Combivir 150 mg/300 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
zidovudin 300 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Combivir 150 mg/300 mg
Zdravilo Combivir je indicirano za kombinirano protiretrovirusno zdravljenje okužb z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV) (glejte poglavje 4.2).
Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju okužb z virusom HIV. Bolnik lahko zdravilo Combivir jemlje skupaj s hrano ali brez nje.
Najbolje je, da bolnik tableto (tablete) pogoltne celo (cele) brez drobljenja, saj le v tem primeru povsem zanesljivo vzame celoten predpisani odmerek. Bolnik, ki tablet ne more pogoltniti, lahko tablete zdrobi in jih doda v manjšo količino redke hrane ali tekočine, ki jo mora nato v celoti takoj zaužiti (glejte poglavje 5.2).
Odrasli in mladostniki s telesno maso 30 kg ali več:
Priporočeni odmerek zdravila Combivir je ena tableta dvakrat na dan. Otroci s telesno maso od 21 kg do 30 kg:
Priporočeni peroralni odmerek zdravila Combivir je polovica tablete zjutraj in ena cela tableta zvečer. Otroci s telesno maso od 14 kg do 21 kg:
Priporočeni peroralni odmerek zdravila Combivir je polovica tablete dvakrat na dan.
Režim odmerjanja pri otrocih s telesno maso od 14 do 30 kg temelji predvsem na podatkih farmakokinetičnega modeliranja, na voljo pa so tudi podatki iz kliničnih študij s posamezno komponento zdravila, lamivudinom in zidovudinom. Zaradi možne prekomerne farmakokinetične
izpostavljenosti zidovudinu je treba te bolnike skrbno nadzirati. V primeru prebavnih težav bo pri bolnikih s telesno maso od 21 do 30 kg pri alternativnem režimu odmerjanja (to je polovica tablete trikrat na dan) prenašanje zdravila morda boljše.
Pri otrocih s telesno maso manjšo od 14 kg se Combivir tablet ne sme uporabljati, saj pri teh otrocih odmerka ni možno ustrezno prilagoditi otrokovi telesni masi. Tem bolnikom je treba predpisati uporabo lamivudina in zidovudina kot ločeni zdravilni učinkovini v skladu z navodili za odmerjanje teh zdravil. Za te bolnike in bolnike, ki ne morejo pogoltniti tablet, sta lamivudin in zidovudin na voljo tudi v obliki peroralne raztopine.
Za primere, ko je potrebno zdravljenje z eno od učinkovin zdravila Combivir prekiniti ali odmerek zmanjšati, sta lamivudin in zidovudin na voljo tudi kot samostojni zdravili, in sicer v obliki tablet/kapsul ter peroralne raztopine.
Oslabljeno delovanje ledvic
Zaradi manjšega očistka so koncentracije lamivudina in zidovudina pri bolnikih z oslabljenim delovanjem ledvic povečane (glejte poglavje 4.4). Ker bo tako verjetno potrebno odmerek posamezne učinkovine prilagoditi, je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek ≤ 30 ml/min) priporočljivo uporabljati lamivudin in zidovudin kot samostojni zdravili. Pri predpisovanju morajo zdravniki upoštevati podatke za vsako posamezno zdravilo.
Jetrna okvara
Skopi podatki pri bolnikih s cirozo kažejo, da lahko manjši obseg glukuronidacije pri bolnikih z jetrno okvaro privede do kopičenja zidovudina. Podatki pridobljeni pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro kažejo, da jetrna disfunkcija na farmakokinetične lastnosti lamivudina znatneje ne vpliva. Ker bo verjetno potrebno odmerek zidovudina prilagoditi, je pri bolnikih s hudo jetrno okvaro priporočljivo uporabljati lamivudin in zidovudin kot samostojni zdravili. Pri predpisovanju morajo zdravniki upoštevati podatke za vsako posamezno zdravilo.
Prilagajanje odmerka pri bolnikih z neželenimi hematološkimi reakcijami
Če se vrednost hemoglobina zmanjša pod 9 g/dl ali 5,59 mmol/l, ali se število nevtrofilcev zmanjša pod 1,0 x 109/l (glejte poglavji 4.3 in 4.4), bo verjetno potrebno odmerek zidovudina prilagoditi. Ker z zdravilom Combivir prilagajanje odmerka posamezne učinkovine ni možno, je potrebno uporabiti zidovudin in lamivudin kot samostojni zdravili. Pri predpisovanju morajo zdravniki upoštevati podatke za vsako posamezno zdravilo.
Odmerjanje pri starostnikih
Specifični podatki niso na voljo, vendar pa je pri tej starostni skupini, zaradi s starostjo povezanih sprememb, kot sta zmanjšano delovanje ledvic in spremembe v hematoloških parametrih, potrebna posebna previdnost pri odmerjanju.
Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zidovudin je kontraindiciran pri bolnikih z izredno nizkim številom nevtrofilcev (<0,75 x 109/l) ali izredno nizkimi vrednostmi hemoglobina (<7,5 g/dl ali 4,65 mmol/l). Zdravilo Combivir je torej pri teh bolnikih kontraindicirano (glejte poglavje 4.4).
V to poglavje so vključena posebna opozorila in previdnostni ukrepi, ki se nanašajo na lamivudin in zidovudin. Dodatnih previdnostnih ukrepov in opozoril, ki bi se nanašala na kombinirano zdravilo
Combivir, ni.
V primerih, ko je potrebno odmerek posamezne učinkovine prilagoditi, je priporočljivo uporabiti lamivudin in zidovudin kot samostojni zdravili (glejte poglavje 4.2). V takšnih primerih mora zdravnik pri predpisovanju upoštevati podatke za vsako posamezno zdravilo.
Sočasni uporabi stavudina in zidovudina se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5). Oportunistične okužbe
Ker se pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Combivir ali s katerim koli drugim protiretrovirusnim zdravljenjem, še vedno lahko pojavijo oportunistične okužbe in drugi zapleti vezani na okužbo z virusom HIV, morajo bolniki ostati pod skrbnim kliničnim nadzorom zdravnikov z izkušnjami pri zdravljenju okužbe z virusom HIV.
