Treprostinil Tillomed Pharma 2,5 mg/ml raztopina za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- △
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Treprostinil 2,5 mg/ml
Zdravljenje idiopatske ali dedne pljučne arterijske hipertenzije (PAH) za izboljšanje tolerance za telesno aktivnost in simptomov pri bolnikih, razvrščenih v 3. funkcijski razred po razvrstitvi NYHA (New York Heart Association).
Zdravilo Treprostinil Tillomed Pharma se daje v obliki neprekinjene subkutane ali intravenske infuzije.
Zaradi tveganj, povezanih s kronično vstavljenimi centralnimi venskimi katetri, vključno z resnimi okužbami krvi, je najprimernejši način dajanja subkutano infundiranje (nerazredčenega zdravila), medtem ko je neprekinjeno intravensko infundiranje namenjeno tistim bolnikom, ki so že bili stabilizirani s subkutano infuzijo treprostinila, vendar subkutanega dajanja pozneje niso več prenašali in pri katerih se to tveganje smatra za sprejemljivo.
Zdravljenje smejo uvesti in nadzorovati le zdravniki z izkušnjami v zdravljenju pljučne
hipertenzije.
Odrasli
Uvedba zdravljenja pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili s prostaciklini
Zdravljenje je treba uvesti pod skrbnim zdravniškim nadzorom v zdravstvenem okolju, kjer je
mogoče zagotoviti intenzivno nego.
Priporočena začetna hitrost infundiranja je 1,25 ng/kg/min. Če bolniki začetni odmerek slabo prenašajo, je treba hitrost infundiranja zmanjšati na 0,625 ng/kg/min.
Prilagoditve odmerka
V prvih štirih tednih zdravljenja je treba hitrost infundiranja povečevati pod zdravniškim
nadzorom postopno po 1,25 ng/kg/min tedensko, nato pa po 2,5 ng/kg/min tedensko.
Da bi dosegli vzdrževalni odmerek, pri katerem se simptomi izboljšajo in ki ga bolniki prenašajo, je treba odmerek prilagoditi individualno in pod zdravniškim nadzorom.
Med 12-tedenskim preskušanjem je bila učinkovitost ohranjena samo, če je bil odmerek v povprečju povečan 3-krat do 4-krat mesečno. Namen prilagajanja odmerka je določiti odmerek, pri katerem se izboljšajo simptomi PAH in hkrati zmanjšajo prekomerni farmakološki učinki treprostinila.
Neželeni učinki, kot so vročinski oblivi, glavobol, hipotenzija, slabost, bruhanje in driska, so v splošnem odvisni od uporabljenega odmerka treprostinila. V nadaljevanju zdravljenja lahko izzvenijo, če pa vztrajajo ali jih bolniki ne morejo več prenašati, je treba hitrost infuzije zmanjšati, da se zmanjša njihova intenziteta.
V fazi spremljanja kliničnih preskušanj so bili povprečni odmerki, doseženi po 12 mesecih 26 ng/kg/min, po 24 mesecih 36 ng/kg/min in po 48 mesecih 42 ng/kg/min. Pri bolnikih s čezmerno telesno maso (≥ 30 % nad idealno telesno maso) je začetni odmerek in povečanje odmerkov potrebno določiti glede na idealno telesno maso.
Nenadna ukinitev ali nenadno znatno zmanjšanje odmerka treprostinila lahko povzroči povratni učinek pljučne arterijske hipertenzije. Priporoča se izogibanje prekinitvi zdravljenja s treprostinilom. V primeru prekinitve ali nenadnega nenamernega zmanjšanja odmerka, je potrebno zdravilo ponovno takoj uvesti. Usposobljeno zdravniško osebje določi optimalno strategijo za ponovno uvedbo infundiranja treprostinila za vsak posamezni primer posebej. V večini primerov se lahko infundiranje treprostinila po nekajurni prekinitvi uvede z enako stopnjo odmerka; pri prekinitvah, ki trajajo dalj časa, pa je treba odmerek treprostinila ponovno titrirati.
Starejši
Klinična preskušanja treprostinila niso vključevala zadostnega števila bolnikov starih 65 let ali več, da bi bilo mogoče ugotoviti, ali se na zdravilo odzivajo drugače kot mlajši bolniki. Pri analizi farmakokinetičnih parametrov v tej populaciji je bil plazemski očistek treprostinila zmanjšan za 20 %. Na splošno je treba odmerek pri starejših določiti previdno, ob upoštevanju zmanjšanega delovanja jeter, ledvic in srca, sočasnih bolezni ali drugih zdravil, ki jih bolnik jemlje.
