
| Rezultat SGRQ, srednji (SD) | 54,6 (17,80) |
| Rezultat E-RS: COPD, srednji (SD) | 13,05 (6,790) |
| Geometrična sredina števila eozinofilcev ob presejanju, celice/mcl (95 % IZ) | 480 (470, 490) |
mITT = modificiran z namenom zdravljenja (Intent-to-Treat), SD = standardna deviacija, mMRC = modificiran svet medicinskih raziskav (Medical Research Council), FEV1 = forsiran ekspiracijski volumen v 1 sekundi, FVC = forsirana vitalna kapaciteta, CAT = test za oceno KOPB (COPD Assessment Test), SGRQ = respiratorni vprašalnik St. George-a (St. George’s Respiratory Questionnaire), E-RS: COPD = Ocena respiratornih simptomov pri KOPB (Evaluating Respiratory Symptoms in COPD)
a tip KOPB temelji na oceni preiskovalca.544 (68 %) bolnikov je poročalo o simptomih kroničnega bronhitisa na osnovi
SGRQ
Poslabšanja
Pri bolnikih, ki so prejemali 100 mg mepolizumaba, je bilo statistično pomembno zmanjšanje letne stopnje zmernih/hudih poslabšanj in manjše tveganje za zmerna/huda poslabšanja v primerjavi s placebom, poleg tega je bila zmanjšana letna stopnja poslabšanj (glejte Preglednico 7).
Preglednica 7: cilj poslabšanje KOPB v MATINEE (populacija mITT)
| Mepolizumab 100 mg s.c.N = 403 | Placebo N = 401 | |
| Stopnja zmerniha ali hudihb poslabšanj | ||
| Stopnja poslabšanj naleto | 0,80 | 1,01 |
| Odstotek zmanjšanjastopnjeRazmerje stopnje proti placebu(95 % IZ) | 21 %0,79(0,66; 0,94) | |
| p-vrednost | 0,011 | |
| Čas do prvega zmernegaa ali hudegab poslabšanja | ||
| Mediani čas do prvega poslabšanjac (dnevi) | 419 | 321 |
| Zmanjšanje odstotkatveganjaRazmerje tveganja v primerjavi s placebom (95 % IZ) | 23 %0,77(0,64; 0,93) | |
| p-vrednost | 0,009 | |
| Stopnja hudihbposlabšanjd | ||
| Stopnja poslabšanj naleto | 0,10 | 0,15 |
| Odstotek zmanjšanjastopnjeRazmerje stopnje proti placebu(95 % IZ) | 34 %0,66(0,43; 1,01) | |
a Zmerna poslabšanja so definirana kot poslabšanje simptomov KOPB, ki zahtevajo zdravljenje s
peroralnimi/sistemskimi kortikosteroidi in/ali antibiotiki
b Huda poslabšanja so definirana kot potreba po hospitalizaciji ali ki se končajo s smrtjo
c Ocena po Kaplan Meier
d Komponenta primarnega cilja, analiza ni prilagojena za skupnost
Delovanje pljuč
Pri bolnikih, ki so prejemali mepolizumab 100 mg subkutano v 52. tednu niso opazili neposrednega učinka na delovanje pljuč (FEV1 pred uporabo bronhodiltatorja) v primerjavi s placebom, s srednjo spremembo od izhodišča 30,2 ml za mepolizumab in 35,6 ml za placebo (razlika -5,4 ml ; 95 % IZ : -56,2 ; 45,4).
Ocena z zdravjem povezane kakovosti življenja
Rezultati pri simptomih in kazalnikih z zdravjem povezane kakovosti življenja (CAT, SGRQ in E-RS: KOPB) niso bili statistično pomembni. Odstotek odziva SGRQ (definirano kot zmanjšanje rezultata za 4
točke ali več od izhodišča) v 52. tednu je bil 50 % za 100 mg mepolizumaba v primerjavi s 46 % za placebo (razmerje tveganja 1,17; 95 % IZ: 0,87; 1,57).
Eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (EGPA)
Študija MEA115921 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana, 52-tedenska študija, ki je ocenjevala 136 odraslih bolnikov z EGPA, ki so v preteklosti imeli ponavljajočo ali trdovratno bolezen in ki so bili na stabilnem peroralnem kortikosteroidnem zdravljenju (PKS; ≥ 7,5 do ≤ 50 mg/dan prednizolona
/prednizona), z ali brez stabilnega imunosupresivnega zdravljenja (z izjemo ciklofosfamidov). Drugo osnovno standardno zdravljenje ali nega sta bila med študijo dovoljena. Triinpetdeset odstotkov (n = 72) bolnikov je bilo tudi na sočasnem stabilnem imunosupresivnem zdravljenju. Bolniki z EGPA, ki ogroža organe, ali z življenjsko ogrožujočo EGPA so bili izključeni iz študije MEA115921.
Bolniki so prejeli ali 300 mg odmerek mepolizumaba ali placebo subkutano enkrat vsake 4 tedne poleg njihovega osnovnega prednizolona/prednizona z ali brez imunosupresivnega zdravljenja. Odmerek PKS je bil zmanjšan po presoji preiskovalca.
Remisija
Ko-primarni cilji so bili skupno nakopičeno trajanje remisije, definirano kot BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) = 0 plus odmerek prednizolona/prednizona ≤ 4 mg/dan, ter razmerje bolnikov v remisiji v
36. in 48. tednu zdravljenja. BVAS = 0 predstavlja brez aktivnega vaskulitisa.
V primerjavi s placebom so bolniki, ki so prejemali mepolizumab 300 mg, dosegli pomembno daljši nakopičen čas v remisiji. Poleg tega je, v primerjavi s placebom, pomembno večji delež bolnikov, ki so prejemali 300 mg mepolizumaba, doseglo remisijo tako v 36., kot tudi v 48. tednu (Preglednica 8).
Za oba ko-primarna cilja je bil, v primerjavi s placebom, koristen učinek opažen po prisotnosti zdravljenja s 300 mg mepolizumaba, ne glede na to, ali so bolniki prejemali imunosupresivno zdravljenje poleg osvnovnih kortikosteroidov.
Ob uporabi definicije za remisijo BVAS = 0 plus prednizolon/prednizon ≤ 7,5 mg/dan kot sekundarni cilj, so bolniki, ki so prejemali mepolizumab 300 mg, prav tako dosegli pomembno daljši nakopičeni čas v remisiji (p < 0,001) in večji delež bolnikov je bilo v remisiji v 36. in 48. tednu (p < 0,001) v primerjavi s placebom.
Preglednica 8: Analiza ko-primarnih ciljev
| Število (%) bolnikov | ||
| Placebo N = 68 | Mepolizumab 300 mgN = 68 | |
| Nakopičeno trajanje remisije v 52 tednih | ||
| 0 | 55 (81) | 32 (47) |
| > 0 do < 12 tednov | 8 (12) | 8 (12) |
| 12 do < 24 tednov | 3 (4) | 9 (13) |
| 24 do < 36 tednov | 0 | 10 (15) |
| ≥ 36 tednov | 2 (3) | 9 (13) |
| Razmerje verjetnosti (mepolizumab/placebo) | 5,91 | |
| 95 % IZ | --- | 2,68; 13,03 |
| p-vrednost | --- | < 0,001 |
| Bolniki v remisiji v 36. in 48. tednu | 2 (3) | 22 (32) |
| Razmerje verjetnosti (mepolizumab/placebo) | 16,74 | |
| 95 % IZ | --- | 3,61; 77,56 |
| p-vrednost | --- | < 0,001 |
Razmerje verjetnosti >1 pomeni prednost za mepolizumab. Remisija: BVAS = 0 in odmerek PKS ≤ 4 mg/dan.