Neželene hematološke reakcije
Pri bolnikih, ki prejemajo zidovudin se lahko pričakuje pojav anemije, nevtropenije in levkopenije (navadno sekundarno po nevtropeniji). Te so se pogosteje pojavile pri višjih odmerkih zidovudina (1200 do 1500 mg/dan) in pri bolnikih, ki so že pred začetkom zdravljenja imeli zmanjšano zalogo kostnega mozga, še posebej pri tistih v napredovalem obdobju HIV bolezni. Hematološke parametre je torej potrebno pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Combivir, skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.3). Ti hematološki učinki se navadno ne pojavijo prej kot po štirih do šestih tednih zdravljenja. Pri bolnikih z napredovalo simptomatsko HIV boleznijo je priporočljivo, da se krvne preiskave v prvih treh mesecih zdravljenja opravljajo vsaj vsaka dva tedna, pozneje pa najmanj enkrat na mesec.
Pri bolnikih v zgodnjem obdobju HIV bolezni, so neželene hematološke reakcije redke. Odvisno od splošnega stanja bolnika se lahko krvne preiskave opravljajo tudi redkeje, na primer od enkrat mesečno do enkrat na tri mesece. Če se med zdravljenjem z zdravilom Combivir pojavi huda anemija ali supresija kostnega mozga, bo verjetno potrebno odmerek zidovudina dodatno prilagoditi. Enako velja za bolnike, ki imajo kostni mozeg prizadet že pred začetkom zdravljenja, npr. hemoglobin
< 9 g/dl (5,59 mmol/l) ali število nevtrofilcev < 1,0 x 109/l (glejte poglavje 4.2). Ker z zdravilom Combivir prilagajanje odmerka posamezne učinkovine ni možno, je potrebno uporabiti zidovudin in lamivudin kot samostojni zdravili. Pri predpisovanju morajo zdravniki upoštevati podatke za vsako posamezno zdravilo.
Pankreatitis
Laktacidoza
Pri uporabi zidovudina so poročali o laktacidozi, navadno v povezavi s hepatomegalijo in jetrno steatozo. Zgodnji simptomi (simptomatska hiperlaktatemija) vključujejo blažje prebavne simptome (navzeo, bruhanje in abdominalno bolečino), nespecifično splošno slabo počutje, izgubo apetita, hujšanje, respiratorne simptome (hitro in/ali globoko dihanje) ali nevrološke simptome (vključno z motorično oslabelostjo).
Umrljivost zaradi laktacidoze je visoka, lahko je povezana s pankreatitisom, z odpovedjo jeter ali z odpovedjo ledvic.
Na splošno se je laktacidoza pojavila že po nekaj ali pa šele po večih mesecih zdravljenja. V primeru simptomatske hiperlaktatemije in metabolične acidoze/laktacidoze, progresivne
Pri bolnikih, ki so se zdravili z lamivudinom in zidovudinom so bili primeri pankreatitisa redki. Vendar ni pojasnjeno, če so bili ti primeri posledica protiretrovirusnega zdravljenja ali posledica osnovne HIV bolezni. Če klinični znaki, simptomi ali laboratorijska odstopanja kažejo na možnost pankreatitisa, je potrebno zdravljenje z zdravilom Combivir nemudoma prekiniti.
hepatomegalije ali hitrega zviševanja ravni aminotransferaz je treba zdravljenje z zidovudinom prekiniti.
Pri dajanju zidovudina kateremu koli bolniku (še zlasti debelim bolnicam) s hepatomegalijo, hepatitisom ali z drugimi znanimi dejavniki tveganja za jetrno bolezen in jetrno steatozo (vključno z določenimi zdravili in alkoholom) je potrebna previdnost. Še posebej ogroženi so lahko bolniki, ki so sočasno okuženi z virusom hepatitisa C in se zdravijo z alfa interferonom ter ribavirinom.
Bolnike s povečanim tveganjem je treba pozorno spremljati.
Mitohondrijska disfunkcija po izpostavljenosti in utero
Nukleozidni in nukleotidni analogi lahko v različnih stopnjah vplivajo na mitohondrijsko funkcijo, kar je najbolj izrazito pri stavudinu, didanozinu in zidovudinu. Obstajajo poročila o mitohondrijski disfunkciji pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom; ta so pretežno zadevala zdravljenje z režimi, ki vsebujejo zidovudin. Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti učinki so bili pogosto prehodni. Redko so poročali o nekaterih primerih nevroloških motenj, ki nastopijo kasneje (hipertonija, konvulzije, nenormalno obnašanje).
Trenutno ni znano, ali so takšne nevrološke motnje prehodne ali trajne. Te ugotovitve je treba upoštevati pri vseh otrokih, ki so bili in utero izpostavljeni nukleozidnim in nukleotidnim analogom, pri katerih se pojavijo resne klinične ugotovitve neznanega vzroka, še zlasti nevrološke. Te ugotovitve ne vplivajo na trenutna nacionalna priporočila o uporabi protiretrovirusnega zdravljenja pri nosečnicah za preprečitev vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV.
Lipoatrofija
Zdravljenje z zidovudinom je povezano z izgubo podkožnega maščevja, ki ga povezujejo s toksičnostjo za mitohondrije. Pojavnost in izrazitost lipoatrofije sta odvisni od kumulativne izpostavljenosti. Ta izguba maščobnega tkiva, ki je najbolj opazna na obrazu, udih in zadnjici, je lahko ob prehodu na shemo zdravljenja brez zidovudina ireverzibilna. Bolnike je treba med zdravljenjem z zidovudinom in zdravili, ki vsebujejo zidovudin (Combivir in Trizivir) redno ocenjevati glede znakov lipoatrofije. Če obstaja sum, da se razvija lipoatrofija, je treba preiti na drugačno shemo zdravljenja.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis jiroveci povzročena pljučnica (pogosto omenjena kot PCP).
Kakršnekoli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. V okviru imunske reaktivacije je bil opisan tudi pojav avtoimunskih bolezni (npr. pojav Gravesove bolezni in avtoimunskega hepatitisa), toda opisani čas do začetka je bolj spremenljiv in ti dogodki se lahko pojavijo veliko mesecev po uvedbi zdravljenja.
Bolezni jeter
V primeru sočasnega zdravljenja bolezni HIV in okužbe z virusom hepatitisa B (HBV) z lamivudinom, so dodatne informacije, ki se nanašajo na uporabo lamivudina pri zdravljenju okužbe z virusom hepatitisa B, na voljo v Povzetku glavnih značilnosti zdravila Zeffix.
Varnosti in učinkovitosti uporabe zidovudina pri bolnikih z znatnimi motnjami v delovanju jeter niso dokazali.
Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem, obstaja večje tveganje za resne in potencialno smrtne neželene učinke povezane z jetri. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B ali C upoštevajte tudi relevantne podatke o teh zdravilih.