Otroci in mladostniki
Podatkov za bolnike mlajše od 18 let je malo. Na osnovi kliničnih preskušanj, ki so na voljo, ni mogoče oceniti ali učinkovitost in varnost priporočene sheme odmerjanja za odrasle lahko ekstrapoliramo na otroke in mladostnike.
Skupine bolnikov s tveganjem
Bolniki z jetrno okvaro
Plazemska izpostavljenost treprostinilu (površina pod krivuljo plazemskih koncentracij treprostinila; AUC) se pri blagi jetrni okvari poveča za 260 %, pri zmerni pa do 510 % (Child-Pughovih razredih A in B). Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro je bil plazemski očistek treprostinila zmanjšan do 80 %. Pri bolnikih z okvaro jeter je potrebna previdnost
zaradi tveganja za povečano sistemsko izpostavljenost, ki lahko zmanjša toleranco in poveča od odmerka odvisne neželene učinke.
Začetni odmerek treprostinila je treba zmanjšati na 0,625 ng/kg/min, nato pa ga previdno postopoma povečevati.
Bolniki z ledvično okvaro
Pri bolnikih z ledvično okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno. Treprostinil se z dializo ne odstrani iz telesa (gljejte poglavje 5.2 Farmakokinetične lastnosti).
Način prehoda na intravensko zdravljenje z epoprostenolom
Kadar je potreben prehod na intravensko dajanje epoprostenola, je treba prehodno fazo opraviti pod strogim zdravniškim nadzorom. Pri tem se lahko uporabi naslednja priporočena shema prehoda. Infuzije treprostinila je treba najprej počasi zmanjšati v korakih po 2,5 ng/kg/min. Po najmanj eni uri zdravljenja z novim doseženim odmerkom treprostinila, se lahko začne zdravljenje z največjim odmerkom epoprostenola, 2 ng/kg/min. Odmerek treprostinila je treba nato zmanjševati v razmikih po najmanj dve uri in sočasno večati odmerek epoprostenola, potem ko se začetni odmerek že daje najmanj eno uro.
Način uporabe
Dajanje v obliki kontinuirane subkutane infuzije
Zdravilo Treprostinil Tillomed Pharma se daje z neprekinjeno subkutano infuzijo skozi subkutani kateter z uporabo ambulantne infuzijske črpalke.
Da bi se izognili morebitnim prekinitvam pri dovajanju zdravila, v primeru nenamerne poškodbe opreme, mora bolnik imeti dostop do nadomestne črpalke in kompletov za subkutano infundiranje.
Ambulantna infuzijska črpalka za subkutano dajanje nerazredčenega zdravila Treprostinil Tillomed Pharma mora imeti naslednje lastnosti:
-
biti mora majhna in lahka,
-
imeti mora možnost nastavljanja hitrosti infundiranja v korakih po približno 0,002 ml/h,
-
opremljena mora biti z alarmom v primeru zamašitev, izpraznjenih baterij, napak v programski opremi in okvar motorja,
-
biti mora natančna v območju +/- 6 % programirane hitrosti infundiranja,
-
poganjati jo mora pozitivni tlak (neprekinjen ali utripajoč).
Vsebnik mora biti izdelan iz polivinilklorida, polipropilena ali stekla.
Bolniki morajo biti dobro poučeni o uporabi in programiranju črpalke, priključitvi in vzdrževanju infuzijskega kompleta.
Izpiranje priključene infuzijske cevke lahko povzroči nenamerno preveliko odmerjanje.
Hitrost infuzije ∇ (ml / h) se izračuna po naslednji formuli:
∇ (ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006 / koncentracija treprostinila (mg/ml)]
D = predpisani odmerek, izražen v ng/kg/min
W = telesna masa bolnika, izražena v kg
Zdravilo Treprostinil Tillomed Pharma je na voljo v koncentracijah 1 mg/ml; 2,5 mg/ml; 5 mg/ml in 10 mg/ml.
