Anastrozol Kabi 1 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Anastrozol 1 mg
Anastrozol je indiciran za:
-
zdravljenje napredovalega raka dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji pri ženskah v pomenopavzi,
-
adjuvantno zdravljenje zgodnjega invazivnega raka dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji pri ženskah v pomenopavzi,
-
adjuvantno zdravljenje zgodnjega invazivnega raka dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji pri ženskah v pomenopavzi, ki so se 2 do 3 leta adjuvantno zdravile s tamoksifenom.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek anastrozola za odrasle, vključno s starejšimi, je ena 1 mg tableta enkrat na dan.
Priporočeno trajanje adjuvantnega endokrinega zdravljenja zgodnjega invazivnega raka dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji pri ženskah v pomenopavzi je 5 let.
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Anastrozola zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Okvara ledvic
Bolnicam z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba spremeniti. Pri bolnicah s hudo okvaro ledvic je treba anastrozol uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Bolnicam z blago boleznijo jeter odmerka ni treba spremeniti. Pri bolnicah z zmerno do hudo okvaro jeter je priporočljiva previdnost (glejte poglavje 4.4).
Način uporabe
Anastrozol je treba jemati peroralno.
Anastrozol je kontraindiciran pri:
-
nosečnicah in doječih ženskah,
-
bolnicah z znano preobčutljivostjo za anastrozol ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Splošno
Anastrozola se ne sme uporabljati pri ženskah v predmenopavzi. Menopavzo je treba določiti biokemično (koncentracija luteinizirajočega hormona [LH], folikle stimulirajočega hormona [FSH] in/ali estradiola) pri vsaki bolnici, pri kateri obstaja dvom o menopavzalnem statusu. Ni podatkov, ki bi podpirali uporabo anastrozola z analogi LHRH.
Sočasni uporabi anastrozola s tamoksifenom in zdravili, ki vsebujejo estrogen, se je potrebno izogibati, saj lahko zmanjša farmakološko delovanje anastrozola (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Vpliv na mineralno kostno gostoto
Anastrozol zmanjša koncentracijo estrogena v obtoku, zato lahko zmanjša mineralno kostno gostoto in tako poveča tveganje za zlome (glejte poglavje 4.8).
Ženske z osteoporozo ali tveganjem zanjo morajo na začetku zdravljenja in pozneje v rednih presledkih opraviti formalno oceno mineralne kostne gostote. Zdravljenje ali profilakso osteoporoze je treba začeti, kot je ustrezno, in ju natančno nadzirati. V poštev pride uporaba specifičnih zdravil, npr. bisfosfonatov, ki lahko preprečijo nadaljnje zmanjševanje mineralne kostne gostote, ki jo pri ženskah
v pomenopavzi povzroči anastrozol (glejte poglavje 4.8). Okvara jeter
Anastrozol ni bil raziskan pri bolnicah z rakom dojke in zmerno ali hudo okvaro jeter. Izpostavljenost anastrozolu je lahko pri osebah z okvaro jeter večja (glejte poglavje 5.2). Pri bolnicah z zmerno ali hudo okvaro jeter je treba anastrozol uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2). Zdravljenje mora temeljiti na oceni koristi in tveganja za vsako posamezno bolnico.
Okvara ledvic
Anastrozol ni bil raziskan pri bolnicah z rakom dojke in hudo okvaro ledvic. Izpostavljenost anastrozolu se pri osebah s hudo okvaro ledvic ne poveča (GRF < 30 ml/min, glejte poglavje 5.2). Pri bolnicah s hudo okvaro ledvic je treba anastrozol uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Anastrozola ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, ker njegova varnost in učinkovitost v tej skupini bolnikov nista ugotovljeni (glejte poglavje 5.1).
Anastrozola se ne sme uporabljati pri dečkih s pomanjkanjem rastnega hormona poleg zdravljenja z rastnim hormonom. V ključnem kliničnem preskušanju učinkovitost ni bila dokazana in varnost ni bila ugotovljena (glejte poglavje 5.1). Anastrozol zmanjša koncentracijo estradiola, zato se anastrozola ne sme uporabljati pri deklicah s pomanjkanjem rastnega hormona poleg zdravljenja z rastnim hormonom. Dolgoročnih podatkov o varnosti pri otrocih in mladostnikih ni.
