Eylea 114,3 mg/ml raztopina za injiciranje

Aflibercept
B*

Učinkovine za preprečevanje neovaskularizacije Učinkovine za zdravljenje očesno žilnih bolezni

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

B* - Zdravila za bolnišnično zdravljenje, razvrščena na seznam bolnišničnih zdravil z omejitvijo predpisovanja

Režim izdajanja

ZZ - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v javnih zdravstvenih zavodih ter pri pravnih in fizičnih osebah, ki opravljajo zdravstveno dejavnost.

Omejitve predpisovanja

1. Le za zdravljenje: 1.1. neovaskularne (vlažne) starostne degeneracije rumene pege pri odraslih, 1.2. okvare vida zaradi diabetičnega makularnega edema, 1.3. okvare vida zaradi makularnega edema, kot posledice zapore veje mrežnične vene, zapore centralne mrežnične vene ali zapore hemicentralne veje mrežnične vene. 2. Zdravilo se financira Očesni kliniki UKC Ljubljana, Oddelku za očesne bolezni UKC Maribor, Očesnemu Oddelku SB Celje, Očesnemu Oddelku SB Novo mesto, Oddelku za okulistiko SB dr. Franca Derganca Nova Gorica, Očesnemu oddelku SB Izola, Očesnemu oddelku SB Murska Sobota.

Oznake

Ostale informacije

Registrirano ime

Eylea 114,3 mg/ml raztopina za injiciranje

Sestava

aflibercept 114,3 mg / 1 ml

Farmacevtska oblika

raztopina za injiciranje

Imetnik dovoljenja

Bayer AG

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

21. 8. 2026

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Eylea 114,3 mg/ml

Indikacije

Zdravilo Eylea je indicirano pri odraslih za zdravljenje

neovaskularne (vlažne) starostne degeneracije makule (nAMD - neovascular Age-related Macular Degeneration) (glejte poglavje 5.1),
okvare vida zaradi diabetičnega makularnega edema (DME - Diabetic Macular Oedema) (glejte poglavje 5.1),
okvare vida zaradi makularnega edema, ki nastane kot posledica zapore mrežnične vene (zapora veje mrežnične vene, zapora centralne mrežnične vene ali zapora hemicentralne veje mrežnične vene (RVO - Retinal Vein Occlusion)) (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Zdravilo Eylea sme aplicirati samo usposobljen zdravnik, ki ima izkušnje z dajanjem intravitrealnih injekcij.

Odmerjanje

nAMD in DME

Priporočeni odmerek je 8 mg aflibercepta, kar ustreza 0,07 ml raztopine. Odmerjanje je enako za indikaciji nAMD in DME. Za odmerek 8 mg je treba uporabiti zdravilo Eylea 114,3 mg/ml.

Bolnikom, ki začenjajo zdravljenje, se da 1 injekcijo zdravila Eylea na mesec, 3 zaporedne mesece. Zdravnik glede na oceno ostrine vida in/ali anatomski izgled rumene pege presodi, ali se lahko intervali med injekcijami nato podaljšajo na največ vsake 4 mesece. Nato se intervale med posameznimi odmerki lahko dodatno podaljša na največ 6 mesecev, na primer z režimom odmerjanja

»zdravi in podaljšaj«, da se ohrani stabilna ostrina vida in/ali anatomski izgled rumene pege (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z zdravilom Eylea 40 mg/ml ali drugimi zaviralci VEGF in preidejo na zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml, se lahko režim zdravljenja razlikuje od tistega, ki se uporablja pri bolnikih, ki se še niso zdravili. Intervale zdravljenja je treba določiti glede na ostrino vida in/ali anatomski izgled rumene pege (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih s stabilno ostrino vida in/ali anatomskim izgledom rumene pege se lahko ohranijo intervali predhodnih zdravljenj ali pa se ti podaljšajo po prvi injekciji zdravila Eylea

114,3 mg/ml, npr. z režimom odmerjanja »zdravi in podaljšaj«.
Pri bolnikih, pri katerih ostrina vida in/ali anatomski izgled rumene pege nista optimalna, se lahko zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml začne z 1 injekcijo na mesec do 3 zaporedne mesece, ki mu sledi prilagoditev intervalov med injekcijami npr. z režimom odmerjanja »zdravi in podaljšaj«.

Če se glede na oceno ostrine vida in/ali anatomski izgled rumene pege stanje poslabša, je treba po presoji zdravnika interval zdravljenja ustrezno skrajšati. Interval med dvema injekcijama ne sme biti krajši kot 1 mesec.

Če glede na oceno ostrine vida in/ali anatomski izgled rumene pege bolnik nima koristi od nadaljevanja zdravljenja, je treba z zdravljenjem z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml prenehati.

V študijah PULSAR (nAMD) in PHOTON (DME) zdravila Eylea v odmerku 8 mg enkrat na mesec niso preučevali več kot tri zaporedne mesece. Podatki, ki so na voljo, podpirajo dajanje več kot 3 zaporednih mesečnih odmerkov pri nekaterih bolnikih, vendar so podatki omejeni.

Pogostnost kontrolnih obiskov mora biti določena glede na stanje bolnika in po presoji zdravnika. Za dogodke, zaradi katerih je treba z zdravljenjem prenehati, glejte poglavje 4.4.

RVO

Priporočeni odmerek je 8 mg aflibercepta, kar ustreza 0,07 ml raztopine. Za odmerek 8 mg je treba uporabiti zdravilo Eylea 114,3 mg/ml.

Bolnikom, ki začenjajo zdravljenje, se da 1 injekcijo zdravila Eylea na mesec, 3 zaporedne mesece. Zdravnik lahko glede na oceno ostrine vida in/ali anatomski izgled rumene pege intervale med injekcijami podaljša (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z zdravilom Eylea 40 mg/ml ali drugimi zaviralci VEGF in preidejo na zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml, se lahko režim zdravljenja razlikuje od tistega, ki se uporablja pri bolnikih, ki se še niso zdravili. Intervale zdravljenja je treba določiti glede na ostrino vida in/ali anatomski izgled rumene pege (glejte poglavje 5.1).
Pri bolnikih s stabilno ostrino vida in anatomskim izgledom rumene pege se lahko ohranijo intervali predhodnih zdravljenj ali pa se ti podaljšajo po prvi injekciji zdravila Eylea

114,3 mg/ml, npr. z režimom odmerjanja »zdravi in podaljšaj«.
Pri bolnikih, pri katerih ostrina vida in/ali anatomski izgled rumene pege nista optimalna, se lahko zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml začne z 1 injekcijo na mesec do 3 zaporedne mesece, ki mu sledi prilagoditev intervalov med injekcijami npr. z režimom odmerjanja »zdravi in podaljšaj«.

Če se glede na oceno ostrine vida in/ali anatomski izgled rumene pege stanje poslabša, je treba po presoji zdravnika interval zdravljenja ustrezno skrajšati (glejte poglavje 5.1). Interval med dvema injekcijama ne sme biti krajši kot 1 mesec.

Če glede na oceno ostrine vida in/ali anatomski izgled rumene pege bolnik nima koristi od nadaljevanja zdravljenja, je treba z zdravljenjem z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml prenehati.

Pogostnost kontrolnih obiskov mora biti določena glede na stanje bolnika in po presoji zdravnika. Za dogodke, zaradi katerih je treba z zdravljenjem prenehati, glejte poglavje 4.4.

Posebne populacije

Okvara ledvic ali jeter

Specifičnih študij pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter niso izvedli.

Glede na razpoložljive podatke odmerka zdravila Eylea pri teh bolnikih ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Starejši

Glede na razpoložljive podatke odmerka zdravila Eylea pri teh bolnikih ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Eylea 114,3 mg/ml pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Zdravilo Eylea 114,3 mg/ml ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacije nAMD, DME in RVO.

Način uporabe

Zdravilo Eylea je samo za intravitrealno injiciranje.

Intravitrealne injekcije mora v skladu s strokovnimi standardi in veljavnimi smernicami aplicirati usposobljen zdravnik, ki ima izkušnje z dajanjem intravitrealnih injekcij. Potrebno je zagotoviti ustrezno anestezijo in aseptične pogoje, vključno z uporabo lokalnega mikrobiocida širokega spektra (npr. nanos povidon joda na kožo okoli očesa, veko in površino očesa). Priporoča se kirurška dezinfekcija rok, uporaba sterilnih rokavic, sterilnega pokritja in sterilnega očesnega spekuluma (ali drugega ustreznega inštrumenta).

Injekcijsko iglo je treba zabosti v zrklo 3,5 do 4,0 mm za limbusom v vitrealno votlino. Pri tem se je treba izogibati horizontalnemu meridianu in iglo usmeriti naravnost v sredino zrkla. Nato se v vitrealno votlino injicira 0,07 ml raztopine. Naslednje odmerke je treba injicirati na različna mesta beločnice.

Takoj po intravitrealni injekciji je treba preveriti intraokularni tlak. To je možno z ugotavljanjem perfuzije glave vidnega živca ali s tonometrijo. Vedno naj bo na voljo sterilna oprema, če bi bila potrebna paracenteza.

Bolnike je treba poučiti, da po intravitrealni injekciji takoj poročajo o vseh simptomih, ki bi lahko kazali na endoftalmitis (npr. bolečina v očesu, pordelost očesa, fotofobija, zamegljen vid).

Eno vialo ali napolnjeno injekcijsko brizgo se sme uporabiti za zdravljenje samo enega očesa. Po injiciranju neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Za navodila glede rokovanja z zdravilom pred uporabo glejte poglavje 6.6.

Kontraindikacije

preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
okužba očesa ali periokularna okužba
aktivno hudo vnetje v očesu

Posebna opozorila

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Reakcije, povezane z intravitrealnimi injekcijami

Intravitrealne injekcije, tudi tiste z zdravilom Eylea, so povezovali z endoftalmitisom, intraokularnim vnetjem, odstopom mrežnice, raztrganinami mrežnice in travmatsko katarakto (glejte poglavje 4.8). Pri uporabi zdravila Eylea je treba vedno upoštevati ustrezne aseptične tehnike injiciranja. Bolnike je treba poučiti, da takoj poročajo o katerem koli simptomu, ki bi lahko kazal na endoftalmitis ali katerega koli od zgoraj navedenih dogodkov, in jih ustrezno obravnavati.

Povišan intraokularni tlak

Prehodna povišanja intraokularnega tlaka so opažali v 60 minutah po intravitrealni injekciji, tudi po injiciranju zdravila Eylea (glejte poglavje 4.8). Zato je treba ustrezno spremljati intraokularni tlak in perfuzijo glave vidnega živca in ustrezno ukrepati. Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih z neustrezno zdravljenim glavkomom (zdravila Eylea ne injicirajte, če je intraokularni tlak ≥ 30 mmHg).

Imunogenost

Ker je aflibercept terapevtski protein, obstaja možnost za imunogenost aflibercepta (glejte poglavje 5.1). Bolnike je treba poučiti, da poročajo o vseh znakih in simptomih vnetja v očesu npr. bolečini, fotofobiji ali pordelosti, ki bi lahko bili klinični znaki preobčutljivosti.

Sistemski učinki

Po intravitrealnih injekcijah zaviralcev VEGF so poročali o sistemskih neželenih učinkih, tudi krvavitvah izven očesa in arterijskih trombemboličnih dogodkih; teoretično obstaja tveganje, da je to povezano z zaviranjem VEGF (glejte poglavje 4.8).

