Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa in konjugati protitelesa in zdravila, oznaka ATC: L01FF09

Mehanizem delovanja

Tislelizumab je humanizirano monoklonsko protitelo vrste imunoglobulin G4 (IgG4), ki je usmerjeno proti proteinu programirane celične smrti 1 (PD-1 - programmed cell death protein 1) in se veže na zunajcelično domeno humanega proteina PD-1. V celičnih testiranjih in vitro je tislelizumab kompetitivno zaviral vezavo ligandov PD-L1 in PD-L2 in s tem zaviral s PD-1-posredovano negativno signaliziranje in povečal funkcionalno aktivnost celic T.

Klinična učinkovitost in varnost

Na podlagi modeliranja in simulacije razmerij med izpostavljenostjo in odzivom za učinkovitost in varnost tislelizumaba ni klinično pomembnih razlik v učinkovitosti ali varnosti med odmerkoma 200 mg enkrat na 3 tedne in 400 mg enkrat na 6 tednov.

Nedrobnocelični pljučni rak

Neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje operabilnega NSCLC: BGB-A317-315

BGB-A317-315 je bila randomizirana, s placebom nadzorovana, dvojno slepa študija III. faze za primerjavo učinkovitosti in varnosti neoadjuvantnega zdravljenja s tislelizumabom in dvojnim režimom kemoterapije na osnovi platine, ki mu sledi adjuvantni tislelizumab v primerjavi z neoadjuvantnim zdravljenjem s placebom plus dvojnim režimom kemoterapije na osnovi platine, ki mu sledi adjuvantni placebo pri bolnikih z operabilnim NSCLC v stadiju II ali IIIA.

Študija je vključevala bolnike, ki so imeli histološko potrjeni NSCLC v stadiju II ali IIIA (8. izdaja sistema AJCC – American Joint Committee on Cancer) z rezultatom ECOG PS 0 ali 1 in brez znanih mutacij EGFR ali translokacij gena ALK, ter so bili potrjeno primerni kandidati za kurativno resekcijo R0. Bolniki v stadiju IIIB niso bili vključeni v študijo.

Naslednji kriteriji izbire opredelujejo bolnike z visokim tveganjem ponovitve, ki so vključeni v terapevtsko indikacijo in predstavljajo populacijo bolnikov s stadijem II–IIIA skladno z 8. izdajo sistema razvrščanja v stadije AJCC:

• Tumor velikosti > 4 cm; ali tumorji kakršne koli velikosti, ki jih spremlja status N1 ali N2;

• Tumorji, ki vdrejo v torakalne strukture (vdrejo neposredno v visceralno plevro, parietalno plevro, steno prsnega koša, glavni bronhij, frenični živec, mediastinalno plevro, parietalni perikard);

• Tumorji > 4 cm, ki povzročijo obstruktivno atelektazo, ki se širi v hilarno regijo in vključuje del pljuč ali celotna pljuča oziroma vključuje glavni bronhij ne glede na razdaljo od karine, oziroma tumor, ki vdre v visceralno plevro (PL1 ali PL2) v primeru statusa N0;

• Tumorji z ločenimi noduli v istem lobusu kot primarni pljučni rak.

  Vsega skupaj je bilo randomiziranih (1 : 1) 453 pacientov, ki so prejeli:

• Skupina s tislelizumabom: neoadjuvantni tislelizumab v odmerku 200 mg na 1. dan v kombinaciji s 75 mg/m² cisplatina ali karboplatin AUC 5 mg/ml/min ter pemetreksed v odmerku 500 mg/m² ali paklitaksel v odmerku 175 mg/m² na 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla v trajanju 3 do 4 ciklov. Po kirurškem posegu se je adjuvantni tislelizumab v odmerku 400 mg dajalo vsakih 6 tednov do 8 ciklov.

• Skupina s placebom: neoadjuvantni placebo na 1. dan v kombinaciji z bodisi cisplatinom v

odmerku 75 mg/m² ali karboplatinom AUC 5 mg/mL/min in pemetreksedom v odmerku

500 mg/m² bodisi paklitakselom v odmerku 175 mg/m² na 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla v trajanju 3 do 4 ciklov. Po kirurškem posegu se je adjuvantni placebo dajal vsakih 6 tednov do 8 ciklov.

Bolniki z neskvamozno histologijo so prejeli pemetreksed, bolniki s skvamozno histologijo pa paklitaksel, pri čemer so se glede cisplatina ali karboplatina pri vseh bolnikih odločili raziskovalci. Če je bilo indicirano, so bolniki pred adjuvantnim tislelizumabom ali placebom prejeli postoperativno adjuvantno zdravljenje z obsevanjem. Dajanje tislelizumaba in kemoterapija sta se nadaljevala do konca zdravljenja, napredovanja bolezni, nesprejemljivih neželenih dogodkov, smrti ali odločitve bolnika in/ali raziskovalca, da se zdravljenje v študiji prekine.

Dvojna primarna cilja opazovanja sta bila preživetje brez dogodka (EFS – event-free-survival), ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR – blinded independent central review) in delež pomembnega patološkega odgovora (MPR – major pathological response), ocenjen s slepim neodvisnim patološkim pregledom (BIPR – blinded independent pathology review). Sekundarni cilji opazovanja učinkovitosti so vključevali delež popolnega patološkega odgovora (pCR – pathological complete response), ocenjen z BIPR, in celokupno preživetje (OS – overall survival).

Demografski podatki in izhodiščne lastnosti so bile na splošno uravnotežene med obema skupinama zdravljenja. Izhodiščne lastnosti za vseh 453 randomiziranih bolnikov so bile: mediana starost 62 let (v razponu od 30 do 80 let); 40 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več; 3,3 % bolnikov je bilo starih ≥ 75 let ali več; 90,5 % bolnikov je bilo moških; 100 % azijcev (vsi so bili vključeni na Kitajskem),

65,3 % jih je imelo oceno zmogljivosti po ECOG PS 0; 84,5 % je bilo trenutnih ali bivših kadilcev;

78,1 % je imelo diagnozo skvamozne histologije; 58,5 % je imelo bolezen v stadiju IIIA; 57,8 % je

imelo izraženost PD-L1 ≥1 %.

84,1 % bolnikov v skupini s tislelizumabom v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine je imelo definitivni kirurški poseg, v primerjavi s 76,2 % bolnikov v skupini s kemoterapijo na osnovi platine.

Študija je pokazala statistično pomembno izboljšanje MPR, EFS, pCR in OS pri bolnikih, randomiziranih v skupino s tislelizumabom, v primerjavi s tistimi v skupini s placebom.

Pri vnaprej določeni vmesni analizi EFS (datum zamejitve podatkov 21. avgust 2023), je bil EFS HR enak 0,56 (95 % IZ: 0,40, 0,79; 1-stranska vrednost p je 0,0003), mediana časa spremljanja OS po reverzni Kaplan-Meierjevi metodologiji je bila 24,6 meseca v skupini s tislelizumabom in 22,7 meseca v skupini s placebom.

Preglednica 3, slika 1 in slika 2 vsebujejo pregled rezultatov učinkovitosti.

Pri vnaprej določeni končni analizi (datum zamejitve podatkov 7. marec 2025), je bila mediana časa spremljanja OS po reverzni Kaplan-Meierjevi metodologiji 43,3 meseca (95 % IZ: 41,2, 44,6) v skupini s tislelizumabom in 41,6 meseca (95 % IZ: 39,9, 43,8) v skupini s placebom.

Preglednica 3 Rezultati učinkovitosti v študiji BGB-A317-315¹

IZ = interval zaupanja; HR = razmerje tveganja; NE = ni mogoče oceniti; NR = ni doseženo Bolniki, ki niso imeli kirurškega posega ali patoloških rezultatov, so bili obravnavani kot neodzivni.

1 Vnaprej določena končna analiza MPR je temeljila na datumu zamejitve podatkov 20. februar 2023, vnaprej določena končna analiza EFS in OS pa je temeljila na datumu zamejitve podatkov 7. marec 2025.

a Razmerje tveganja in 95 % IZ-ji so bili ocenjeni z regresijskim modelom po Coxu, startificirani po histologiji, stadiju bolezni in izraženosti PD-L1 iz tehnologije interaktivnega odzivnika (IRT).

b Vrednost p je bila izračunana s testom log-rank, stratificirana po histologiji, stadiju bolezni in izraženosti PD-L1 iz IRT.

c 95 % IZ je bil določen z metodo po Clopper-Pearsonu.

d Razlika v celokupnem tveganju po Mantel-Haenszelu je bila ocenjena skupaj z ustreznimi 95 % IZji, konstruiranimi z normalno aproksimacijo in ocenami variance po Satoju, straticifirana po histologiji, stadiju bolezni in izraženosti PD-L1 iz IRT.

e Vrednost p je bila pridobljena z uporabo metode po Cochran-Mantel-Haenszelu, stratificirana po histologiji, stadiju bolezni in izraženosti PD-L1 iz IRT.

Dogodek (%)

Mediana Razmerje tveganja (95 % IZ) (95-% IZ)

skupina s tislelizumabom skupina s placebom

98

skupina s tislelizumabom skupina s placebom

Slika 1 Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez dogodka v študiji BGB-A317-315

skupina s tislelizumabom skupina s placebom

Dogodek (%)

Mediana

(95-% IZ)

Razmerje tveganja (95 % IZ)

Vrednost p

skupina s tislelizumabom skupina s placebom

70

Slika 2 Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji BGB-A317-315

V študiji BGB-A317-315 je bila izvedena analiza podskupin pri bolnikih, pri katerih je bil

PD-L1 ≥ 1 % (skupina s tislelizumabom [n=130; 58 %] v primerjavi s skupino s placebom [n = 132; 58 %]) in PD-L1 < 1 % (kar izključuje bolnike, ki jih ni mogoče oceniti/določiti) (skupina s tislelizumabom [n = 89; 39 %] v primerjavi s skupino s placebom [n = 84; 37 %]). EFS HR je bil 0,53 (95 % IZ: 0,35, 0,79) pri bolnikih s PD-L1 ≥ 1 % in 0,70 (95 % IZ: 0,43, 1,14) pri bolnikih s

PD-L1 < 1 %. OS HR je bil 0,61 (95 % IZ: 0,38, 0,98) pri bolnikih s PD-L1 ≥ 1 % in 0,91 (95 % IZ:

0,50, 1,64) pri bolnikih s PD-L1 < 1 %.