Če pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HBV, zdravilo Combivir ukinemo, je potrebno 4 mesece periodično spremljati tako teste jetrne funkcije kot označevalce replikacije virusa HBV, saj lahko ukinitev lamivudina vodi v akutno poslabšanje hepatitisa.
Pri bolnikih z obstoječimi motnjami v delovanju jeter, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, se med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem pogosteje pojavljajo nepravilnosti v delovanju jeter, zato je potrebno take bolnike nadzorovati v skladu s standardno prakso. Če se pri teh bolnikih opazi poslabšanje jetrne bolezni, je potrebno razmisliti o začasni prekinitvi ali trajni ukinitvi zdravljenja.
Bolniki, sočasno okuženi z virusom hepatitisa C
Zaradi večjega tveganja za pojav anemije sočasne uporabe ribavirina in zidovudina ne priporočamo (glejte poglavje 4.5).
Osteonekroza
Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART – combination antiretroviral therapy) ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Zdravila Combivir se ne sme jemati skupaj s katerimkoli zdravilom, ki vsebuje lamivudin ali z zdravilom, ki vsebuje emtricitabin.
Kombinacija lamivudina in kladribina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5). Uporaba pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic
Pri bolnikih z očistkom kreatinina med 30 in 49 ml/min, ki prejemajo zdravilo Combivir, se lahko pojavi 1,6- do 3,3-krat večja izpostavljenost (AUC) lamivudinu kot pri bolnikih z očistkom kreatinina
≥ 50 ml/min. Ni podatkov o varnosti iz randomiziranih, kontroliranih kliničnih preskušanj, ki bi primerjala zdravilo Combivir s posameznimi komponentami pri bolnikih z očistkom kreatinina med 30 in 49 ml/min, ki so prejemali lamivudin v prilagojenem odmerku. V originalnih preskušanjih za pridobitev dovoljenja za promet za lamivudin v kombinaciji z zidovudinom so bile večje izpostavljenosti lamivudinu povezane z večjimi stopnjami hematoloških toksičnosti (nevtropenija in anemija), čeprav je do prekinitev zaradi nevtropenije ali anemije prišlo pri < 1 % bolnikov. Lahko se pojavijo drugi z lamivudinom povezani neželeni učinki (kot so gastrointestinalne bolezni ali bolezni jeter).
Bolnike s stalnim očistkom kreatinina med 30 in 49 ml/min, ki prejemajo zdravilo Combivir, je treba spremljati glede neželenih učinkov, povezanih z lamivudinom, predvsem glede hematoloških toksičnosti. Če se pojavi nova ali poslabša obstoječa nevtropenija ali anemija, je indicirana prilagoditev odmerka lamivudina, skladno z informacijami za predpisovanje lamivudina, kar ni mogoče doseči z zdravilom Combivir. Zdravilo Combivir je treba ukiniti in uporabiti posamezne komponente, da se sestavi režim zdravljenja.
Pomožne snovi
Natrij:
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.
Zdravilo Combivir vsebuje lamivudin in zidovudin, zato je katerakoli interakcija, povezana s posamezno zdravilno učinkovino, pomembna tudi za zdravilo Combivir. S kliničnimi študijami je bilo dokazano, da med lamivudinom in zidovudinom ni klinično pomembnih interakcij.
Zidovudin se presnovi predvsem z encimi UGT; sočasna uporaba induktorjev ali zaviralcev encimov UGT lahko spremeni izpostavljenost zidovudinu. Lamivudin se odstrani skozi ledvice. Aktivno ledvično izločanje lamivudina v urinu posredujejo organski kationski transporterji; sočasna uporaba lamivudina z zaviralci teh transporterjev ali z nefrotoksičnimi zdravili lahko poveča izpostavljenost lamivudinu.
Lamivudin in zidovudin se znatneje ne presnavljata s pomočjo encimov iz skupine citokrom P450 (kot so CYP 3A4, CYP 2C9 ali CYP 2D6) omenjenega encimskega sistema tudi ne zavirata ali inducirata. Torej obstaja le majhna možnost za interakcije s protiretrovirusnimi zaviralci proteaz, z nenukleozidi in drugimi zdravili, ki se presnavljajo z glavnimi encimi iz skupine P450.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Spodnji seznam ni izčrpen, temveč reprezentativen za raziskovane skupine.
| Zdravila po terapevtskem področju | Medsebojno delovanje Geometrijska sredina spremembe (%)(možni mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe |
| ANTIRETROVIRUSNA ZDRAVILA | ||
| didanozin/lamivudin | Študij medsebojnega delovanja zdravil ni. | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| didanozin/zidovudin | Študij medsebojnega delovanjazdravil ni. | |
| stavudin/lamivudin | Študij medsebojnega delovanja zdravil ni. | Kombinacija ni priporočljiva. |
| stavudin/zidovudin | In vitro antagonizem anti-HIV aktivnosti med stavudinom in zidovudinom bi lahko povzročil zmanjšano učinkovitost obehzdravil. | |
| ANTIINFEKTIVNA ZDRAVILA | ||
| atovakon/lamivudin | Študij medsebojnega delovanja zdravil ni. | Zaradi maloštevilnih podatkov klinična pomembnost ni znana. |
| atovakon/zidovudin(750 mg dvakrat na dan s hrano/200 mg trikrat na dan) | AUC zidovudina ↑33% AUC atovakona ↔ | |
| klaritromicin/lamivudin | Študij medsebojnega delovanjazdravil ni. | Med uporabo zdravila Combivir in uporabo klaritromicina morata miniti vsaj 2 uri. |
| klaritromicin /zidovudin(500 mg dvakrat na dan/100 mg na 4 ure ) | AUC zidovudina ↓12% | |
| trimetoprim/sulfametoksazol (kotrimoksazol)/lamivudin(160 mg/800 mg enkrat na dan 5 dni/enkraten odmerek 300 mg) | lamivudin: AUC ↑40%trimetoprim: AUC ↔sulfametoksazol: AUC ↔(zavrtje organskega kationskega transporterja) | Prilagoditev odmerjanja zdravila Combivir ni potrebna, razen če ima bolnik okvaro ledvic (glejte poglavje 4.2).Če je potrebna sočasna uporaba kotrimoksazola, je treba bolnike klinično kontrolirati.Veliki odmerki trimetoprima/ sulfametoksazola za zdravljenje pljučnice zaradi Pneumocystis jirovecii (PCP) intoksoplazmoze niso raziskani in se jim je treba izogibati. |