Ponovitev
V primerjavi s placebom je bil čas do prve ponovitve pomembno daljši pri bolnikih, ki so prejemali mepolizumab 300 mg (p < 0,001). Poleg tega so imeli bolniki, ki so prejemali mepolizumab, 50 % zmanjšanje na leto preračunane stopnje ponovitev v primerjavi s placebom: 1,14 proti 2,27, v tem vrstnem redu.
Zmanjšanje odmerka peroralnih kortikosteroidov
Bolniki, zdravljeni z mepolizumabom, so imeli pomembno manjše povprečne dnevne odmerke PKS med 48. in 52. tednom v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. V 48. tednu je 59 % bolnikov, ki so se zdravili z mepolizumabom, doseglo povprečni dnevni odmerek PKS ≤ 7,5 mg, v primerjavi s 33 % bolnikov v skupini s placebom. V 52. tednu pa je 44 % bolnikov, ki so se zdravili z mepolizumabom, doseglo povprečni dnevni odmerek PKS ≤ 4 mg, v primerjavi s 7 % bolnikov v skupini s placebom. 18 % bolnikov v skupini z mepolizumabom je bilo zmožno popolnoma opustiti PKS, v primerjavi s 3 % v skupini s placebom.
Vprašalnik za nadzor astme – 6 (ACQ-6 - Asthma Control Questionnaire)
Bolniki, ki so se zdravili z mepolizumabom, so imeli pomembna izboljšanja povprečnega ACQ 6 rezultata
med 49. in 52. tednom v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo.
Hipereozinofilni sindrom (HES)
Študija 200622 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana, 32-tedenska študija, ki je ocenjevala 108 bolnikov, starih ≥ 12 let, s HES. Bolniki so prejemali 300 mg mepolizumaba ali placebo subkutano enkrat vsake 4 tedne, medtem ko so nadaljevali zdravljenje HES. V študiji 200622 je zdravljenje HES vključevalo, vendar ni bilo omejeno na: peroralne kortikosteroide, imunosupresive, citotoksično zdravljenje ali drugo simptomatsko zdravljenje, povezano s HES, kot je omeprazol.
Bolniki, ki so vstopili v študijo, so imeli prej vsaj dva izbruha HES v zadnjih 12 mesecih in število eozinofilcev v krvi ≥ 1000 celic/µl med presejanjem. Bolniki, ki so bili pozitivni na FIP1L1-PDGFRα kinazo, so bili izključeni iz študije.
Primarni cilj študije 200622 je bil odstotek bolnikov, ki so imeli izbruh HES med 32-tedenskim obdobjem zdravljenja. Izbruh HES je bil definiran kot poslabšanje klininčnih znakov in simptomov HES, zaradi česar je bilo potrebno povečati odmerek peroralnih kortikosteroidov ali povečati/dodati citotoksično ali imunosupresivno zdravljenje za HES ali prejemanje slepih aktivnih peroralnih kortikosteroidov zaradi povečanega števila eozinofilcev (v ≥ 2 primerih).
Primarna analiza je primerjala bolnike z izbruhom HES ali izstop iz študije v skupini, zdravljeni z mepolizumabom in v skupini, zdravljeni s placebom. V 32-tedenskem obdobju zdravljenja je 50 % manj bolnikov imelo izbruh HES ali so izstopili iz študije, če so bili zdravljeni s 300 mg mepolizumaba, v primerjavi s placebom; 28 % proti 56 %, v tem vrstnem redu (OR 0,28, 95 % IZ: 0,12; 0,64) (glejte Preglednico 9).
Sekundarni cilji so bili čas do prvega izbruha HES, odstotek bolnikov z izbruhom HES med 20. in 32. tednom, delež izbruhov HES in sprememba od izhodišča v stopnji utrujenosti. Vsi sekundarni cilji so bili statistično pomembni in so dali podporo za primarni cilj (glejte Sliko 2 in Preglednico 10).
