Flukonazol Vitabalans 150 mg tablete

Zdravilo Flukonazol Vitabalans je indicirano pri naslednjih glivičnih okužbah (glejte poglavje 5.1). Zdravilo Flukonazol Vitabalans je indicirano pri odraslih za zdravljenje:

• kriptokoknega meningitisa (glejte poglavje 4.4),

• kokcidioidomikoze (glejte poglavje 4.4),

• invazivne kandidoze,

• sluznične kandidoze, vključno z orofaringealno in ezofagealno kandidozo, kandidurijo in kronično mukokutano kandidozo,

• kronične atrofične kandidoze ustne votline (vnetje v ustih zaradi zobne proteze), kadar ustna higiena ali topično zdravljenje nista zadostni,

• vaginalne kandidoze, akutne ali kronične, kadar lokalno zdravljenje ni primerno,

• kandidoznega balanitisa, kadar lokalno zdravljenje ni primerno,

• dermatomikoz, vključno s tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor in okužbe kože s kandido, kadar je indicirano sistemsko zdravljenje,

• tinea unguium (onihomikoza), kadar druga zdravila niso primerna.

  Zdravilo Flukonazol Vitabalans je indicirano pri odraslih za preprečevanje:

• ponovitve kriptokoknega meningitisa pri bolnikih z velikim tveganjem za ponovitev,

• ponovitve orofaringealne ali ezofagealne kandidoze pri bolnikih, okuženih s HIV, z velikim tveganjem za ponovitev,

• za zmanjšanje pojavnosti kronične vaginalne kandidoze (4 ali več ponovitev na leto),

• preprečevanje kandidoz pri bolnikih z dolgotrajno nevtropenijo (kot na primer pri bolnikih s hematološkimi malignimi obolenji, ki se zdravijo s kemoterapijo, ali bolnikih, ki prejemajo presadke krvotvornih matičnih celic (glejte poglavje 5.1)).

  Zdravilo Flukonazol Vitabalans je indicirano pri donošenih novorojenčkih, dojenčkih, malčkih, otrocih in mladostnikih od 0 do 17 let:

  Zdravilo Flukonazol Vitabalans se uporablja za zdravljenje sluznične kandidoze (orofaringealne, ezofagealne), invazivne kandidoze, kriptokoknega meningitisa in za preprečevanje kandidoz pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom. Zdravilo Flukonazol Vitabalans se lahko uporablja za vzdrževalno

  zdravljenje za preprečevanje ponovitve kriptokoknega meningitisa pri otrocih z velikim tveganjem za ponovitve (glejte poglavje 4.4).

  Zdravljenje se lahko uvede še preden so znani rezultati kultur in drugih laboratorijskih preiskav; ko so rezultati znani, je treba zdravljenje ustrezno prilagoditi.

  Upoštevati je treba uradne smernice glede ustrezne uporabe antimikotikov.

Odmerjanje

Odmerek mora biti določen glede na naravo in resnost glivične okužbe. Zdravljenje okužb, ki zahtevajo ponovljene odmerke, je treba nadaljevati dokler klinični parametri ali laboratorijske preiskave ne pokažejo, da je aktivna glivična okužba izzvenela. Posledica prekratkega časa zdravljenja je lahko ponoven pojav aktivne okužbe.

Odrasli

• Akutna vaginalna kandidoza

• Kandidozni balanitis

• tinea pedis,

• tinea corporis,

• tinea cruris,

• okužbe s kandido

Posebne populacije

Starejši

Odmerek je treba prilagoditi glede na delovanje ledvic (glejte “Okvara ledvic”).

Okvara ledvic

Zdravilo Flukonazol Vitabalans se večinoma izloča v urin v nespremenjeni obliki. Pri zdravljenju z enim odmerkom prilagajanje ni potrebno. Bolniki (vključno z pediatrično populacijo) z okvaro ledvic, ki bodo prejeli več odmerkov flukonazola, naj kot začetni odmerek prejmejo 50 do 400 mg flukonazola, skladno s priporočenim dnevnim odmerkom za indikacijo. Po začetnem odmerku je treba dnevni odmerek (glede na indikacijo) prilagoditi po naslednji tabeli:

Bolniki na hemodializi morajo prejeti 100 % priporočenega dnevnega odmerka po vsaki hemodializi; v dneh, ko nimajo dialize, morajo prejeti odmerek, zmanjšan glede na njihov kreatininski očistek.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter so na voljo omejeni podatki, zato je treba pri bolnikih z motnjami v delovanju jeter flukonazol uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pediatrična populacija

Pri pediatrični populaciji se ne sme prekoračiti največjega odmerka 400 mg na dan.

Kot pri podobnih okužbah pri odraslih temelji trajanje zdravljenja na kliničnem in mikološkem odzivu. Zdravilo Flukonazol Vitabalans se daje v enkratnem dnevnem odmerku.

Za pediatrične bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic glejte odmerjanje pri “Okvara ledvic”. Farmakokinetike flukonazola pri pediatrični populaciji z okvarjenim delovanjem ledvic niso preučevali (za zdravljenje “donošenih novorojenčkov”, pri katerih je pogosto prisotna primarna nezrelost ledvic, glejte spodaj).