Podatki o varnosti zdravljenja bolnikov z nAMD, DME in RVO z anamnezo možganske kapi, prehodnih ishemičnih napadov ali miokardnega infarkta v zadnjih 6 mesecih, so omejeni. Pri zdravljenju teh bolnikov je potrebna previdnost.

Zdravljenje obeh očes

Varnosti in učinkovitosti sočasnega zdravljenja obeh očes z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml na eno oko niso preučevali (glejte poglavje 5.1). Če poteka zdravljenje istočasno na obeh očesih, to lahko privede do povečane sistemske izpostavljenosti, ki lahko poveča tveganje za sistemske neželene učinke.

Sočasna uporaba drugih zaviralcev VEGF

Na voljo so omejeni podatki glede sočasne uporabe zdravila Eylea z drugimi zaviralci VEGF (sistemski ali okularni).

Prenehanje zdravljenja

Z zdravljenjem je treba prenehati v naslednjih primerih:

zmanjšana najboljša korigirana ostrina vida (BCVA – best corrected visual acuity) > 30 črk v primerjavi z zadnjo oceno ostrine vida,
regmatogeni odstop mrežnice ali foramen makule III. ali IV. stopnje,
raztrganje mrežnice,
krvavitev pod mrežnico, tudi v vidni jamici (fovea centralis), ali če je velikost krvavitve > 50 % celotne lezije,
izvedena ali načrtovana intraokularna operacija v predhodnih ali naslednjih 28 dneh. Zatrganje pigmentnega epitelija mrežnice

Dejavniki tveganja za zatrganje pigmentnega epitelija mrežnice pri zdravljenju nAMD z zaviralci VEGF sta obsežen in/ali visok odstop pigmentnega epitelija mrežnice. Pri uvajanju aflibercepta je pri bolnikih s prisotnima navedenima dejavnikoma tveganja za zatrganje pigmentnega epitelija mrežnice potrebna previdnost.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj 4 mesece po zadnji intravitrealni injekciji zdravila Eylea 114,3 mg/ml uporabljati zanesljivo kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).

Populacije, za katere je na voljo malo podatkov

Izkušnje z zdravljenjem bolnikov s sladkorno boleznijo, pri katerih je HbA1c nad 12 %, ali s proliferativno diabetično retinopatijo z zdravilom Eylea, so omejene.

Zdravila Eylea niso preučevali pri bolnikih z aktivno sistemsko okužbo ali pri bolnikih s sočasnimi očesnimi boleznimi, kot sta odstop mrežnice ali makularna luknja. Izkušenj z zdravljenjem bolnikov s sladkorno boleznijo in neurejeno hipertenzijo z zdravilom Eylea ni. Zdravnik, ki zdravi take bolnike, mora upoštevati, da ni na voljo dovolj podatkov.

Informacije o pomožnih snoveh

To zdravilo vsebuje 0,021 mg polisorbata 20 v 0,07 ml odmerka, kar je enako 0,3 mg/ml. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Nosečnost

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj 4 mesece po zadnji intravitrealni injekciji zdravila Eylea 114,3 mg/ml uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi aflibercepta pri nosečnicah je malo.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravila Eylea 114,3 mg/ml se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če možne koristi pretehtajo možna tveganja za plod.

Dojenje

Glede na zelo omejene podatke o uporabi pri ljudeh se aflibercept lahko v majhnih količinah izloča v materino mleko. Aflibercept je velika beljakovinska molekula in pričakovana količina zdravila, ki naj bi jo absorbiral otrok, naj bi bila minimalna. Učinek aflibercepta na dojene novorojenčke/otroke ni znan.

Kot previdnostni ukrep dojenje med uporabo zdravila Eylea 114,3 mg/ml ni priporočljivo. Plodnost

Podatkov glede plodnosti pri ljudeh ni. Izsledki študij na živalih, pri katerih je bila sistemska izpostavljenost velika, kažejo, da ima lahko aflibercept škodljiv vpliv na plodnost pri moških in ženskah (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

Zaradi začasnih motenj vida, povezanih z injekcijo ali preiskavo oči, imajo injekcije zdravila Eylea blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolniki ne smejo voziti ali upravljati strojev, dokler se jim vid dovolj ne izboljša.

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Resni neželeni učinki so bili katarakta (7,1 %), povišan intraokularni tlak (3,8 %), retinalna krvavitev (2,8 %), krvavitev v steklovino (1,1 %), subkapsularna katarakta (0,6 %), raztrganje mrežnice (0,5 %), nuklearna katarakta (0,4 %) in odstop mrežnice (0,4 %).

Najpogosteje opaženi neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml so bili katarakta (7,1 %), zmanjšana ostrina vida (4,3 %), krvavitev pod očesno veznico (4,0 %), povišan intraokularni tlak (3,8 %), odstop steklovine (3,5 %), motnjave v steklovini (3,2 %) in retinalna krvavitev (2,8 %).

Varnostni profil, ki so ga opazili v 4 kliničnih študijah pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml (N = 1808) in zdravilom Eylea 40 mg/ml (N = 857), ter pri bolnikih z nAMD, DME in RVO, je bil podoben.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

V 4 kliničnih študijah II./III. faze (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR) je bilo v populacijo za oceno varnosti zdravila vključenih skupaj 1808 bolnikov, zdravljenih z zdravilom

Eylea 114,3 mg/ml do 96 tednov.

Spodaj opisani podatki o varnosti vključujejo vse neželene učinke, ki so zelo verjetno povezani s postopkom injiciranja ali zdravilom.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Vsi neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem pri bolnikih z nAMD, DME ali RVO, zdravljenih z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml, v študijah II./III. faze ali v obdobju trženja

Organski sistem	Pogostnost	Neželeni učinek
Bolezni imunskega sistema	pogosti	preobčutljivost*
Očesne bolezni	pogosti	katarakta, povišanje intraokularnega tlaka, motnjave v steklovini, odstop steklovine, krvavitev v steklovino, retinalna krvavitev, zmanjšana ostrina vida, bolečina v očesu, krvavitev pod očesno veznico, pikčastikeratitis, abrazija roženice
	občasni	odstop mrežnice, raztrganine mrežnice, zatrganje pigmentnega epitelija mrežnice, odstop pigmentnega epitelija mrežnice, uveitis, iritis, iridociklitis, vitritis, kortikalna katarakta, nuklearna katarakta, subkapsularna katarakta, erozija roženice, zamegljen vid, bolečina na mestu injiciranja, občutek tujka v očesu, močnejše solzenje, krvavitev na mestu injiciranja, hiperemija veznice, motnjave leče, edem veke, očesna hiperemija, draženje namestu injiciranja, degeneracija mrežnice, edem roženice
	redki	slepota, endoftalmitis, draženje veke
	neznana	skleritis**

* Poročila o preobčutljivostnih reakcijah vključujejo osip, pruritus in urtikarijo.

**poročila iz obdobja trženja

Naslednje neželene učinke zdravila Eylea 40 mg/ml je mogoče pričakovati tudi pri zdravilu Eylea 114,3 mg/ml: nenormalen občutek v očesu, poškodba roženičnega epitelija, motnjave v sprednjem prekatu, travmatska katarakta, hipopion, hude anafilaktične/anafilaktoidne reakcije.

Opis izbranih neželenih učinkov

Neželeni učinki, povezani s skupino zdravil

Arterijski trombembolični dogodki so neželeni učinki, ki so morda povezani s sistemskim zaviranjem VEGF. Teoretično obstaja tveganje za arterijske trombembolične dogodke, tudi možgansko kap in miokardni infarkt, po intravitrealni uporabi zaviralcev VEGF. V kliničnih študijah z afliberceptom pri bolnikih z nAMD, DME in RVO so opazili nizko stopnjo incidence arterijskih trombemboličnih dogodkov. Pri indikacijah niso opazili razlik med skupinami, zdravljenimi z zdravilom

Eylea 114,3 mg/ml, in primerjalno skupino, zdravljeno z zdravilom Eylea 40 mg/ml. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

Prekomerno odmerjanje z injiciranjem večje količine raztopine lahko poviša intraokularni tlak. V primeru prevelikega odmerjanja je treba spremljati intraokularni tlak in uvesti ustrezno zdravljenje, če lečeči zdravnik oceni, da je potrebno (glejte poglavji 4.4 in 6.6).

Farmakološke lastnosti - Eylea 114,3 mg/ml

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za očesne bolezni/učinkovine za preprečevanje neovaskularizacije, oznaka ATC: S01LA05

Aflibercept je rekombinantni fuzijski protein, sestavljen iz delov ekstracelularnih domen receptorjev 1 in 2 humanega VEGF, vezanega na Fc del humanega IgG1.

Aflibercept je pridobljen z rekombinantno DNK tehnologijo v K1 celicah jajčnika kitajskega hrčka. Mehanizem delovanja

Žilni endotelijski rastni dejavnik-A (VEGF-A) in placentni rastni dejavnik (PlGF) spadata v skupino VEGF angiogenih dejavnikov, ki lahko delujejo kot močni dejavniki mitogene, kemotaktične in žilne prepustnosti za endotelijske celice. VEGF deluje preko dveh tirozinkinaznih receptorjev, VEGFR-1 in VEGFR-2, ki sta prisotna na površini endotelijskih celic. PlGF se veže samo na VEGFR-1, ki je prisoten tudi na površini levkocitov. Prekomerna aktivacija teh receptorjev z VEGF-A lahko povzroči patološko neovaskularizacijo in prekomerno žilno prepustnost. PlGF lahko neodvisno od VEGF-A deluje na aktivacijo VEGFR-1, s čimer spodbudi vnetni odziv v mrežnici, znano pa je tudi, da poslabša patološka stanja, kot so nAMD, diabetična retinopatija (DR), DME in okluzija retinalne vene.

Farmakodinamični učinki

Aflibercept deluje kot topen vabni receptor, ki veže VEGF-A in PlGF z večjo afiniteto kot njihovi naravni receptorji, zato lahko zavira vezavo in aktivacijo sorodnih receptorjev VEGF.

Glede na izsledke študij na živalih aflibercept lahko preprečuje patološko neovaskularizacijo in vaskularno prepustnost pri številnih različnih modelih očesnih bolezni.

nAMD

Za nAMD je značilna patološka horoidalna neovaskularizacija (CNV - choroidal neovascularisation). Iztekanje krvi in tekočin iz CNV lahko povzroči edem mrežnice in/ali sub-/intraretinalno krvavitev ter posledično izgubo ostrine vida.

Farmakodinamični učinek aflibercepta 114,3 mg/ml, danega vsakih 12 (8Q12) in vsakih 16 (8Q16) tednov, je opisan v primerjavi z afliberceptom 40 mg/ml, danega vsakih 8 tednov (2Q8) za indikacijo nAMD. Ti učinki se kažejo kot sprememba velikosti horoidalne neovaskularizacije (CNV) od izhodiščnih vrednosti do 12. tedna; sprememba velikosti celokupne lezije od izhodiščnih vrednosti do 48., 60. in 96. tedna; in sprememba centralne debeline mrežnice (CRT - central retinal thickness) od izhodiščnih vrednosti.

Združeni podatki za skupini bolnikov, zdravljenih z 8Q12 ali 8Q16, so bila zmanjšanja velikosti CNV (povprečna vrednost LS glede na mešani model za ponavljajoče se meritve [MMRM – mixed model for repeated measurements]) v 12. tednu –1,63 mm², v primerjavi z –1,17 mm² pri bolnikih, zdravljenih z 2Q8.