Preglednica 9: Izidi primarnega cilja/analize v populaciji z namenom zdravljenja (Študija 200622)
| Mepolizumab 300 mgN= 54 | PlaceboN= 54 | |
| Odstotek bolnikov z izbruhom HES | ||
| Bolniki z ≥ 1 izbruhom HES ali so izstopili iz študije (%) | 15 (28) | 30 (56) |
| Bolniki z ≥1 izbruhom HES (%) | 14 (26) | 28 (52) |
| Bolniki brez izbruha HES, ki so izstopiliiz študije (%) | 1 (2) | 2 (4) |
| Razmerje tveganja (95 % IZ) | 0,28 (0,12; 0,64) | |
| Mepolizumab 300 mgN= 54 | PlaceboN= 54 | |
| CMH p-vrednost | 0,002 |
CMH =Cochran-Mantel-Haenszel
Čas do prvega izbruha
Bolniki, ki so prejemali 300 mg mepolizumaba, so imeli pomembno podaljšanje časa do prvega izbruha HES v primerjavi s placebom. Tveganje za prvi izbruh HES v obdobju zdravljenja je bilo za 66 % manjše pri bolnikih, zdravljenih z mepolizumabom, v primerjavi s placebom (razmerje tveganja: 0,34; 95 % IZ 0,18; 0,67; p = 0,002).
Slika 2: Krivulja po Kaplan Meier-jevi za čas do prvega izbruha HES
Placebo (N=54)
Mepolizumab 300 mg s.c. (N=54)
Število s tveganjem
Verjetnost za dogodek (%)
Placebo 300mg s.c.
Čas do dogodka (tedni)
Preglednica 10: Izidi ostalih sekundarnih ciljev v populaciji z namenom zdravljenja (Študija 200622)
| Mepolizumab 300 mgN= 54 | PlaceboN= 54 | |
| Izbruhi HES med 20. tednom in vključno z 32. tednom | ||
| Bolniki z ≥ 1 izbruhom HES ali ki so izstopili iz študije (%) | 9 (17) | 19 (35) |
| Razmerje tveganja (95 % IZ) | 0,33 (0,13; 0,85) | |
| CMH p-vrednost | 0,02 | |
| Delež izbruhov HES | ||
| Ocenjeni povprečni delež/leto | 0,50 | 1,46 |
| Razmerje deležev (95 % IZ)a | 0,34 (0,19; 0,63) | |
| p-vrednost Wilcoxon Rank Sum Testa | 0,002 | |
| Sprememba od izhodišča v stopnji utrujenosti na osnovi BFI (Brief Fatigue Inventory) točka 3 (najhujša stopnja utrujenosti v zadnjih 24 urah) v 32. tednub | ||
| Srednja sprememba v BFI točka 3 | -0,66 | 0,32 |
| Primerjava (mepolizumab proti placebu) p-vrednost Wilcoxon Rank Sum Testa | 0,036 | |
a razmerje deležev < 1 pomeni v korist mepolizumaba.
b bolniki z manjkajočimi podatki so bili vključeni z najslabšimi opaženimi vrednostmi. Lestvica za BFI
točka 3: 0 = ni utrujenosti do 10 = najslabše, kar si je mogoče predstavljati
CMH =Cochran-Mantel-Haenszel
Odprto podaljšanje
Študija 205203 je bilo 20. tedensko odprto podaljšanje študije 200622. Zdravljenje HES je bilo dovoljeno prilagoditi po lokalnih negovalnih standardih ob vzdrževanju zdravljenja s 300 mg mepolizumaba, z začetkom v 4. tednu. V tej študiji je bil učinek zdravljenja z mepolizumabom na zmanjšanje izbruhov HES, kot je bil poročan v študiji 200622, vzdrževan pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje z mepolizumabom v študiji 205203, med katerimi se pri 94 % (47/50) bolnikov ni pojavil izbruh.
Med 72 bolniki, ki so potrebovali peroralne kortikosteroide med 0. in 4. tednom odprtega podaljšanja, je
28 % bolnikov doseglo povprečno zmanjšanje dnevnega odmerka peroralnih kortikosteroidov med 16. in 20. tednom za ≥ 50 %.