Dojenčki, malčki in otroci (stari od 28 dni do 11 let):

• Invazivna kandidoza

• Kriptokokni meningitis

Mladostniki (od 12 do 17 let):

Glede na telesno maso in pubertetni razvoj mora zdravnik, ki bo predpisal zdravilo, oceniti, katero odmerjanje (za odrasle ali otroke) je najprimernejše. Klinični podatki kažejo, da imajo otroci večji očistek flukonazola kot odrasli. Odmerki po 100, 200 in 400 mg pri odraslih ustrezajo odmerkom po 3, 6 in 12 mg/kg pri otrocih za dosego primerljive sistemske izpostavljenosti.

Varnost in učinkovitost zdravljenja genitalne kandidoze pri pediatrični populaciji ni bila ugotovljena. Trenutno razpoložljivi podatki o varnosti za druge pediatrične indikacije so opisani v poglavju 4.8. Če je zdravljenje genitalne kandidoze pri mladostnikih (starih od 12 do 17 let) nujno potrebno, mora biti odmerjanje enako kot pri odraslih.

Donošeni novorojenčki (0 do 27 dni):

Novorojenčki izločajo flukonazol počasi. Obstaja nekaj farmakokinetičnih podatkov, ki podpirajo način odmerjanja pri novorojenčkih (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Za peroralno uporabo

Flukonazol se lahko daje peroralno ali v obliki intravenske infuzije, način dajanja pa je odvisen od kliničnega stanja bolnika. Pri prehodu iz intravenske na peroralno uporabo ali obratno dnevnega odmerka ni treba spreminjati.

Razpoložljive jakosti tablet niso primerne za zdravljenje otrok, ki tablet ne morejo pogoltniti, ali za dajanje odmerkov, manjših od 75 mg. V vseh teh primerih je treba uporabiti najprimernejšo farmacevtsko obliko. Zdravnik mora predpisati tisto farmacevtsko obliko in jakost, ki je glede na starost, telesno maso in odmerek najprimernejša. Z zdravilom Flukonazol Vitabalans ni mogoče doseči vseh priporočenih odmerkov, zato je treba preveriti razpoložljivost ostalih zdravil, ki vsebujejo drugačne količine flukonazola.

Zdravilo lahko jemljete s hrano ali brez nje.

Preobčutljivost na učinkovino, sorodne azolske spojine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Glede na rezultate študije medsebojnega delovanja večkratnih odmerkov je sočasno jemanje terfenadina kontraindicirano pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Flukonazol Vitabalans v večkratnih odmerkih 400 mg dnevno ali več. Pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, je kontraindicirana sočasna uporaba drugih zdravil, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT in ki se presnavljajo s pomočjo citokroma P450 (CYP) 3A4, kot so npr. cisaprid, astemizol, pimozid, kinidin in eritromicin (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Tinea capitis

Raziskovali so učinkovitost flukonazola za zdravljenje tinee capitis pri otrocih. Izkazalo se je, da ni učinkovitejši od griseofulvina, celotna ocena uspešnosti zdravljenja pa je bila manjša kot 20 %. Zato se zdravila Flukonazol Vitabalans ne sme uporabljati za zdravljenje okužbe s tineo capitis.

Kriptokokoza

Dokazi o učinkovitosti flukonazola pri zdravljenju kriptokoknih okužb na drugih mestih (npr. pljučna ali kožna kriptokokoza) so omejeni, zato za odmerjanje ni mogoče dati priporočil.

Globoke endemične mikoze

Dokazi o učinkovitosti flukonazola pri zdravljenju drugih oblik endemičnih mikoz, kot so parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza in histoplazmoza so omejeni, zato za odmerjanje ni mogoče dati priporočil.

Ledvični sistem

Zdravilo Flukonazol Vitabalans je treba previdno uporabljati pri bolnikih z motnjami v delovanju ledvic (glejte poglavje 4.2).

Insuficienca nadledvične žleze

Znano je, da ketokonazol povzroča insuficienco nadledvične žleze, ki se lahko pojavi tudi pri flukonazolu, vendar redkeje. Insuficienca nadledvične žleze, povezana s sočasnim zdravljenjem s prednizolonom, je opisana v poglavju 4.5 »Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij«.

Hepatobiliarni sistem

Pri bolnikih z motnjami v delovanju jeter je treba zdravilo Flukonazol Vitabalans uporabljati previdno.

V povezavi z zdravilom Flukonazol Vitabalans so bili predvsem pri bolnikih z resnimi osnovnimi boleznimi opisani redki primeri hude hepatotoksičnosti, tudi s smrtnim izidom. V primerih hepatotoksičnosti, povezanih s flukonazolom, niso opazili nikakršne očitne povezave s skupnim dnevnim odmerkom, trajanjem zdravljenja, spolom ali starostjo bolnika. Hepatotoksičnost zaradi flukonazola je bila po prenehanju zdravljenja običajno reverzibilna.

Pri bolnikih, pri katerih je med zdravljenjem s flukonazolom prišlo do nenormalnih rezultatov jetrnih testov, je treba skrbno spremljati in biti pozoren na možnost razvoja resnejše poškodbe jeter.

Bolnika je treba seznaniti s simptomi, ki lahko kažejo na resnejšo poškodbo jeter (huda izčrpanost, anoreksija, trdovratna navzea, bruhanje in zlatenica). Zdravljenje s flukonazolom je treba takoj prekiniti, bolnik pa se mora posvetovati z zdravnikom.