Farmakodinamični učinki so se na splošno ohranili do 156. tedna.

Preglednica 2: Farmakodinamični parametri (celotna analiza) v študiji PULSAR

Izidi učinkovitosti	Teden	Zdravilo Eylea 8Q12(N = 335)	Zdravilo Eylea 8Q16(N = 338)	ZdraviloEylea 2Q8 (N = 336)
Sprememba celotne površine lezije glede na izhodiščne vrednosti [mm2]
Povprečna vrednost LS ^A	12	-0,55		-0,30
Aritmetično povprečje (SD), opaženo		–0,4 (2,9)	–0,2 (3,1)	0,1 (3,6)
Povprečna vrednost LS (SE) ^A	48	–0,46 (0,19)	–0,35 (0,20)	0,09 (0,22)
Razlika v povprečnih vrednostih LS	48	–0,55	–0,44
(95 % IZ) ^A,B		(–1,04, –0,06)	(–0,94, –0,06)
Aritmetično povprečje (SD), opaženo		–0,5 (2,8)	–0,4 (3,2)	–0,3 (3,2)
Povprečna vrednost LS (SE) ^A	60	–0,48 (0,20)	–0,54 (0,21)	–0,24 (0,20)
Razlika v povprečnih vrednostih LS	60	–0,24	–0,29
(95 % IZ) ^A,B		(–0,72; 0,24)	(–0,79; 0,20)
Aritmetično povprečje (SD), opaženo		–0,3 (3,3)	–0,3 (3,2)	–0,2 (3,4)
Povprečna vrednost LS (SE) ^A	96	–0,43 (0,20)	–0,42 (0,20)	–0,18 (0,20)
Razlika v povprečnih vrednostih LS	96	–0,25	–0,24
(95 % IZ) ^A,B		(–0,72; 0,21)	(–0,71; 0,22)

A Povprečna vrednost LS, IZ in vrednost p glede na MMRM z izhodiščnimi vrednostmi kot sospremenljivka, skupina zdravljenja kot dejavnik, obisk in stratifikacija spremenljivk, uporabljenimi za randomizacijo (geografska regija, kategorična izhodiščna vrednost BCVA) kot fiksna dejavnika in pogoj za interakcijo med izhodiščno vrednostjo in obiskom ter za interakcijo med zdravljenjem in obiskom.

B Absolutna razlika je vrednost za skupino Eylea 8Q12 oziroma 8Q16 minus vrednost za skupino 2Q8. IZ interval zaupanja

LS najmanjši kvadrat (least square) SD standardna deviacija

SE standardna napaka (standard error)

-146,82

-148,75

-151,97

tedni

povprečna sprememba CRT po metodi najmanjših kvadratov (mikroni)

Slika 1: Povprečna sprememba centralne debeline mrežnice (CRT) po metodi najmanjših kvadratov od izhodiščnih vrednosti do 96. tedna (celotna analiza) v študiji PULSAR

DME

Za diabetični makularni edem sta značilna povečana žilna prepustnost in poškodbe mrežničnih kapilar, kar lahko povzroči izgubo ostrine vida.

60. in 96. tedna.

Farmakodinamični učinki so se na splošno ohranili do 156. tedna.

Preglednica 3: Farmakodinamični parametri (celotna analiza) v študiji PHOTON

Izidi učinkovitosti	Teden	Zdravilo Eylea 8Q12(N = 328)	Zdravilo Eylea 8Q16(N = 163)	Zdravilo Eylea 2Q8 (N = 167)
Sprememba področja prepuščanjaA glede na izhodiščne vrednosti [mm2]
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	48	–13,9 (13,91)	–9,4 (11,50)	–9,2 (12,11)
	60	–13,9 (13,54)	–12,0 (13,26)	–14,4 (12,89)
	96	–12,8 (10,98)	–9,4 (10,61)	–11,9 (11,26)

A glede na meritve fluoresceinske angiografije SD standardna deviacija

-158,39

-191,26

-193,99

tedni

povprečna sprememba CRT po metodi najmanjših kvadratov (mikroni)

Slika 2: Povprečna sprememba centralne debeline mrežnice (CRT) po metodi najmanjših kvadratov od izhodiščnih vrednosti do 96. tedna (celotna analiza) v študiji PHOTON

Imunogenost

Po odmerjanju zdravila Eylea 114,3 mg/ml v obdobju do 96 tednov zdravljenja so pri 2,5 % do 4,4 % bolnikov zdravljenih za indikaciji DME in nAMD zaznali protitelesa proti zdravilu Eylea 114,3 mg/ml. Dokazov o vplivu protiteles proti zdravilu na farmakokinetiko, učinkovitost ali varnost niso opazili.

RVO

Pri RVO se pojavi ishemija mrežnice in spodbuja sproščanje VEGF, ki nato destabilizira tesne stike med endotelijskimi celicami in spodbuja njihovo proliferacijo. Povečano sproščanje VEGF je povezano z razpadanjem krvno-mrežnične pregrade, ta povečana prepustnost žil pa povzroči edem mrežnice, spodbuja rast endotelijskih celic ter neovaskularizacijo.

Preglednica 4: Farmakodinamični parametri (celotna analiza) v študiji QUASAR

Izidi učinkovitosti	Teden	Zdravilo Eylea 8Q8/3 (N = 293)	Zdravilo Eylea 2Q4 (N = 301)
Sprememba CRT glede na izhodiščne vrednosti [mikroni]
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	36	–365,9 (239,9)	–397,3 (257,7)
Povprečna vrednost LS (SE) ^A		–370,9 (3,1)	–370,8 (3,9)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^A,B		–0,1 (–10,0; 9,8)
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	64	–355,5 (239,5)	–373,0 (252,1)
Povprečna vrednost LS (SE) ^A		–361,1 (4,3)	–353,7 (5,2)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^A,B		–7,4 (–20,7; 5,9)

A Povprečna vrednost LS, IZ in vrednost p glede na MMRM, pri čemer izmerjena vrednost CRT ob izhodišču velja kot sospremenljivka, skupina zdravljenja kot dejavnik, obisk in stratifikacija

spremenljivk, uporabljenimi za randomizacijo (geografska regija, kategorična izhodiščna vrednost BCVA in tip RVO) kot fiksni dejavniki in pogoj za interakcijo med izhodiščno vrednostjo CRT in obiskom ter za interakcijo med zdravljenjem in obiskom.

B Absolutna razlika je vrednost za skupino Eylea 8Q8/3 minus vrednost za skupino 2Q4. IZ: interval zaupanja

CRT: centralna debelina mrežnice (central retinal thickness) LS: najmanjši kvadrat (least square)

SD: standardna deviacija

SE: standardna napaka (standard error)

–353,7

–361,1

tedni

2Q4 (N = 301)

8Q8/3 (N = 293)

Povprečna sprememba CRT po metodi

najmanjših kvadratov (mikroni)

Slika 3: Povprečna sprememba centralne debeline mrežnice (CRT) po metodi najmanjših kvadratov od izhodiščnih vrednosti do 64. tedna (celotna analiza) v študiji QUASAR

Klinična učinkovitost in varnost

nAMD

Cilji študije

Varnost in učinkovitost zdravila Eylea 114,3 mg/ml so ocenili v randomizirani, multicentrični, dvojno slepi, aktivno nadzorovani študiji (PULSAR) pri bolnikih z nAMD, ki predhodno niso bili zdravljeni.

Primarni cilj je bil ugotoviti, ali zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml v 12 (8Q12) ali 16 (8Q16) tedenskih intervalih zagotavlja neinferiorno spremembo najboljše korigirane ostrine vida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity) v primerjavi z zdravilom Eylea 40 mg/ml vsakih 8 tednov pri bolnikih z nAMD.

Sekundarni cilji so bili ugotoviti učinek zdravila Eylea 114,3 mg/ml v primerjavi z zdravilom Eylea 40 mg/ml na anatomski izgled rumene pege in druge meritve ostrine vida ter oceniti varnost, imunogenost in farmakokinetiko aflibercepta.

Primarni cilj učinkovitosti je bila sprememba BCVA od izhodiščnih vrednosti, merjeno s številom črk po ETDRS (ETDRS – Early Treatment Diabetic Retinopathy Study / študija zgodnjega zdravljenja diabetične retinopatije) v 48. tednu.

Ključni sekundarni cilji so bili sprememba BCVA od izhodiščnih vrednosti do 60. tedna ter delež bolnikov brez intraretinalne tekočine (IRF – intraretinal fluid) in brez subretinalne tekočine (SRF – subretinal fluid) v centralnem podpolju v 16. tednu.

Nadaljnji sekundarni cilji so bili med drugim delež bolnikov, ki so pridobili vsaj 15 črk BCVA od izhodiščnih vrednosti do 48. tedna, delež bolnikov, ki so po ETDRS dosegli vsaj 69 črk (enakovredno približno 20/40 po formuli Snellen) v 48. tednu, ter sprememba skupne ocene po vprašalniku National

Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI VFQ-25) od izhodiščnih vrednosti do

48. tedna.

V študiji PULSAR so zdravili skupno 1009 bolnikov. Bolnike so v razmerju 1:1:1 razporedili v 1 od 3 vzporednih skupin zdravljenja:

zdravilo Eylea 114,3 mg/ml vsakih 12 tednov (8Q12)
zdravilo Eylea 114,3 mg/ml vsakih 16 tednov (8Q16)
zdravilo Eylea 40 mg/ml vsakih 8 tednov (2Q8)

Vsi bolniki so prejeli 3 začetne injekcije predpisanega odmerka v 4-tedenskih intervalih.

Po protokolu študije je bilo treba intervala 8Q12 in 8Q16 skrajšati, če sta bila izpolnjena oba naslednja kriterija:

izguba > 5 črk BCVA glede na vrednost v12. tednu in
povečanje centralne debeline mrežnice (CRT) za > 25 mikronov od 12. tedna ali nova fovealna krvavitev ali nova fovealna neovaskularizacija.

Poleg tega so bili bolniki v skupini 8Q12 in 8Q16, ki so ohranili ali skrajšali svoj interval v 1. letu, od

52. tedna po protokolu študije primerni za podaljšanje intervala (s podaljševanjem po 4 tedne), če so bili izpolnjeni naslednji kriteriji:

izguba < 5 črk BCVA glede na vrednost v 12. tednu in
odsotnost tekočine v centralnem podpolju na optični koherentni tomografiji (OCT) in
odsotnost nove fovealne krvavitve ali fovealne neovaskularizacije.

Pri bolnikih, ki niso izpolnjevali kriterijev za skrajšanje ali podaljšanje intervala, so ohranili interval med injekcijami. Minimalni interval med injekcijami je bil v vseh skupinah 8 tednov.

Bolnike, pri katerih sta bili prizadeti obe očesi, so na drugem očesu zdravili z zdravilom Eylea 40 mg/ml ali drugimi zaviralci VEGF.

Značilnosti bolnikov ob izhodišču

Starost bolnikov je bila od 50 do 96 let, povprečna starost 74,5 leta.

Približno 92 % (309/335) oz. 87 % (295/338) bolnikov, randomiziranih v skupino 8Q12 oz. 8Q16, je bilo starih 65 let ali starejših, približno 51 % (172/335) oz. 51 % (171/338) pa je bilo starih 75 let ali starejših.