Pediatrična populacija
Težka trdovratna eozinofilna astma
MEA115588 in dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija 200862 sta zajeli 34 mladostnikov (starih od 12 do 17 let). Od teh 34 preiskovancev jih je 12 dobivalo placebo, 9 jih je dobivalo 75 mg mepolizumaba intravensko in 13 preiskovancev 100 mg subkutano. V kombinirani analizi teh študij so pri mladostnikih po uporabi mepolizumaba opažali 40 % manj klinično pomembnih poslabšanj kot s placebom (razmerje deležev 0,60, 95 % IZ: 0,17, 2,10).
Eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (EGPA)
Pri otrocih in mladostnikih, starih 6 do 17 let, kliničnih podatkov ni na voljo.
HES
Štirje mladostniki (12 do 17 let) so bili vključeni v študijo 200622; en mladostnik je 32 tednov prejemal 300 mg mepolizumaba, 3 mladostniki pa so prejemali placebo. Mladostnik, zdravljen z mepolizumabom v 32-tedenski študiji 200622 ni imel izbruha HES. Vsi 4 mladostniki, ki so zaključili študijo 200622, so nadaljevali v 20-tedensko odprto podaljšano študijo 205203, v kateri je eden od 4 mladostnikov imel en izbruh HES.
Pri bolnikih z astmo in CRSwNP je imel subkutano uporabljeni mepolizumab v odmerkih od 12,5 mg do 250 mg približno odmerku sorazmerno farmakokinetiko. Po subkutanem dajanju 300 mg mepolizumaba je bila sistemska izpostavljenost približno trikrat večja kot pri 100 mg mepolizumaba. Farmakokinetika mepolizumaba je bila skladna pri bolnikih z astmo, CRSwNP, KOPB, EGPA ali HES. Po dajanju enkratnega 100 mg subkutanega odmerka pri zdravih osebah je bila sistemska izpostavljenost mepolizumabu primerljiva med farmacevtskimi oblikami.
Absorpcija
Po subkutani uporabi pri zdravih preiskovancih ali bolnikih z astmo se je mepolizumab absorbiral počasi; mediani čas do največje koncentracije v plazmi (tmax) je bil od 4 do 8 dni.
Pri zdravih preiskovancih je bila absolutna biološka uporabnost po enkratnem subkutanem injiciranju v trebuh 64 %, v stegno 71 % in v roko 75 %. Pri bolnikih z astmo je bila absolutna biološka uporabnost mepolizumaba, injiciranega subkutano v roko, od 74 do 80 %. Po ponavljajoči se subkutani uporabi na 4 tedne je kopičenje v stanju dinamičnega ravnovesja približno dvakratno.
Porazdelitev
Pri bolnikih z astmo se mepolizumab po enkratni intravenski uporabi porazdeli v povprečni volumen
porazdelitve od 55 do 85 ml/kg. Biotransformacija
Mepolizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, ki ga razgradijo proteolitični encimi, ki so v telesu široko porazdeljeni in niso omejeni na jetrno tkivo.
Izločanje
Po enkratni intravenski uporabi pri bolnikih z astmo je bil povprečni sistemski očistek od 1,9 do
3,3 ml/dan/kg, povprečni terminalni razpolovni čas pa približno 20 dni. Povprečni terminalni razpolovni čas (t1/2) je bil po subkutani uporabi mepolizumaba od 16 do 22 dni. Sistemski očistek mepolizumaba, ocenjen v populacijski farmakokinetični analizi, je bil 3,1 ml/dan/kg.
Posebne populacije
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Farmakokinetičnih podatkov za starejše bolnike (≥ 65 let), je v vseh kliničnih študijah skupaj malo (N = 90). Toda populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala, da bi starost vplivala na farmakokinetiko mepolizumaba v starostnem razponu od 12 do 82 let.