Srčno-žilni sistem

Nekateri azoli, vključno s flukonazolom, so bili povezani s podaljšanjem intervala QT na elektrokardiogramu. Flukonazol povzroča podaljšanje intervala QT z zaviranjem ionskih tokov kalijevih ^{kanalov (l}kr^{). Podaljšanje intervala QT, ki ga povzročajo druga zdravila (na primer amiodaron), se lahko} okrepi z zaviranjem citokroma P450 (CYP) 3A4. Pri bolnikih, ki so jemali flukonazol so med spremljanjem zdravila po prihodu na tržišče zelo redko opažali primere podaljšanja intervala QT in primere torsades de pointes. Ta poročila so vključevala resno bolne bolnike z več dejavniki tveganja, kot je strukturna bolezen srca, elektrolitske motnje in sočasna uporaba drugih zdravil, ki je lahko prispevala k temu učinku. Pri bolnikih s hipokalemijo in napredovalim srčnim popuščanjem je tveganje za pojav življenjsko nevarnih ventrikularnih aritmij in torsades de pointes večje.

Pri bolnikih s potencialno proaritmičnimi stanji je treba zdravilo Flukonazol Vitabalans uporabljati previdno.

Sočasna uporaba drugih zdravil, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT in se presnavljajo s citokromom P450 (CYP) 3A4, je kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Halofantrin

Za halofantrin se je izkazalo, da pri priporočenem terapevtskem odmerku podaljša interval QTc in je substrat CYP3A4. Sočasna uporaba flukonazola in halofantrina zato ni priporočena (glejte poglavje 4.5).

Dermatološke reakcije

Med zdravljenjem z flukonazolom so se pri bolnikih redko pojavile eksfoliativne kožne reakcije, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Poročali so o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS). Bolniki z AIDS-om so bolj nagnjeni k hujšim kožnim reakcijam na mnoga zdravila. Če se pri bolniku, ki se zdravi zaradi površinske glivične okužbe, pojavijo kožni izpuščaji, ki jih je mogoče povezati z flukonazolom, je treba nadaljnje zdravljenje prekini. Če se pri bolnikih z invazivno/sistemsko glivično okužbo pojavijo izpuščaji, je treba bolnike skrbno nadzorovati, zdravljenje pa je treba prekiniti , če se pojavijo bulozne lezije ali multiformni eritem.

Preobčutljivost

V redkih primerih so poročali o anafilaksi (glejte poglavje 4.3). Citokrom P450

Flukonazol je zmeren zaviralec encimov CYP2C9 in CYP3A4. Flukonazol je tudi močan zaviralec CYP2C19. Bolnike, ki sočasno jemljejo flukonazol in zdravila z ozkim terapevtskim oknom, ki se presnavljajo s pomočjo CYP2C9, CYP2C19 ali CYP3A4, je treba spremljati (glejte poglavje 4.5).

Terfenadin

Sočasno uporabo flukonazola v odmerkih, nižjih od 400 mg na dan in terfenadina je treba skrbno nadzorovati (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Kandidoza

Študije kažejo naraščajočo razširjenost okužb z vrstami kandide, ki niso C. albicans. Te so običajno inherentno odporne (npr. C. krusei in C. auris) ali imajo zmanjšano občutljivost za flukonazol (C. glabrata). Pri takšnih okužbah je treba ob neuspešnem zdravljenju uporabiti nadomestno protiglivično zdravljenje.

Vsem zdravnikom se ob predpisovanju zdravila svetuje, da upoštevajo razširjenost odpornosti različnih vrst

kandide na flukonazol. Pomožne snovi

Vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na posamezno tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Sočasna uporaba drugih spodaj navedenih zdravil je kontraindicirana:

Cisaprid: Pri bolnikih, ki so sočasno jemali flukonazol in cisaprid so poročali o učinkih na srce, vključno s torsades de pointes. V nadzorovani študiji so ugotovili, da je sočasno zdravljenje s flukonazolom v odmerku 200 mg enkrat na dan in cisapridom v odmerku 20 mg štirikrat na dan, imelo za posledico pomembno povečanje ravni cisaprida v plazmi in podaljšanje intervala QTc. Sočasno zdravljenje s flukonazolom in cisapridom je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Terfenadin: Ker so se pri bolnikih, ki so sočasno prejemali azolna antimikotična zdravila in terfenadin, pojavile resne motnje srčnega ritma kot posledica podaljšanja intervala QTc, so opravili študije medsebojnega delovanja. Študija, v kateri so uporabljali flukonazol v odmerku 200 mg dnevno, ni pokazala podaljšanja intervala QTc. V drugi študiji, v kateri so bolniki dnevno prejemali 400 mg in 800 mg odmerke flukonazola, je bila pri bolnikih, ki so dnevno prejemali flukonazol v odmerku 400 mg ali več, ob sočasnem jemanju obeh zdravil, znatno zvišana raven terfenadina v plazmi. Sočasna uporaba terfenadina s flukonazolom v odmerkih 400 mg ali več je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Bolnike, ki prejemajo flukonazol v odmerkih, manjših od 400 mg sočasno s terfenadinom, je treba skrbno spremljati.