Rezultati

Bolniki v skupinah 8Q12, 8Q16 in 2Q8, ki so zaključili 48. teden zdravljenja, so prejeli mediano (povprečno vrednost) 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) oz. 7,0 (6,9) injekcij.

V 48. tednu 8Q12 skupine je 79,4 % bolnikov ohranilo Q12 interval, medtem ko je v 8Q16 skupini 76,6 % bolnikov ohranilo Q16 interval.

Bolniki v skupinah 8Q12, 8Q16 in 2Q8, ki so zaključili 60. teden zdravljenja, so prejeli mediano (povprečno vrednost) 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) oz. 9,0 (8,8) injekcij.

V 60. tednu je bil 43,1 % bolnikom v 8Q12 skupini podaljšan interval zdravljenja na 16 tednov in 38,5 % bolnikom v 8Q16 skupini na 20 tednov.

Bolniki v skupinah 8Q12, 8Q16 in 2Q8, ki so zaključili 96. teden zdravljenja, so prejeli mediano (povprečno vrednost) 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) oz. 13,0 (12,8) injekcij.

V 96. tednu, v združenih podatkih za skupini 8Q12 in 8Q16 je bil pri 71,0 % bolnikih interval zdravljenja ≥ 16 tednov, pri 46,8 % bolnikih ≥ 20 tednov, in pri 27,8 % bolnikih 24 tednov, medtem ko sta bila ostrina vida in anatomski izgled rumene pege ohranjena.

Zdravljenje z 8Q12 in 8Q16 je bilo dokazano neinferiorno in klinično enakovredno zdravljenju z 2Q8 glede primarnega cilja učinkovitosti ‘povprečna sprememba BCVA v 48. tednu’ in ključnega sekundarnega cilja učinkovitosti ‘povprečna sprememba BCVA v 60. tednu’. Učinek zdravljenja z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml (povprečna sprememba BCVA) se je ohranil do 96. tedna.

Nadalje so dokazali, da je zdravljenje z zdravilom Eylea (združeni podatki za skupini bolnikov, zdravljenih v 8Q12 in 8Q16) superiorno zdravljenju z 2Q8 glede ključnega cilja učinkovitosti ‘delež

bolnikov brez intraretinalne tekočine (IRF) in brez subretinalne tekočine (SRF) v centralnem podpolju v 16. tednu’ (glejte preglednico 5).

Preglednica 5: Izidi učinkovitosti iz študije PULSAR

Izidi učinkovitosti	Tede n	Zdravilo Eylea 8Q12(N = 335)	Zdravilo Eylea 8Q16(N = 338)	Zdravilo Eylea 2Q8(N = 336)
Sprememba BCVA, ocenjena z ETDRS tablicami, glede na izhodiščne vrednosti D
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	48	6,7 (12,6)	6,2 (11,7)	7,6 (12,2)
Povprečna vrednost LS (SE) ^A		6,06 (0,77)	5,89 (0,72)	7,03 (0,74)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^A,B		–0,97(–2,87; 0,92)	–1,14(–2,97; 0,69)
Vrednost p (enostranski test neinferiornosti z mejo 4 črke) ^A,B		0,0009	0,0011
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	60	6,6 (13,6)	6,6 (11,7)	7,8 (12,6)
Povprečna vrednost LS (SE) ^A		6,37 (0,74)	6,31 (0,66)	7,23 (0,68)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^A,B		–0,86(–2,57; 0,84)	–0,92(–2,51; 0,66)
Vrednost p (enostranski test neinferiornosti z mejo 4 črke) ^A,B		0,0002	< 0,0001
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	96	5,9 (14,2)	5,6 (13,7)	7,4 (13,8)
Povprečna vrednost LS (SE) ^A		5,59 (0,77)	5,52 (0,75)	6,60 (0,73)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^A,B		–1,01(–2,82; 0,80)	–1,08(–2,87; 0,71)
Bolniki brez IRF in brez SRF v centralnem podpolju D
Delež (LOCF)	16	63,3 %		51,6 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C		11,7 % (5,3 %, 18,2 %)
Vrednost p (enostranski test superiornosti) ^B,^C		0,0002
Delež (LOCF)	48	71,1 %	66,8 %	59,4 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	48	11,7 %(4,5 %; 18,9 %)	7,5 %(0,1 %; 14,8 %)
Delež (LOCF)	60	74,6 %	72,2 %	74,6 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	60	0,0 %(–6,6 %; 6,7 %)	–2,2 %(–8,9 %; 4,4 %)
Delež (LOCF)	96	69,6 %	63,6 %	66,5 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	96	3,0 %(–4,1 %; 10,1 %)	–3,0 %(–10,2 %; 4,2 %)
Bolniki, ki so dosegli vsaj 69 črk, ocenjeno z ETDRS tablicami (enakovredno približno 20/40 po formuli Snellen) D
Delež (LOCF)	48	56,9 %	54,3 %	57,9 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	48	–0,2 %(–6,6 %; 6,2 %)	–2,2 %(–8,4 %; 4,0 %)
Delež (LOCF)	60	56,3 %	54,6 %	58,2 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	60	–1,1 %(–7,5 %; 5,3 %)	–2,3 %(–8,7 %; 4,1 %)
Delež (LOCF)	96	53,3 %	53,1 %	56,7 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	96	–2,7 %(–9,4 %; 4,0 %)	–2,4 %(–9,1 %; 4,2 %)
Bolniki, ki so pridobili najmanj 15 črk BCVA glede na izhodiščne vrednostiD
Delež (LOCF)	48	20,7 %	21,7 %	22,1 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	48	–1,7 %(–7,8 %; 4,3 %)	–0,9 %(–7,0 %; 5,1 %)
Delež (LOCF)	60	23,7 %	23,1 %	23,3 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	60	0,1 %(–6,2 %; 6,3 %)	–0,7 %(–6,9 %; 5,5 %)
Delež (LOCF)	96	22,2 %	22,8 %	24,2 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	96	–2,4 %(–8,4 %; 3,6 %)	–2,0 %(–8,0 %; 4,1 %)

Zadnji predvideni interval zdravljenja
Bolniki z intervalom zdravljenja ≥ Q12 E
Delež (zbrani podatki za skupini 8Q12 in 8Q16)	96	87,8 %		n.a.
Delež		86,6 %	89,0 %	n.a
Bolniki z intervalom zdravljenja ≥ Q16 E
Delež (zbrani podatki za skupini 8Q12 in 8Q16)	96	71,0 %		n.a
Delež		63,6 %	78,4 %	n.a
Bolniki z intervalom zdravljenja ≥ Q20 E
Delež (zbrani podatki za skupini 8Q12 in 8Q16)	96	46,8 %		n.a
Delež		40,5 %	53,1 %	n.a
Bolniki z intervalom zdravljenja ≥ Q24 E
Delež (zbrani podatki za skupini 8Q12 in 8Q16)	96	27,8 %		n.a
Delež		24,7 %	30,8 %	n.a

A Povprečna vrednost LS, IZ in vrednost p glede na MMRM, pri čemer izmerjena najboljša korigirana ostrina vida (BCVA) ob izhodišču velja kot sospremenljivka, skupina zdravljenja kot dejavnik, obisk in stratifikacija spremenljivk uporabljenih za randomizacijo (geografska regija, kategorična izhodiščna vrednost BCVA), kot fiksna dejavnika in pogoj za interakcijo med izhodiščno vrednostjo BCVA in obiskom ter za interakcijo med zdravljenjem in obiskom.

B Absolutna razlika je vrednost za skupino Eylea 8Q12 oziroma 8Q16 minus vrednost za skupino 2Q8.

C S pomočjo Mantel-Haenszelovega testa izračunana prilagojena razlika zdravljenja s stratifikacijskimi spremenljivkami, uporabljenimi za randomizacijo (geografska regija, kategorična izhodiščna vrednost BCVA) ter IZ, izračunan z uporabo normalnega približka.

D celotna analiza (FAS – Full Analysis Set)

E analiza varnosti; bolniki se smatrajo kot zaključeni v določenem času IZ interval zaupanja

LOCF zadnje opazovanje, preneseno naprej (Last Observation Carried Forward) LS najmanjši kvadrat (least square)

SD standardna deviacija

SE standardna napaka (standard error)

n.a. ni smiselno (not applicable)

Intervali zdravljenja so bili analizirani po vnaprej določenenem načinu.

+6,60

+5,59

+5,52

tedni

povprečna sprememba ostrine vida po metodi najmanjših kvadratov (črke)

Slika 4: Povprečna sprememba BCVA po metodi najmanjših kvadratov, ocenjena z ETDRS tablicami, od izhodiščnih vrednosti do 96. tedna (celotna analiza) v študiji PULSAR

pooled 8Q12- and 8Q16-groups

zbrani podatki za skupini 8Q12 in 8Q16

27,8 % Q24

46,8 %

≥ Q20

19,0 % Q20

71,0 %

≥ Q16

87,8 %

≥ Q12

24,2 % Q16

16,8 % Q12

12,2 % Q8

Slika 5: Zadnji prevideni interval zdravljenja v 96. tednu

Pri vseh odmerkih aflibercepta (8Q12, 8Q16, 2Q8) so dokazali pomembno povečanje glede na izhodiščno stanje pri predhodno določenih sekundarnih ciljih učinkovitosti po National Eye institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).

Med skupinami 8Q12, 8Q16 in 2Q8 niso našli klinično pomembnih razlik v spremembah skupne ocene po vprašalniku NEI VFQ-25 glede na izhodiščne vrednosti do 48. tedna in 96. tedna.

Izsledki glede učinkovitosti v vseh ocenjenih podskupinah glede na starost, spol, geografsko regijo, etnično pripadnost, raso, BCVA ob izhodišču in vrsto lezije so bili v skladu z izsledki za celotno populacijo.

Učinkovitost se je na splošno ohranila do 96. tedna.

Rezultati – podaljšana faza študije PULSAR

Po koncu glavne faze študije, v 96. tednu, so bili bolniki lahko vključeni v 60-tedensko, odprto podaljšano fazo. 417 bolnikov, ki so bili najprej razporejeni v skupini 8Q12 in 8Q16, je nadaljevalo zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml z ohranjenimi zadnjimi intervali. 208 bolnikov, ki so bili na začetku študije razporejeni v skupino 2Q8, je prešlo na zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml; zdravljenje so začeli z 12-tedenskimi intervali. Po zdravnikovi presoji je bilo mogoče intervale zdravljenja dodatno prilagoditi glede na ostrino vida in/ali anatomski izgled rumene pege.

Pri bolnikih, ki so bili najprej razporejeni v skupini 8Q12 in 8Q16, se je učinek zdravljenja z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml na splošno ohranil v vseh 3 letih (do 156. tedna). Povprečna sprememba BCVA po metodi najmanjših kvadratov od izhodiščnih vrednosti do 156. tedna v združenih skupinah 8Q12 in 8Q16 je bila +3,41 črke, CRT pa -148,05 mikrona.

Pri bolnikih, ki so bili najprej razporejeni v skupino 2Q8, je bil učinek zdravljenja z zdravilom

Eylea 114,3 mg/ml podoben. Povprečna sprememba BCVA po metodi najmanjših kvadratov je bila od izhodiščnih vrednosti do 156. tedna +4,58 črke, CRT pa -145,21 mikrona.