Prvolinijsko zdravljenje neploščatoceličnega nedrobnoceličnega pljučnega raka: študija

BGB-A317-304

Študija BGB-A317-304 je bila randomizirana, odprta, multicentrična študija faze III za ugotavljanje

učinkovitosti in varnosti tislelizumaba v kombinaciji s platino in pemetreksedom v primerjavi s samostojnim zdravljenjem s platino in pemetreksedom kot prvolinijskim zdravljenjem pri bolnikih, ki še niso prejemali kemoterapije in imajo lokalno napredovalega neploščatoceličnega nedrobnoceličnega pljučnega raka, a niso kandidati za kirurško resekcijo ali kemoradioterapijo na osnovi platine ali imajo metastatskega neploščatoceličnega nedrobnoceličnega pljučnega raka.

V študijo niso vključevali bolnikov za aktivnimi možganskimi ali leptomeningealnimi metastazami, bolnikov z ugotovljeno mutacijo EGFR ali translokacijo gena za ALK, ki so občutljivi za zaviralno zdravljenje z razpoložljivimi tarčnimi zdravili, bolnikov z aktivno avtoimunsko boleznijo ali katerokoli boleznijo, zaradi katere bolnik potrebuje sistemsko zdravljenje bodisi s kortikosteroidi (>10 mg/dan prednizona ali ekvivalent) ali z drugimi imunosupresivi.

Skupno 334 bolnikov so randomizirali (2:1) tako, da so prejemali bodisi tislelizumab 200 mg v kombinaciji s pemetreksedom 500 mg/m² in karboplatinom AUC 5 mg/ml/min ali cisplatinom 75 mg/m² (skupina T+PP, N = 223) ali samo pemetreksed 500 mg/m² in karboplatin AUC

5 mg/ml/min ali cisplatin 75 mg/m² (skupina PP, N = 111). Vrsto zdravila na osnovi platine (cisplatin

ali karboplatin) je izbral raziskovalec po svoji presoji.

Zdravljenje je potekalo v 3-tedenskih ciklusih. Po zaključenem 4., 5. ali 6. ciklusu kemoterapije ali tislelizumaba v kombinaciji s kemoterapijo po presoji raziskovalca so bolniki v skupini T+PP prejemali tislelizumab 200 mg v kombinaciji s pemetreksedom 500 mg/m² v 3-tedenskih ciklusih do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Bolniki v skupini PP so prejemali samo pemetreksed 500 mg/m² do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, pri čemer so tistim z napredovanjem bolezni, ki ga je potrdil neodvisni odbor za pregled (IRC - Independent Review Committee), ponudili možnost prehoda na prejemanje tislelizumaba v monoterapiji v 3-tedenskih ciklusih.

Randomizacija je bila stratificirana glede na izražanje PD-L1 v tumorskih celicah (TC) (< 1 % oziroma 1 % do 49 % oziroma ≥ 50 %) in stadij bolezni (IIIB oziroma IV) po merilih v 7. izdaji priročnika za opredelitev stadija raka (Cancer Staging Manual) v skladu s klasifikacijo AJCC (American Joint Committee on Cancer). Izražanje PD-L1 so ocenjevali v centralnem laboratoriju s testom Ventana PD-L1 (SP263), ki prikaže obarvanje proteina PD-L1 na tumorskih celicah. Tumorje so ocenjevali prvih 6 mesecev enkrat na 6 tednov, drugih 6 mesecev enkrat na 9 tednov, kasneje pa enkrat na 12 tednov.

Izhodiščne karakteristike za bolnike v študiji BGB-A317-304 so bile: mediana starost 61 let (od 25 do 75 let), 29 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več, 74 % jih je bilo moškega spola, 100 % je bilo Azijcev (vsi so bili v študijo vključeni na Kitajskem), 23,4 % jih je imelo oceno stanja zmogljivosti ECOG 0, 76,6 % pa oceno 1, 18,3 % jih je imelo stadij bolezni IIIB, 26,6 % jih je imelo neznan status preureditve ALK, 73,4 % pa negativen status preureditve ALK, 36,2 % jih ni nikoli kadilo, 5,4 % jih je imelo možganske metastaze. Naslednje karakteristike so bile enakovredno porazdeljene med obema študijskima skupinama: starost, spol, ocena stanja zmogljivosti ECOG, stadij bolezni, kadilski status, ocena PD-L1 TC in predhodno protitumorsko zdravljenje.

Primarni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - Progression-Free Survival) po merilih RECIST v1.1 po oceni odbora IRC v analizi podatkov populacije z namenom zdravljenja (ITT - Intent-To-Treat). Sekundarni cilji opazovanja za oceno učinkovitosti so vključevali celokupno preživetje (OS - Overall Survival), stopnjo objektivnega odziva (ORR - Objective Response Rate) in trajanje odziva (DoR - Duration of Response) po oceni odbora IRC in mnenju raziskovalca.

Izid primarnega cilja opazovanja v študiji je bil dosežen pri vmesni analizi (s presečnim datumom za zajem podatkov 23. januar 2020), in sicer je pokazal statistično značilno boljše preživetje brez napredovanja bolezni v skupini T+PP kot v skupini PP. Stratificirano razmerje ogroženosti je bilo 0,65 (95-odstotni IZ: 0,47, 0,91; p = 0,0054) z medianim časom preživetja brez napredovanja bolezni

9,7 meseca v skupini T+PP in 7,6 meseca v skupini PP. Mediana časa spremljanja OS po reverzni Kaplan-Meierjevi metodi je bila 9,9 meseca v skupini T+PP in 9,7 meseca v skupini PP.

Rezultati za oceno učinkovitosti iz zaključne analize (s presečnim datumom za zajem podatkov

26. oktober 2020) so bili skladni z rezultati vmesne analize. V končni analizi je bila mediana časa spremljanja OS po reverzni Kaplan-Meierjevi metodi 18,4 meseca v skupini T+PP in 18,0 meseca v skupini PP.

Med 334 bolniki v študiji BGB-A317-304 je imelo 110 (33 %) bolnikov ≥ 50-odstotno izražanje

PD-L1 v tumorskih celicah. Od tega je bilo 74 bolnikov v skupini s tislelizumabom in kemoterapijo ter 36 bolnikov v skupini s placebom in kemoterapijo. Rezultati za oceno učinkovitosti pri bolnikih z ≥

50-odstotnim izražanjem PD-L1 v tumorskih celicah iz zaključne analize so prikazani v preglednici 4, Kaplan-Meierjeve krivulje preživetja brez napredovanja bolezni in celokupnega preživetja pa so prikazane na slikah 3 in 4.

Preglednica 4 Rezultati za oceno učinkovitosti v študiji BGB-A317-304 pri bolnikih z ≥ 50-odstotnim izražanjem PD-L1

Slika 3 Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni v študiji BGB-A317-304 pri bolnikih s PD-L1 ≥ 50 %

Events Median H azard ratio (%) (95% CI) (95% CI)

T+PP 33(44.6) 14.6(11.5-NE) 0.313[ 0.178- 0.547]

PP 22(61.1) 4.6(3.5-9.7)

T+PP 33 (44,6) 14,6 (11,5 – NMO)

0,31 [0,1 – 0,55]

PP 22 (61,1) 4,6 (3,5 – 9,7)

T+PP

PP

100

verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni (%)

90

Progression-Free Survival Probability(%)

80

70

60

50

40

30

20

T+PP

PP

10

0

Time (M onths)

No. at Risk

Čas (meseci)

Število ogroženih bolnikov:

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

T+PP 24 (32,4)

PP 20 (55,6)

0,39 [0,22 – 0,71]

Verjetnost celokupnega preživetja (%)

Slika 4 Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji BGB-A317-304 pri bolnikih s PD-L1 ≥ 50 %

Prvolinijsko zdravljenje ploščatoceličnega nedrobnoceličnega pljučnega raka: študija BGB-A317-307 Študija BGB-A317-307 je bila randomizirana, odprta, multicentrična študija faze III za ugotavljanje učinkovitosti in varnosti tislelizumaba v kombinaciji s paklitakselom skupaj s karboplatinom ali

nab-paklitakselom skupaj s karboplatinom v primerjavi s samostojnim zdravljenjem s paklitakselom skupaj s karboplatinom kot prvolinijskim zdravljenjem pri bolnikih, ki še niso prejemali kemoterapije in imajo lokalno napredovalega ploščatoceličnega nedrobnoceličnega pljučnega raka, a niso kandidati za kirurško resekcijo ali kemoradioterapijo na osnovi platine, ali imajo metastatskega ploščatoceličnega nedrobnoceličnega pljučnega raka.

V študijo niso vključevali bolnikov z aktivnimi možganskimi ali leptomeningealnimi metastazami, bolnikov z ugotovljeno mutacijo EGFR ali translokacijo gena za ALK, ki so občutljivi za zdravljenje z razpoložljivimi tarčnimi zaviralnimi zdravili, bolnikov z aktivno avtoimunsko boleznijo ali katerokoli boleznijo, zaradi katere bolnik potrebuje sistemsko zdravljenje bodisi s kortikosteroidi (>10 mg/dan

prednizona ali ekvivalent) ali z drugimi imunosupresivi.