Astemizol: Sočasno jemanje flukonazola z astemizolom lahko zmanjša očistek astemizola. Posledično lahko povečanje koncentracije astemizola v plazmi povzroči podaljšanje intervala QT in redki pojav torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in astemizola je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pimozid: Čeprav sočasne uporabe flukonazola s pimozidom niso raziskovali in vitro ali in vivo, lahko sočasno jemanje zavre presnovo pimozida. Povečane koncentracije pimozida v plazmi lahko povzročijo podaljšanje intervala QT in redki pojav torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in pimozida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Kinidin: Čeprav sočasne uporabe flukonazola s kinidinom niso raziskovali in vitro ali in vivo, lahko sočasno jemanje zavre presnovo kinidina. Uporaba kinidina je bila povezana s podaljšanjem intervala QT in redkim pojavom torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in kinidina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Eritromicin: Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina lahko poveča nevarnost pojava kardiotoksičnosti (podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in posledično nenadno srčno smrt. Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba drugih spodaj navedenih zdravil ni priporočljiva:

Halofantrin: Flukonazol lahko poveča plazemske koncentracije halofantrina, ker zavira CYP3A4. Sočasna uporaba flukonazola in halofantrina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnosti (podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in posledično nenadne srčne smrti. Te kombinacije se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki jih je pri sočasni uporabi treba uporabljati previdno:

Amiodaron: Sočasna uporaba flukonazola in amiodarona lahko podaljša interval QT. Pri sočasni uporabi flukonazola in amiodarona je potrebna previdnost, zlasti pri visokih odmerkih flukonazola (800 mg).

Pri sočasni uporabi spodaj navedenih drugih zdravil je potrebna previdnost in prilagajanje odmerkov:

Vpliv drugih zdravil na flukonazol

Rifampicin: Sočasno jemanje flukonazola in rifampicina je za 25 % zmanjšalo AUC in za 20 % skrajšalo razpolovni čas flukonazola. Pri bolnikih, ki sočasno dobivajo rifampicin, je treba razmisliti o povečanju odmerka flukonazola.

Študije interakcij so pokazale, da ne pride do klinično pomembnega poslabšanja absorpcije peroralnega odmerka flukonazola, če ga zaužijemo sočasno s hrano, cimetidinom in antacidi ali po obsevanju celega telesa zaradi presaditve kostnega mozga.

Hidroklorotiazid: V farmakokinetični študiji medsebojnega delovanja je sočasna uporaba večkratnih odmerkov hidroklorotiazida pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali flukonazol, za 40 % povečala koncentrtacijo flukonazola v plazmi. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo diuretike, zaradi takšnega povečanja ni treba spreminjati odmerjanja flukonazola.

Vpliv flukonazola na druga zdravila

Flukonazol je zmeren zaviralec citokroma P450 (CYP), izoencimov 2C9 in 3A4. Flukonazol je tudi močan zaviralec izoencima CYP2C19. Poleg spodaj opisanih opaženih/dokumentiranih medsebojnih delovanj, obstaja med sočasno uporabo flukonazola in drugih spojin, ki se presnavljajo s CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A, tveganje za povečanje njihove plazemske koncentracije. Zato je pri sočasni uporabi teh kombinacij zdravil potrebna previdnost, bolnike pa je treba skrbno spremljati. Zaradi dolgega razpolovnega časa flukonazola njegov zaviralni učinek na delovanje encimov vztraja še 4 do 5 dni po prenehanju zdravljenja s flukonazolom (glejte poglavje 4.3).

Abrocitinib: Flukonazol (zaviralec CYP2C19, 2C9 in 3A4) je povečal izpostavljenost aktivnemu delu abrocitiniba za 155 %. Pri sočasni uporabi s flukonazolom je potrebno odmerek abrocitiniba prilagoditi, kot je opisano v informacijah o zdravilu za abrocitinib.

Alfentanil: Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (400 mg) in intravensko danim alfentanilom

(20 mikrogramov/kg) pri zdravih prostovoljcih, se je AUC10 povečala za dvakrat, najverjetneje kot posledica zavrtja CYP3A4. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol poveča učinek amitriptilina in nortriptilina. Ob začetku sočasnega zdravljenja in po enem tednu se lahko opravi meritev 5-nortriptilina in/ali S-amitriptilina. Če je potrebno, je treba odmerek amitriptilina/nortriptilina prilagoditi.

Amfotericin B: Sočasno dajanje flukonazola in amfotericina B pri okuženih normalnih miših in pri miših z depresijo imunskega sistema je pokazala naslednje rezultate: majhen aditiven protiglivični učinek pri sistemski okužbi s C. albicans, nobenih medsebojnih delovanj pri intrakranialni okužbi s Cryptococcus neoformans in antagonizem obeh zdravil pri sistemski okužbi z Aspergillus fumigatus. Kliničen pomen rezultatov teh študij ni znan.

Antikoagulanti: V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, enako kot pri drugih azolnih protiglivičnih zdravilih, poročali o krvavitvah (modricah, krvavitvah iz nosu, krvavitvah v prebavila, hematuriji in meleni) v povezavi s podaljšanjem protrombinskega časa pri bolnikih, ki so prejemali flukonazol sočasno z varfarinom. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom in varfarinom se je protrombinski čas podaljšal do dvakrat, najverjetneje zaradi zaviranja presnove varfarina preko CYP2C9. Pri bolnikih, ki sočasno s

flukonazolom prejemajo antikoagulante kumarinskega ali indandionskega tipa, je treba potrombinski čas skrbno spremljati. Morda je potrebna prilagoditev odmerka antikoagulanta.