Bolniki v skupinah 8Q12 in 8Q16, ki so zaključili 156. teden zdravljenja, so prejeli mediano (povprečno vrednost) 13,0 (13,5) oziroma 11,0 (12,2) injekcij.

Bolniki, ki so prešli na zdravilo Eylea 114,3 mg/ml in zaključili 156. teden zdravljenja, so prejeli skupno mediano (povprečno vrednost) 18,0 (17,7) injekcij; od tega so dobili 5,0 (4,9) injekcij po prehodu na zdravilo Eylea 114,3 mg/ml v 60 tednih podaljšane faze študije.

Na splošno je bil varnostni profil v podaljšani fazi študije podoben tistemu, ki so ga opazili v glavni fazi študije.

Preglednica 6: Izidi učinkovitosti iz podaljšane faze študije PULSAR (v 156. tednu)

Učinkovitost	nadaljevanje z zdravilomEylea 114,3 mg/ml 8Q12(N = 185)	nadaljevanje z zdravilomEylea 114,3 mg/ml 8Q16(N = 190)	prehod na zdravilo Eylea 114,3 mg/ml 2Q8(N = 208)
Sprememba BCVA od izhodiščnih vrednosti (povprečna vrednost LS)	+3,57 črk	+3,23 črk	+4,58 črk
Sprememba CRT od izhodiščnih vrednosti (povprečna vrednost LS)	-148,42 mikronov	-147,54 mikronov	-145,21 mikronov
Zadnji predvideni interval zdravljenjaA
≥12 tednov	76,2 %	78,4 %	78,5 %
≥16 tednov	53,5 %	62,1 %	42,5 %
≥20 tednov	37,8 %	42,6 %	16,1 %
24 tednov	23,8 %	24,2 %	NA^B

A glede na bolnike, ki so zaključili 156. teden zdravljenja

B ni podatka. Za bolnike, ki so bili najprej randomizirani v 2Q8 ni podatkov zaradi protokola/dolžine študije

DME

Cilji študije

Varnost in učinkovitost zdravila Eylea 114,3 mg/ml so ocenili v randomizirani, multicentrični, dvojno slepi, aktivno nadzorovani študiji (PHOTON) pri bolnikih z DME.

Primarni cilj je bil ugotoviti, ali zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml v 12- (8Q12) ali 16-(8Q16) tedenskih intervalih zagotavlja neinferiorno spremembo BCVA v primerjavi z zdravilom Eylea 40 mg/ml na vsakih 8 tednov.

Primarni cilj učinkovitosti je bila sprememba BCVA od izhodiščnih vrednosti, ocenjen z ETDRS tablicami (študija zgodnjega zdravljenja diabetične retinopatije) v 48. tednu.

Eden izmed ključnih sekundarnih ciljev je bila sprememba BCVA v 60. tednu glede na izhodiščne vrednosti.

Nadaljnji sekundarni cilji so bili med drugim delež bolnikov, ki so pridobili najmanj 15 črk BCVA od izhodiščnih vrednosti do 48. tedna, delež bolnikov, ki so dosegli vsaj 69 črk, ocenjeno z ETDRS tablicami (enakovredno približno 20/40 po formuli Snellen) v 48. tednu, ter sprememba skupne ocene po vprašalniku National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI VFQ-25) od izhodiščne vrednosti do 48. tedna.

V študiji PHOTON so zdravili skupno 658 bolnikov. Bolnike so v razmerju 2:1:1 razporedili v 1 od 3 vzporednih skupin zdravljenja:

zdravilo Eylea 114,3 mg/ml vsakih 12 tednov (8Q12)
zdravilo Eylea 114,3 mg/ml vsakih 16 tednov (8Q16)
zdravilo Eylea 40 mg/ml vsakih 8 tednov (2Q8)

Bolniki, ki so z zdravljenja z drugimi zaviralci VEGF prešli na zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml, so zadnjo injekcijo predhodnega zdravljenja prejeli vsaj 12 tednov pred začetkom

zdravljenja z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml.

Vsi bolniki v skupinah 8Q12 in 8Q16 so prejeli 3 začetne injekcije in vsi bolniki v skupini 2Q8 so prejeli 5 začetnih injekcij v 4-tedenskih intervalih.

Po protokolu študije je bil interval v skupinah 8Q12 in 8Q16 skrajšan, če sta bila izpolnjena oba naslednja kriterija:

izguba > 10 črk BCVA glede na vrednost v 12. tednu v povezavi z vztrajnim DME ali poslabšanjem DME in
povečanje CRT > 50 mikronov glede na vrednost v 12. tednu.

Poleg tega so bili bolniki v skupini 8Q12 in 8Q16, ki so ohranili ali skrajšali svoj interval v 1. letu, od

52. tedna po protokolu študije primerni za podaljšanje intervala (s podaljševanjem po 4 tedne), če so bili izpolnjeni naslednji kriteriji:

izguba < 5 črk BCVA glede na vrednost v 12. tednu in
CRT < 300 mikronov na SD-OCT (ali < 320 mikronov, če je izmerjeno vključno z RPE).

Pri bolnikih, ki niso izpolnjevali kriterijev za skrajšanje ali podaljšanje intervala, so ohranili interval med injekcijami. Minimalni interval med injekcijami je bil v vseh skupinah 8 tednov.

Bolnike, pri katerih sta bili prizadeti obe očesi, so na drugem očesu zdravili z zdravilom Eylea 40 mg/ml.

Značilnosti bolnikov ob izhodišču

Starost bolnikov je bila od 24 do 90 let, s povprečno vrednostjo 62,3 leta.

Približno 44 % (143/328) bolnikov, randomiziranih v skupino 8Q12 oz. 44 % (71/163) bolnikov, randomiziranih v skupino 8Q16, je bilo starih 65 let ali starejših, približno 11 % (36/328) oz. 14 % (14/163) pa je bilo starih 75 let ali starejših.

Delež bolnikov, ki so bili predhodno zdravljeni za DME, je bil uravnotežen med zdravljenimi skupinami (43,6 % v skupini 8Q12, 43,6 % v skupini 8Q16, 44,3 % v skupini 2Q8).

Rezultati

Bolniki v skupinah 8Q12, 8Q16 in 2Q8, ki so zaključili 48. teden, so prejeli mediano (povprečno vrednost) 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) oz. 8,0 (7,9) injekcij.

V 48. tednu 8Q12 skupine je 91 % bolnikov ohranilo Q12 interval, medtem ko je v 8Q16 skupini 89,1 % bolnikov ohranilo Q16 interval.

Bolniki v skupinah 8Q12, 8Q16 in 2Q8, ki so zaključili 60. teden, so prejeli mediano (povprečno vrednost) 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) oz. 10,0 (9,8) injekcij. V 60. tednu je bilo 42,6 % bolnikom v 8Q12 skupini podaljšan interval zdravljenja na 16 tednov, in 34,2 % bolnikov v 8Q16 skupini na 20 tednov. Bolniki v skupinah 8Q12, 8Q16 in 2Q8, ki so zaključili 96. teden, so prejeli mediano (povprečno vrednost) 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) oz. 14,0 (13,8) injekcij.

V 96. tednu, v združenih podatkih za skupini 8Q12 in 8Q16, je bil pri 72,4 % bolnikov interval zdravljenja ≥ 16 tednov, pri 44,3 % bolnikov ≥ 20 tednov, in pri 26,8 % bolnikov 24 tednov, medtem ko sta bila ostrina vida in anatomski izgled rumene pege ohranjena.

Zdravljenje z zdravilom Eylea (tako v skupini 8Q12 kot tudi 8Q16) je bilo dokazano neinferiorno in klinično enakovredno zdravljenju z 2Q8 glede primarnega cilja učinkovitosti ‘povprečna sprememba BCVA v 48. tednu’ in ključnega sekundarnega cilja učinkovitosti ‘povprečna sprememba BCVA v

60. tednu’. Učinek zdravljenja z zdravilom Eylea 114 mg/ml (povprečna sprememba BCVA) se je ohranil do 96. tedna.

Preglednica 7: Izidi učinkovitosti iz študije PHOTON

Izidi učinkovitosti	Teden	Zdravilo Eylea 8Q12(N = 328)	Zdravilo Eylea 8Q16(N = 163)	Zdravilo Eylea 2Q8 (N = 167)
Sprememba BCVA, ocenjena z ETDRS tablicami, glede na izhodiščne vrednosti D
Aritmetično povprečje (SD), opaženo		8,77 (8,95)	7,86 (8,38)	9,21 (8,99)
Povprečna vrednost LS (SE) ^A	48	8,10 (0,61)	7,23 (0,71)	8,67 (0,73)
Razlika v povprečnih vrednostih LS	48	–0,57	–1,44
(95 % IZ) ^A,B		(–2,26; 1,13)	(–3,27; 0,39)

Izidi učinkovitosti	Teden	Zdravilo Eylea 8Q12(N = 328)	Zdravilo Eylea 8Q16(N = 163)	Zdravilo Eylea 2Q8 (N = 167)
Vrednost p (enostranski test neinferiornosti z mejo 4 črke) ^A,B		< 0,0001	0,0031
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	60	9,05 (9,27)	7,96 (9,14)	9,62 (9,58)
Povprečna vrednost LS (SE) ^A		8,52 (0,63)	7,64 (0,75)	9,40 (0,77)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^A,B		–0,88(–2,67; 0,91)	–1,76(–3,71; 0,19)
Vrednost p (enostranski test neinferiornosti z mejo 4 črke) ^A,B		0,0003	0,0122
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	96	8,82 (9,93)	7,50 (9,86)	8,41 (11,10)
Povprečna vrednost LS (SE) ^A		8,15 (0,63)	6,59 (0,77)	7,70 (0,89)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^A,B		0,45(-1,55; 2,45)	-1,11(-3,27; 1,05)
Bolniki ki so dosegli vsaj 69 črk, ocenjeno z ETDRS tablicami (enakovredno približno 20/40 po formuli Snellen) D
Delež (LOCF)	48	65,3 %	62,6 %	63,0 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	48	2,45 %(–6,47 %; 11,36 %)	–0,67 %(–11,16 %; 9,82 %)
Delež (LOCF)	60	64,7 %	62,0 %	60,6 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	60	4,34 %(–4,72 %; 13,40 %)	1,63 %(–8,91 %; 12,17 %)
Delež (LOCF)	96	66,9 %	61,3 %	63,0 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	96	4,01 %(–4,99 %; 13,01 %)	–1,51 %(–11,91 %; 8,89 %)
Bolniki, ki so pridobili najmanj 15 črk BCVA, glede na izhodiščne vrednosti D
Delež (LOCF)	48	18,7 %	16,6 %	23,0 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	48	–4,64 %(–12,30 %; 3,02 %)	–7,14 %(–15,45 %; 1,17 %)
Delež (LOCF)	60	21,5 %	16,0 %	26,1 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	60	–5,01 %(–13,04 %; 3,02 %)	–10,78 %(–19,27 %; 2,29 %)
Delež (LOCF)	96	24,5 %	19,6 %	26,1 %
Prilagojena razlika v deležu (95 % IZ) ^B,C	96	–1,88 %(–10,03 %; 6,28 %)	–7,07 %(–15,94 %; 1,80 %)
Zadnji predvideni intervali zdravljenja
Bolniki z intervalom zdravljenja ≥ Q12 E
Delež (zbrani podatki za skupini 8Q12 in 8Q16)	96	92,9 %		n.a.
Delež	96	91,8 %	95,0 %	n.a.
Bolniki z intervalom zdravljenja ≥ Q16 E
Delež (zbrani podatki za skupini 8Q12 in 8Q16)	96	72,4 %		n.a
Delež	96	64,1 %	87,8 %	n.a
Bolniki z intervalom zdravljenja ≥ Q20 E
Delež (zbrani podatki za skupini 8Q12 in 8Q16)	96	44,3 %		n.a
Delež	96	43,0 %	46,8 %	n.a
Bolniki z intervalom zdravljenja ≥ Q24 E
Delež (zbrani podatki za skupini 8Q12 in 8Q16)	96	26,8 %		n.a
Delež	96	23,8 %	32,4 %	n.a.