Okvara ledvic
Formalnih študij o vplivu okvare ledvic na farmakokinetiko mepolizumaba niso izvedli. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize bolnikom z očistkom kreatinina med 50 in 80 ml/min odmerka ni treba prilagoditi. Podatkov o bolnikih z očistkom kreatinina < 50 ml/min je malo.
Okvara jeter
Formalnih študij o vplivu okvare jeter na farmakokinetiko mepolizumaba niso izvedli. Mepolizumab se razgradi s široko porazdeljenimi proteolitičnimi encimi, ki niso omejeni na jetrno tkivo, zato ni verjetno, da bi spremembe delovanja jeter vplivale na odstranjevanje mepolizumaba.
Pediatrična populacija
Težka eozinofilna astma in HES
Farmakokinetičnih podatkov za pediatrično populacijo je malo (59 bolnikov z eozinofilnim ezofagitisom, 55 bolnikov s težko trdovratno eozinofilno astmo in 1 bolnik s HES). Farmakokinetiko intravensko uporabljenega mepolizumaba so ocenili s populacijsko farmakokinetično analizo v pediatrični študiji bolnikov z eozinofilnim ezofagitisom, starih od 2 do 17 let. Pediatrična farmakokinetika je bila v veliki meri predvidljiva na podlagi farmakokinetike pri odraslih, upoštevaje telesno maso. Farmakokinetika
mepolizumaba pri mladostnikih s težko trdovratno eozinofilno astmo ali HES, vključenih v študije 3. faze, se
je skladala s tisto pri odraslih (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko po subkutani uporabi pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 11 let, s težko trdovratno eozinofilno astmo so raziskali v odprti, nekontrolirani 12-tedenski študiji. Farmakokinetika pri pediatričnih bolnikih se je ob upoštevanju telesne mase in biološke uporabnosti na splošno skladala s farmakokinetiko, ugotovljeno pri odraslih in mladostnikih. Kaže, da je absolutna subkutana biološka uporabnost popolna v primerjavi s 76 % biološko uporabnostjo, ki so jo opazili pri odraslih in mladostnikih. Po subkutanem odmerku 40 mg (za telesno maso < 40 kg) ali 100 mg (za telesno maso ≥ 40 kg) je bila izpostavljenost 1,32-krat oz. 1,97-krat tolikšna kot s 100 mg pri odraslih.
Raziskava odmerne sheme 40 mg subkutano na 4 tedne pri otrocih, starih od 6 do 11 let in z razponom telesne mase od 15 do 70 kg, s farmakokinetičnim modeliranjem in simulacijo kaže, da bi bila izpostavljenost ob uporabi te odmerne sheme v povprečju 38 % tiste, ki je ugotovljena pri odraslih med uporabo 100 mg. Ta odmerna shema velja za sprejemljivo, saj ima mepolizumab širok terapevtski indeks.
EGPA
Farmakokinetika mepolizumaba pri otrocih (starih 6 do 17 let) z EGPA je bila napovedana z uporabo modeliranja in simulacije na osnovi farmakokinetike pri drugih eozinofilnih boleznih in se pričakuje, da je skladna s tisto, ki je bila opažena pri otrocih s težko eozinofilno astmo. Priporočeno odmerjanje pri otrocih, starih 6 do 11 let in s telesno maso v obsegu 15 – 70 kg, napoveduje, da bo izpostavljenost ostala v povprečju znotraj 26 % izpostavljenosti pri odraslih pri odmerku 300 mg.
Farmacevtski podatki - Nucala 100 mg
4 leta.
Po rekonstituciji
Kemična in fizikalna stabilnost rekonstituiranega zdravila sta dokazani za obdobje 8 ur, če je zdravilo
shranjeno pri temperaturi do 30 °C.
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če postopek rekonstitucije preprečuje tveganje za mikrobno kontaminacijo. Če zdravilo ni uporabljeno takoj, so časi shranjevanja in pogoji med uporabo odgovornost uporabnika.