Benzodiazepini (kratko delujoči), npr. midazolam, triazolam: Po peroralnem jemanju midazolama je flukonazol povzročil znatno povečanje koncentracije midazolama in psihomotoričnih učinkov. Pri sočasnem jemanju flukonazola v odmerku 200 mg in midazolama v odmerku 7,5 mg peroralno se je AUC midazolama povečala za 3,7 krat, razpolovni čas pa se je podaljšal za 2,2 krat. Pri sočasnem jemanju flukonazola v odmerku 200 mg na dan in triazolama v odmerku 0,25 mg peroralno se je AUC triazolama povečala za 4,4-krat, razpolovni čas pa podaljšal za 2,3-krat. Pri sočasni uporabi s flukonazolom so opazili okrepljene in dolgotrajnejše učinke triazolama. Če je pri bolnikih, ki se zdravijo s flukonazolom, potrebno sočasno zdravljenje z benzodiazepini, je treba premisliti o zmanjšanju odmerka benzodiazepina, bolnike pa je treba ustrezno spremljati.

Karbamazepin: Flukonazol zavira presnovo karbamazepina. Ugotovljeno je bilo 30 % povečanje ravni karbamazepina v serumu. Obstaja tveganje za pojav toksičnih učinkov karbamazepina. Glede na izmerjene koncentracije/ učinek bi lahko bila potrebna prilagoditev odmerkov karbamazepina.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov: Nekateri zaviralci kalcijevih kanalčkov (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil in felodipin) se presnavljajo s pomočjo encima CYP3A4. Flukonazol lahko poveča sistemsko izpostavljenost zaviralcem kalcijevih kanalčkov. Priporočljivo je skrbno spremljanje glede pojava neželenih učinkov.

Celekoksib: Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (200 mg na dan) in celekoksibom (200 mg) se je Cmax celekoksiba povečala za 68 %, AUC pa za 134 %. Ob sočasni uporabi s flukonazolom bo morda potreben polovični odmerek celekoksiba.

Ciklofosfamid: Sočasno zdravljenje s ciklofosfamidom in flukonazolom lahko povzroči povečanje koncentracije bilirubina in kreatinina v serumu. Kombinacijo je mogoče uporabljati, vendar je treba posebno pozornost nameniti tveganju za zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu.

Fentanil: Poročali so o enem smrtnem primeru zastrupitve s fentanilom zaradi možnega medsebojnega delovanja fentanila in flukonazola. Poleg tega je bilo na zdravih prostovoljcih ugotovljeno, da je flukonazol pomembno upočasnil izločanje fentanila. Povečana koncentracija fentanila lahko privede do respiratorne depresije. Bolnike je treba zaradi potencialnega tveganja skrbno opazovati za pojav respiratorne depresije. Morda bo treba odmerek fentanila prilagoditi.

Zaviralci HMG CoA reduktaze: S sočasno uporabo flukonazola z zaviralci HMG-CoA reduktaze, ki se metabolizirajo s CYP3A4 (npr. atorvastatin in simvastatin) ali s CYP2C9 (npr. fluvastatin), se poveča tveganje za pojav miopatije in rabdomiolize. Če je sočasno zdravljenje nujno potrebno, je treba bolnika opazovati glede pojava simptomov miopatije in rabdomiolize ter spremljati raven kreatin kinaze. Če pride do izrazitega povečanja kreatin kinaze ali do pojava miopatije/rabdomiolize, oziroma obstaja sum nanjo, je treba zdravljenje z zaviralci HMG-CoA reduktaze prekiniti. Potrebni so lahko manjši odmerki zaviralcev reduktaze HMG-CoA, kot je opisano v informacijah o zdravilu za statine.

Ibrutinib: Zmerni zaviralci encima CYP3A4, kot je flukonazol, povečajo koncentracije ibrutiniba v plazmi in lahko povečajo tveganje za toksične učinke. Če se kombinaciji ni možno izogniti, je treba v času uporabe zaviralca odmerek ibrutiniba znižati na 280 mg dnevno (dve kapsuli) in zagotoviti natančno klinično spremljanje.

Ivakaftor (samostojno ali v kombinaciji z zdravili iz iste terapevtske skupine): Pri sočasni uporabi z ivakaftorjem, ojačevalcem regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)) se je izpostavljenost ivakaftorju povečala za 3-krat in izpostavljenost hidroksimetil-ivakaftorju (M1) za 1,9-krat. Odmerek ivakaftorja (samostojno ali v kombinaciji) je treba zmanjšati, kot je opisano v informacijah o zdravilu za ivakaftor (samostojno ali v kombinaciji).

Olaparib: Zmerni zaviralci CYP3A4, kot je flukonazol, zvečajo plazemske koncentracije olapariba, zato sočasna uporaba ni priporočljiva. Če se uporabi kombinacije ne moremo izogniti, je treba omejiti odmerek olapariba na 200 mg dvakrat na dan.