Za subkutano infundiranje je potrebno zdravilo Treprostinil Tillomed Pharma dovajati brez dodatnega redčenja s hitrostjo subkutanega infundiranja (ml/h), izračunano na podlagi bolnikovega odmerka (ng/kg/min), mase (kg) in jakosti (mg/ml) zdravila Treprostinil Tillomed Pharma, ki se uporablja. Med uporabo se enkratni vsebnik (brizga) nerazredčenega zdravila Treprostinil Tillomed Pharma lahko daje do največ 72 ur pri temperaturi 37°C. Hitrost subkutane infuzije se izračuna po naslednji formuli:
Odmerek (ng/kg/min) x Masa (kg) x 0,00006*
Hitrost subkutane infuzije (ml/h) =
Jakost treprostinila v viali (mg/ml)
* Pretvorbeni faktor 0,00006 = 60 min/uro x 0,000001 mg/ng
Primeri izračunov za subkutano infuzijo so naslednji:
-
primer:
Za osebo s telesno maso 60 kg in priporočenim začetnim odmerkom 1,25 ng/kg/min z
uporabo treprostinila v viali z jakostjo 1 mg/ml se hitrost infuzije izračuna na sledeč način:
1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h
Hitrost subkutane infuzije (ml/h) =
1 mg/ml
-
primer:
Za osebo s telesno maso 65 kg in priporočenim začetnim odmerkom 40 ng/kg/min z uporabo treprostinila v viali z jakostjo 5 mg/ml se hitrost infuzije izračuna na sledeč način:
40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h
Hitrost subkutane infuzije (ml/h) =
5 mg/ml
V tabeli 1 so navodila za hitrost subkutanega infundiranja zdravila Treprostinil Tillomed Pharma z jakostjo 2,5 mg/ml pri bolnikih z različno telesno maso, ki ustrezajo odmerkom na telesno maso do 42,5 ng/kg/min.
Tabela 1
Nastavitev hitrosti infundiranja subkutane črpalke (ml/h) za zdravilo Treprostinil Tillomed Pharma pri koncentraciji treprostinila 2,5 mg/ml
Telesna masa bolnika (kg)
| Odmerek (ng/kg/min) | 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 |
| 56,257,58,751011,2512,513,751516,2517,518,752021,2522,523,752527,53032,53537,54042,5 | 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,0120,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,0150005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,0180,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,0210,006 0,007 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,0240,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,0270,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,0300,008 0,010 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,0330,009 0,011 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,0360,010 0,012 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,0390,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,0420,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,0450,012 0,014 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,0480,013 0,015 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,0510,014 0,016 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,0540,014 0,017 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,0570,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,0600,017 0,020 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,0660,018 0,022 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,0720,020 0,023 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,0780,021 0,025 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,0840,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,0900,024 0,029 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,0960,026 0,031 0,036 0,041 0,046 0,051 0,056 0,061 0,066 0,071 0,077 0,082 0,087 0,092 0,097 0,102 |
Zasenčena polja kažejo največjo hitrost infundiranja z eno brizgo, ki jo zamenjate vsake
3 dni.
Dajanje v obliki neprekinjenega intravenskega infundiranja z uporabo ambulantne
črpalke
Zdravilo Treprostinil Tillomed Pharma se daje v obliki neprekinjene intravenske infuzije skozi centralni venski kateter z uporabo ambulantne črpalke za infundiranje. Začasno se lahko daje tudi skozi periferno vensko kanilo, po možnosti z namestitvijo v veliko veno. Uporaba periferne infuzije, ki traja več kot nekaj ur, je lahko povezana s povečanim tveganjem za tromboflebitis (glejte poglavje 4.8).
Da bi se izognili morebitnim prekinitvam pri dovajanju zdravila, v primeru okvare opreme,
mora bolnik imeti dostop do nadomestne črpalke in kompletov za infundiranje.
Na splošno mora imeti ambulantna črpalka za infundiranje, ki se uporablja za intravensko dajanje razredčenega zdravila Treprostinil Tillomed Pharma, naslednje lastnosti:
-
biti mora majhna in lahka
-
imeti mora možnost nastavljanja hitrosti infundiranja v korakih po približno 0,05 ml/h, Običajna hitrost pretoka je med 0,4 ml in 2 ml na uro.
-
opremljena mora biti z alarmom za zamašitev/izostanek dovajanja, izpraznjene baterije,
napake v programski opremi in okvare motorja
-
imeti mora natančnost dovajanja urnega odmerka ± 6 % ali boljšo
-
poganjati jo mora pozitivni pritisk.