| trimetoprim/sulfametoksazol (kotrimoksazol)/zidovudin | Študij medsebojnega delovanja zdravil ni. | |
| ANTIMIKOTIKI | ||
| flukonazol/lamivudin | Študij medsebojnega delovanjazdravil ni. | Zaradi maloštevilnih podatkov klinična pomembnost ni znana. Kontrolirajte glede znakov toksičnosti zidovudina (glejte poglavje 4.8). |
| flukonazol/zidovudin(400 mg enkrat na dan/200 mg trikrat na dan) | AUC zidovudina ↑74%(zavrtje UGT) | |
| UČINKOVINE ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ Z MIKOBAKTERIJAMI | ||
| rifampicin/lamivudin | Študij medsebojnega delovanjazdravil ni. | Za priporočilo o prilagoditvi odmerjanja ni dovolj podatkov. |
| rifampicin/zidovudin (600mg enkrat na dan/200 mg trikrat na dan) | AUC zidovudina ↓48%(indukcija UGT) | |
| ANTIEPILEPTIKI | ||
| fenobarbital/lamivudin | Študij medsebojnega delovanjazdravil ni. | Za priporočilo o prilagoditvi odmerjanja ni dovolj podatkov. |
| fenobarbital/zidovudin | Študij medsebojnega delovanja zdravil ni.Obstaja možnost za rahlo znižanje plazemske koncetracije zidovudina preko indukcijeUGT. | |
| fenitoin/lamivudin | Študij medsebojnega delovanjazdravil ni. | Kontrolirajte koncentracijo fenitoina. |
| fenitoin/zidovudin | AUC fenitoina ↑↓ | |
| valprojska kislina/lamivudin | Študij medsebojnega delovanjazdravil ni. | Zaradi maloštevilnih podatkov klinična pomembnost ni znana. Kontrolirajte glede znakov toksičnosti zidovudina (glejte poglavje 4.8). |
| valprojska kislina/zidovudin (250 mg ali 500 mg trikrat na dan/100 mg trikrat na dan) | AUC zidovudina ↑80%( zavrtje UGT ) | |
| ANTIHISTAMINIKI (ANTAGONISTI HISTAMINSKIH RECEPTORJEV H1) | ||
| ranitidin/lamivudin | Študij medsebojnega delovanja zdravil ni.Klinično pomembno medsebojno delovanje ni verjetno. Ranitidin se le delno odstrani z ledvičnim organskim kationskim transportnimsistemom. | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| ranitidin/zidovudin | Študij medsebojnega delovanjazdravil ni. | |
| cimetidin/lamivudin | Študij medsebojnega delovanja zdravil ni.Klinično pomembno medsebojno delovanje ni verjetno. Cimetidin se le delno odstrani z ledvičnim organskim kationskim transportnimsistemom. | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| cimetidin/zidovudin | Študij medsebojnega delovanjazdravil ni. | |
| CITOTOKSIČNA ZDRAVILA | ||
| kladribin/lamivudin | Medsebojno delovanje ni raziskano.In vitro lamivudin zavira znotrajcelično fosforilacijo kladribina in tako ustvarja možno tveganje za izgubo učinkovitosti kladribina v primeru kombinirane klinične uporabe. Tudi nekatere klinične ugotovitve potrjujejo možno medsebojno delovanje medlamivudinom in kladribinom. | Zato sočasna uporaba lamivudina in kladribina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). |
| OPIOIDI | ||
| metadon/lamivudin | Študij medsebojnega delovanjazdravil ni. | Zaradi maloštevilnih podatkov klinična pomembnost ni znana. Kontrolirajte glede znakov toksičnosti zidovudina (glejte poglavje 4.8).Pri večini bolnikov prilagoditev odmerka metadona ni verjetna; občasno se lahko zahtevaretitracija metadona. |
| metadon/zidovudin (30 do 90 mg enkrat na dan/200 mg na 4 ure) | AUC zidovudina ↑43% AUC metadona ↔ | |
| URIKOZURIKI | ||
| probenecid/lamivudin | Študij medsebojnega delovanjazdravil ni. | Zaradi maloštevilnih podatkov klinična pomembnost ni znana. Kontrolirajte glede znakov toksičnosti zidovudina (glejte poglavje 4.8). |
| probenecid/zidovudin(500 mg štirikrat na dan/2 mg/kg trikrat na dan) | AUC zidovudina ↑106%(zavrtje UGT) | |
| RAZNO | ||
| Raztopina sorbitola (3,2g ,10,2 g, 13,4 g)/lamivudin | Enkraten odmerek lamivudina300 mg peroralne raztopine | Če je mogoče, se izognitekronični sočasni uporabi |
| lamivudin:AUC ↓ 14%; 32%; 36%Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. | zdravila Combivir z zdravili, ki vsebujejo sorbitol ali druge osmotsko delujoče polialkohole oziroma monosahardine alkohole (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol) skupaj z lamivudinom. Če pa se kronični sočasni uporabi ni mogoče izogniti, pogosteje kontrolirajte virusno breme HIV-1. |
Okrajšave: ↑ = povečanje, ↓= zmanjšanje, ↔= ni pomembne spremembe, AUC = površina pod krivuljo koncentracije po času, Cmax = največja opažena koncentracija, CL/F = navidezni peroralni očistek
Opisano je bilo poslabšanje anemije zaradi ribavirina, če je bil zidovudin del sheme za zdravljenje HIV, čeprav natančni mehanizem tega ni razjasnjen. Sočasna uporaba ribavirina in zidovudina ni priporočljiva, ker obstaja večje tveganje anemije (glejte poglavje 4.4).
Razmisliti je treba o zamenjavi zidovudina v shemi ART, če je ta že vpeljana. To je še posebej pomembno pri bolnikih, ki imajo anamnezo anemije, izzvane z zidovudinom.
Tveganje neželenih učinkov na zidovudin lahko poveča tudi sočasno zdravljenje, zlasti akutno zdravljenje, s potencialno mielosupresivnimi zdravili (npr. sistemskim pentamidinom, dapsonom, pirimetaminom, kotrimoksazolom, amfotericinom, flucitozinom, ganciklovirjem, interferonom, vinkristinom, vinblastinom ali doksorubicinom). Če je sočasno zdravljenje z zdravilom Combivir in katerim od teh zdravil potrebno, je treba posebej paziti na spremljanje delovanja ledvic in hematoloških parametrov ter v kolikor je potrebno, je treba odmerke enega ali več zdravil zmanjšati. Maloštevilni podatki kliničnih preskušanj ne kažejo bistveno večjega tveganja neželenih učinkov zidovudina s kotrimoksazolom (glejte informacije o medsebojnem delovanju zgoraj glede lamivudina in kotrimoksazola), aerosoliziranim pentamidinom, pirimetaminom in aciklovirjem pri odmerkih, ki se uporabljajo za profilakso.