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus in takrolimus):

Ciklosporin: Flukonazol pomembno zveča koncentracijo in AUC ciklosporina. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom v odmerku 200 mg na dan in ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan) je prišlo do 1,8-kratnga povečanja AUC ciklosporina. To kombinacijo se lahko uporabi ob zmanjšanju odmerka ciklosporina glede na njegovo koncentracijo.

Everolimus: Čeprav tega niso raziskovali v pogojih in vitro ali in vivo, lahko flukonazol zviša serumske koncentracije everolimusa z zaviranjem CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol poveča koncentracijo sirolimusa v plazmi, domnevno z zaviranjem presnavljanja sirolimusa s CYP3A4 in P-glikoproteinom. To kombinacijo je mogoče uporabljati ob prilagoditvi odmerka sirolimusa glede na učinek/izmerjene koncentracije.

Takrolimus: Flukonazol lahko zaradi zaviranja presnove takrolimusa v črevesu s CYP3A4 poveča serumske koncentracije peroralno zaužitega takrolimusa do 5-krat. Po intravenskem dajanju takrolimusa niso opazili nobenih pomembnih farmakokinetičnih sprememb. Povečane ravni takrolimusa so povezali z nefrotoksičnostjo. Glede na koncentracijo takrolimusa je treba zmanjšati odmerke peroralno danega takrolimusa.

Losartan: Flukonazol zavira presnavljanje losartana v njegov aktiven metabolit (E-31 74), ki je odgovoren za večino antagonističnega delovanja na receptorje za angiotenzin II, do katerega pride med zdravljenjem z losartanom. Pri bolnikih je treba stalno spremljati njihov krvni tlak.

Lurasidon: Zmerni zaviralci CYP3A4, kot je flukonazol, lahko povečajo plazemske koncentracije lurasidona. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, zmanjšajte odmerek lurasidona, kot je opisano v informacijah o zdravilu za lurasidon.

Metadon: Flukonazol lahko poveča serumsko koncentracijo metadona. Morda bo treba prilagoditi odmerek metadona.

Nesteroidna protivnetna zdravila: Vrednost Cmax flurbiprofena se je povečala za 23 %, vrednost AUC pa za 81 %, kadar se je zdravilo dajalo sočasno s flukonazolom, v primerjavi z dajanjem samega flurbiprofena. Podobno se je vrednost Cmax farmakološko aktivne izomere [S-(+)-ibuprofen] povečala za 15 %, vrednost AUC pa za 82 %, kadar se je flukonazol uporabljal sočasno z racemnim ibuprofenom (400 mg) v primerjavi z dajanjem samega racemnega ibuprofena.

Čeprav to ni bilo posebej preučevano, lahko flukonazol poveča sistemsko izpostavljenost drugim nesteroidnim protivnetnim zdravilom (NSAID), ki se presnavljajo preko CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Priporočjivo je pogosto spremljanje za pojav neželenih učinkov in toksičnosti v povezavi z NSAID-i. Morda bo treba prilagoditi odmerek nesteroidnega protivnetnega zdravila.

Fenitoin: Flukonazol zavira presnavljanje fenitoina v jetrih. Sočasna uporaba ponavljajočih se odmerkov 200 mg flukonazola in 250 mg fenitoina intravensko je povzročila 75 % povečanje AUC24 fenitoina in 128 % povečanje Cmin. Pri sočasni uporabi je treba spremljati serumsko koncentracijo fenitoina, da se preprečijo škodljivi učinki.

Prednizon: Poročali so o primeru, ko se je pri bolniku, pri katerem je bila opravljena presaditev jeter in ki je prejemal prednizon, pojavila akutna insuficienca skorje nadledvične žleze po zaključku trimesečnega zdravljenja s flukonazolom. Zaradi prekinitve zdravljenja s flukonazolom je domnevno prišlo do okrepljenega delovanja CYP3A4 in posledično do hitrejšega presnavljanja prednizona. Bolnike, ki se dalj časa zdravijo s flukonazolom in prednizonom, je treba ob prenehanju zdravljenja s flukonazolom skrbno spremljati glede pojava insuficience skorje nadledvične žleze.

Rifabutin: Flukonazol povečuje koncentracijo rifabutina v serumu, kar vodi v 80 % povečanje vrednosti AUC rifabutina. Pri bolnikih, sočasno zdravljenih s flukonazolom in rifabutinom so poročali o pojavu uveitisa. Pri sočasnem zdravljenju je treba biti pozoren na znake zastrupitve z rifabutinom.

Sakvinavir: Flukonazol poveča AUC sakvinirja za približno 50 % in Cmax sakvinavirja za približno 55 % zaradi zaviranja presnavljanja sakvinavira v jetrih, ki poteka s CYP3A4, in zaviranja P-glikoproteina.

Medsebojnih delovanj flukonazola s sakvinavirom/ritonavirom niso preučevali in so lahko bolj izrazita. Morda bo treba prilagoditi odmerek sakvinavira.

Sulfonilsečnine: Pri zdravih prostovoljcih se je pokazalo, da flukonazol podaljša plazemski razpolovni čas sočasno zaužitih sulfonilsečnin (npr. klorpropamida, glibenklamida, glipizida in tolbutamida). Pri sočasnem dajanju je priporočljivo pogosto spremljanje koncentracije glukoze v krvi in ustrezno zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine.