Skupno 360 bolnikov so randomizirali (1:1:1) tako, da so prejemali bodisi tislelizumab 200 mg v

kombinaciji s paklitakselom 175 mg/m² in karboplatinom AUC 5 mg/ml/min (skupina T+PC,

N = 120) ali tislelizumab 200 mg v kombinaciji z nab-paklitakselom 100 mg/m² in karboplatinom

AUC 5 mg/ml/min (skupina T+nPC, N = 119) ali paklitaksel 175 mg/m² in karboplatin AUC 5 mg/ml/min (skupina PC, N = 121).

Zdravljenje je potekalo v 3-tedenskih ciklusih, dokler bolnik ne zaključi 4. do 6. ciklusa kemoterapije ali tislelizumaba v kombinaciji s kemoterapijo po presoji raziskovalca. Bolniki v skupinah T+nPC in T+PC so prejemali tislelizumab do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Bolnikom v skupini PP z napredovanjem bolezni so ponudili možnost prehoda na prejemanje tislelizumaba v monoterapiji v 3-tedenskih ciklusih.

Randomizacija je bila stratificirana glede na izražanje PD-L1 v tumorskih celicah (TC) (<1 % oziroma 1 % do 49 % oziroma ≥50 %) in stadij tumorja (IIIB oziroma IV), po merilih v 7. izdaji priročnika za opredelitev stadija raka (Cancer Staging Manual) v skladu s klasifikacijo AJCC (AJCC - American Joint Committee on Cancer). Izražanje PD-L1 so ocenjevali v centralnem laboratoriju s testom Ventana PD-L1 (SP263), ki prikaže obarvanje proteina PD-L1 na tumorskih celicah. Tumorje so ocenjevali prvih 6 mesecev enkrat na 6 tednov, preostali del prvega leta so jih ocenjevali enkrat na

9 tednov, kasneje pa enkrat na 12 tednov do napredovanja bolezni.

Izhodiščne karakteristike v študijski populaciji so bile: mediana starost 62,0 leta (od 34 do 74 let), 35,3 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več, 91,7 % jih je bilo moškega spola, 100 % je bilo Azijcev (vsi so bili v študijo vključeni v Aziji), 23,6 % jih je imelo oceno stanja zmogljivosti ECOG 0, 76,4 % pa oceno 1, 33,9 % jih je imelo ob izhodišču stadij bolezni IIIB, 66,1 % stadij IV, 16,4 % jih ni nikoli kadilo, 38,3 % jih je imelo ocenjeno prisotnost PD-L1 v tumorskih celicah (oceno PD-L1 TC) <1 %, 25,3 % oceno PD-L1 TC ≥1 % in ≤49 %, 34,7 % pa jih je imelo oceno PD-L1 TC ≥50 %. Naslednje karakteristike so bile enakovredno porazdeljene med študijskimi skupinami: starost, spol, ocena stanja zmogljivosti ECOG, stadij bolezni, kadilski status, ocena PD-L1 TC in predhodno protitumorsko zdravljenje.

Primarni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - Progression-Free Survival) po merilih RECIST v1.1 po oceni odbora IRC v analizi podatkov populacije z namenom zdravljenja (ITT - Intent-To-Treat) z zaporednim testiranjem primerjave med skupino T+PC in skupino PC ter med skupino T+nPC in skupino PC. Sekundarni cilji opazovanja za oceno učinkovitosti so vključevali celokupno preživetje (OS - Overall Survival), stopnjo objektivnega odziva (ORR -Objective Response Rate) in trajanje odziva (DoR - Duration of Response) po oceni odbora IRC in mnenju raziskovalca.

Izid primarnega cilja opazovanja v študiji je bil dosežen pri vmesni analizi (s presečnim datumom za zajem podatkov 6. december 2019), in sicer je pokazal statistično značilno boljše preživetje brez napredovanja bolezni v skupini s tislelizumabom v kombinaciji s paklitakselom in karboplatinom (skupina T+PC) in v skupini s tislelizumabom v kombinaciji z nab-paklitakselom in karboplatinom (skupina T+nPC) kot v skupini s samostojnim zdravljenjem s paklitakselom in karboplatinom (skupina PC). Stratificirano razmerje ogroženosti (skupina T+PC v primerjavi s skupino PC) je bilo 0,48 (95-odstotni IZ: 0,34, 0,69; p < 0,0001). Stratificirano razmerje ogroženosti (skupina T+nPC v primerjavi s skupino PC) je bilo 0,45 (95-odstotni IZ: 0,32, 0,64; p < 0,0001). Mediana časa preživetja brez napredovanja bolezni je bila 7,6 meseca v skupini T+PC, 7,6 meseca v skupini T+nPC in 5,4 meseca v skupini PC. Mediana časa spremljanja OS po reverzni Kaplan-Meierjevi metodi je bila 8,8 meseca v skupini T+PC, 8,8 meseca v skupini T+nPC in 8 mesecev v skupini PC.

Zaključna analiza (s presečnim datumom za zajem podatkov 30. september 2020) je pokazala rezultate, ki so bili skladni z vmesno analizo. V končni analizi je bila mediana časa spremljanja OS po reverzni Kaplan-Meierjevi metodi 18,8 meseca v skupini T+PC, 18,9 meseca v skupini T+nPC in 18,1 meseca v skupini PC.

Rezultati za oceno učinkovitosti iz zaključne analize so prikazani v preglednici 5, na sliki 5 in na

sliki 6.

Preglednica 5 Rezultati za oceno učinkovitosti v študiji BGB-A317-307

Slika 5 Kaplan-Meierjeve krivulje preživetja brez napredovanja bolezni v študiji BGB-A317-307 po oceni odbora IRC

Skupina T+PC v primerjavi s skupino T+nPC in skupino PC

T+PC: dogodki (%) = 80 (66,7) mediana (95% IZ): 7,7 (6,7; 10,4)

T+nPC: dogodki (%) = 79 (66,4) mediana (95% IZ): 9,6 (7,4; 10,8)

PC: dogodki (%) = 86 (71,1) mediana (95% IZ): 5,5 (4,2; 5,6)

HR (95% IZ) T+PC v primerjavi s PC = 0,45 [0,33-0,62] HR (95% IZ) T+nPC v primerjavi s PC = 0,43 [0,31-0,60]

100

T+PC: Events(%) = 80(66.7) M edian(95% CI): 7.7(6.7-10.4) T+nPC: Events(%) = 79(66.4) M edian(95% CI): 9.6(7.4-10.8) PC: Events(%) = 86(71.1) M edian(95% CI): 5.5(4.2-5.6)

CI)T+PC vs. PC= 0.450 [0.326- 0.619]

CI)T+nPC vs. PC= 0.428 [0.308- 0.595]

verjetnost preživetja brez napredovanja

bolezni (%)

90

Progression-Free Survival Probability(%)

80

70

HR(95 % HR(95 %

60

50

40

30

20

10

0

Time (M onths)

Number of patients still at risk

0 3

Število še vedno ogroženih bolnikov

Time T+PC T+nPC

PC

IZ = interval zaupanja; T+PC = tislelizumab+paklitaksel+karboplatin; T+nPC = tislelizumab + nab-paklitaksel +

karboplatin; PC = paklitaksel + karboplatin

Slika 6 Kaplan-Meierjev graf celokupnega preživetja v študiji BGB-A317-307

čas (meseci)

čas T+PC T+nPC PC

Verjetnost celokupnega preživetja %

Skupina T+PC v primerjavi s skupino T+nPC in skupino PC

IZ = interval zaupanja; T+PC = tislelizumab+paklitaksel+karboplatin; T+nPC = tislelizumab+nab-paklitaksel

+karboplatin; PC = paklitaksel+karboplatin; NMO = ni mogoče oceniti.

Rezultati analiz podatkov po podskupinah kažejo, da so učinki zdravljenja na preživetje brez napredovanja bolezni konsistentni v vseh glavnih demografskih in prognostičnih podskupinah, vključno s podskupinami glede na izražanje PD-L1 < 1 %, od 1 do 49 % in ≥ 50 % in stadij bolezni IIIB in IV:

• za skupino T+PC, z razmerjem ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni 0,57 (95-odstotni IZ, razmerje ogroženosti = 0,34, 0,94) za PD-L1 < 1 %, 0,40 (95-odstotni IZ, razmerje ogroženosti = 0,21, 0,76) za od 1 do 49 % in 0,44 (95-odstotni IZ, HR = 0,26, 0,75) za ≥ 50 %.

• za skupino T+nPC z razmerjem ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni 0,65 (95-odstotni IZ, razmerje ogroženosti = 0,40, 1,06) za PD-L1 < 1 %, 0,40 (95-odstotni IZ, razmerje ogroženosti = 0,22, 0,74) za 1 do 49 % in 0,33 (95-odstotni IZ, razmerje ogroženosti = 0,18,

0,59) za ≥ 50 %

Predhodno zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka: študija BGB-A317-303

Študija BGB-A317-303 je bila randomizirana, odprta, multicentrična študija faze III za ugotavljanje učinkovitosti in varnosti tislelizumaba v primerjavi z docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (ploščatoceličnim ali neploščatoceličnim), pri katerih je prišlo do napredovanja bolezni v času zdravljenja ali po zdravljenju po shemi na osnovi platine.

V študijo niso vključevali bolnikov z ugotovljeno mutacijo EGFR ali preureditvijo ALK, bolnikov, ki so predhodno prejemali zdravljenje z zaviralcem PD-(L)1 ali zaviralcem CTLA-4 in bolnikov z aktivno avtoimunsko boleznijo ali katerokoli boleznijo, zaradi katere bolnik potrebuje sistemsko zdravljenje bodisi s kortikosteroidi (>10 mg/dan prednizona ali ekvivalent) ali z drugimi imunosupresivi.