Nosečnost
Kot splošno navodilo velja, da je treba upoštevati podatke na živalih, kot tudi izkušnje pri nosečnicah, kadar se odločamo o uporabi antiretrovirusnih učinkovin za zdravljenje okužbe z virusom HIV pri nosečnicah in posledično za zmanjšanje tveganja vertikalnega prenosa na novorojenčka. Dokazano je bilo, da uporaba zidovudina pri nosečnicah in nadaljnje zdravljenje novorojenčkov zmanjša odstotek prenosa okužbe z virusom HIV z matere na otroka. Obsežni podatki o nosečnicah, ki so jemale lamivudin ali zidovudin, niso pokazali malformacijske toksičnosti (za vsakega več kot 3000 izidov po izpostavljenosti v prvem trimesečju, od tega več kot 2000 izidov po izpostavljenosti obema, lamivudinu in zidovudinu). Glede na omenjeno obsežno količino podatkov, maloformacijsko tveganje pri ljudeh ni verjetno.
Učinkovini zdravila Combivir lahko inhibirata replikacijo celične DNK in zidovudin se je izkazal za transplacentalno karcinogenega v eni študiji na živalih (glejte poglavje 5.3). Klinična pomembnost teh ugotovitev ni znana.
Pri bolnicah, ki so hkrati okužene s hepatitisom, in prejemajo zdravilo, ki vsebuje lamivudin, npr. zdravilo Combivir, ter zanosijo, je treba upoštevati možnost ponovitve hepatitisa po prenehanju uporabe lamivudina.
Moteno delovanje mitohondrijev: dokazano je, da nukleozidni in nukleotidni analogi in vitro in in vivo v različni meri okvarijo mitohondrije. Opisani so primeri motenega delovanja mitohondrijev pri HIV- negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali po rojstvu izpostavljeni nukleozidnim analogom (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Tako lamivudin kot zidovudin se izločata v materino mleko v koncentracijah, ki so podobne tistim ugotovljenim v serumu.
Glede na podatke pri več kot 200 parih mater in otrok, zdravljenih zaradi okužbe HIV, je koncentracija lamivudina v serumu dojenčkov mater, zdravljenih zaradi okužbe s HIV, zelo majhna (manj kot 4 % koncentracije v materinem serumu) in se progresivno zmanjša do nezaznavne ravni, ko dojenček doseže 24 tednov starosti. O varnosti lamivudina, uporabljenih pri dojenčkih, mlajših od treh mesecev, ni podatkov.
Po uporabi enkratnega odmerka 200 mg zidovudina pri ženskah, okuženih s HIV, je bila povprečna koncentracija zidovudina v materinem mleku in serumu podobna.
Priporočljivo je, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka.
Plodnost
V študijah na podganjih samcih in samicah niso ne za zidovudin in ne za lamivudin ugotovili, da bi škodljivo vplivala na plodnost. Podatkov o njunem vplivu na plodnost žensk ni.
Pri moških ni bilo ugotovljeno, da bi zidovudin vplival na število, morfologijo ali gibljivost semenčic.
O neželenih učinkih so poročali tako med zdravljenjem bolezni HIV z lamivudinom in zidovudinom posamezno kot tudi med zdravljenjem s kombinacijo obeh. Za mnoge od teh učinkov ni povsem jasno, ali so povezani z lamivudinom ali zidovudinom, s katerim izmed številnih zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje okužbe z virusom HIV ali pa so posledica samega osnovnega bolezenskega procesa.
Ker zdravilo Combivir vsebuje lamivudin in zidovudin, lahko pričakujemo vrsto in resnost neželenih učinkov, ki so značilni za zdravljenje s posameznim zdravilom lamivudina ali zidovudina. O povečanju toksičnosti zaradi sočasne uporabe obeh učinkovin ni podatkov.
Pri uporabi zidovudina so poročali o primerih laktacidoze, včasih s smrtnim izidom, navadno v povezavi s hudo hepatomegalijo in steatozo jeter (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje z zidovudinom je povezano z izgubo podkožnega maščevja, ki je najbolj opazno na obrazu, udih in zadnjici. Bolnike, ki prejemajo zdravilo Combivir, je treba pogosto pregledovati in vprašati po znakih lipoatrofije. V primeru razvoja lipoatrofije se ne sme nadaljevati zdravljenja z zdravilom Combivir (glejte poglavje 4.4).
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Opisan je bil tudi pojav avtoimunskih bolezni (npr. pojav Gravesove bolezni in avtoimunskega hepatitisa), toda opisani čas do začetka je bolj spremenljiv in ti dogodki se lahko pojavijo veliko mesecev po uvedbi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).
Lamivudin
V nadaljevanju navajamo neželene učinke, za katere obstaja vsaj najmanjša možnost, da so povezani z zdravljenjem s to učinkovino; razvrščeni so po telesnih sistemih, organih in po absolutni pogostnosti. Pogostnost je definirana z izrazi zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do
<1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000) in zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Občasni: nevtropenija in anemija (obe občasno v hudi obliki), trombocitopenija
Zelo redki: čista aplazija rdečih krvnih celic Presnovne in prehranske motnje
Zelo redki: laktacidoza Bolezni živčevja
Pogosti: glavobol, nespečnost.
Zelo redki: periferna nevropatija (ali parestezija) Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Pogosti: kašelj, nosni simptomi Bolezni prebavil
Pogosti: navzea, bruhanje, bolečine ali krči v trebuhu, diareja
Redki: pankreatitis, povišana raven serumske amilaze Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Občasni: prehodno zvišane ravni jetrnih encimov (AST, ALT)
Redki: hepatitis
Bolezni kože in podkožja
Pogosti: kožni izpuščaj, alopecija Redki: angioedem
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Pogosti: artralgija, mišične okvare
Redki: rabdomioliza
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Pogosti: utrujenost, splošno slabo počutje, vročica
Zidovudin
Profil neželenih učinkov je bil podoben pri odraslih in mladostnikih. Najresnejši neželeni učinki vključujejo anemijo (ki utegne zahtevati transfuzije), nevtropenijo in levkopenijo. Pogosteje so se pojavile pri dajanju višjih odmerkov (1200 – 1500 mg/dan) in pri bolnikih v napredovalem obdobju bolezni (zlasti če so imeli že pred začetkom zdravljenja zmanjšano zalogo kostnega mozga), še posebej pa pri bolnikih, pri katerih je bilo število celic CD4 manjše od 100/mm3 (glejte poglavje 4.4).