Vsebnik mora biti izdelan iz polivinilklorida, polipropilena ali stekla.
Treprostinil se redči bodisi s sterilno vodo za injekcije ali z 9 mg/ml (0,9 %) (m/V) raztopino natrijevega klorida za injiciranje in se daje intravensko v obliki neprekinjene infuzije, skozi kirurško nameščen centralni venski kateter ali začasno skozi periferno vensko kanilo z uporabo infuzijske črpalke za intravensko dovajanje zdravila.
Pri uporabi ustrezne ambulantne infuzijske črpalke in vsebnika je treba vnaprej določiti hitrost intravenskega infundiranja, da se omogoči želeno obdobje infundiranja. Najdaljše trajanje uporabe razredčenega treprostinila ne sme preseči 24 ur (glejte poglavje 6.3).
Običajni vsebnik intravenskega infundirnega sistema ima prostornino 20, 50 ali 100 ml. Po določitvi potrebne hitrosti intravenskega infundiranja (ml/h) in odmerka za bolnika (ng/kg/min) ter telesne mase (kg) se lahko koncentracija intravenskega razredčenega treprostinila (mg/ml) izračuna po naslednji formuli:
-
korak
Koncentracija razredčenega = intravenskega treprostinila (mg/ml)
Odmerek (ng/kg/min) x Telesna masa (kg) x 0,00006 Hitrost intravenskega infundiranja (ml/h)
Količina treprostinila, ki je potrebna za koncentracijo razredčenega intravenskega treprostinila, glede na določeno velikost vsebnika, se nato lahko izračuna po naslednji formuli:
-
korak
Količina zdravila Koncentracija razredčenega intravenskega
Treprostinil Tillomed = treprostinila (mg/ml)
Pharma (ml)
Jakost treprostinila v viali (mg/ml)
skupni volumen
X razredčene
raztopine
treprostinila v vsebniku (ml)
Izračunana količina zdravila Treprostinil Tillomed Pharma se nato doda v vsebnik skupaj z zadostno količino topila (sterilna voda za injekcije ali 9 mg/ml (0,9 %) raztopina natrijevega klorida za injiciranje), da se doseže želena celokupna prostornina v vsebniku.
Primer izračuna intravenske infuzije je:
Primer 3:
Za 60 kg osebo in odmerkom 5 ng/kg/min z vnaprej določeno hitrostjo intravenskega infundiranja 1 ml/h in vsebnikom 50 ml se koncentracija razredčenega intravenskega treprostinila izračuna, kot sledi:
-
korak
Koncentracija razredčenega intravenskega treprostinila (mg/ml)
5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006
= 1 ml/h =
0,018 mg/ml
(18.000 ng/ml)
Količina zdravila Treprostinil Tillomed Pharma (z uporabo viale z jakostjo 1 mg/ml), potrebna za celokupno koncentracijo razredčenega treprostinila 0,018 mg/ml in celokupno prostornino 50 ml se izračuna, kot sledi:
-
korak
Količina zdravila
Treprostinil = Tillomed Pharma
(ml)
0,018 mg/ml
1 mg/ml
x 50 ml = 0,9 ml
Koncentracija razredčenega intravenskega treprostinila za osebo iz primera 3 se tako pripravi z dodajanjem 0,9 ml zdravila Treprostinil Tillomed Pharma z jakostjo 1 mg/ml v ustrezni vsebnik skupaj z zadostno količino topila, da se doseže celokupni volumen 50 ml v vsebniku. Pretok črpalke se v tem primeru nastavi na 1 ml/h.
Primer 4:
Za osebo s telesno maso 75 kg in odmerkom 30 ng/kg/min s predhodno določeno hitrostjo intravenskega infundiranja 2 ml/h in vsebnikom 100 ml se koncentracija razredčenega intravenskega treprostinila izračuna, kot sledi:
-
korak
Koncentracija razredčenega intravenskega treprostinila (mg/ml)
30 ng/kg/min x 75 kg x
= 0,00006 =
2 ml/h
0,0675 mg/ml
(67,500 ng/ml)
Količina treprostinila (z uporabo viale z jakostjo 2,5 mg/ml), potrebna za celokupno koncentracijo razredčenega treprostinila 0,0675 mg/ml in celokupno prostornino 100 ml se izračuna, kot sledi:
-
korak
Količina zdravila
Treprostinil = Tillomed Pharma
(ml)
0,0675 mg/ml
2,5 mg/ml
x 100 ml = 2,7 ml
Koncentracija razredčenega intravenskega treprostinila za osebo iz primera 4 se tako pripravi z dodajanjem 2,7 ml zdravila Treprostinil Tillomed Pharma z jakostjo 2,5 mg/ml, v ustrezni vsebnik skupaj z zadostno količino topila, da se doseže celokupni volumen 100 ml v vsebniku. Pretok črpalke se v tem primeru nastavi na 2 ml/h.