Preobčutljivost za laktozo
Zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Anastrozol in vitro zavira CYP 1A2, 2C8/9 in 3A4. Klinične študije z antipirinom in varfarinom so pokazale, da anastrozol v odmerku 1 mg ni bistveno zavrl presnove antipirina ali R- in S-varfarina. Glede na to ni verjetno, da bi sočasna uporaba anastrozola z drugimi zdravili povzročila klinično pomembna medsebojna delovanja zdravil zaradi vpletenosti encimov CYP.
Encimi, s katerimi se presnovi anastrozol, niso ugotovljeni. Cimetidin, ki je šibek in nespecifičen zaviralec encimov CYP, ni vplival na koncentracijo anastrozola v plazmi. Učinek močnih zaviralcev CYP ni znan.
Pregled podatkovne baze o varnosti v kliničnih preskušanjih ni odkril klinično pomembnih medsebojnih delovanj pri bolnicah, zdravljenih z anastrozolom, ki so prejemale tudi druga pogosto predpisovana zdravila. Klinično pomembnih medsebojnih delovanj z bisfosfonati ni bilo (glejte poglavje 5.1).
Sočasni uporabi tamoksifena in zdravil, ki vsebujejo estrogene, z anastrozolom se je potrebno izogibati, saj lahko zmanjšajo njegovo farmakološko delovanje (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Nosečnost
Podatkov o uporabi anastrozola pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Anastrozol je med nosečnostjo kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).
Dojenje
Podatkov o uporabi anastrozola med obdobjem dojenja ni. Anastrozol je med obdobjem dojenja kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Učinki anastrozola na plodnost pri človeku niso raziskani. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Anastrozol nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar sta bili med uporabo anastrozola opisani astenija in somnolenca, zato je pri vožnji in upravljanju s stroji potrebna previdnost, dokler trajajo takšni simptomi.
Naslednja preglednica prikazuje neželene učinke iz kliničnih preskušanj, študij v obdobju trženja in spontanih poročil. Če ni navedeno drugače, so bile kategorije pogostnosti izračunane na podlagi števila neželenih dogodkov, zabeleženih v obsežni študiji faze III, ki je zajela 9.366 žensk v pomenopavzi, ki so imele operabilnega raka dojke in so pet let prejemale adjuvantno zdravljenje (študija ATAC – Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination).
Spodaj našteti neželeni učinki so razvrščeni glede na pogostnost in organski sistem. Skupine pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000). Najpogosteje opisani neželeni učinki so bili glavobol, valovi vročine, navzea, izpuščaj, artralgija, togost sklepov, artritis in astenija.
Preglednica 1 Neželeni učinki po organskih sistemih in pogostnosti
| Neželeni učinki po organskih sistemih in pogostnosti | ||
| Presnovne in prehranske motnje | pogosti | anoreksija hiperholesterolemija |
| občasni | hiperkalciemija (z ali brez povišanega paratiroidnega hormona) | |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol |
| pogosti | somnolencasindrom karpalnega kanala*senzorične motnje (vključno s parestezijo, izgubo okusa in motnjami okušanja) | |
| Žilne bolezni | zelo pogosti | valovi vročine |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | navzea |
| pogosti | driska bruhanje | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | pogosti | zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, alanin aminotransferaze inaspartat aminotransferaze |
| občasni | zvišanje vrednosti gama-GT in bilirubina hepatitis | |
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti | izpuščaj |
| pogosti | redčenje las (alopecija) alergijske reakcije | |
| občasni | urtikarija | |
| redki | multiformni eritem anafilaktoidna reakcijakožni vaskulitis (vključno z nekaterimi primeri Henoch-Schönleinove purpure)** | |
| zelo redki | Stevens-Johnsonov sindrom angioedem | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | artralgija/togost sklepov artritisosteoporoza |
| pogosti | bolečine v kosteh mialgija | |
| občasni | sprožilni prst | |
| Motnje reprodukcije in dojk | pogosti | suhost nožnicekrvavitev iz nožnice *** |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | astenija |
* Med osebami, ki so v kliničnih preskušanjih prejemale anastrozol, so bili primeri sindroma karpalnega kanala opisani v večjem številu kot med osebami, zdravljenimi s tamoksifenom. Vendar se je večina teh primerov pojavila pri bolnicah s prepoznavnimi dejavniki tveganja za pojav te motnje.