Incidenca nevtropenije je bila večja tudi pri bolnikih, pri katerih je bilo število nevtrofilcev ali koncentracija hemoglobina in vitamina B12 v serumu nizka že pred začetkom zdravljenja z zidovudinom.
V nadaljevanju navajamo neželene učinke, za katere obstaja vsaj najmanjša možnost, da so povezani z zdravljenjem s to učinkovino; razvrščeni so po telesnih sistemih, vrsti organa in po absolutni pogostnosti. Pogostnost je definirana z izrazi zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/1.0000 do <1/1.000) in zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Pogosti: anemija, nevtropenija in levkopenija
Občasni: trombocitopenija in pancitopenija (s hipoplazijo kostnega mozga)
Redki: čista aplazija rdečih krvnih celic
Zelo redki: aplastična anemija Presnovne in prehranske motnje
Redki: laktacidoza v odsotnosti hipoksemije, anoreksija Psihiatrične motnje
Redki: anksioznost in depresija Bolezni živčevja
Zelo pogosti: glavobol
Pogosti: omotičnost
Redki: nespečnost, parestezija, dremavost, zmanjšana sposobnost koncentracije, krči Srčne bolezni
Redko: kardiomiopatija
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Občasni: dispneja
Redki: kašelj Bolezni prebavil
Zelo pogosti: navzea
Pogosti: bruhanje, bolečine v trebuhu in diareja
Občasni: napenjanje
Redki: pigmentacija ustne sluznice, motnje v okušanju in dispepsija. Pankreatitis Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Pogosti: zvišane ravni jetrnih encimov in bilirubina v krvi
Redki: obolenja jeter, kot npr. huda hepatomegalija s steatozo Bolezni kože in podkožja
Občasni: kožni izpuščaj in pruritus
Pogosti: pigmentacija nohtov in kože, urtikarija in znojenje Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Pogosto: mialgija
Občasni: miopatija Bolezni sečil
Redki: pogosto uriniranje Motnje reprodukcije in dojk
Redki: ginekomastija
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Pogosti: splošno slabo počutje
Občasni: vročica, splošne bolečine in astenija
Redki: mrzlica, bolečine v prsih in sindrom, podoben influenci
Podatki, zbrani tako v s placebom nadzorovanih raziskavah, kot v odprtih raziskavah, kažejo, da se pogostnost navzeje in drugih pogosteje omenjenih kliničnih neželenih učinkov s časom vztrajno zmanjšuje v prvih tednih zdravljenja z zidovudinom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušnje s prevelikim odmerjanjem zdravila Combivir so omejene. Po akutnem zaužitju prevelikega odmerka zidovudina ali lamivudina niso poročali o specifičnih simptomih ali znakih, razen tistih, ki so navedeni kot neželeni učinki.
V primeru zaužitja prevelikega odmerka je potrebno pri bolniku redno preverjati znake toksičnosti (glejte poglavje 4.8), ter po potrebi pričeti s standardnim podpornim zdravljenjem. Ker se lamivudin dializira, bi se za odpravljanje posledic zaužitja prevelikega odmerka lahko poslužili kontinuirane hemodialize, čeprav tega niso preučevali. Kot kaže, imata hemodializa in peritonealna dializa omejen učinek na izločanje zidovudina, vendar pospešujeta izločanje glukuronidnega presnovka. Podrobnejši podatki so v posameznih navodilih za predpisovanje lamivudina in zidovudina.
Farmakološke lastnosti - Combivir 150 mg/300 mg
Farmakoterapevtska skupina
Antivirusna zdravila za zdravljenje HIV, kombinacije; Oznaka ATC: J05AR01
Lamivudin in zidovudin sta nukleozidna analoga, ki učinkujeta proti virusu humane imunske pomanjkljivosti (HIV). Poleg tega lamivudin učinkuje tudi proti virusu hepatitisa B (HBV). Obe zdravili se znotrajcelično presnavljata v svoji aktivni obliki, lamivudin 5'-trifosfat (TP) oziroma zidovudin 5'-TP. Njun glavni način učinkovanja je prekinitev verige pri virusni reverzni transkripciji. Lamivudin-TP in zidovudin-TP delujeta kot selektivna zaviralca in vitro replikacije virusov HIV-1 in HIV-2; lamivudin učinkuje tudi na klinične izolate virusa HIV, ki so odporni na zidovudin.
Antagonističnih učinkov z lamivudinom in drugimi protiretrovirusnimi učinkovinami (preskušane učinkovine: abakavir, didanozin in nevirapin) niso zaznali in vitro. Antagonističnih učinkov z zidovudinom in drugimi protiretrovirusnimi učinkovinami (preskušane učinkovine: abakavir, didanozin in interferon-α) niso zaznali in vitro.
Odpornost virusa HIV-1 na lamivudin je povezana s pojavom spremembe aminokisline M184V blizu aktivnega mesta virusne reverzne transkriptaze (RT). Ta različica se pojavi tako in vitro kot pri bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, ki jih zdravimo s protiretrovirusnimi zdravili, ki vključujejo lamivudin. Mutanti M184V kažejo močno zmanjšano občutljivost na lamivudin in tudi zmanjšano zmožnost virusne replikacije in vitro. In vitro raziskave kažejo, da lahko virusni izolati, neobčutljivi na zidovudin, razvijejo občutljivost na zidovudin, če istočasno razvijejo neobčutljivost na lamivudin.
Vendar pa klinična relevantnost teh odkritij za zdaj še ni dodobra raziskana.
In vitro pridobljeni podatki nakazujejo, da se pri nadaljevanju uporabe lamivudina v protiretrovirusnem režimu zdravljenja kljub razvoju M184V lahko ohrani rezidualno protiretrovirusno delovanje (verjetno zaradi okvare virusa). Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Razpoložljivi klinični podatki so zelo omejeni in ne omogočajo zanesljivih zaključkov na tem področju. V vsakem primeru ima uvedba zdravljenja z nukleozidnimi analogi zaviralcev reverzne-transkriptaze (NRTI), proti katerim virus ni odporen, prednost pred nadaljnjo uporabo lamivudina. Nadaljevanje zdravljenja z lamivudinom kljub mutaciji M184V pride v poštev samo v primerih, ko drugih učinkovitih NRTI ni na voljo.