V tabeli 2 so smernice glede količine (ml) zdravila Treprostinil Tillomed Pharma 2,5 mg/ml, ki ga je potrebno redčiti v vsebnikih velikih 20 ml, 50 ml ali 100 ml (hitrost infundiranja 0,4, 1 ali 2 ml/h) za bolnike različnih telesnih mas, kar ustreza odmerkom do 42,5 ng/kg/min.
Tabela 2
| Prostornina (ml) zdravila Treprostinil Tillomed Pharma 2,5 mg/ml, ki se redči v vložku ali injekcijski brizgi20 ml (hitrost infundiranja 0,4 ml/h), 50 ml (hitrost infundiranja 1 ml/h), 100 ml vložek (hitrost infundiranja 2 ml/h) | ||||||||
| Odmerek | Telesna masa bolnika (kg) | |||||||
| (ng/kg/min) | 25 | 30 | 35 | 40 | 45 50 55 60 65 70 75 80 85 | 90 | 95 | 100 |
| 5 | 0,150 | 0,180 | 0,210 | 0,240 | 0,270 0,300 0,330 0,360 0,390 0,420 0,450 0,480 0,510 | 0,540 | 0,570 | 0,60 |
| 6,25 | 0,188 | 0,225 | 0,263 | 0,300 | 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 | 0,675 | 0,725 | 0,75 |
| 7,5 | 0,225 | 0,270 | 0,315 | 0,360 | 0,405 0,450 0,495 0,540 0,585 0,630 0,675 0,720 | 0,765 | 0,810 | 0,855 |
| 8,75 | 0,900 | |||||||
| 10 | 0,2631,050 | 0,315 | 0,368 | 0,420 | 0,473 0,525 0,578 0,630 0,683 0,735 0,788 0,840 | 0,893 | 0,945 | 0,998 |
| 11,25 | 0,300 | 0,360 | 0,420 | 0,480 | 0,540 0,600 0,660 0,720 0,780 0,840 0,900 0,960 | 1,020 | 1,080 | 1,140 |
| 12,5 | 1,200 | |||||||
| 13,75 | 0,3341,350 | 0,405 | 0,473 | 0,540 | 0,608 0,675 0,743 0,810 0,878 0,945 1,013 1,080 | 1,148 | 1,215 | 1,283 |
| 15 | 0,375 | 0,450 | 0,525 | 0,600 | 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 | 1,275 | 1,350 | 1,425 |
| 16,25 | 1,500 | |||||||
| 17,5 | 0,413 | 0,495 | 0,578 | 0,660 | 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 | 1,403 | 1,485 | 1,568 |
| 18,75 | 1,650 | |||||||
| 20 | 0,4501,800 | 0,540 | 0,630 | 0,720 | 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 | 1,530 | 1,620 | 1,710 |
| 21,25 | 0,488 | 0,585 | 0,683 | 0,780 | 0,878 0,975 1,073 1,170 1,268 1,365 1,463 1,560 | 1,658 | 1,755 | 1,853 |
| 22,5 | 1,950 | |||||||
| 23,75 | 0,5252,100 | 0,630 | 0,735 | 0,840 | 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 | 1,785 | 1,890 | 1,995 |
| 25 | 0,563 | 0,675 | 0,788 | 0,900 | 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 | 1,913 | 2,025 | 2,138 |
| 27,5 | 2,250 | |||||||
| 30 | 0,600 | 0,720 | 0,840 | 0,960 | 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 | 2,040 | 2,160 | 2,280 |
| 32,5 | 2,400 | |||||||
| 35 | 0,6382,550 | 0,765 | 0,893 | 1,020 | 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 | 2,168 | 2,295 | 2,423 |
| 37,5 | 0,675 | 0810 | 0,945 | 1,080 | 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 | 2,295 | 2,430 | 2,565 |
| 40 | 2,700 | |||||||
| 42,5 | 0,7132,850 | 0,855 | 0,998 | 1,140 | 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,995 2,138 2,280 | 2,423 | 2,565 | 2,708 |
| 0,750 | 0,900 | 1,050 | 1,200 | 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 | 2,550 | 2,700 | 2,850 | |
| 3,000 | ||||||||
| 0,825 | 0,990 | 1,155 | 1,320 | 1,485 1,650 1,815 1,980 2,145 2,310 2,475 2,640 | 2,805 | 2,970 | 3,135 | |