A Povprečna vrednost LS, IZ in vrednost p glede na MMRM, pri čemer izmerjena najboljša korigirana ostrina vida (BCVA) ob izhodišču velja kot sospremenljivka, skupina zdravljenja kot dejavnik, obisk in stratifikacija spremenljivk, uporabljenih za randomizacijo (geografska regija, kategorična izhodiščna vrednost BCVA) kot fiksna dejavnika in pogoj za interakcijo med izhodiščno vrednostjo BCVA in obiskom ter za interakcijo med zdravljenjem in obiskom.

B Absolutna razlika je vrednost za skupino Eylea 8Q12 oziroma 8Q16 minus vrednost za skupino 2Q8.

D celotna analiza (FAS – Full Analysis Set)

E analiza varnosti; bolniki se smatrajo kot zaključeni v določenem času IZ interval zaupanja

LOCF zadnje opazovanje, preneseno naprej (Last Observation Carried Forward) LS najmanjši kvadrat (least square)

SD standardna deviacija

SE standardna napaka (standard error)

n.a. ni smiselno (not applicable)

Intervali zdravljenja so bili analizirani po vnaprej določenenem načinu.

+8,15

+7,70

+6,59

tedni

povprečna sprememba ostrine vida po metodi najmanjših kvadratov (črke)

Slika 6: Povprečna sprememba BCVA po metodi najmanjših kvadratov, ocenjena z ETDRS tablicami, od izhodiščnih vrednosti do 96. tedna (celotna analiza) v študiji PHOTON

zbrani podatki za skupini 8Q12 in 8Q16

26,8 % Q24

44,3 %

≥ Q20

17,5 % Q20

72,4 %

≥ Q16

92,9 %

≥ Q12

28,1 % Q16

20,5 % Q12

7,1 % Q8

Slika 7: Zadnji predviden interval zdravljenja v 96. tednu

Pri vseh odmerkih zdravila Eylea (8Q12, 8Q16, 2Q8) so dokazali pomembno povečanje glede na izhodiščno stanje pri predhodno določenih sekundarnih ciljih učinkovitosti po National Eye institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).

Med skupinami 8Q12, 8Q16 in 2Q8 niso našli klinično pomembnih razlik v spremembah skupne ocene po vprašalniku NEI VFQ-25 glede na izhodiščne vrednosti do 48. tedna in 96. tedna.

Izsledki glede učinkovitosti v vseh ocenjenih podskupinah glede na starost, spol, geografsko regijo, etnično pripadnost, raso, BCVA ob izhodišču in CRT ob izhodišču ter predhodno zdravljenje DME so bili v skladu z izsledki za celotno populacijo.

Učinkovitost se je na splošno ohranila do 96. tedna.

Učinki zdravljenja v podskupini predhodno zdravljenih bolnikov so bili podobni kot učinki, ki so jih opazili pri bolnikih brez predhodnega zdravljenja.

Rezultati – podaljšana faza študije PHOTON

Po koncu glavne faze študije, v 96. tednu, so bili bolniki lahko vključeni v 60-tedensko, odprto podaljšano fazo. 195 bolnikov, ki so bili najprej razporejeni v skupini 8Q12 in 8Q16, je nadaljevalo zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml z ohranjenimi zadnjimi intervali. 70 bolnikov, ki so bili na začetku študije razporejeni v skupino 2Q8, je prešlo na zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml; zdravljenje so začeli z 12-tedenskimi intervali. Po zdravnikovi presoji je bilo mogoče intervale zdravljenja dodatno prilagoditi glede na ostrino vida in/ali anatomski izgled rumene pege.

Pri bolnikih, ki so bili najprej razporejeni v skupino 2Q8, je bil učinek zdravljenja z zdravilom

Eylea 114,3 mg/ml podoben. Povprečna sprememba BCVA po metodi najmanjših kvadratov je bila od izhodiščnih vrednosti do 156. tedna +6,5 črke, CRT pa -197,4 mikrona.

Bolniki v skupinah 8Q12 in 8Q16, ki so zaključili 156. teden zdravljenja, so prejeli mediano (povprečno vrednost) 13,0 (13,2) oziroma 11,0 (11,4) injekcij.

Bolniki, ki so prešli na zdravilo Eylea 114,3 mg/ml in zaključili 156. teden zdravljenja, so skupno prejeli mediano (povprečno vrednost) 19,0 (18,6) injekcij; od tega so dobili 5,0 (4,9) injekcij po prehodu na zdravilo Eylea 114,3 mg/ml v 60 tednih podaljšane faze študije.

Na splošno je bil varnostni profil v podaljšani fazi študije podoben tistemu, ki so ga opazili v glavni fazi študije.

Preglednica 8: Izidi učinkovitost iz podaljšane faze študije PHOTON (v 156. tednu)

Učinkovitost	nadaljevanje z zdravilomEylea 114,3 mg/ml 8Q12(N = 103)	nadaljevanje z zdravilomEylea 114,3 mg/ml 8Q16(N = 49)	prehod na zdravilo Eylea 114,3 mg/ml 2Q8(N = 70)
Sprememba BCVA od izhodiščnih vrednosti (povprečna vrednost LS)	+6,8 črk	+8,1 črk	+6,5 črk
Sprememba CRT od izhodiščnih vrednosti (povprečna vrednost LS)	-190,3 mikronov	-198,1 mikronov	-197,4 mikronov
Zadnji predvideni interval zdravljenjaA
≥12 tednov	85,4 %	91,8 %	82,8 %
≥16 tednov	62,1 %	81,6 %	50,0 %
≥20 tednov	40,8 %	63,3 %	19,0 %
24 tednov	20,4 %	42,9 %	NA^B

A glede na bolnike, ki so zaključili 156. teden zdravljenja

B ni podatka. Za bolnike, ki so bili najprej randomizirani v 2Q8 ni podatkov zaradi protokola/dolžine študije.

RVO

Cilji študije

Varnost in učinkovitost zdravila Eylea 114,3 mg/ml so ocenili v randomizirani, multicentrični, dvojno slepi, aktivno nadzorovani študiji (QUASAR) pri predhodno nezdravljenih bolnikih z makularnim edemom, ki je nastal kot posledica RVO.

Primarni cilj je bil ugotoviti, ali zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml v 8-tedenskih intervalih (8Q8) zagotavlja neinferiorno spremembo najboljše korigirane ostrine vida (BCVA) v primerjavi z zdravilom Eylea 40 mg/ml vsake 4 tedne (2Q4).

Sekundarni cilji so bili ugotoviti, ali je pri zdravljenju 8Q8 potrebnih manj injekcij kot pri zdravljenju 2Q4, ugotoviti učinek zdravila Eylea 114,3 mg/ml v primerjavi z zdravilom Eylea 40 mg/ml na anatomski izgled rumene pege in druge meritve ostrine vida ter oceniti varnost in farmakokinetiko aflibercepta.

Primarni cilj učinkovitosti je bila sprememba BCVA od izhodiščnih vrednosti, ocenjena z ETDRS tablicami (študija zgodnjega zdravljenja diabetične retinopatije) v 36. tednu.

Ključni sekundarni cilj je bil število aktivnih injekcij od izhodiščnih vrednosti do 64. tedna.

Nadaljnji sekundarni cilji so bili število aktivnih injekcij od izhodišča do 36. tedna, delež bolnikov, ki so pridobili najmanj 15 črk BCVA od izhodiščnih vrednosti do 36. tedna, delež bolnikov, ki so dosegli vsaj 69 črk, ocenjeno z ETDRS tablicami (enakovredno približno 20/40 po formuli Snellen) v

36. tednu, ter sprememba skupne ocene po vprašalniku National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI VFQ-25) od izhodiščnih vrednosti do 36. tedna.

V študiji QUASAR so zdravili skupno 892 bolnikov. Bolnike so v razmerju 1:1:1 razporedili v 1 od 3 vzporednih skupin zdravljenja:

zdravilo Eylea 114,3 mg/ml vsakih 8 tednov, po 3 začetnih injekcijah v 4-tedenskih intervalih (8Q8/3);
zdravilo Eylea 114,3 mg/ml vsakih 8 tednov, po 5 začetnih injekcijah v 4-tedenskih intervalih (8Q8/5);
zdravilo Eylea 40 mg/ml vsake 4 tedne (2Q4).

Od 16. tedna (8Q8/3), 24. tedna (8Q8/5) oziroma 40. tedna (2Q4, če se je interval predhodno podaljšal na Q8) so bolnikom interval med injekcijami lahko skrajšali za 4 tedne, če sta bila ob obisku za injiciranje izpolnjena oba naslednja kriterija:

izguba > 5 črk BCVA glede na vrednost pri referenčnem obisku in
povečanje CRT > 50 mikronov glede na vrednost pri referenčnem obisku.

Podaljšanje intervala (s podaljševanjem po 4 tedne) je bilo dovoljeno od 32. tedna (2Q4 in 8Q8/3) oziroma 40. tedna (8Q8/5), če sta bila ob obisku za injiciranje izpolnjena oba naslednja kriterija:

izguba < 5 črk BCVA glede na vrednost pri referenčnem obisku in
CRT < 320 mikronov na SD-OCT (ali < 300 mikronov, če v meritev ni bil vključen RPE).

Referenčni obiski so bili v 12. tednu za skupino 8Q8/3 ter 20. tednu za skupini 8Q8/5 in 2Q4.

Pri bolnikih, ki niso izpolnjevali kriterijev za skrajšanje ali podaljšanje intervala, so ohranili interval med injekcijami. Minimalni interval med injekcijami je bil v vseh skupinah 4 tedne.

Bolnike, pri katerih sta bili prizadeti obe očesi, so na drugem očesu zdravili z zdravilom Eylea 40 mg/ml ali drugimi zaviralci VEGF.

Značilnosti bolnikov ob izhodišču

Starost bolnikov je bila od 23 do 95 let, s povprečno vrednostjo 65,9 let.

Približno 57 % (168/293) bolnikov, randomiziranih v skupino 8Q8/3 oz. 57 % (170/298) bolnikov, randomiziranih v skupino 8Q8/5, je bilo starih 65 let ali starejših, približno 26 % (76/293) oz. 25 % (74/298) pa je bilo starih 75 let ali starejših.

425 (48 %) vključenih bolnikov je imelo CRVO/HRVO, 467 (52 %) bolnikov pa BRVO. Deleži bolnikov v vseh podskupinah zdravljenja so bili podobni.

Rezultati

Zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml je bilo dokazano neinferiorno in klinično enakovredno zdravljenju z 2Q4 glede primarnega cilja učinkovitosti »sprememba BCVA, od izhodiščnih vrednosti do 36. tedna, ocenjena z ETDRS tablicami«.