Teofilin: V s placebom nadzorovani študiji medsebojnega delovanja je bila posledica 14-dnevnega dajanja 200 mg odmerka flukonazola 18 % zmanjšanje povprečne hitrosti izločanja teofilina iz plazme. Bolnike, ki prejemajo visoke odmerke teofilina, ali so zaradi drugega vzroka bolj izpostavljeni toksičnosti teofilina, je treba med zdravljenjem s flukonazolom skrbno spremljati glede znakov zastrupitve s teofilinom. Če se ti pojavijo, je treba zdravljenje prilagoditi.

Tofacitinib: Izpostavljenost tofacitinibu je povečana pri sočasnem dajanju tofacitiniba z zdravili, ki so hkrati zmerni zaviralci CYP3A4 in močni zaviralci CYP2C19 (npr. flukonazol). Zato je priporočljivo, da se ob sočasni uporabi teh zdravil zmanjša odmerek tofacitiniba na 5 mg enkrat na dan.

Tolvaptan: Izpostavljenost tolvaptanu se pomembno poveča (AUC za 200 %; Cmax za 80 %), kadar se tolvaptan, substrat CYP3A4, daje sočasno s flukonazolom, zmernim zaviralcem CYP3A4. Pri tem obstaja tveganje za znatno povečanje neželenih učinkov, še zlasti pomembni so diureza, dehidracija in akutna ledvična odpoved. V primeru sočasne uporabe je treba odmerek tolvaptana zmanjšati, kot je opisano v informacijah o zdravilu za tolvaptan. Bolnika je treba pogosto spremljati glede morebitnih neželenih učinkov, povezanih s tolvaptanom.

Vinka alkaloidi: Čeprav tega niso proučevali, lahko flukonazol poveča ravni vinka alkaloidov (npr. vinkristina in vinblastina) v plazmi in povzroči nevrotoksičnost, ki je lahko posledica zaviralnega učinka na CYP3A4.

Vitamin A: Opisan je primer bolnika, ki se je sočasno zdravil z vse-trans-retinojsko kislino (vitamin A v obliki kisline) in flukonazolom in pri katerem so se pojavili neželeni učinki povezani s centralnim živčnim sistemom v obliki možganskega psevdotumorja, ki je po končanem zdravljenju s flukonazolom izginil. Ta kombinacija se lahko uporablja, vendar se je treba zavedati možnosti pojava neželenega učinka na centralni živčni sistem.

Vorikonazol: (zaviralec CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4): Sočasna peroralna uporaba vorikonazola (400 mg na 12 ur 1. dan, nato 200 mg na 12 ur 2,5 dni) in peroralnega flukonazola (400 mg 1. dan, nato 200 mg na 24 ^{ur 4 dni) pri 8 zdravih moških je povzročila porast C}max ^{vorikonazola v povprečju za 57 % (90 % CI: 20 %,} 107 %) in porast AUC vorikonazola v povprečju za 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %). Zmanjšanje odmerka in/ali pogostosti uporabe vorikonazola in flukonazola, ki bi odpravila ta učinek, ni bila ugotovljena. Če se vorikonazol uporabi takoj po flukonazolu, je priporočljivo, da se bolnika spremlja glede pojava neželenih učinkov, povezanih z vorikonazolom.

Zidovudin: Flukonazol poveča Cmax zidovudina za 84 % in AUC za 74 % zaradi za približno 45 % zmanjšanega očistka peroralno uporabljenega zidovudina. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom se razpolovni čas zidovudina prav tako podaljša za približno 128 %. Bolnike, ki prejemajo to kombinacijo, je treba spremljati glede pojava neželenih učinkov, povezanih z zidovudinom. Morda bo treba zmanjšati odmerek zidovudina.

Azitromcin: V odprti, randomizirani, trismerni navzkrižni študiji so pri 18 zdravih osebah ocenjevali vpliv enkratnega peroralnega odmerka 1200 mg azitromicina na farmakokinetiko enkratnega peroralnega odmerka 800 mg flukonazola in vpliv flukonazola na farmakokinetiko azitromicina. Med flukonazolom in azitromicinom ni bilo pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

Peroralni kontraceptivi: Opravljeni sta bili dve farmakokinetični študiji ob sočasnem jemanju kombiniranega peroralnega kontraceptiva in flukonazola v večkratnih odmerkih. Flukonazol v odmerku 50 mg ni pomembno vplival na raven hormonov, pri odmerku 200 mg na dan pa se je AUC etinilestradiola povečala za 40 %, levonogestrela pa za 24 %. Glede na to je torej le malo verjetno, da bi večkratno odmerjanje

flukonazola v teh količinah vplivalo na učinkovitost sočasno uporabljanega kombiniranega peroralnega kontraceptiva.

Ženske v rodni dobi

Pred začetkom zdravljenja je treba bolnico obvestiti o morebitnem tveganju za plod.

Po zdravljenju z enkratnim odmerkom se priporoča enotedensko obdobje izpiranja (ki ustreza 5–6 razpolovnim dobam) pred zanositvijo (glejte poglavje 5.2).

Pri daljših ciklih zdravljenja je pri ženskah v rodni dobi smiselno razmisliti o ustrezni kontracepciji v celotnem obdobju zdravljenja in še en teden po zadnjem odmerku.