** Ker kožnega vaskulitisa in Henoch-Schönleinove purpure v študiji ATAC niso zabeležili, je mogoče njuno pogostnost na podlagi najneugodnejše vrednosti točkovne ocene oceniti kot
»redko« (≥ 0,01 % in < 0,1 %).
*** Pogosto je bila opisana krvavitev iz nožnice, predvsem pri bolnicah z napredovalim rakom dojke v prvih nekaj tednih po prehodu z obstoječega hormonskega zdravljenja na zdravljenje z anastrozolom. Če krvavitev traja, je potrebno dodatno ovrednotenje.
Spodnja preglednica prikazuje pogostnost vnaprej opredeljenih neželenih učinkov v študiji ATAC po mediano 68-mesečnem spremljanju (ne glede na vzročnost), zabeleženih pri osebah, ki so prejemale raziskovano zdravilo in do 14 dni po prenehanju njegove uporabe.
Preglednica 2 Vnaprej opredeljeni neželeni učinki v študiji ATAC
| Neželeni učinki | anastrozol (n = 3.092) | tamoksifen (n = 3.094) |
| Valovi vročine | 1.104 (35,7 %) | 1.264 (40,9 %) |
| Bolečine v sklepih/togost sklepov | 1.100 (35,6 %) | 911 (29,4 %) |
| Motnje razpoloženja | 597 (19,3 %) | 554 (17,9 %) |
| Utrujenost/astenija | 575 (18,6 %) | 544 (17,6 %) |
| Navzea in bruhanje | 393 (12,7 %) | 384 (12,4 %) |
| Zlomi | 315 (10,2 %) | 209 (6,8 %) |
| Zlomi hrbtenice, kolka ali zapestja/Collesovi zlomi | 133 (4,3 %) | 91 (2,9 %) |
| Zlomi zapestja/Collesovi zlomi | 67 (2,2 %) | 50 (1,6 %) |
| Zlomi hrbtenice | 43 (1,4 %) | 22 (0,7 %) |
| Zlomi kolka | 28 (0,9 %) | 26 (0,8 %) |
| Katarakte | 182 (5,9 %) | 213 (6,9 %) |
| Krvavitev iz nožnice | 167 (5,4 %) | 317 (10,2 %) |
| Ishemična kardiovaskularna bolezen | 127 (4,1 %) | 104 (3,4 %) |
| Angina pektoris | 71 (2,3 %) | 51 (1,6 %) |
| Miokardni infarkt | 37 (1,2 %) | 34 (1,1 %) |
| Bolezen koronarnih arterij | 25 (0,8 %) | 23 (0,7 %) |
| Ishemija miokarda | 22 (0,7 %) | 14 (0,5 %) |
| Izcedek iz nožnice | 109 (3,5 %) | 408 (13,2 %) |
| Katerikoli venski trombembolični dogodek | 87 (2,8 %) | 140 (4,5 %) |
| Globoka venska trombembolija, vključno s pljučno embolijo | 48 (1,6 %) | 74 (2,4 %) |
| Ishemični cerebrovaskularni dogodki | 62 (2,0 %) | 88 (2,8 %) |
| Rak endometrija | 4 (0,2 %) | 13 (0,6 %) |
Po mediano 68-mesečnem spremljanju je bil delež zlomov v skupini, ki je jemala anastrozol, 22 na
1.000 bolnikov-let in v skupini s tamoksifenom 15 na 1.000 bolnikov-let. Opaženi delež zlomov pri anastrozolu je podoben razponu, opisanemu za starostno podobne populacije v pomenopavzi. Incidenca osteoporoze je bila 10,5 % pri bolnicah, zdravljenih z anastrozolom, in 7,3 % pri bolnicah, zdravljenih s tamoksifenom.
Ni ugotovljeno, ali deleži zlomov in osteoporoze, opaženi v študiji ATAC pri bolnicah, ki so prejemale anastrozol, odraža zaščitni učinek tamoksifena, specifični učinek anastrozola ali oboje.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija za zdravila in medicinske pripomočke, Slovenčeva ulica 22, 1000 Ljubljana, tel: +386 (0)8 2000 500, faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: info@jazmp.si.