Poleg tega je bilo zdravljenje z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml dokazano superiorno zdravljenju z 2Q4 glede ključnega sekundarnega cilja učinkovitosti »število aktivnih injekcij od izhodiščnih vrednosti do

64. tedna«. Bolniki v skupini, ki je prejemala zdravilo Eylea 8Q8/3, so potrebovali 3,2 injekcije manj kot bolniki v skupini 2Q4.

V 36. tednu je bil pri 93,9 % bolnikov v skupini 8Q8/3 interval zdravljenja ≥ 8 tednov, medtem ko sta bila ostrina vida in anatomski izgled rumene pege ohranjena.

V 64. tednu je 56,1 % bolnikov v skupini 8Q8/3 zaključilo 16-tedenske intervale zdravljenja, hkrati pa so ohranili ostrino vida in anatomski izgled rumene pege.

V 64. tednu je bil pri 40,5 % bolnikov v skupini 8Q8/3 zadnji predvideni interval zdravljenja 20 tednov, medtem ko sta bila ostrina vida in anatomski izgled rumene pege ohranjena.

Preglednica 9: Izidi učinkovitosti iz študije QUASAR

Izidi učinkovitosti	Teden	Zdravilo Eylea 8Q8/3 (N = 293)	Zdravilo Eylea 2Q4 (N = 301)
Sprememba BCVA, ocenjena z ETDRS tablicami, glede na izhodiščne vrednosti A
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	36	17,0 (11,8)	17,8 (13,1)
Povprečna vrednost LS (SE) ^B		17,4 (0,7)	17,5 (0,7)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^B,C		–0,1 (–2,0; 1,9)
Vrednost p (enostranski test neinferiornosti z mejo 4 črke) ^B,C		< 0,0001
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	64	17,3 (12,7)	17,4 (14,6)
Povprečna vrednost LS (SE) ^B		17,8 (0,7)	17,3 (0,8)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^B,C		0,5 (–1,6; 2,7)
CRVO/HRVO^D
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	36	16,5 (12,7)	16,2 (14,7)
Povprečna vrednost LS (SE) ^B		16,6 (1,1)	15,9 (1,2)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^B,C		0,6 (–2,6; 3,9)
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	64	16,5 (13,8)	14,8 (16,8)
Povprečna vrednost LS (SE) ^B		17,2 (1,2)	15,2 (1,3)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^B,C		2,0 (–1,5; 5,6)
BRVO^D
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	36	17,4 (10,9)	19,4 (11,0)
Povprečna vrednost LS (SE) ^B		18,3 (0,8)	19,0 (0,8)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^B,C		–0,8 (–2,9; 1,4)
Aritmetično povprečje (SD), opaženo	64	18,1 (11,8)	20,1 (11,4)
Povprečna vrednost LS (SE) ^B		18,4 (0,9)	19,6 (0,8)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^B,C		–1,1 (–3,5; 1,2)
Bolniki, ki so dosegli vsaj 69 črk, ocenjeno z ETDRS tablicami (enakovredno približno 20/40 po formuli Snellen) A
Delež (OC)	36	72,7 %	67,8 %
Delež (OC)	64	70,4 %	70,2 %
Bolniki, ki so pridobili najmanj 15 črk BCVA glede na izhodiščne vrednosti A
Delež (OC)	36	58,8 %	59,8 %
Delež (OC)	64	61,7 %	60,4 %
Bolniki, ki so izgubili najmanj 15 črk BCVA glede na izhodiščne vrednosti A
Delež (OC)	36	1,2 %	1,5 %
Delež (OC)	64	1,2 %	2,4 %
Bolniki brez IRF in brez SRF v centralnem podpoljuA
Delež (OC)	36	81,2 %	83,7 %
Delež (OC)	64	76,3 %	66,0 %
Število aktivnih injekcij
Aritmetično povprečje (SD), opaženo ^E	36	6,1 (0,6)	8,8 (0,8)
Povprečna vrednost LS (SE) ^F		6,1 (0,0)	8,8 (0,0)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^F,C		–2,7 (–2,8; –2,6)

Izidi učinkovitosti	Teden	Zdravilo Eylea 8Q8/3 (N = 293)	Zdravilo Eylea 2Q4 (N = 301)
Aritmetično povprečje (SD), opaženo ^E	64	8,4 (1,2)	8,8 (0,8)
Povprečna vrednost LS (SE) ^F		8,5 (0,1)	8,8 (0,0)
Razlika v povprečnih vrednostih LS (95 % IZ) ^F,C		–3,2 (–3,5; –3,0)
Vrednost p (dvostranski test superiornosti) ^G,C		< 0,0001
Ohranitev intervalov zdravljenja
Bolniki, pri katerih so ohranili interval zdravljenja ≥ Q8 E
Delež	36	88,5 %	n.a.
Delež	64	88,1 %	70,0 %^H
Zadnji zaključeni intervali zdravljenja
Bolniki z intervalom zdravljenja Q4 E
Delež	64	4,8 %	13,0 %
Bolniki z intervalom zdravljenja ≥ Q8 E
Delež	64	95,2 %	87,0 %
Bolniki z intervalom zdravljenja ≥ Q12 E
Delež	64	81,4 %	67,8 %
Bolniki z intervalom zdravljenja Q16 E
Delež	64	56,1 %	n.a.
Zadnji predvideni intervali zdravljenja
Bolniki z intervalom zdravljenja ≥ Q8 E
Delež	36	93,9 %	75,6 %
Delež	64	95,9 %	92,2 %
Bolniki z intervalom zdravljenja Q12 E
Delež	36	69,1 %	n.a.
Delež	64	21,9 %	27,8 %
Bolniki z intervalom zdravljenja ≥ Q12 E
Delež	64	86,2 %	77,8 %
Bolniki z intervalom zdravljenja ≥ Q16 E
Delež	64	64,3 %	50,0 %
Bolniki z intervalom zdravljenja Q20 E
Delež	64	40,5 %	n.a.

A celotna analiza.

B Povprečna vrednost LS, IZ in vrednost p glede na MMRM, pri čemer izmerjena najboljša korigirana ostrina vida (BCVA) ob izhodišču velja kot sospremenljivka, skupina zdravljenja kot dejavnik, obisk in stratifikacija spremenljivk, uporabljenih za randomizacijo (geografska regija, kategorična izhodiščna vrednost BCVA in vrsto RVO) kot fiksni dejavniki in pogoj za interakcijo med izhodiščno vrednostjo BCVA in obiskom ter za interakcijo med zdravljenjem in obiskom.

C Absolutna razlika je vrednost za skupino Eylea 8Q8/3 minus vrednost za skupino 2Q4.

D Število bolnikov s CRVO/HRVO je bilo 134 v skupini 8Q8/3 in 152 v skupini 2Q4. Število bolnikov z BRVO je bilo 159 v skupini 8Q8/3 in 149 v skupini 2Q4.

E analiza varnosti; bolniki se smatrajo kot zaključeni v določenem času

F Povprečna vrednost LS in IZ, ki temeljita na metodi multiplih imputacij z uporabo modela linearne regresije, prilagojenega za izhodiščno vrednost BCVA, izhodiščno debelino centralnega podpolja (CST – central subfield thickness) in stratifikacijske spremenljivke, uporabljene za randomizacijo

(geografska regija, kategorična izhodiščna vrednost BCVA in tip RVO), pri vseh naborih z imputiranimi podatki in združevanja rezultatov z uporabo Rubinovega pravila.

G Vrednost p, ki temelji na metodi multiplih imputacij z uporabo neparametrične analize kovariance z rangi, prilagojene za izhodiščno vrednost BCVA, izhodiščno vrednost CST in stratifikacijske spremenljivke, uporabljene za randomizacijo (geografska regija, kategorična izhodiščna vrednost BCVA in tip RVO), pri vseh naborih z imputiranimi podatki in združevanja rezultatov z uporabo Rubinovega pravila.

H Bolniki v skupini 2Q4, ki so jim v 32. tednu podaljšali interval in je do 64. tedna ostal ≥ Q8.

IZ: interval zaupanja

ETDRS: študija zgodnjega zdravljenja diabetične retinopatije (early treatment diabetic retinopathy study)

OC: opazovani primeri (observed cases); podatki po pojavu vmesnega dogodka so bili v skladu s strategijo za oceno primarnega učinka zdravljenja izključeni.

LS: najmanjši kvadrat (least square)

MMRM: mešani model za ponavljajoče se meritve (mixed model for repeated measurements) SD: standardna deviacija

SE: standardna napaka (standard error)

+17,8

+17,3

tedni

2Q4 (N = 301)

8Q8/3 (N = 293)

povprečna sprememba ostrine vida po metodi najmanjših kvadratov (črke)

Slika 8: Povprečna sprememba BCVA po metodi najmanjših kvadratov, ocenjena z ETDRS tablicami, od izhodiščnih vrednosti do 64. tedna (celotna analiza) v študiji QUASAR

Pri vseh odmerkih zdravila Eylea (8Q8/3, 2Q4) so dokazali pomembno povečanje glede na izhodiščno stanje pri predhodno določenih sekundarnih ciljih učinkovitosti po National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Obseg teh sprememb je bil podoben kot v že objavljenih študijah, kot posledica z vidom povezanim izboljšanjem kakovosti življenja.

Med skupinama 8Q8/3 in 2Q4 niso našli klinično pomembnih razlik v spremembah skupne ocene po vprašalniku NEI VFQ-25 glede na izhodiščne vrednosti do 36. tedna in 64. tedna.

Izsledki glede učinkovitosti v vnaprej določenih ocenjenih podskupinah glede na podvrsto RVO, starost, spol, geografsko regijo, etnično pripadnost, raso, BCVA ob izhodišču in CRT ob izhodišču so bili v skladu z izsledki za celotno populacijo.

Učinkovitost se je na splošno ohranila do 64. tedna.

Pri vnaprej določenem sekundarnem cilju »udeleženci, ki so v skupini zdravljeni z zdravilom Eylea 114,3 mg/ml 8Q8 do 36. tedna prejemali le odmerek 8Q8«, je 88,5 % bolnikov v skupini 8Q8/3 ohranilo svoj prvotni 8-tedenski interval zdravljenja, dodeljen ob randomizaciji, hkrati pa so ohranili ostrino vida in anatomski izgled rumene pege.

Skupina 8Q8/3

40,5 % Q20

64,3 %

≥ Q16

86,2 %

≥ Q12

23,8 % Q16

95,9 %

≥ Q8

21,9 % Q12

9,7 % Q8

4,1 % Q4

Slika 9: Zadnji predvideni interval zdravljenja v 64. tednu

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z afliberceptom za vse podskupine pediatrične populacije z nAMD, DME in RVO (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika

Absorpcija/porazdelitev

Po intravitrealni aplikaciji se aflibercept počasi absorbira iz očesa v sistemski krvni obtok. V sistemskem obtoku je na voljo predvsem kot neaktiven, stabilen kompleks z VEGF; na endogeni VEGF se lahko veže le »prosti aflibercept«.

Po enostranski intravitrealni uporabi 8 mg aflibercepta je bila povprečna (SD) Cmax prostega aflibercepta v plazmi 0,25 (0,21) mg/ml, mediani čas do največje koncentracije v plazmi pa 1 dan, v populacijah nAMD in DME skupaj. Kopičenje prostega aflibercepta v plazmi po 3 začetnih mesečnih odmerkih je bilo minimalno. Pozneje dodatnega kopičenja niso opazili. Ti podatki so podprti s populacijskimi farmakokinetičnimi analizami.