Nosečnost

Opazovalne študije kažejo na povečano tveganje spontanega splava pri ženskah, zdravljenih z flukonazolom v prvem in/ali drugem trimesečju, v primerjavi z ženskami, ki niso bile zdravljene s flukonazolom ali so bile v istem obdobju zdravljene z azoli za lokalno uporabo.

Podatki pri več tisoč nosečnicah, zdravljenih s kumulativnim odmerkom ≤ 150 mg flukonazola v prvem trimesečju nosečnosti, ne kažejo zvečanja celokupnega tveganja za malformacije ploda. V eni obsežni opazovalni kohortni študiji je bila izpostavljenost peroralnemu flukonazolu v prvem trimesečju povezana z majhnim zvečanjem tveganja za malformacije mišično-skeletnega sistema, ki je ustrezalo približno 1 dodatnemu primeru na 1.000 žensk, ki so se zdravile s kumulativnimi odmerki ≤ 450 mg, v primerjavi z ženskami, ki so se zdravile s topikalnimi azoli, in približno 4 dodatnimi primeri na 1.000 žensk, ki so se zdravile s kumulativnimi odmerki nad 450 mg. Prilagojeno relativno tveganje je znašalo 1,29 (95 % IZ od 1,05 do 1,58) za 150 mg peroralni odmerek flukonazola in 1,98 (95 % IZ od 1,23 do 3,17) za odmerke flukonazola, večje od 450 mg.

Rezultati razpoložljivih epidemioloških študij o srčnih malformacijah pri uporabi flukonazola med nosečnostjo niso konsistentni. Vendar je pri metaanalizi petih opazovalnih študij, v katere je bilo vključenih več tisoč nosečnic, izpostavljenih flukonazolu v prvem trimesečju, ugotovljeno 1,8- do 2-kratno povečanje tveganja za srčne malformacije v primerjavi z neuporabo flukonazola in/ali lokalno uporabo azolov.

V poročilih o prijavljenih primerih je opisan vzorec prirojenih okvar pri dojenčkih, katerih matere so tri mesece ali več med nosečnostjo prejemale flukonazol v velikih odmerkih (od 400 do 800 mg/dan) pri zdravljenju kokcidioidomikoze. Prirojene okvare pri teh dojenčkih vključujejo brahicefalijo, displazijo ušes, povečano sprednjo fontanelo, upognjenost stegnenice in radiohumeralno sinostozo. Vzročna povezava med uporabo flukonazola in temi prirojenimi okvarami je negotova.

Običajnih odmerkov flukonazola in kratkotrajnega zdravljenja se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je to nujno potrebno.

Flukonazola se v visokih odmerkih in/ali pri dolgotrajnem zdravljenju ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen v primeru potencialno življenjsko ogrožajočih okužb.

Dojenje

Flukonazol prehaja v materino mleko v koncentracijah, ki so podobne plazemskim (glejte poglavje 5.2). Z dojenjem se lahko nadaljuje po enkratnem odmerku 150 mg flukonazola. Pri ponavljajoči se uporabi ali pri uporabi visokih odmerkov flukonazola dojenje ni priporočljivo. Upoštevati je treba razvojne in zdravstvene

koristi dojenja, potrebo matere po zdravilu Flukonazol Vitabalans in morebitne neželene učinke na dojenega otroka zaradi zdravila Flukonazol Vitabalans ali zaradi zdravstvenega stanja matere.

Plodnost

Flukonazol ni vplival na plodnost podganjih samcev in samic (glejte poglavje 5.3).

Študije o vplivu flukonazola na sposobnost vožnje in uporavljanja strojev niso bile izvedene.

Bolnike je treba opozoriti na možnost pojava omotičnosti ali epileptičnih krčev (glejte poglavje 4.8) med zdravljenjem z zdravilom Flukonazol Vitabalans in jim svetovati, naj ne vozijo in upravljajo s stroji, če se pojavi kateri od teh simptomov.

Povzetek varnostnega profila

V povezavi z zdravljenjem s flukonazolom so poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) (glejte poglavje 4.4).

Najpogosteje poročani neželeni učinki (≥1/100 do <1/10) so glavobol, bolečine v trebuhu, driska, navzea, bruhanje, zvišana raven alanin aminotransferaze, zvišana raven aspartat aminotransferaze, zvišana raven alkalne fosfataze v krvi in izpuščaj.

Med zdravljenjem s flukonazolom so opazili in poročali o naslednjih neželenih učinkih, pri katerih so bile pogostosti pojavljanja naslednje: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do

<1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000), neznana pogostost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* vključno s fiksiranim izpuščajem zaradi zdravila (Fixed Drug Eruption) Pediatrična populacija

Vzorec in pogostnost pojavljanja neželenih učinkov in nenormalnih laboratorijskih izvidov, zabeleženih med potekom kliničnih preizkušanj pri otrocih brez indikacije genitalne kandidaze, sta primerljiva s tistimi, ki so opaženi pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja flukonazola. Sočasno so poročali o pojavu halucinacij in paranoidnega obnašanja.

V primeru prevelikega odmerjanja lahko zadostuje simptomatsko zdravljenje (s podpornimi ukrepi in izpiranjem želodca, če je potrebno).

Flukonazol se večinoma izloča s sečem; obsežna prisilna diureza bi najverjetneje povečala hitrost izločanja. S triurno hemodializo se plazemska raven zmanjša za približno 50 %.