Kliničnih izkušenj z nenamernim prevelikim odmerjanjem je malo. V študijah na živalih je bila akutna toksičnost anastrozola majhna. Klinična preskušanja so bila opravljena z različnimi odmerjanji anastrozola, do 60 mg v enkratnem odmerku, uporabljenem pri zdravih moških prostovoljcih, in do
10 mg na dan pri ženskah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke; preiskovane osebe so ta odmerjanja dobro prenesle. Enkratni odmerek anastrozola, ki bi povzročil življenjsko nevarne simptome, ni določen. Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje ni; zdravljenje mora biti simptomatsko.
Pri obravnavi prevelikega odmerjanja je treba upoštevati možnost, da je bilo uporabljenih več zdravil. Če je bolnik buden, se lahko izzove bruhanje. Dializa morda lahko koristi, ker se anastrozol ne veže na beljakovine v veliki meri. Indicirana je splošna podporna oskrba, vključno s pogostim nadziranjem vitalnih znakov in natančnim opazovanjem bolnika.
Farmakološke lastnosti - Anastrozol 1 mg
Farmakoterapevtska skupina: zaviralci encimov, oznaka ATC: L02BG03 Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Anastrozol je močan in visoko selektiven nesteroiden zaviralec aromataze. Pri ženskah v pomenopavzi nastaja estradiol predvsem s pretvorbo androstendiona v estron, ki poteka z aromataznim encimskim kompleksom v perifernih tkivih. Estron se nato pretvori v estradiol. Pokazalo se je, da ima zmanjšanje koncentracije estradiola v obtoku pri ženskah z rakom dojke ugoden učinek. Pri ženskah v pomenopavzi je uporaba dnevnega odmerka 1 mg anastrozola po meritvi z visoko občutljivim preskusom zavrla nastajanje estradiola za več kot 80 %.
Anastrozol ne deluje progestagensko, androgensko ali estrogensko.
Dnevni odmerki anastrozola do 10 mg ne vplivajo na izločanje kortizola ali aldosterona, merjeno pred ali po standardnem testu z ACTH. Dodajanje kortikoidov zato ni potrebno.
Klinična učinkovitost in varnost
Napredovali rak dojke
Zdravljenje prve izbire pri ženskah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke
Za oceno učinkovitosti anastrozola v primerjavi s tamoksifenom kot zdravljenjem prve izbire pri ženskah v pomenopavzi, ki so imele raka dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji ali lokalno napredovalega ali metastatskega raka dojke z neznanim stanjem hormonskih receptorjev, sta bili opravljeni dve dvojno slepi, nadzorovani klinični študiji s podobnim načrtom (študija 1033IL/0030 in študija 1033IL/0027). Skupaj 1.021 bolnic so randomizirali na zdravljenje z 1 mg anastrozola enkrat na dan ali 20 mg tamoksifena enkrat na dan. V obeh preskušanjih so bili primarni cilji čas do napredovanja tumorja, objektivni delež odziva tumorja in varnost.
Kar zadeva primarne cilje, je študija 1033IL/0030 pokazala, da je imel anastrozol statistično značilno
prednost pred tamoksifenom za čas do napredovanja tumorja (razmerje ogroženosti 1,42, 95 % interval zaupanja (IZ) [1,11, 1,82], mediana časa do napredovanja 11,1 meseca za anastrozol in 5,6 meseca za tamoksifen, p = 0,006); objektivni delež odziva tumorja je bil pri anastrozolu in tamoksifenu podoben. Študija 1033IL/0027 je pokazala, da sta anastrozol in tamoksifen dosegla podoben delež objektivnega odziva tumorja in časa do napredovanja tumorja. Rezultati sekundarnih opazovanih dogodkov so potrjevali rezultate primarnih ciljev. Primerov smrti je bilo v terapevtskih skupinah obeh preskušanj premalo, da bi bilo mogoče sklepati o razliki v celokupnem preživetju.
Zdravljenje druge izbire pri ženskah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke
Anastrozol so raziskali v dveh nadzorovanih kliničnih preskušanjih (študija 0004 in študija 0005) pri ženskah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke, ki jim je bolezen po zdravljenju s tamoksifenom (bodisi zaradi napredovalega ali zgodnjega raka dojke) napredovala. Skupaj 764 bolnic so randomizirali bodisi na enkratni dnevni odmerek 1 mg ali 10 mg anastrozola bodisi na 40 mg megestrolacetata štirikrat na dan. Primarni spremenljivki učinkovitosti sta bili čas do napredovanja bolezni in objektivni delež odziva. Izračunani so bili tudi delež dolgotrajno stabilne bolezni (več kot
24 tednov), delež napredovanj in preživetje. V nobeni študiji ni bilo značilnih razlik med terapevtskima krakoma, kar zadeva katerikoli parameter učinkovitosti.