Ti farmakokinetični rezultati so bili skladni s podatki, pridobljenimi pri bolnikih z RVO.

Izločanje

Aflibercept je terapevtski protein, zato študij o presnovi niso izvedli.

Za aflibercept se pričakuje, da se izloči s ciljno posredovanim odlaganjem s pomočjo vezave na prosti endogeni VEGF in s presnovo s proteolizo. Mediana časa za doseganje zadnje merljive koncentracije prostega aflibercepta v plazmi pri intravenskem apliciranju 8 mg je bila 3 tedne.

Okvara ledvic ali jeter

Za zdravilo Eylea 114,3 mg/ml niso izvedli posebnih študij pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro.

Sistemske izpostavljenosti afliberceptu pri bolnikih z blago do hudo ledvično okvaro so bile podobne kot pri tistih z normalnim delovanjem ledvic. Omejeni podatki, ki so na voljo pri bolnikih z blago jetrno okvaro niso pokazali vpliva na sistemsko izpostavljenosto afliberceptu v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter.

Farmacevtski podatki - Eylea 114,3 mg/ml

Seznam pomožnih snovi

saharoza argininijev klorid

histidinijev klorid monohidrat histidin

polisorbat 20 voda za injekcije

Inkompatibilnosti

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Rok uporabnosti

3 leta

Posebna navodila za shranjevanje

Eylea 114,3 mg/ml raztopina za injiciranje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC–8 ºC). Ne zamrzujte.

Shranjujte vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Pred uporabo se lahko zaprta viala shranjuje zunaj hladilnika pri temperaturi do 25 °C do 24 ur. Eylea 114,3 mg/ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Shranjujte v hladilniku (2 ºC–8 ºC). Ne zamrzujte.

Shranjujte napolnjeno injekcijsko brizgo v pretisnem omotu in zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Pred uporabo se lahko zaprt pretisni omot shranjuje zunaj hladilnika pri temperaturi do 25 °C do 24 ur.

Vrsta ovojnine in vsebina

Eylea 114,3 mg/ml raztopina za injiciranje

Viala (steklo tipa I) s sivim gumijastim zamaškom (iz klorobutila), zatesnjenim z aluminijasto zaporko z belim pokrovčkom, in 5-mikronsko filtrirno iglo 18 G.

Ena viala vsebuje 0,263 ml raztopine. Velikost pakiranja: 1 viala in 1 filtrirna igla.

Eylea 114,3 mg/ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Napolnjena injekcijska brizga (steklo tipa I) s sivim gumijastim batom (elastomerna guma), z belim nastavkom Luer-lock s sivo zaščitno zaporko (elastomerna guma) in modrim sistemom odmerjanja OcuClick (PC/ABS plastika).

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 0,184 ml raztopine. Velikost pakiranja: 1 napolnjena injekcijska brizga.

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Eylea 114,3 mg/ml raztopina za injiciranje

Viala je samo za enkratno uporabo v enem očesu. Če se raztopino iz ene viale uporabi za več odmerkov, to lahko poveča tveganje za kontaminacijo in posledično okužbo.

Ne uporabljajte, če je ovojnini ali pripomočkom v njej potekel rok uporabnosti, če opazite poškodbe ali znake odpiranja ovojnine.

Preverite nalepko na viali in se prepričajte, da imate jakost zdravila Eylea, ki jo nameravate uporabiti. Za odmerek 8 mg je treba uporabiti vialo zdravila Eylea 114,3 mg/ml.

5-mikronska filtrirna igla 18 G

Filtrirna igla blunt filter (fill) needle, ni primerna za injiciranje v kožo.
Filtrirne igle blunt filter (fill) needle se ne sme sterilizirat v avtoklavu.
Filtrirna igla ni pirogena. Ne uporabljate je, če je ovojnina posamezne filtrirne igle poškodovana.
Uporabljeno filtrirno iglo Blunt Filter (Fill) Needle odvrzite v zbiralnik za ostre predmete.
Opozorilo: Ponovna uporaba filtrirne igle lahko povzroči okužbo ali druge bolezni/poškodbe.

Za intravitrealno injiciranje je treba uporabiti injekcijsko iglo 30 G x 12,7 mm (ni priložena).

Pri uporabi igle manjše velikosti (večji G) od priporočene 30 G x 12,7 mm bo morda za injiciranje potrebna večja sila.

1.	Pred uporabo je treba raztopino za injiciranje vizualno pregledati.Ne uporabite viale, če opazite, da raztopina vsebuje delce, je motna ali spremenjene barve.
2.	Odstranite plastično zaporko in razkužite zunanji del gumijastega zamaška viale.
3.	Pri korakih 3–10 uporabite aseptično tehniko. Pritrdite filtrirno iglo, priloženo v škatli, na sterilno 1-ml Luer Lock brizgo.
4.	Filtrirno iglo potisnite v sredino zamaška viale, dokler ni cela igla v viali in se konica dotakne dna ali spodnjega roba viale.
5.	Izvlecite celotno vsebino zdravila Eylea iz viale v brizgo. Držite vialo navpično, rahlo nagnjeno, da vsebino lažje izvlečete. Da preprečite vnos zraka, zagotovite, da je poševni del filtrirne igle potopljen v tekočino. Med izvlekom vsebine naj bo viala nagnjena tako, da je poševni del filtrirneigle še naprej potopljen v tekočino.
	poševni delraztopina igle, obrnjen navzdol
6.	Prepričajte se, da je med praznjenjem viale bat potegnjen dovolj nazaj, da filtrirno iglo povsem izpraznite. Po injiciranju je treba neuporabljeno zdravilo zavreči.

7.	Filtrirno iglo odstranite in jo pravilno zavrzite.Opozorilo: Filtrirne igle ne uporabite za intravitrealno injiciranje.
8.	Injekcijsko iglo 30 G x 12,7 mm močno privijte na Luer Lock konico brizge.
9.	Brizgo držite z iglo navpično navzgor, in preverite, če so v brizgi mehurčki. Če so mehurčki, s prsti nežno potrkajte po brizgi, da se mehurčki dvignejo na vrh brizge.
10.	Da odstranite vse mehurčke in iztisnete presežni volumen zdravila, počasi pritiskajte na bat, dokler se ravni rob bata ne poravna s črto na brizgi, ki označuje 0,07 ml.
	raztopina po iztisu zračnih mehurčkov in presežka zdravilaodmerna črta za 0,07 mlravni rob bata

Eylea 114,3 mg/ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Napolnjena injekcijska brizga s sistemom odmerjanja OcuClick je samo za enkratno uporabo v enem očesu. Če se raztopino iz ene napolnjene injekcijske brizge s sistemom odmerjanja OcuClick uporabi za več odmerkov, to lahko poveča tveganje za kontaminacijo in posledično okužbo.

Ne uporabljajte, če je ovojnini ali pripomočkom v njej potekel rok uporabnosti, če opazite poškodbe ali znake odpiranja ovojnine.

Preverite nalepko na napolnjeni injekcijski brizgi s sistemom odmerjanja OcuClick in se prepričajte, da imate jakost zdravila Eylea, ki jo nameravate uporabiti. Za odmerek 8 mg je treba uporabiti napolnjeno injekcijsko brizgo zdravila Eylea 114,3 mg/ml.

Za intravitrealno injiciranje je treba uporabiti injekcijsko iglo 30 G × 12,7 mm (ni priložena).

Pri uporabi igle manjše velikosti (večji G) od priporočene 30 G × 12,7 mm bo morda za injiciranje potrebna večja sila.

Napolnjena injekcijska brizga z vgrajenim sistemom za odmerjanje OcuClick - opis
zaporka brizge nastavek Luer-lockzamašek batapogled 90°prstni oprijemsistem odmerjanja OcuClickpotisni batvodiloreža
1.	Priprava
	Ko ste pripravljeni na aplikacijo zdravila Eylea 114,3 mg/ml, odprite škatlo in vzemite steriliziran pretisni omot. Za zagotovitev sterilnosti vsebine previdno odstranite pretisni omot. Injekcijsko brizgo pustite na sterilnem pladnju, dokler nanjo ni potrebno pritrditi injekcijske igle.Za izvedbo korakov 2–9 uporabite aseptično tehniko.
2.	Vzemite injekcijsko brizgo
	Injekcijsko brizgo vzemite iz steriliziranega pretisnega omota.
3.	Preglejte injekcijsko brizgo in raztopino za injiciranje
	Ne uporabite napolnjene injekcijske brizge, čeopazite, da so v raztopini delci, je motna ali obarvana,je kateri koli del napolnjene injekcijske brizge s sistemom odmerjanja OcuClick poškodovan ali zrahljan,je zaporka injekcijske brizge ločena od nastavka Luer-lock.

4.	Odstranite zaporko z injekcijske brizge
4.	Da boste lahko odlomili (ne odvili) zaporko z injekcijske brizge, držite injekcijsko brizgo v eni roki ter zaporko injekcijske brizge s palcem in kazalcem druge roke.Opozorilo: Potisnega bata ne vlecite nazaj.	POK!
5.	Pritrdite iglo
5.	Injekcijsko iglo velikosti 30 G × 12,7 mm močno privijte na Luer-lock konico injekcijske brizge.	nastavek Luer-lock
6.	Odstranite zračne mehurčke
6.	Injekcijsko brizgo držite z iglo navzgor in preverite, če so v injekcijski brizgi mehurčki. Če vidite mehurčke, s prsti nežno potrkajte po injekcijski brizgi, da se mehurčki dvignejo na vrh.	POTRKAJTE!

7.	Iztisnite zrak in presežni volumen
	Kot je razloženo spodaj, injekcijska brizga nima črt za odmerjanje ampak je zasnovana tako, da se odmerek nastavi mehansko.Za pripravo in nastavitev odmerka sledite naslednjim korakom.Za odstranitev vseh mehurčkov in iztis presežnega volumna zdravila počasi pritiskajte potisni bat (leva slika spodaj), dokler se ne ustavi, tj. ko vodilo na potisnem batu doseže prstni oprijem (desna slika spodaj).
	Prepričajte se,da so mehurčki zračnina vrhu, da se mehurčeklahko izločijo.raztopinaprstni oprijem potisni batvodilo	potisni batprstni oprijemdo konca potisnjen batvodilo
8.	Nastavite odmerek
8.	Zadnji del potisnega bata obrnite za 90 stopinj v desno ali levo, dokler se vodilo potisnega bata ne poravna z režo. Zaslišite lahko "klik".Opozorilo: Pripomoček je zdaj pripravljen za odmerjanje. Ne pritiskajte na potisni bat preden iglo zabodete v oko.	KLIK!režavodilopotisnibat

9.	Injiciranje zdravila
9.	Iglo zabodite v oko na mestu injiciranja. Raztopino injicirajte tako, da potisni bat potiskate, dokler se ne ustavi, tj. dokler ni vodilo popolnoma v reži.Ko je vodilo v reži, ne pritiskajte več. Normalno je, da v injekcijski brizgi ostane majhna količina raztopine.	vodilorežapotisni bat
10.	Napolnjena injekcijska brizga je namenjena za dajanje samo enega odmerka in zdravljenje samo enega očesa.Po injiciranju uporabljeno injekcijsko brizgo zavrzite v posodo za ostre odpadke.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.