| 3,300 | ||||||||
| 0,900 | 1,080 | 1,260 | 1,440 | 1,620 1,800 1,980 2,160 2,340 2,520 2,700 2,880 | 3,060 | 3,240 | 3,420 | |
| 3,600 | ||||||||
| 0,975 | 1,170 | 1,365 | 1,560 | 1,755 1,950 2,145 2,340 2,535 2,730 2,925 3,120 | 3,315 | 3,510 | 3,705 | |
| 3,900 | ||||||||
| 1,050 | 1,260 | 1,470 | 1,680 | 1,890 2,100 2,310 2,520 2,730 2,940 3,150 3,360 | 3,570 | 3,780 | 3,990 | |
| 4,200 | ||||||||
| 1,125 | 1,350 | 1,575 | 1,800 | 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 | 3,825 | 4,050 | 4,275 | |
| 4,500 | ||||||||
| 1,200 | 1,440 | 1,680 | 1,920 | 2,160 2,400 2,640 2,880 3,120 3,360 3,600 3,840 | 4,080 | 4,320 | 4,560 | |
| 4,800 | ||||||||
| 1,275 | 1,530 | 1,785 | 2,040 | 2,295 2,550 2,805 3,060 3,315 3,570 3,825 4,080 | 4,335 | 4,590 | 4,845 | |
| 5,100 | ||||||||
Usposabljanje za bolnike, ki prejemajo neprekinjeno intravensko infuzijo z uporabo
ambulantne črpalke
Klinična ekipa, odgovorna za zdravljenje, mora zagotoviti, da je bolnik popolnoma usposobljen in zmožen uporabljati izbrano infuzijsko napravo. Obdobje poučevanja in nadziranja se mora nadaljevati, dokler se ne oceni, da je bolnik zmožen menjavati infuzije, spreminjati hitrosti/odmerjanja po navodilih in, da je sposoben ravnati ob splošnem alarmu naprave. Bolnika je treba usposobiti za ustrezno aseptično tehniko, ki se uporablja pri pripravi vsebnika za infuzijo treprostinila in pripravo infuzijskih cevk ter priključkov. Bolniku je treba izročiti pisna navodila izdelovalca črpalke ali posebej pripravljena navodila zdravnika, ki zdravljenje predpiše. Navodilo mora vsebovati običajne postopke za dovajanje zdravila, nasvete, kako ukrepati v primeru zamašitve in drugih alarmih črpalke ter podrobnosti o osebi, na katero se je treba obrniti v nujnih primerih.
Zmanjšanje tveganja za okužbe krvi, povezane s katetrom, z uporabo ambulantne
črpalke
Posebno pozornost je treba nameniti spodaj navedenemu za pomoč pri zmanjšanju tveganja za okužbe krvi, povezane s katetrom pri bolnikih, ki dobivajo treprostinil z intravensko infuzijo z uporabo ambulantne črpalke (glejte poglavje 4.4). Ti nasveti so v skladu s trenutnimi smernicami najboljše prakse za preprečevanje okužb krvi, povezanih s katetrom, in vsebujejo:
Splošna načela
-
uporaba tuneliranega centralnega venskega katetra (CVK) z manšeto z najmanjšim številom priključkov;
-
vstavitev CVK z uporabo tehnike sterilne pregrade;
-
uporaba pravilne higiene rok in aseptičnih tehnik pri vstavljanju in zamenjavi katetra, dostopanju do njega, njegovem popravljanju ali pregledovanju in/ali menjavi obveze na mestu vstavitve katetra;
-
za prekritje mesta vstavitve katetra je treba uporabiti sterilno gazo (zamenjati jo je treba vsaka dva dni) ali sterilno prosojno polprepustno obvezo (zamenjati jo je treba vsaj vsakih sedem dni);
-
obvezo je treba zamenjati, ko postane vlažna, popusti, se umaže ali po pregledu mesta
vstavitve;
-
topikalnih antibiotičnih mazil ali krem ni dovoljeno uporabljati, saj lahko olajšajo glivične okužbe in bakterije, odporne na protimikrobna zdravila.