Skupno 805 bolnikov so randomizirali (2:1) tako, da so prejemali bodisi tislelizumab 200 mg intravensko enkrat na 3 tedne (N = 535) ali docetaksel 75 mg/m² intravensko enkrat na 3 tedne (N = 270). Randomizacija je bila stratificirana glede na histologijo (ploščatocelično oziroma neploščatocelično), linijo zdravljenja (drugolinijsko oziroma tretjelinijsko) in glede na izražanje

PD-L1 v tumorskih celicah (≥25 % oziroma <25 %). Bolniki so docetaksel in tislelizumab prejemali, dokler ni prišlo do napredovanja bolezni po oceni raziskovalca po merilih RECIST v1.1 1 ali do nesprejemljive toksičnosti. Izražanje PD-L1 so ocenjevali v centralnem laboratoriju s testom Ventana

PD-L1 (SP263), ki prikaže obarvanje proteina PD-L1 na tumorskih celicah. Tumorje so prvih 52 tednov po randomizaciji ocenjevali enkrat na 9 tednov, kasneje pa enkrat na 12 tednov. Po zaključku zdravljenja v študiji so status preživetja preverjali enkrat na 3 mesece.

Izhodiščne karakteristike v študijski populaciji so bile: mediana starost 61 let (od 28 do 88 let), 32,4 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več, 3,2 % pa 75 let ali več, 77,3 % jih je bilo moškega spola, 17,0 % je bilo kavkazijcev in 79,9 % Azijcev, 20,6 % jih je imelo oceno stanja zmogljivosti ECOG 0, 79,4 % pa oceno 1, 85,5 % bolnikov je imelo metastatsko bolezen, 30,3 % jih ni nikoli kadilo, 46,0 % jih je imelo tumor ploščatocelične, 54,0 % pa neploščatocelične histologije, 65,8 % jih je imelo divji tip EGFR, 34 % pa neznan status EGFR, 46,1 % jih je imelo divji tip ALK, 53,9 % pa neznan status ALK, 7,1 % bolnikov je imelo predhodno zdravljene možganske metastaze.

57,0 % bolnikov je imelo ocenjeno prisotnost PD-L1 v tumorskih celicah (oceno PD-L1 TC) <25 %, 42,5 % pa jih je imelo oceno PD-L1 TC ≥25 %. Vsi bolniki so predhodno prejemali terapijo z dvojčkom na osnovi platine: 84,7 % bolnikov je prejelo eno predhodno terapijo, 15,3 % pa jih je prejelo dve predhodni terapiji.

Dvojna primarna cilja opazovanja za oceno učinkovitosti sta bila celokupno preživetje v analizi podatkov populacije ITT in z oceno PD-L1 ≥25 % TC. Drugi cilji opazovanja za oceno učinkovitosti so vključevali preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni raziskovalca, stopnjo objektivnega odziva (ORR) in trajanje odziva (DoR).

V študiji BGB-A317-303 sta bila dosežena izida obeh dvojnih primarnih ciljev opazovanja celokupnega preživetja v analizi podatkov populacije ITT in analize z oceno PD-L1 ≥25 %. V vnaprej opredeljeni vmesni analizi (s presečnim datumom za zajem podatkov 10. avgust 2020), in sicer so opažali statistično pomembno izboljšanje celokupnega preživetja v populaciji ITT. Rezultati govorijo v prid skupini, ki se je zdravila s tislelizumabom (razmerje ogroženosti = 0,64; 95-odstotni IZ: 0,53, 0,78; p < 0,0001). Mediana celokupnega preživetja je bila 17,2 meseca v skupini s tislelizumabom in 11,9 meseca v skupini z docetakselom. Mediana časa spremljanja po reverzni Kaplan-Meierjevi metodi je bila 19,5 meseca v skupini s tiselelizumabom in 17,0 meseca v skupini z docetakselom.

Pri zaključni analizi (s presečnim datumom za zajem podatkov 15. julij 2021 in medianim časom spremljanja bolnikov 14,2 meseca) so v analizi z oceno PD-L1 ≥ 25 % opazili statistično pomembno izboljšanje celokupnega preživetja v prid skupine s tislelizumabom (stratificirano razmerje ogroženosti

= 0,53; 95-odstotni IZ: 0,41, 0,70; p < 0,0001) z mediano celokupnega preživetja 19,3 meseca za skupino s tislelizumabom in 11,5 meseca za skupino z docetakselom. V končni analizi je bila mediana časa spremljanja po reverzni Kaplan-Meierjevi metodi 31,1 meseca v skupini s tiselelizumabom in 27,9 meseca v skupini z docetakselom.

Rezultati zaključne analize glede učinkovitosti v populaciji ITT (s presečnim datumom za zajem podatkov 15. julij 2021) so se ujemali z rezultati vmesne analize.

Rezultati za oceno učinkovitosti v študiji BGB-A317-303 (analiza v populaciji ITT) iz zaključne

analize so prikazani v preglednici 6 in na sliki 7.

Preglednica 6 Rezultati za oceno učinkovitosti v študiji BGB-A317-303

verjetnost preživetja

Slika 7 Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji BGB-A317-303 (analiza podatkov populacije ITT)

čas (meseci)

Število ogroženih bolnikov

čas: skupina A skupina B

Rezultati analiz podatkov po vnaprej opredeljenih podskupinah kažejo konsistentne učinke zdravljenja na celokupno preživetje v prid tislelizumaba v vseh glavnih demografskih in prognostičnih podskupinah..

V preglednici 7 so navedeni rezultati za oceno učinkovitosti za celokupno preživetje na osnovi analize po vnaprej opredeljenih podskupinah glede na izražanje PD-L1 v tumorju (< 25 % TC, ≥ 25 % TC).

Preglednica 7 Rezultati za oceno učinkovitosti za celokupno preživetje glede na izražanje PD-L1 v tumorju (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) v študiji BGB-A317-303

Drobnocelični pljučni rak

Prva linija zdravljenja obsežnega SCLC: BGB-A317-312

BGB-A317-312 je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija faze III za primerjavo učinkovitosti in varnosti tislelizumaba v kombinaciji s cisplatinom ali karboplatinom in etopozidom v primerjavi s placebom v kombinaciji s cisplatinom ali karboplatinom in etopozidom kot zdravljenja prve izbire pri bolnikih z obsežnim drobnoceličnim pljučnim rakom (ES-SCLC).

Študija je vključevala bolnike s histološko ali citološko potrjeno diagnozo ES-SCLC, ki pred tem niso prejemali nobenega sistemskega zdravljenja za ES-SCLC in ki so imeli stanje zmogljivosti po ECOG 0 ali 1.

Skupno 457 bolnikov je bilo randomiziranih (1 : 1) v skupini za prejemanje naslednjih terapij:

• skupina s tislelizumabom + kemoterapijo: tislelizumab 200 mg plus karboplatin AUC 5 mg/ml/min ali cisplatin 75 mg/m² 1. dan in etopozid 100 mg/m² intravensko 1., 2. in 3. dan vsakega 21-dnevnega cikla za največ 4 cikle.

• skupina s placebom + kemoterapijo: placebo plus karboplatin AUC 5 mg/ml/min ali cisplatin 75 mg/m² 1. dan in etopozid 100 mg/m2 intravensko 1., 2. in 3. dan vsakega 21-dnevnega cikla za največ 4 cikle.

Izbira sredstva na osnovi platine (cisplatin ali karboplatin) je temeljila na presoji raziskovalca. Monoterapija s tislelizumabom 200 mg ali placebom se je nadaljevala vsake 3 tedne do napredovanja bolezni, izgube klinične koristi in nesprejemljive toksičnosti.

Randomizacija je bila stratificirana glede na stanje zmogljivosti po ECOG (0 v primerjavi z 1), kemoterapijo po izbiri raziskovalca (karboplatin v primerjavi s cisplatinom) in možganske metastaze (da v primerjavi z ne).

Primarna končna točka zmogljivosti je bila celokupno preživetje (OS – Overall Survival) v analizi z namenom zdravljenja. Sekundarne končne točke učinkovitosti so vključevale preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression Free Survival), objektivno stopnjo odziva (ORR – Objective Response Rate) in trajanje odziva (DoR – Duration of Response) po RECIST razl. 1.1.

Demografske in osnovne značilnosti so bile na splošno uravnotežene med obema skupinama zdravljenja. Izhodiščne značilnosti za vseh 457 randomiziranih bolnikov so bile: mediana starost 62 let (razpon: od 31 do 78 let); 37,2 % jih je bilo starih ≥65 let; 81,4 % je bilo moških; 100 % je bilo Azijcev (vsi so bili vključeni na Kitajskem), 84,9 % jih je imelo ECOG PS 1; 1,1 % jih je imelo možganske metastaze; 79 % jih je prejelo karboplatin po izbiri raziskovalca; 62,6 % jih je bilo kadilcev; 89,3 % jih je imelo IV. stopnjo bolezni, opredeljeno v 7. izdaji AJCC.

V času vnaprej določene končne analize (presečni datum za podatke: 19. 4. 2023) je študija BGB-A317-312 pokazala statistično značilno izboljšanje OS pri bolnikih, randomiziranih v skupino s tislelizumabom in kemoterapijo, v primerjavi s skupino s placebom in kemoterapijo. Stratificirani HR je bil 0,75 (95-odstotni IZ: od 0,61, 0,93; enostranska p-vrednost 0,004) z mediano OS 15,5 meseca v skupini s tislelizumabom in kemoterapijo v primerjavi s 13,5 meseca v skupini s placebom in kemoterapijo.

Opisna posodobljena analiza (presečni datum za podatke: 29. 12. 2023) je pokazala skladne rezultate učinkovitosti s končno analizo. Mediani čas spremljanja OS po obratni Kaplan-Meierjevi metodologiji je bil 39,8 meseca (95-% IZ: od 36,2 do 41,4 meseca) v skupini s tislelizumabom in kemoterapijo in 36,4 meseca (95-% IZ: od 35,0 do 40,9 meseca) v skupini s placebom in kemoterapijo.