Navzkrižna odpornost, ki jo prenaša M184V RT, je omejena na skupino protiretrovirusnih učinkovin, imenovanih nukleozidni zaviralci. Zidovudin in stavudin ohranita protiretrovirusno aktivnost na virus HIV-1, ki je odporen na lamivudin. Abakavir ohranja protiretrovirusno delovanje proti virusu HIV-1, ki je odporen na lamivudin in ima le mutacijo M184V. Mutant M184V RT kaže < 4-kratno zmanjšanje občutljivosti za didanozin; klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Testiranje občutljivosti in vitro ni standardizirano in rezultati se glede na metodološke dejavnike lahko spreminjajo.
Lamivudin izkazuje in vitro nizko citotoksičnost do limfocitov v perifernem krvnem obtoku, do dozorelih limfocitov, do celičnih linij monocitov-makrofagov ter do vrste progenitorskih celic kostnega mozga. Odpornost na analoge timidina (med katere sodi tudi zidovudin) je nadrobno opisana in se kaže kot postopna akumulacija do šestih specifičnih mutacij reverzne transkriptaze virusa HIV, in sicer na kodonih 41, 67, 70, 210, 215 in 219. Virusi s pomočjo kombinacije mutacij na kodonih 41 in 215 ali z akumulacijo najmanj štirih od šestih mutacij pridobijo fenotipsko odpornost na analoge timidina. Te mutacije timidinovih analogov same po sebi ne povzročajo visoke stopnje navzkrižne odpornosti na kateri koli drugi nukleozid, kar dovoljuje naknadno uporabo katerega koli drugega zaviralca reverzne transkriptaze.
Pri navzkrižni rezistenci na več zdravil opažamo dva vzorca mutacij, ki imata za posledico fenotipsko odpornost na AZT (zidovudin), pa tudi na druge NRTI: za prvega so značilne mutacije reverzne transkriptaze virusa HIV na kodonih 62, 75, 77, 116 in 151, drugi pa je povezan z mutacijo T69S in
vrivanjem 6-baznih parov na istem položaju. Oba opisana vzorca mutacij, ki vodita v navzkrižno rezistenco močno omejujeta bodoče terapevtske možnosti.
Klinične izkušnje
V kliničnih preskušanjih se je pokazalo, da lamivudin v kombinaciji z zidovudinom zmanjšuje obremenitev z virusom HIV-1 in povečuje število celic CD4. Rezultati kažejo, da lamivudin v kombinaciji z zidovudinom signifikantno zmanjšuje tveganje za napredovanje bolezni in smrtnost.
Lamivudin in zidovudin se veliko uporabljata v kombinirani protiretrovirusni terapiji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili iste skupine (nukleozidni in nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze) ali v kombinaciji s protiretrovirusnimi zdravili iz drugih skupin (zaviralci proteaz, PI; nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze).
Protiretrovirusna terapija z več zdravili, ki vključuje lamivudin, se je izkazala za uspešno pri bolnikih, ki še niso bili deležni protiretrovirusne terapije, kot tudi pri bolnikih okuženih z virusi, ki vsebujejo mutacije M184V.
Izsledki kliničnih raziskav kažejo, da lamivudin skupaj z zidovudinom pri bolnikih, ki še niso bili deležni protiretrovirusne terapije, zakasni pojav izolatov, odpornih na zidovudin. Pri posameznikih, ki jemljejo lamivudin in zidovudin skupaj z drugimi protiretrovirusnimi zdravili ali brez njih, in pri katerih je navzoča M184V mutanta virusa, prav tako pride do zakasnitve pojava mutacij, ki povzročijo rezistenco na zidovudin in stavudin (mutacije analogov timidina; TAM).
Odnos med in vitro občutljivostjo virusa HIV na lamivudin in zidovudin ter kliničnim odzivom na zdravljenje z lamivudinom/zidovudinom še preučujejo.
Ugotovili so, da je lamivudin pri odmerku 100 mg enkrat dnevno učinkovit tudi za zdravljenje odraslih bolnikov s kronično infekcijo z virusom hepatitisa B (za podrobnosti iz kliničnih raziskav glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Zeffix). Vendar pa se je za zdravljenje infekcij z virusom HIV izkazal kot učinkovit edino dnevni odmerek lamivudina v višini 300 mg (v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili).
Učinkov lamivudina pri bolnikih z virusom HIV, ki so sočasno okuženi z virusom HBV, niso posebej preučevali.
Absorpcija
Lamivudin in zidovudin se dobro absorbirata iz gastrointestinalnega trakta. Biološka uporabnost peroralnega lamivudina se običajno giblje med 80 in 85 %, zidovudina pa med 60 in 70 %.
Zdravilo Combivir so v raziskavi bioekvivalentnosti primerjali s 150 mg tabletami lamivudina in
300 mg tabletami zidovudina, ki so jih bolniki jemali skupaj. Prav tako so proučevali učinek hrane na hitrost in obseg absorpcije. Rezultati so pokazali, da je zdravilo Combivir bioekvivalentno 150 mg odmerku lamivudina in 300 mg odmerku zidovudina danih v ločenih tabletah, če ju bolniki vzamejo na tešče.
Po zaužitju enkratnega odmerka zdravila Combivir so pri zdravih prostovoljcih srednje (CV) vrednosti Cmax lamivudina znašale 1,6 μg/ml (32 %) in zidovudina 2,0 μg/ml (40 %), pripadajoče vrednosti površine pod krivuljo (AUC) pa so bile 6,1 μg h/ml (20 %) oziroma 2,4 μg h/ml (29 %). Srednja vrednost (razpon) tmax lamivudina je bila 0,75 ure (0,50 - 2,00), zidovudina pa 0,50 ure (0,25 - 2,00).
Obseg absorpcije (AUC∞) lamivudina in zidovudina in ocene razpolovnih časov po aplikaciji zdravila Combivir s hrano so bile podobne kakor pri aplikaciji na tešče, čeprav se je hitrost absorpcije (Cmax, tmax) zmanjšala. Na osnovi teh podatkov se lahko zdravilo Combivir vzame s hrano ali brez nje.