Adjuvantno zdravljenje zgodnjega invazivnega raka dojke pri bolnicah s pozitivnimi hormonskimi receptorji
Obsežna študija faze III pri 9.366 ženskah v pomenopavzi, ki so imele operabilnega raka dojke in so bile zdravljene pet let (glejte spodaj), je pokazala, da je bil anastrozol glede preživetja brez bolezni statistično boljši od tamoksifena. V prospektivno opredeljeni populaciji s pozitivnimi hormonskimi receptorji so z anastrozolom ugotovili večjo korist glede preživetja brez bolezni kot s tamoksifenom.
Preglednica 3 Povzetek končnih ciljev študije ATAC: Analiza po končanem 5-letnem zdravljenju
| Cilji učinkovitosti | Število dogodkov (pogostnost) | |||
| Populacija z namenom zdravljenja(ITT – Intent to treat) | Tumorji s pozitivnimi hormonskimi receptorji | |||
| anastrozol (n = 3.125) | tamoksifen (n = 3.116) | anastrozol (n = 2.618) | tamoksifen (n = 2.598) | |
| Preživetje brez bolezni a | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
| razmerje ogroženosti | 0,87 | 0,83 | ||
| dvostranski 95 % IZ | 0,78 do 0,97 | 0,73 do 0,94 | ||
| vrednost p | 0,0127 | 0,0049 | ||
| Preživetje brez bolezni na oddaljenem mestu b | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
| razmerje ogroženosti | 0,94 | 0,93 | ||
| dvostranski 95 % IZ | 0,83 do 1,06 | 0,80 do 1,07 | ||
| vrednost p | 0,2850 | 0,2838 | ||
| Čas do ponovitve bolezni c | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
| razmerje ogroženosti | 0,79 | 0,74 | ||
| dvostranski 95 % IZ | 0,70 do 0,90 | 0,64 do 0,87 | ||
| vrednost p | 0,0005 | 0,0002 | ||
| Čas do ponovitve bolezni na oddaljenem mestu d | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
| razmerje ogroženosti | 0,86 | 0,84 | ||
| dvostranski 95 % IZ | 0,74 do 0,99 | 0,70 do 1,00 | ||
| vrednost p | 0,0427 | 0,0559 | ||
| Primarni rak na drugi dojki | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| razmerje obetov | 0,59 | 0,47 | ||
| dvostranski 95 % IZ | 0,39 do 0,89 | 0,30 do 0,76 | ||
| vrednost p | 0,0131 | 0,0018 | ||
| Celokupno preživetje e | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| razmerje ogroženosti | 0,97 | 0,97 | ||
| dvostranski 95 % IZ | 0,85 do 1,12 | 0,83 do 1,14 | ||
| vrednost p | 0,7142 | 0,7339 | ||
-
Preživetje brez bolezni vključuje vse ponovitvene dogodke in je opredeljeno kot prvi pojav lokoregionalne ponovitve, novega raka na drugi dojki, ponovitve na oddaljenem mestu ali smrti (zaradi kateregakoli vzroka).
-
Preživetje brez bolezni na oddaljenem mestu je opredeljeno kot prvi pojav ponovitve na oddaljenem mestu ali smrti (zaradi kateregakoli vzroka).
-
Čas do ponovitve bolezni je opredeljen kot prvi pojav lokoregionalne ponovitve, novega raka na drugi dojki, ponovitve na oddaljenem mestu ali smrti zaradi raka dojke.
-
Čas do ponovitve bolezni na oddaljenem mestu je opredeljen kot prvi pojav ponovitve na oddaljenem mestu ali smrti zaradi raka dojke.
-
Število (%) umrlih bolnic.
Kombinacija anastrozola in tamoksifena ni pokazala koristi glede učinkovitosti v primerjavi s tamoksifenom ne pri vseh bolnicah ne v populaciji s pozitivnimi hormonskimi receptorji. Ta terapevtski krak je bil v študiji opuščen.
Ob posodobljenem spremljanju po mediano 10 letih je dolgoročna primerjava učinkov zdravljenja z anastrozolom v primerjavi s tamoksifenom pokazala rezultate, skladne s predhodnimi analizami.