Trajanje uporabe razredčene raztopine treprostinila
-
čas uporabe razredčenega zdravila ne sme biti daljši od 24 ur.
Uporaba notranjega 0,2-mikronskega filtra
-
med cevke infuzije in petelinček katetra je treba vstaviti 0,2-mikronski filter in ga vsakih
24 ur zamenjati, ko je čas za menjavo infuzijskega vsebnika
Dve nadaljnji priporočili, pomembni za preprečevanje gramnegativnih okužb krvi, ki se prenašajo z vodo, se nanašata na petelinček katetra. Ti vključujeta:
Uporaba zaprtega sistema petelinčka z deljenima prekatoma
-
uporaba zaprtega sistema petelinčka (najbolje z deljenim prekatom, namesto mehanskega ventila) zagotovi zaprtje svetline katetra vsakič, ko se infuzijski sistem odklopi. To prepreči tveganje za mikrobiološko kontaminacijo.
-
pripomoček z zaprtim sistemom petelinčka in deljenima prekatoma je treba zamenjati
vsakih 7 dni.
Infuzijski sistem z "Luer lock" priključkom
Tveganje kontaminacije z gramnegativnih organizmi, ki se prenašajo z vodo, je verjetno večje, če je priključek "Luer lock" v času menjave infuzijske linije ali petelinčkov z zaprtim sistemom moker. Zato:
-
se namakanje ali potapljanje infuzijskega sistema na mestu povezave petelinčka katetra
odsvetuje
-
v času menjave sistema z zaprtim petelinčkom ne sme biti prisotne vode v navojih
priključka "Luer lock";
-
se sme infuzijsko linijo odklopiti od sistema z zaprtim petelinčkom le enkrat vsakih 24 ur, ob času menjave.
-
Znana preobčutljivost na treprostinil ali katerokoli pomožno snov.
-
Pljučna arterijska hipertenzija, povezana z vensko okluzivno boleznijo.
-
Kongestivna srčna odpoved zaradi hude okvare delovanja levega prekata.
-
Hudo okvarjeno delovanje jeter (Child-Pughov razred C).
-
Aktivna razjeda na želodcu, intrakranialna krvavitev, poškodba ali drugo stanje s
krvavitvijo.
-
Prirojene ali pridobljene okvare zaklopk s klinično pomembno disfunkcijo srčne mišice, ki ni povezana s pljučno hipertenzijo.
-
Huda koronarna srčna bolezen ali nestabilna angina pektoris; miokardni infarkt v preteklih šestih mesecih; dekompenzirana srčna odpoved, ki ni pod skrbnim zdravniškim nadzorom; hude aritmije; cerebrovaskularni dogodki (na primer tranzitorna ishemična ataka, kap) v preteklih treh mesecih.
Pri odločitvi o uvedbi zdravljenja s treprostinilom morate upoštevati veliko verjetnost, da bo neprekinjeno infundiranje trajalo dalj časa. Zato je treba pretehtati bolnikovo pripravljenost in odgovornost za sprejetje vstavljenega katetra in naprave za infundiranje.
Treprostinil je močan pljučni in sistemski vazodilatator. Pri osebah, pri katerih je sistemski arterijski tlak nizek, lahko zdravljenje s treprostinilom poveča tveganje za sistemsko hipotenzijo. Zdravljenje ni priporočeno pri bolnikih s sistoličnim arterijskim tlakom, nižjim od 85 mmHg.
Priporočljivo je, da se ob spremembi odmerka spremlja sistemski krvni tlak in srčni utrip, infundiranje pa je treba prekiniti, če se razvijejo simptomi hipotenzije oziroma, če sistolični krvni tlak pade pod 85 mmHg.
Nenadna odtegnitev ali hitro znatno zmanjšanje odmerka treprostinila lahko povzroči ponovni pojav pljučne arterijske hipertenzije (glejte poglavje 4.2).