Rezultati posodobljene analize o učinkovitosti so prikazani v preglednici 8 in na sliki 8. Podatki za

bolnike z možganskimi metastazami so preveč omejeni, da bi lahko sklepali o tej populaciji.

Preglednica 8 Rezultati učinkovitosti v študiji BGB-A317-312 – posodobljena analiza

a Mediana je bila ocenjena z uporabo Kaplan-Meierjeve metode s 95-odstotnim IZ, ocenjenim z uporabo

metode Brookmeyer in Crowley s transformacijo log-log.

b Razmerje tveganja in 95-% IZ sta bila ocenjena z uporabo Coxovega regresijskega modela, stratificiranega glede na uspešnost ECOG (1 proti 0), pri čemer je bila referenčna skupina platina (karboplatin proti cisplatinu) s placebom in kemoterapijo.

c Objektivni odzivi so bili potrjeni glede na RECIST razl. 1.1.

d 95-% IZ je bil ocenjen z metodo Clopper-Pearson.

Slika 8: Kaplan Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji BGB-A317-312

(%)

(95-% IZ)

(95-% IZ)

tislelizumab + etopozid + platina

placebo + etopozid + platina

tislelizumab + etopozid + platina placebo + etopozid + platina

Dogodki

Mediana

Razmerje tveganja

Čas (meseci)

Adenokarcinom želodca ali gastroezofagealnega prehoda (G/GEJ) Prva linija zdravljenja adenokarcinoma G/GEJ: BGB-A317-305

BGB-A317-305 je randomizirana, multicentrična, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija III. faze, v kateri so sodelovali bolniki z lokalno napredovalim neoperabilnim ali metastatskim adenokarcinomom G/GEJ.

Študija je vključevala samo bolnike s histološko potrjenim adenokarcinomom, ki niso prejemali predhodnega sistemskega zdravljenja napredovale bolezni. Bolniki so lahko prejemali predhodno neoadjuvantno ali adjuvantno zdravljenje, če je bilo to zaključeno in če se bolezen ni ponovila ali ni napredovala vsaj 6 mesecev.

Bolniki so bili vključeni ne glede na stopnjo tumorskega izražanja PD-L1, ki je bila prospektivno ovrednotena v centralnem laboratoriju z rezultatom ocene TAP (pozitivnost območja tumorja), ki je opredeljena kot skupni odstotek površine tumorja (tumorja in katere koli dezmoplastične strome), prekrite s tumorskimi celicami z obarvanjem membrane PD-L1 pri kateri koli intenzivnosti in s tumorjem povezanimi imunskimi celicami z obarvanjem PD-L1 pri kateri koli intenzivnosti, kot je bilo vizualno ocenjeno z uporabo testa VENTANA PD-L1 (SP263).

Iz študije so bili izključeni bolniki s ploščatoceličnim ali nediferenciranim ali drugim histološkim tipom raka G/GEJ in bolniki z znanimi HER-2 pozitivnimi tumorji.

Randomizacija je bila stratificirana glede na geografsko regijo (Kitajska [vključno s Tajvanom] v primerjavi z Japonsko in Južno Korejo v primerjavi s preostalim svetom [ROW, vključno z ZDA in Evropo]), izražanje PD-L1 (rezultat PD-L1 TAP ≥ 5 % v primerjavi z rezultatom PD-L1 TAP < 5 %), prisotnost peritonealnih metastaz (da v primerjavi z ne) in možnost ICC (oksaliplatin plus kapecitabin v primerjavi s cisplatinom in 5-FU).

Bolniki so bili randomizirani (1 : 1) na prejemanje 200 mg tislelizumaba ali placeba vsake 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine in fluoropirimidina v 21-dnevnem ciklu. Tislelizumab (ali placebo) so dajali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Po 24 mesecih zdravljenja se je študijsko zdravljenje lahko po dveh letih nadaljevalo, če je raziskovalec menil, da je bilo to v najboljšem interesu bolnika na podlagi ocene klinične koristi in možnih tveganj.

Kemoterapevtski režim je vključeval naslednje snovi:

• oksaliplatin 130 mg/m² IV 1. dan in kapecitabin 1000 mg/m² peroralno dvakrat na dan 14 zaporednih dni, ponovitev vsake 3 tedne. Oksaliplatin so dajali do 6 ciklov, kapecitabin pa so po presoji raziskovalca dajali kot vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

  ali

• cisplatin 80 mg/m² IV 1. dan in 5-FU 800 mg/m²/dan v neprekinjeni 24-urni IV-infuziji od 1. do

5. dne, ponovitev vsake 3 tedne. Cisplatin in 5-FU so dajali do 6 ciklov.

Primarni cilji opazovanja za oceno učinkovitosti so bili celokupno preživetje (OS) v nizu pozitivnih analiz PD-L1 (ocena PD-L1 TAP ≥ 5 %) in naboru analiz populacije z namenom zdravljenja oz. ITT (vsi randomizirani bolniki). Sekundarni cilji opazovanja učinkovitosti so bili PFS, ORR in DoR, kot jih je ocenil raziskovalec po merilih RECIST različice 1.1, in z zdravjem povezana kakovost življenja (HRQoL).

Ocena tumorja je bila v prvih 48 tednih opravljena približno vsakih 6 tednov, nato pa približno vsakih 9 tednov.

Skupno 997 bolnikov je bilo randomiziranih v skupino s tislelizumabom + kemoterapijo (n = 501) oz. v skupino s placebom + kemoterapijo (n = 496). Od 997 bolnikov jih je imelo 546 (54,8 %) oceno PD-L1 TAP ≥ 5 % (tislelizumab + kemoterapija: n = 274; placebo + kemoterapija: n = 272), 931 (93,4 %) pa jih je prejemalo zdravljenje z oksaliplatinom + kapecitabinom (tislelizumab + kemoterapija: n = 466; placebo + kemoterapija: n = 465).

Pri bolnikih, katerih tumorji izražajo PD-L1 z oceno TAP ≥ 5 %, so bile osnovne značilnosti za študijsko populacijo: mediana starost 62 let (razpon: od 23 do 84), 39,2 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več; 72,2 % jih je bilo moških; 23,1 % je bilo belcev in 73,8 % Azijcev; 33,7 % jih je imelo oceno ECOG PS 0, 66,3 % pa oceno ECOG PS 1. Skupno 79,9 % bolnikov je imelo primarno lokacijo tumorja na želodcu; 98,5 % bolnikov je imelo na začetku metastatsko bolezen; 43,6 % bolnikov je imelo metastaze v jetrih, 39,7 % pa jih je imelo peritonealne metastaze.

Pri vnaprej opredeljeni vmesni analizi so rezultati iz študije BGB-A317-305 pri bolnikih z oceno PD-L1 TAP ≥ 5 % pokazali statistično pomembno izboljšanje celokupnega preživetja pri posameznikih, randomiziranih v skupino s tislelizumabom + kemoterapijo (v primerjavi s posamezniki, randomiziranimi v skupino s placebom + kemoterapijo). V skupini s tislelizumabom + kemoterapijo je bila stratificirana vrednost HR 0,74 (95-odstotni IZ: od 0,59 do 0,94; enostranska p-vrednost 0,0056) z mediano vrednostjo OS 17,2 meseca v primerjavi z 12,6 meseca v skupini s placebom + kemoterapijo. Študija je pokazala tudi statistično pomembno izboljšanje PFS pri bolnikih z rezultatom PD-L1 TAP ≥ 5 %. Za skupino s tislelizumabom + kemoterapijo je bila stratificirana vrednost HR 0,67 (95-odstotni IZ: od 0,55 do 0,83; enostranska p-vrednost < 0,0001) z mediano vrednostjo PFS 7,2 meseca v primerjavi s 5,9 meseca za skupino s placebom + kemoterapijo.

Pri vnaprej opredeljeni končni analizi so rezultati iz študije BGB-A317-305 pokazali statistično pomembno izboljšanje za vse randomizirane bolnike. V skupini s tislelizumabom + kemoterapijo je bila stratificirana vrednost HR 0,80 (95-odstotni IZ: od 0,70 do 0,92; enostranska p-vrednost 0,0011) z mediano vrednostjo OS 15,0 meseca (v primerjavi z 12,9 meseca v skupini s placebom + kemoterapijo). Posodobljeni rezultati OS pri bolnikih z rezultatom PD-L1 TAP ≥ 5 % so bili skladni z rezultati primarne analize.

Končni rezultati analize učinkovitosti pri bolnikih z oceno PD-L1 TAP ≥ 5 % so prikazani v

preglednici 9 in na sliki 9.

Preglednica 9 Rezultati za oceno učinkovitosti pri bolnikih z oceno PD-L1 TAP ≥ 5 % v študiji BGB-A317-305 (končna analiza)

Slika 9 Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja bolnikov z oceno PD-L1 TAP ≥ 5

Arm A : n = 274 , events = 192 , Median:16.4 , 95% CI 13.6 - 19.1

Arm B : n = 272 , events = 219 , Median:12.8 , 95% CI 12.0 - 14.5

HR (95% CI) : 0.71 (0.58 - 0.86)

1,0

0,9

T+C: n = 274, dogodki = 192, mediana: 16,4; 95-odstotni IZ 13,6; 19,1)

0,8

P+C: n = 272, dogodki = 219, mediana: 12,8; 95-odstotni IZ 12,0; 14,5)

0,7

HR (95-odstotni IZ): 0,71 (0,58; 0,86)

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

% v študiji BGB-A317-305 (končna analiza)

Time (Months)

Number of Patients at Risk:

T ime:

Survival Probability

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Čas (meseci)

Število ogroženih bolnikov

Verjetnost preživetja

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

Arm A

Arm B

T+C = tislelizumab + kemoterapija, P+C = placebo + kemoterapija

Tako log-rank kot Coxov regresijski model sta bila stratificirana po regijah (vzhodna Azija v primerjavi z ZDA in Evropo) in prisotnosti peritonealne metastaze.