Adjuvantno zdravljenje zgodnjega invazivnega raka dojke pri bolnicah s pozitivnimi hormonskimi receptorji, ki se adjuvantno zdravijo s tamoksifenom
Pri 2.579 ženskah v pomenopavzi z zgodnjim rakom dojke in pozitivnimi hormonskimi receptorji je bilo opravljeno preskušanje faze III (ABCSG 8 – Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8). Preiskovanke so bile operirane, lahko so bile obsevane ali pa ne, niso pa dobile kemoterapije (glejte spodaj). Po mediano 24-mesečnem spremljanju je bilo preživetje brez bolezni statistično značilno boljše med bolnicami, ki so po 2 letih adjuvantnega zdravljenja s tamoksifenom prešle na anastrozol, kot med tistimi, ki so ostale na tamoksifenu.
Preglednica 4 Povzetek končnih ciljev in rezultatov preskušanja ABCSG 8
| Cilji učinkovitosti | Število dogodkov (pogostnost) | |
| anastrozol (n = 1.297) | tamoksifen (n = 1.282) | |
| Preživetje brez bolezni | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
| razmerje ogroženosti | 0,67 | |
| dvostranski 95 % IZ | 0,49 do 0,92 | |
| vrednost p | 0,014 | |
| Čas do katerekoli ponovitve | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| razmerje ogroženosti | 0,53 | |
| dvostranski 95 % IZ | 0,35 do 0,79 | |
| vrednost p | 0,002 | |
| Čas do ponovitve bolezni na oddaljenem mestu | 22 (1,7) | 41 (3,2) |
| razmerje ogroženosti | 0,52 | |
| dvostranski 95 % IZ | 0,31 do 0,88 | |
| vrednost p | 0,015 | |
| Nov rak na drugi dojki | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
| razmerje obetov | 0,46 | |
| dvostranski 95 % IZ | 0,19 do 1,13 | |
| vrednost p | 0,090 | |
| Celokupno preživetje | 43 (3,3) | 45 (3,5) |
| razmerje ogroženosti | 0,96 | |
| dvostranski 95 % IZ | 0,63 do 1,46 | |
| vrednost p | 0,840 | |
Dve nadaljnji podobni preskušanji (GABG/ARNO 95 in ITA), v enem od katerih so bolnice zdravili z operacijo in kemoterapijo, ter kombinirana analiza ABCSG 8 in GABG/ARNO 95 potrjujejo te rezultate.
Varnostni profil anastrozola v teh 3 študijah se je skladal z znanim varnostnim profilom, ugotovljenim pri ženskah v pomenopavzi, ki so imele zgodnjega raka dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji.
Mineralna kostna gostota
V študiji faze III/IV (SABRE – Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate) so 234 žensk v pomenopavzi z zgodnjim rakom dojke in pozitivnimi hormonskimi receptorji, ki so bile predvidene za zdravljenje z anastrozolom v odmerku 1 mg/dan, razporedili v skupine z majhnim, zmernim in velikim tveganjem glede na njihovo obstoječe tveganje za zlom zaradi krhkosti. Primarni parameter učinkovitosti je bila analiza kostne gostote v ledveni hrbtenici s slikanjem DEXA. Vse bolnice so prejemale zdravljenje z vitaminom D in kalcijem. Bolnice v skupini z majhnim tveganjem so dobile samo anastrozol (n = 42), bolnice v skupini z zmernim tveganjem so randomizirali na anastrozol in risedronat v odmerku 35 mg enkrat na teden (n = 77) ali na anastrozol in placebo (n = 77), bolnice v skupini z velikim tveganjem pa so dobile anastrozol in risedronat v odmerku 35 mg enkrat na teden (n = 38). Primarni opazovani dogodek je bila sprememba kostne gostote v ledveni hrbtenici po 12 mesecih v primerjavi z izhodiščem.
Glavna analiza po 12 mesecih je pokazala, da se bolnicam z zmernim do velikim tveganjem za zlome zaradi krhkosti kostna gostota (ocenjena z mineralno kostno gostoto v ledveni hrbtenici s slikanjem DEXA) ni zmanjšala, če so bile zdravljenje z anastrozolom v odmerku 1 mg/dan v kombinaciji z risedronatom v odmerku 35 mg enkrat na teden. Poleg tega je bilo v skupini z majhnim tveganjem, ki je dobivala samo anastrozol v odmerku 1 mg/dan, opazno zmanjšanje mineralne kostne gostote, ki pa ni bilo statistično značilno. Ti izsledki so se odrazili na sekundarni spremenljivki učinkovitosti, spremembi celotne mineralne kostne gostote v kolku po 12 mesecih v primerjavi z izhodiščem.