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Ne zamrzujte.
Viale shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja zdravila po rekonstituciji glejte poglavje 6.3.
10-ml viala iz prozornega, brezbarvnega stekla tipa I z zamaškom iz brombutilne gume in s sivo aluminijevo prekrivno zaporo s plastično snemno zaporko; viala vsebuje 100 mg praška za raztopino za injiciranje.
Velikosti pakiranj:
1 viala
Skupno pakiranje s 3 vialami (3 pakiranja z 1 vialo) Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Rekonstitucija zdravila Nucala mora biti opravljena v aseptičnih pogojih. Navodila za rekonstitucijo vsake viale
-
Vsebino viale rekonstituirajte z 1,2 ml sterilne vode za injekcije; po možnosti uporabite 2- ali 3-ml brizgo in iglo dimenzije 21G (gauge). Tok sterilne vode usmerite navpično, na sredino liofiliziranega praška. Med rekonstitucijo vialo pustite na sobni temperaturi in jo po 10 sekund vrtite s krožnimi gibi s 15-sekundnimi presledki, dokler se prašek ne raztopi.
Opomba: Rekonstituirane raztopine med postopkom ne smete pretresati, ker to lahko povzroči penjenje ali precipitacijo zdravila. Rekonstitucija je praviloma dokončana v 5 minutah po dodatku sterilne vode, vendar pa lahko traja tudi dlje.
-
Če za rekonstitucijo zdravila Nucala uporabljate mehanično napravo, je rekonstitucijo mogoče opraviti z vrtenjem s 450 obrati na minuto, a ne več kot 10 minut. Druga možnost je vrtenje s 1000 obrati na minuto, a ne več kot 5 minut.
-
Po rekonstituciji je treba zdravilo Nucala pred pripravo pregledati, da ne vsebuje delcev in da je bistro. Raztopina mora biti bistra do opalescentna in brezbarvna do svetlo rumena ali svetlo rjava, brez vidnih delcev. Majhni zračni mehurčki pa so pričakovani in sprejemljivi. Če v raztopini ostanejo delci, ali če je raztopina motna ali mlečna, je ne smete uporabiti.
-
Če rekonstituirana raztopina ni uporabljena takoj, jo je treba:
-
zaščititi pred sončno svetlobo,
-
shranjevati pri temperaturi do 30 °C, nezamrznjeno,
-
zavreči, če ni uporabljena v 8 urah po rekonstituciji.
-
Navodila za dajanje 100 mg odmerka
-
Za subkutano injiciranje se priporoča uporaba 1-ml polipropilenske brizge z iglo za enkratno uporabo dimenzij 21G (gauge) do 27G (gauge) x 13 mm.
-
Tik pred uporabo izvlecite 1 ml rekonstituiranega zdravila Nucala. Rekonstituirane raztopine med
postopkom ne smete stresati, ker to lahko povzroči penjenje ali precipitacijo zdravila.
-
Injicirajte 1 ml raztopine (to ustreza 100 mg mepolizumaba) subkutano v nadlaket, stegno ali trebuh.
Če je za dajanje predpisanega odmerka potrebna več kot ena viala, ponovite korake 1 do 3. Priporočljivo je,
da so posamezna mesta injiciranja med seboj oddaljena vsaj 5 cm. Navodila za dajanje 40 mg odmerka
-
Za subkutano injiciranje se priporoča uporaba 1-ml polipropilenske brizge z iglo za enkratno uporabo dimenzij 21G (gauge) do 27G (gauge) x 13 mm.
-
Tik pred uporabo izvlecite 0,4 ml rekonstituiranega zdravila Nucala. Rekonstituirane raztopine med postopkom ne smete stresati, ker to lahko povzroči penjenje ali precipitacijo zdravila. Preostanek raztopine zavrzite.
-
Injicirajte 0,4 mL raztopine (to ustreza 40 mg mepolizumaba) subkutano v nadlaket, stegno ali trebuh.
Odlaganje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.