Ploščatocelični karcinom požiralnika

Prva linija zdravljenja OSCC: BGB-A317-306

BGB-A317-306 je randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana globalna študija III. faze za primerjavo učinkovitosti tislelizumaba v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine in placeba v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine pri bolnikih z neoperabilnim, lokalno napredovalim ponavljajočim se ali metastatskim OSCC.

Študija je vključevala bolnike, ki niso bili primerni za kemoradiacijo ali operacijo z namenom zdravljenja. Bolniki so bili vključeni ne glede na stopnjo tumorskega izražanja PD-L1. Kjer so bili na voljo, so bili odvzeti arhivski/sveži vzorci tumorskega tkiva, retrospektivno testirani na status izražanja PD-L1. Izražanje PD-L1 je bilo ovrednoteno z oceno TAP (pozitivnost območja tumorja), opredeljeno kot skupni odstotek površine tumorja (tumorja in katere koli dezmoplastične strome), prekrite s tumorskimi celicami z obarvanjem membrane PD-L1 pri kateri koli intenzivnosti in s tumorjem povezanimi imunskimi celicami z obarvanjem PD-L1 pri kateri koli intenzivnosti, kot je bilo vizualno ocenjeno z uporabo testa VENTANA PD-L1 (SP263).

Bolniki, ki so se predhodno sistemsko zdravili zaradi napredovale ali metastatske bolezni, so bili izključeni.Če je bolnik predhodno prejemal neoadjuvantno/adjuvantno zdravljenje s kemoterapijo na osnovi platine, je bil zahtevan vsaj šestmesečni interval brez zdravljenja.

Iz študije so bili izključeni bolniki, ki so imeli dokazano fistulo ali popolno obstrukcijo požiralnika, ki

ni bila primerna za zdravljenje.

Randomizacija je bila stratificirana glede na geografsko regijo (Azija [brez Japonske] v primerjavi z Japonsko v primerjavi s preostalim svetom [ROW]), predhodno dokončno terapijo (da v primerjavi z ne) in kemoterapijo po izbiri raziskovalca (ICC; platina s fluoropirimidinom ali platina s paklitakselom).

Bolniki so bili randomizirani (1 : 1) v skupino za prejemanje bodisi 200 mg tislelizumaba ali placeba vsake 3 tedne v kombinaciji s kemoterapijo po izbiri raziskovalca (ICC) v 21-dnevnem ciklu.

Kemoterapevtski dvojni režim je vključeval naslednje snovi:

• platina (cisplatin [60 do 80 mg/m² IV 1. dan] ali oksaliplatin [130 mg/m² IV 1. dan]) in fluoropirimidin (5-FU [750 do 800 mg/m² IV od 1. do 5. dne]) ali kapecitabin [1000 mg/m² peroralno dvakrat na dan od 1. do 14. dne]), ali

• platina (cisplatin [60 do 80 mg/m² IV 1. ali 2. dan] ali oksaliplatin [130 mg/m² IV 1. ali 2. dan]) in paklitaksel (175 mg/m² IV 1. dan).

Bolniki so bili zdravljeni s tislelizumabom v kombinaciji s kemoterapijo ali s placebom v kombinaciji s kemoterapijo do napredovanja bolezni po oceni raziskovalca glede na merila RECIST različice 1.1, ali nesprejemljivo toksičnost. Po 24 mesecih zdravljenja se je študijsko zdravljenje lahko nadaljevalo onkraj dveh let, če je raziskovalec na podlagi ocene klinične koristi in možnih tveganj presodil, da je to v najboljšem interesu bolnika.

Ocene tumorja so prvih 48 tednov izvajali vsakih 6 tednov, nato pa vsakih 9 tednov.

Primarni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti je bil celokupno preživetje (OS) v populaciji z namenom zdravljenja (ITT - Intent-To-Treat). Sekundarni cilji opazovanja za oceno učinkovitosti so bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), objektivna stopnja odziva (ORR) in trajanje odziva (DoR) po oceni raziskovalca glede na merila RECIST različice 1.1, OS v podskupini s pozitivnim PD-L1 (rezultat PD-L1 TAP ≥10 %) in z zdravjem povezana kakovost življenja (HRQoL).

Skupaj 649 bolnikov je bilo randomiziranih v skupino za prejemanje tislelizumaba v kombinaciji s kemoterapijo (N = 326) ali v skupino za prejemanje placeba v kombinaciji s kemoterapijo (N = 323). Od 649 bolnikov jih je 290 (44,7 %) prejemalo platino + fluoropirimidin; 358 bolnikov je imelo rezultat PD-L1 TAP ≥ 5 %, 184 bolnikov PD-L1 TAP < 5 %, 107 bolnikov pa je imelo neznan status PD-L1.

Pri bolnikih, katerih tumorji izražajo PD-L1 z rezultatom TAP ≥ 5 %, so bile osnovne značilnosti naslednje: mediana starost 63,0 leta (od 40 do 84), 44,7 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več; 84,9 % jih je bilo moških; 20,9 % jih je bilo belcev in 78,2 % Azijcev. 87,7 % jih je imelo ob vstopu v študijo metastatsko bolezen, 12,3 % pa lokalno napredovalo bolezen. Vsi bolniki so imeli histološko potrjen ploščatocelični karcinom. Izhodiščno stanje zmogljivosti ECOG je bilo 0 (29,9 %) oz. 1 (70,1 %).

Od presečnega datuma podatkov vmesne analize (28. 2. 2022) je študija BGB-A317-306 pokazala statistično pomembno izboljšanje OS pri vseh randomiziranih bolnikih. Stratificirana vrednost HR je bila 0,66 (95-odstotni IZ; 0,54–0,80, enostranska p-vrednost < 0,0001) z mediano OS 17,2 meseca za skupino tislelizumaba s kemoterapijo, medtem ko je bila pri bolnikih, randomiziranih v skupino placeba s kemoterapijo, mediana OS 10,6 meseca.

Posodobljena analiza (do triletno spremljanje; presečni datum podatkov: 24. 11. 2023) je pokazala rezultate učinkovitosti, ki so bili skladni z vmesno analizo. Mediano trajanje spremljanja po reverzni Kaplan-Meierjevi metodologiji je bilo v skupini s tislelizumabom v kombinaciji s kemoterapijo 44,2 meseca, v skupini s placebom v kombinaciji s kemoterapijo pa 43,8 meseca.

Rezultati učinkovitosti za bolnike z rezultatom PD-L1 TAP ≥ 5 % po triletnem spremljanju so

prikazani v preglednici 10 in na sliki 10.

Preglednica 10 Rezultati učinkovitosti pri bolnikih v študiji BGB-A317-306 z rezultatom PD-L1 TAP ≥ 5 % - triletno spremljanje (presečni datum podatkov: 24. 11. 2023)

Tislelizumab + Chemotherapy : n = 172 , Events = 128 Median : 19.1 , 95% CI 16.1 - 24.1 Placebo + Chemotherapy : n = 186 , Events = 151 Median : 10.0 , 95% CI 8.6 - 11.9

HR (95% CI) : 0.62 (0.49 - 0.79)

Slika 10 Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji BGB-A317-306 pri bolnikih z rezultatom PD-L1 TAP ≥ 5 % - triletno spremljanje (presečni datum podatkov: 24. 11. 2023)

Survival Probability

Time (Months)

Number of Patients at Risk:

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

1,0

0,9

Tislelizumab + kemoterapija: n = 172, dogodki = 128, mediana: 19,1; 95-% IZ 16,1–24,1

Placebo + kemoterapija: n = 186, dogodki = 151, mediana: 10,0; 95-% IZ 8,6–11,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Čas (meseci)

Število ogroženih bolnikov:

Čas: Tislelizumab

+ kemoterapija

Placebo

+ kemoterapija

Verjetnost preživetja

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

Time:

Tislelizumab

+Chemotherapy

Placebo

+Chemotherapy

Razmerje tveganja je temeljilo na stratificiranem Coxovem regresijskem modelu.

Predhodno zdravljeni OSCC: študija BGB-A317-302

Študija BGB-A317-302 je bila randomizirana, kontrolirana, odprta, globalna študija faze III za ugotavljanje učinkovitosti tislelizumaba v primerjavi s kemoterapijo pri bolnikih z neoperabilnim, ponovljenim, lokalno napredovalim ali metastatskim ploščatoceličnim karcinomom požiralnika, ki je napredoval v obdobju prejemanja ali po zaključku prejemanja predhodnega sistemskega zdravljenja. Bolniki so bili vključeni ne glede na stopnjo izražanja PD-L1 v tumorskih celicah. V že prej odvzetih (arhivskih) oziroma svežih vzorcih tumorskega tkiva, če so bili na voljo, so retrospektivno določali

status izražanja PD-L1. Izražanje PD-L1 so ocenjevali v centralnem laboratoriju s testom Ventana

PD-L1 (SP263), ki prikaže obarvanje proteina PD-L1 tako na tumorskih kot na imunskih celicah, ki so povezane s tumorskimi.

V študijo niso bili vključeni bolniki, ki so predhodno prejemali zaviralce, usmerjene proti

proteinu-PD-1/PD-L1, in bolniki, pri katerih je tumor vraščal v organe, ki mejijo na mesto tumorja v požiralniku (npr. v aorto ali dihala).

Randomizacija je bila stratificirana glede na geografsko področje (Azija [brez Japonske] oziroma Japonska oziroma ZDA/EU), stanje zmogljivosti ECOG (0 oziroma 1) in kemoterapijo po izboru raziskovalca (ICC - investigator choice of chemotherapy) (paklitaksel oziroma docetaksel oziroma irinotekan). Izbrano kemoterapijo po izboru raziskovalca je raziskovalec določil pred randomizacijo.