Ta študija dokazuje, da pride pri ženskah v pomenopavzi, ki imajo zaradi zgodnjega raka dojke predvideno zdravljenje z anastrozolom, v poštev uporaba bisfosfonatov za obvladanje morebitnega zmanjšanja mineralne kostne gostote.
Pediatrična populacija
Anastrozol ni indiciran za uporabo pri otrocih in mladostnikih. V proučevanih pediatričnih populacijah njegova učinkovitost ni bila ugotovljena (glejte spodaj). Število zdravljenih otrok je bilo premajhno,
da bi omogočalo zanesljivo sklepanje o varnosti. Podatkov o morebitnih dolgoročnih učinkih zdravljenja z anastrozolom pri otrocih in mladostnikih ni (glejte tudi poglavje 5.3).
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij anastrozola za eno ali več podskupin pediatrične populacije z nizko rastjo zaradi pomanjkanja rastnega hormona, testotoksikozo, ginekomastijo in McCune-Albrightovim sindromom (glejte poglavje 4.2).
Nizka rast zaradi pomanjkanja rastnega hormona
Randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija je ocenila 52 pubertetnih dečkov (starih od 11 do vključno 16 let) s pomanjkanjem rastnega hormona, ki so od 12 do 36 mesecev prejemali 1 mg anastrozola na dan ali placebo v kombinaciji z rastnim hormonom. Samo 14 preiskovancev, ki so prejemali anastrozol, je dokončalo 36 mesecev.
V primerjavi s placebom niso ugotovili statistično pomembne razlike v rastnih parametrih predvidene odrasle višine, višine, standardnih odklonov višine (vrednosti po standardnih odklonih) in hitrosti rasti. Podatki o končni telesni višini niso bili na voljo. Število zdravljenih otrok je bilo sicer premajhno za zanesljive sklepe o varnosti, vendar so v kraku z anastrozolom opazili večji delež zlomov in trend k manjši mineralni kostni gostoti v primerjavi s placebom.
Testotoksikoza
Odprta, neprimerjalna, multicentrična študija je ocenila 14 bolnikov moškega spola (starih od 2 do 9 let) z družinsko, na moške omejeno prezgodnjo puberteto, znano tudi kot testotoksikoza, zdravljenih s kombinacijo anastrozola in bikalutamida. Primarni cilj je bila ocena učinkovitosti in varnosti te kombinirane sheme v 12-mesečnem obdobju. Dvanajstmesečno kombinirano zdravljenje je dokončalo 13 od 14 vključenih bolnikov (en bolnik se je izgubil spremljanju). Po 12 mesecih zdravljenja ni bilo nobene značilne razlike v hitrosti rasti glede na hitrost rasti v 6 mesecih pred vstopom v študijo.
Študije ginekomastije
Preskušanje 0006 je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija 82 pubertetnih dečkov (starih od 11 do vključno 18 let) z več kot 12 mesecev trajajočo ginekomastijo, ki so do 6 mesecev dobivali 1 mg anastrozola na dan ali placebo vsak dan. Med skupino, zdravljeno z 1 mg anastrozola, in skupino, ki je dobivala placebo, niso ugotovili značilne razlike v številu bolnikov, ki se jim je po 6 mesecih zdravljenja volumen dojk zmanjšal za 50 % ali več.
Preskušanje 0001 je bila odprta študija farmakokinetike večkratnih odmerkov 1 mg anastrozola na dan pri 36 pubertetnih dečkih z ginekomastijo, ki je trajala manj kot 12 mesecev. Sekundarni cilji so bili ocena deleža bolnikov z zmanjšanjem izračunanega volumna ginekomastije obeh dojk skupaj za vsaj 50 % v primerjavi z izhodiščem od dneva 1 in po 6 mesecih študije, prenašanje zdravila in varnost. Po 6 mesecih so zmanjšanje celotnega volumna prsi za 50 % ali več opazili pri 56 % (20 od 36) dečkov.