Pri uporabi zdrobljenih tablet v manjši količini redke hrane ali tekočine vpliva na farmacevtsko kakovost in s tem na klinično učinkovitost ne pričakujemo. Ta zaključek temelji na fizikalno- kemijskih in farmakokinetičnih podatkih ter predpostavki, da bolnik tableto zdrobi in jo nato v celoti doda redki hrani ali tekočini ter takoj zaužije.
Porazdelitev
Raziskave intravenskega lamivudina in zidovudina so pokazale, da znaša njun srednji navidezni volumen porazdelitve 1,3 l/kg za lamivudin oziroma 1,6 l/kg za zidovudin. Lamivudin izkazuje linearno farmakokinetiko v terapevtskem razponu odmerjanja in se le omejeno veže na glavni plazemski protein albumin (<36 % serumskega albumina in vitro). Obseg vezave na plazemske proteine znaša pri zidovudinu od 34 do 38 %. Interakcije, ki bi obsegale izpodrivanje z vezavnih mest pri zdravilu Combivir, niso pričakovane.
Podatki kažejo, da lamivudin in zidovudin prehajata v centralni živčni sistem (CŽS) in dosežeta cerebrospinalno tekočino (CST). Srednje vrednosti razmerja koncentracij CST/serum lamivudina in zidovudina so znašale približno 0,12 za lamivudin oziroma 0,5 za zidovudin, 2 do 4 ure po peroralni aplikaciji. Dejanski obseg penetracije lamivudina v CŽS in korelacija s klinično učinkovitostjo nista znana.
Biotransformacija
Presnova lamivudina le v manjši meri prispeva k njegovemu izločanju. Lamivudin se v glavnem izloča preko ledvic v nespremenjeni obliki. Verjetnost presnovnih interakcij z drugimi zdravili je majhna zaradi majhnega obsega jetrne presnove (5 do 10 %) in majhne vezave na plazemske proteine.
Zidovudin 5'-glukuronid je glavni presnovek zidovudina v plazmi in v urinu, nanj odpade približno 50 – 80 % apliciranega odmerka, ki se izloči preko ledvic. 3'-amino-3'-deoksitimidin (AMT) so identificirali kot presnovek zidovudina, ki se tvori po intravenski aplikaciji.
Izločanje
Opazovan eliminacijski razpolovni čas lamivudina znaša 18 do 19 ur. Srednja vrednost sistemskega očistka lamivudina je približno 0,32 l/h/kg, pri čemer glavni delež odpade na ledvični očistek (>70 %), ki poteka preko organskega kationskega transportnega sistema. Raziskave pri bolnikih z oslabljenim delovanjem ledvic so pokazale, da nenormalno delovanje ledvic vpliva na izločanje lamivudina. Pri bolnikih s kreatininskim očistkom ≤ 30 ml/min je potrebno odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).
V raziskavah z intravenskim zidovudinom je bila njegova srednji končni razpolovni čas v plazmi
1,1 ure, srednji sistemski očistek pa 1,6 l/h/kg. Ledvični očistek zidovudina ocenjujejo na 0,34 l/h/kg, kar kaže na glomerularno filtracijo in aktivno tubularno sekrecijo v ledvicah. Pri bolnikih z napredovalo odpovedjo ledvic so koncentracije zidovudina povišane.
Farmakokinetika pri otrocih
Pri otrocih, starejših od 5-6 mesecev, je farmakokinetični profil zidovudina podoben farmakokinetičnemu profilu pri odraslih. Zidovudin se dobro absorbira iz črevesa. Biološka uporabnost se je pri vseh proučevanih odmerkih pri odraslih in otrocih gibala v razponu od 60 do
74 %, srednja vrednost je bila 65 %. Pri uporabi zidovudina (v obliki raztopine) v odmerku 120 mg/m2 telesne površine je bila največja koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja (Cssmax) 4,45 µM
(1,19 µg/ml), pri uporabi zidovudina v odmerku 180 mg/m2 telesne površine pa 7,7 µM (2,06 µg/ml). Pri odmerku 180 mg/m2 štirikrat na dan je bila pri otrocih dosežena podobna sistemska izpostavljenost (24-urni AUC 40,0 ur µM ali 10,7 ur µg/ml) kot pri odmerku 200 mg šestkrat na dan pri odraslih (40,7 ur µM ali 10,9 ur µg/ml).
Pri šestih z virusom HIV okuženih otrocih, starih od 2 do 13 let, so vrednotili plazemsko farmakokinetiko zidovudina pri uporabi zidovudina v odmerku 120 mg/m2 trikrat na dan in pri uporabi
odmerka 180 mg/m2 dvakrat na dan. Kaže, da je sistemska plazemska izpostavljenost (dnevni AUC in Cmax) pri režimu odmerjanja dvakrat na dan enaka kot pri uporabi enakega skupnega dnevnega odmerka v obliki treh deljenih odmerkov [Bergshoeff, 2004].
Pri otrocih je farmakokinetika lamivudina na splošno podobna kot pri odraslih. Vendar pa je pri otrocih, mlajših od 12 let, absolutna biološka uporabnost (približno 55-65 %) manjša. Razen tega so pri mlajših otrocih večje tudi vrednosti sistemskega očistka, vendar pa se s starostjo zmanjšujejo in se pri starosti 12 let približajo vrednostim pri odraslih. Zaradi teh razlik je priporočljivi odmerek lamivudina pri otrocih (starejših od treh mesecev s telesno maso manjšo od 30 kg) 4 mg/kg dvakrat na dan. Takšen odmerek zagotavlja povprečno vrednost AUC0-12 v razponu od približno 3.800 do
5.300 ng.h/ml. Najnovejše ugotovitve kažejo, da je izpostavljenost pri otrocih, mlajših od 6 let, lahko za približno 30 % manjša od izpostavljenosti pri drugih starostnih skupinah. Trenutno še pričakujemo nadaljnje podatke o teh izsledkih, vendar pa sedanji razpoložljivi podatki ne kažejo, da bi bil lamivudin pri tej starostni skupini manj učinkovit.
Farmakokinetika med nosečnostjo
Farmakokinetika lamivudina in zidovudina je podobna kot pri ženskah, ki niso noseče.
Farmacevtski podatki - Combivir 150 mg/300 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza (E460) natrijev karboksimetilškrob koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Filmska obloga tablete
hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) makrogol 400
polisorbat 80
Škatle vsebujejo neprozorne (polivinilklorid/folija) pretisne omote. Škatle vsebujejo bele plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko. Vsako pakiranje vsebuje po 60 filmsko obloženih tablet.