Bolniki so bili randomizirani (1:1) na prejemanje tislelizumaba 200 mg enkrat na 3 tedne ali na prejemanje kemoterapije po izboru raziskovalca (ICC), izbrane izmed naslednjih možnosti, od katerih so vse prejemali intravensko:

• paklitaksel od 135 do 175 mg/m² na 1. dan, z odmerjanjem enkrat na 3 tedne (lahko tudi v odmerkih od 80 do 100 mg/m2 po tedenskem razporedu v skladu z lokalnimi smernicami in/ali smernicami standardne oskrbe v posamezni državi) ali

• docetaksel 75 mg/m2 na 1. dan, z odmerjanjem enkrat na 3 tedne ali

• irinotekan 125 mg/m2 na 1. in 8. dan, z odmerjanjem enkrat na 3 tedne.

Bolniki so prejemali zdravilo Tevimbra ali eno od možnosti kemoterapije po izboru raziskovalca do napredovanja bolezni (po oceni raziskovalca po merilih verzije 1.1 kriterijev RECIST) ali do pojava nesprejemljive toksičnosti.

Tumorje so prvih 6 mesecev ocenjevali enkrat na 6 tednov, kasneje pa enkrat na 9 tednov.

Primarni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS - overall survival) v populaciji z namenom zdravljenja (ITT - intent-to-treat). Sekundarni cilji opazovanja za oceno učinkovitosti so bili celokupno preživetje v naboru PD-L1 pozitivnih bolnikov (ocena PD-L1 z vizualno oceno stopnje kombinirane pozitivnosti (visually-estimated Combined Positive Score), zdaj imenovana ocena pozitivnosti na območju tumorja [TAP - Tumour Area Positivity] PD-L1 ≥10 %), stopnja objektivnega odziva (ORR - objective response rate), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - progression-free survival) in trajanje odziva (DoR - duration of response) po oceni raziskovalca po merilih verzije 1.1 kriterijev RECIST.

Vključili so skupno 512 bolnikov in jih randomizirali tako, da so prejemali bodisi tislelizumab

(N = 256) ali kemoterapijo po izboru raziskovalca (N = 256; paklitaksel [n = 85], docetaksel [n = 53] ali irinotekan [n = 118]). Izmed 512 bolnikov jih je imelo 142 (27,7 %) oceno PD-L1 ≥10 %, 222 (43,4 %) jih je imelo oceno <10 % in 148 (28,9 %) bolnikov je imelo ob izhodišču neznan status

PD-L1.

Izhodiščne karakteristike v študijski populaciji so bile: mediana starost 63 let (od 35 do 86 let), 39,5 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več, 84 % jih je bilo moškega spola, 19 % je bilo belcev in 80 % Azijcev, 25 % jih je imelo oceno stanja zmogljivosti ECOG 0, 75 % pa oceno 1. Petindevetdeset odstotkov študijske populacije je imelo ob vstopu v študijo metastatsko bolezen. Vsi bolniki so predhodno prejeli najmanj eno predhodno protitumorsko kemoterapijo, ki je bila pri 97 % bolnikov kombinirana kemoterapija na osnovi platine.

V času vnaprej določene končne analize rezultati študije BGB-A317-302 kažejo statistično značilno boljše celokupno preživetje pri bolnikih, ki so bili randomizirani v skupino s tislelizumabom, v primerjavi s skupino s kemoterapijo po izboru raziskovalca. Stratificirano razmerje ogroženosti je bilo 0,70 (95-% IZ: 0,57; 0,85; enostranska p-vrednost 0,0001), z mediano OS 8,6 meseca (95-% IZ: 7,5; 10,4) v skupini s tislelizumabom v primerjavi s 6,3 meseca (95-% IZ: 5,3; 7,0) v skupini s kemoterapijo po izboru raziskovalca. Mediana časa spremljanja po reverzni Kaplan-Meierjevi metodi

sta bila 20,8 meseca v skupini s tislelizumabom in 21,1 meseca v skupini s kemoterapijo po izboru

raziskovalca.

Posodobljena analiza z dodatnim 24-mesečnim spremljanjem po vnaprej določeni končni analizi je pokazala skladne rezultate učinkovitosti s končno analizo. Srednji čas spremljanja po reverzni Kaplan-Meierjevi metodi je bil 44,7 meseca v skupini s tislelizumabom in 44,0 meseca v skupini s kemoterapijo po izboru raziskovalca.

Rezultati za oceno učinkovitosti posodobljene analize so prikazani v preglednici 11 in na sliki 11.

Preglednica 11 Rezultati za oceno učinkovitosti v študiji BGB-A317-302 – posodobljena analiza

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

čas (meseci)

čas tislelizumab ICC

verjetnost preživetja

Slika 11 Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji BGB-A317-302 (analiza podatkov populacije z namenom zdravljenja (ITT analysis set)) – posodobljena analiza

Nominalna enostranska p-vrednost temelji na testu log-rank, stratificiranem glede na stanje zmogljivosti ECOG in raziskovalčevo izbiro kemoterapije.

Učinkovitost in podskupine po oceni PD-L1 (posodobljena analiza):

Ob posodobljeni analizi celokupnega preživetja v podskupini s PD-L1 pozitivnim statusom (z oceno PD-L1 ≥10 %) je bilo stratificirano HR za celokupno preživetje 0,54 (95-odstotni IZ: 0,36 do 0,79). Mediana preživetja je bila 10,2 meseca (95-odstotni IZ: 8,5 do 14,5 meseca) za skupino s tislelizumabom in 5,1 meseca (95-odstotni IZ: 3,8 do 8,2 meseca) za skupino s kemoterapijo po izboru raziskovalca.

V podskupini s PD-L1 negativnim statusom (z oceno PD-L1 <10 %), je bilo stratificirano razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 0,86 (95-odstotni IZ: 0,65 do 1,14) z mediano celokupnega preživetja 7,5 meseca (95-odstotni IZ: 5,5 do 8,9 meseca) za skupino s tislelizumabom in 5,8 meseca (95-odstotni IZ: 4,8 d 6,9 meseca) za skupino s kemoterapijo po izboru raziskovalca.

Karcinom nazofarinksa (NFK)

Zdravljenje prve linije rekurentnega ali metastatskega NFK: BGB-A317-309

BGB-A317-309 je bila randomizirana, multicentrična, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze III za primerjavo učinkovitosti in varnosti tislelizumaba v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom v primerjavi s placebom v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom kot zdravljenje prve linije pri bolnikih z rekurentnim preali metastatskim NFK.

Bolniki predhodno še niso bili zdravljeni zaradi rekurentnega ali metastatskega NFK. Če je bolnik predhodno prejemal neoadjuvantno kemoterapijo, adjuvantno kemoterapijo, radioterapijo ali kemoradioterapijo z namenom zdravljenja nemetastatske bolezni, je bil potreben vsaj 6 mesečni interval brez zdravljenja. Iz študije so bili izključeni bolniki z lokalno ponovljeno boleznijo, primerno za kurativno operacijo ali radioterapijo, in bolniki, ki so predhodno prejemali terapije, usmerjene proti PD-1 ali PD-L1.

Bolniki so bili randomizirani (1 : 1) za prejemanje bodisi tislelizumaba 200 mg vsake 3 tedne ali placeba v kombinaciji s cisplatinom 80 mg/m² na 1. dan in gemcitabinom 1 g/m² na 1. dan in 8. dan vsakega 21-dnevnega cikla za 4 do 6 ciklov. Randomizirani bolniki so bili stratificirani glede na spol in status metastaz v jetrih.

Tislelizumab ali placebo so dajali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Bolniki v skupini s placebom so imeli možnost, da po napredovanju bolezni, ki jo potrdi IRC, prejmejo monoterapijo s tislelizumabom.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progression-free survival), kot ga je ocenil IRC v skladu z merili RECIST v1.1 v analizi nabora skupine z namenom zdravljenja (ITT – intent-to-treat). Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali celokupno preživetje (OS – overall survival), PFS, kot ga je ocenil raziskovalec, stopnjo objektivnega odziva (ORR – objective response rate) in trajanje odziva (DoR – duration of response), kot ga je ocenil IRC.

Skupno je bilo randomiziranih 263 bolnikov, ki so prejemali tislelizumab v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom (N = 131) ali placebo v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom (N = 132).

Izhodiščne značilnosti za populacijo v študiji so bile: mediana starost 50 let (razpon: 23 do 74 let), 91,6 % bolnikov je bilo mlajših od 65 let; 78,3 % bolnikov je bilo moških; 63,1 % je imelo oceno ECOG PS 1; 100 % je bilo Azijcev (iz Kitajske, Tajske in Tajvana); 46,7 % je bilo trenutnih ali nekdanjih kadilcev. 95,1 % študijske populacije je imelo ob randomizaciji metastatsko bolezen, pri čemer so histološki podtipi NFK vključevali 86,3 % nekeratiniziranega, 6,5 % keratiniziranega skvamoznega karcinoma in 7,2 % neklasificiranih NFK. Večina (76 %) bolnikov je imela raven DNK virusa Epstein-Barr (EBV) ≥ 500 i.e./ml. Osnovne značilnosti so bile na splošno uravnotežene med obema krakoma.

V času vnaprej določene vmesne analize (presečni datum zbiranja podatkov 26. marec 2021) je BGB-A317-309 pokazal statistično pomembno izboljšanje PFS pri bolnikih, randomiziranih v skupino, ki je prejemala tislelizumab v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom. Stratificirano HR je bilo 0,52 (95-odstotni IZ: 0,38; 0,73; enostranska p-vrednost < 0,0001), mediana PFS pa je bila 9,2 meseca v skupini s tislelizumabom in kemoterapijo v primerjavi s 7,4 meseca v skupini s placebom in kemoterapijo.

Posodobljena analiza (presečni datum zbiranja podatkov 8. december 2023) je pokazala dosledne rezultate učinkovitosti z vmesno analizo (preglednica 12 in slika 12). V tem času je 52,3 % bolnikov v kontrolni skupini prešlo na zdravljenje z monoterapijo s tislelizumabom. Mediani časi spremljanja OS po reverzni metodi Kaplan-Meier so bili 41,4 meseca v skupini s tislelizumabom in kemoterapijo ter 40,8 meseca v skupini s placebom in kemoterapijo.