Študija McCune-Albrightovega sindroma
Preskušanje 0046 je bilo mednarodno, multicentrično, odprto eksplorativno preskušanje anastrozola pri 28 deklicah (starih od 2 do ≤ 10 let) z McCune-Albrightovim sindromom (MAS). Primarni cilj je bila ocena varnosti in učinkovitosti anastrozola v odmerku 1 mg/dan pri bolnicah z MAS. Učinkovitost raziskovanega zdravljenja je temeljila na deležu bolnic, ki so izpolnile opredeljena merila, povezana z nožničnimi krvavitvami, kostno starostjo in hitrostjo rasti.
Med zdravljenjem niso opazili statistično značilne razlike v pogostnosti dni nožnične krvavitve. Ugotovili niso nobenih klinično pomembnih razlik v razvrstitvi po Tannerju, povprečnem volumnu jajčnikov in povprečnem volumnu maternice. Opazili niso nobene statistično značilne spremembe v hitrosti povečanja kostne starosti med zdravljenjem v primerjavi z izhodiščno hitrostjo. Hitrost rasti (v cm/leto) se je značilno zmanjšala (p < 0,05) od pred zdravljenja prek meseca nič do meseca 12 ter od pred zdravljenja do drugih 6 mesecev (od meseca 7 do meseca 12).
Absorpcija
Absorpcija anastrozola je hitra in največja koncentracija v plazmi je praviloma dosežena v dveh urah po uporabi (na tešče). Hrana nekoliko zmanjša hitrost absorpcije, ne pa njenega obsega. Ni pričakovati, da bi majhna sprememba hitrosti absorpcije klinično pomembno vplivala na plazemsko koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja med uporabo tablet anastrozola enkrat na dan.
Približno 90 do 95 % koncentracije anastrozola v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja je doseženih po 7 dnevnih odmerkih, kopičenje pa je od 3- do 4-kratno. Ni znakov, da bi bili farmakokinetični parametri anastrozola odvisni od časa ali odmerka.
Farmakokinetika anastrozola pri ženskah v pomenopavzi ni odvisna od starosti. Porazdelitev
Na beljakovine v plazmi se veže samo 40 % anastrozola.
Izločanje
Anastrozol se izloča počasi; plazemski razpolovni čas izločanja je od 40 do 50 ur. Anastrozol se pri ženskah v pomenopavzi obsežno presnavlja in manj kot 10 % odmerka se nespremenjenega izloči v urinu v 72 urah po uporabi. Presnova anastrozola poteka z N-dealkilacijo, hidroksilacijo in glukuronidacijo. Presnovki se izločijo predvsem v urin. Triazol, glavni presnovek v plazmi, ne zavira aromataze.
Okvara jeter
Navidezni očistek (CL/F) anastrozola je bil po peroralni uporabi približno 30 % manjši pri prostovoljcih s stabilno cirozo jeter kot pri ujemajočih se kontrolnih osebah (študija 1033IL/0014). Toda koncentracija anastrozola v plazmi je bila pri prostovoljcih s cirozo jeter znotraj območja koncentracij, zabeleženih pri normalnih preiskovancih v drugih preskušanjih. Koncentracija anastrozola v plazmi, zabeležena med dolgotrajnimi preskušanji učinkovitosti pri bolnikih z okvaro jeter, je bila v območju koncentracij anastrozola v plazmi, zabeleženih pri bolnikih brez okvare jeter.
Okvara ledvic
Navidezni očistek (CL/F) anastrozola po peroralni uporabi pri prostovoljcih s hudo okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 30 ml/min) v študiji 1033IL/0018 ni bil spremenjen; to se sklada z dejstvom, da se anastrozol odstrani predvsem s presnovo. Koncentracija anastrozola v plazmi, zabeležena med dolgotrajnimi preskušanji učinkovitosti pri bolnikih z okvaro ledvic, je bila v območju koncentracij anastrozola v plazmi, zabeleženih pri bolnikih brez okvare ledvic. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je treba anastrozol uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Pediatrična populacija
Pri dečkih s pubertetno ginekomastijo (starih od 10 do 17 let) se je anastrozol hitro absorbiral, široko porazdelil in se izločil počasi, z razpolovnim časom približno 2 dni. Očistek anastrozola je bil pri deklicah (starih od 3 do 10 let) manjši kot pri starejših dečkih, izpostavljenost pa je bila večja.
Anastrozol se je pri deklicah porazdelil širše in se izločil počasneje.