Podatkov bolnikov z NFK, starih 65 let ali več, je bilo premalo za sklepanje pri tej populaciji.

Preglednica 12 Rezultati učinkovitosti v BGB-A317-309 (nabor za analizo ITT) –

posodobljena analiza

Okrajšave: NMO = ni mogoče oceniti; OS = celokupno preživetje; IZ = interval zaupanja; PFS = preživetje

brez napredovanja bolezni.

a Mediane so bile ocenjene po metodi Kaplan-Meier s 95-odstotnimi IZ, ocenjenimi po metodi Brookmeyer in Crowley.

b Stratificirano glede na spol (moški v primerjavi z ženskim) in status jetrnih metastaz (z njimi v primerjavi

brez njih).

Slika 12 Kaplan-Meierjev diagram PFS v BGB-A317-309 po IRC (nabor za analizo ITT) –

posodobljena analiza

* Kemoterapija = gemcitabin + cisplatin.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom, ki vsebuje tislelizumab za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju malignih neoplazem (z izjemo neoplazem centralnega živčnega sistema ter hematopoetskega in limfatičnega tkiva) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetiko tislelizumaba so ocenjevali tako pri odmerjanju zdravila Tevimbra v monoterapiji kot v kombinaciji s kemoterapijo.

Farmakokinetiko tislelizumaba so opredeljevali z uporabo populacijske farmakokinetične analize na podatkih o koncentraciji pri 2596 bolnikih z napredovalim rakom, ki so prejemali tislelizumab v odmerkih od 0,5 do 10 mg/kg enkrat na 2 tedna, 2,0 oziroma 5,0 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne ali 200 mg enkrat na 3 tedne.

Pri odmerjanju 200-miligramskih odmerkov enkrat na 3 tedne je čas, ki je potreben do doseganja 90-odstotne koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja, približno 84 dni (12 tednov), razmerje kopičenja farmakokinetične izpostavljenosti tislelizumabu v stanju dinamičnega ravnovesja pa je približno 2-kratno.

Absorpcija

Tislelizumab se daje intravensko, zato je takoj in v celoti biološko uporaben. Porazdelitev

Po podatkih populacijske farmakokinetične analize je volumen porazdelitve v stanju dinamičnega

ravnovesja 6,42 l, kar je običajno pri monoklonskih protitelesih z majhnim obsegom porazdelitve.

Biotransformacija

Tislelizumab se predvidoma v kataboličnih procesih razgradi v majhne peptide in aminokisline. Izločanje

Po podatkih populacijske farmakokinetične analize je bil očistek tislelizumaba 0,153 l/dan z interindividualno variabilnostjo 26,3 % in geometričnim povprečjem končnega razpolovnega časa približno 23,8 dni s koeficientom variacije (CV) 31 %.

Linearnost/nelinearnost

Pri odmernih režimih od 0,5 mg/kg do 10 mg/kg enkrat na 2 ali 3 tedne (kar vključuje odmerjanje 200 mg enkrat na 3 tedne in 400 mg enkrat na 6 tednov) so opažali linearno farmakokinetiko tislelizumaba, izpostavljenost tislelizumabu pa je bila sorazmerna z velikostjo odmerka.

Posebne skupine bolnikov

V populacijski farmakokinetični analizi so ocenjevali vpliv raznih sospremenljivk na farmakokinetiko tislelizumaba. Naslednji dejavniki niso imeli klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost tislelizumabu: starost (od 18 do 90 let), telesna masa (od 32 do 130 kg), spol, rasa (bela, azijska in druge), blaga do zmerna okvara ledvic (očistek kreatinina [CLCr] ≥30 ml/min), blaga do zmerna okvara jeter (vrednost celokupnega bilirubina ≤3-kratnik ZMN ob katerikoli vrednosti AST) in tumorsko breme.

Okvara ledvic

Posebnih študij uporabe tislelizumaba pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvajali. V populacijski farmakokinetični analizi uporabe tislelizumaba niso opažali klinično pomembnih razlik očistka tislelizumaba med bolniki z blago okvaro ledvic (CLCr od 60 do 89 ml/min, N = 1046) ali zmerno okvaro ledvic (CLCr od 30 do 59 ml/min, n = 320) in bolniki z normalno ledvično funkcijo (CLCr

≥90 ml/min, n = 1223). Blaga in zmerna okvara ledvic nista imeli vpliva na izpostavljenost tislelizumabu (glejte poglavje 4.2). Na osnovi majhnega števila bolnikov s hudo okvaro ledvic (n = 5) ni mogoče zanesljivo sklepati o vplivu hude okvare ledvic na farmakokinetiko tislelizumaba.

Okvara jeter

Posebnih študij uporabe tislelizumaba pri bolnikih z okvaro jeter niso izvajali. V populacijski farmakokinetični analizi uporabe tislelizumaba niso opažali klinično pomembnih razlik očistka tislelizumaba med bolniki z blago okvaro jeter (vrednost bilirubina ≤ ZMN in vrednost AST >ZMN ali vrednost bilirubina >1,0 do 1,5 x ZMN ob katerikoli vrednosti AST, n = 396) ali zmerno okvaro jeter (vrednost bilirubina >1,5 do 3 x ZMN ob katerikoli vrednosti AST; n = 12) in bolnikih z normalno jetrno funkcijo (vrednost bilirubina ≤ ZMN in vrednost AST = ZMN, n = 2182) (glejte poglavje 4.2). Na osnovi majhnega števila bolnikov s hudo okvaro jeter (vrednost bilirubina >3 x ZMN ob katerikoli vrednosti AST, n = 2), ni mogoče zanesljivo sklepati o vplivu hude okvare jeter na farmakokinetiko tislelizumaba.

natrijev citrat dihidrat citronska kislina monohidrat

L-histidinijev klorid monohidrat

L-histidin trehaloza dihidrat

polisorbat 20 (E 432)

voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Neodprta viala

3 leta

Po odprtju

Po odprtju je treba zdravilo takoj razredčiti in infundirati (za navodila za redčenje zdravila pred

odmerjanjem glejte poglavje 6.6).

Po pripravi raztopine za infundiranje

Zdravilo Tevimbra ne vsebuje konzervansa. Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta bili dokazani za 10 dni (240 ur) pri temperaturi od 2 °C do 8 °C. Navedenih 10 dni (240 ur) vključuje shranjevanje razredčene raztopine v hladilniku (pri temperaturi od 2 °C do 8 °C), ter čas ogrevanja na sobno temperaturo (25 °C ali manj) in izvedbe infundiranja 4 ure.

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo po razredčenju uporabiti takoj.

Če se zdravila ne uporabi takoj, je za trajanje in pogoje shranjevanja zdravila med uporabo odgovoren uporabnik sam. Razredčene raztopine se ne sme zamrzniti.

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

10 ml koncentrata zdravila Tevimbra je na voljo v viali iz stekla tipa I s sivim klorobutilnim zamaškom, prevlečenim s »FluroTec-om«, in tesnilnim pokrovčkom s snemljivo zaporko.

Zdravilo Tevimbra je na voljo v posamičnih pakiranjih, ki vsebujejo po 1 vialo, in v skupnih pakiranjih, ki vsebujejo 2 viali (2 pakiranji po 1 vialo).

Razredčeno raztopino za infundiranje mora pripraviti zdravstveno osebje z uporabo aseptične tehnike. Priprava raztopine za infundiranje

• Potrebno število vial vzemite iz hladilnika in pazite, da jih pri tem ne stresate.

• Pred odmerjanjem vsako vialo preglejte glede vsebnosti delcev in morebitne spremembe barve. Koncentrat je bistra do nekoliko opalescentna in brezbarvna do rahlo rumenkasta raztopina. Če je raztopina motna, vsebuje delce ali je drugačne barve, viale ne smete uporabiti.

• Viali nežno obračajte, ne da bi ju pri tem stresali. Iz vial/-e s pomočjo brizge prenesite potrebno količino v intravensko infuzijsko vrečo, ki vsebuje raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml

  (0,9 %) za injiciranje, tako da pripravite razredčeno raztopino s končno koncentracijo od 2 do 5 mg/ml. Razredčeno raztopino premešajte z nežnim obračanjem, da ne pride do penjenja ali prekomernih strižnih obremenitev v raztopini.

  Odmerjanje

• Razredčeno raztopino zdravila Tevimbra injicirajte v obliki infuzije po intravenski liniji, ki vključuje sterilen linijski ali dodaten apirogen 0,2- ali 0,22-mikrometrski filter z majhno vezavo beljakovin in površino približno 10 cm².

• Pri 200 mg vsake 3 tedne mora prva infuzija trajati 60 minut. Če bolnik to dobro prenaša, je nadaljnje infuzije mogoče dajati s trajanjem 30 minut.

  Infuzijo začetnega odmerka zdravila Tevimbra 400 mg je treba dajati 120 minut (90 minut, če se uporablja kot dodatno zdravljenje po 200-mg odmerku enkrat na 3 tedne). Če bolnik to dobro prenese, se lahko da drugo infuzijo s trajanjem 60 minut. Če bolnik drugi odmerek dobro prenese, se lahko nadaljnje infuzije daje s trajanjem 30 minut.

• Sočasno po isti infuzijski liniji ni dovoljeno dajati drugih zdravil.

• Zdravila Tevimbra se ne sme dati v obliki hitre intravenske infuzije ali enkratne bolusne

  injekcije.

• Intravensko linijo je treba na koncu infundiranja izprati.

• Morebiten neuporabljen preostanek zdravila v viali zavrzite.

• Viale z zdravilom Tevimbra so samo za enkratno uporabo.

  Odstranjevanje

  Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.