Če se pri bolniku med zdravljenjem s treprostinilom pojavi pljučni edem, je treba upoštevati možnost, da je s tem povezana pljučna venska okluzivna bolezen. Zdravljenje morate prekiniti.
Pri bolnikih s čezmerno telesno maso (ITM večji od 30 kg/m2) je očistek treprostinila počasnejši.
Korist subkutanega zdravljenja s treprostinilom pri bolnikih s hujšo pljučno arterijsko
hipertenzijo (4. razred po razvrstitvi NYHA) ni bila ugotovljena.
Razmerja učinkovitosti in varnosti treprostinila pri pljučni arterijski hipertenziji, povezani z levo- desnim srčnim spojem, portalno hipertenzijo ali okužbo z virusom HIV, niso raziskovali.
Bolnikom z jetrno in ledvično okvaro je treba zdravilo odmerjati previdno (glejte poglavje
4.2).
V primerih, pri katerih lahko treprostinil z zaviranjem agregacije trombocitov poveča
nevarnost krvavitve je potrebna previdnost.
To zdravilo vsebuje 75,08 mg natrija na 20-ml vialo, kar ustreza 3,75 % največjega dnevnega
vnosa 2 g natrija za odraslo osebo po priporočilih Svetovne zdravstvene organizacije (SZO).
Sočasna uporaba zaviralca encima citokroma P450 (CYP) 2C8 (npr. gemfibrozila) lahko poveča izpostavljenost (tako Cmax kot tudi AUC) treprostinilu. Povečana izpostavljenost pa povečuje verjetnost neželenih učinkov, povezanih z uporabo treprostinila. Zato je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka treprostinila (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba spodbujevalca encima CYP2C8 (npr. rifampicina) lahko zmanjša izpostavljenost treprostinilu. Manjša izpostavljenost pa verjetno zmanjša klinično učinkovitost. Zato je treba razmisliti o povečanju odmerka treprostinila (glejte poglavje 4.5).
Neželeni učinki, pripisani intravenskemu sistemu dovajanja zdravila:
Pri bolnikih, ki so prejemali treprostinil v obliki intravenske infuzije, so poročali o okužbah krvi in sepsi, povezanih s centralnim venskim katetrom. Ta tveganja se pripisujejo sistemu dovajanja zdravila. Retrospektivna ocena sedmih centrov v Združenih državah Amerike, kjer so za zdravljenje PAH treprostinil uporabljali intravensko z uporabo ambulantne črpalke, je pokazala stopnjo incidence za okužbe krvi, povezane s katetrom, 1,10 dogodka na 1.000 katetrskih dni. Zdravniki morajo poznati nabor možnih gramnegativnih in grampozitivnih organizmov, s katerimi se lahko bolnik pri dolgoročni uporabi centralnega venskega katetra okuži, zato je neprekinjeno subkutano infundiranje nerazredčenega treprostinila prednostni način dajanja.
Klinična ekipa, odgovorna za zdravljenje, mora zagotoviti, da je bolnik povsem usposobljen in zmožen za uporabo izbrane infuzijske naprave (glejte poglavje 4.2).
Interakcije, ki jih je treba upoštevati
+ Diuretiki, antihipertenzivi ali drugi vazodilatatorji
Sočasna uporaba treprostinila z diuretiki, antihipertenzivi ali drugimi vazodilatatorji poveča
tveganje za nastanek sistemske hipotenzije.
+ Zaviralci agregacije trombocitov, vključno z nesteroidnimi protivnetnimi in
protirevmatičnimi zdravili in antikoagulanti
Treprostinil lahko zavre delovanje trombocitov. Sočasna uporaba treprostinila z zaviralci agregacije trombocitov, vključno z nesteroidnimi protivnetnimi in protirevmatičnimi zdravili in donorji dušikovega oksida ali antikoagulanti lahko poveča tveganje za krvavitev. Bolnike, ki jemljejo antikoagulante, je treba nenehno pozorno opazovati skladno s priporočili običajne zdravniške prakse za nadzor takih oblik zdravljenja. Bolniki, ki jemljejo antikoagulante, naj sočasno ne uporabljajo drugih zaviralcev agregacije trombocitov. Neprekinjeno subkutano infundiranje treprostinila ni vplivalo na farmakodinamične in farmakokinetične lastnosti
enkratnega odmerka (25 mg) varfarina. Ni podatkov o možnem medsebojnem delovanju, ki bi povečalo nevarnost krvavitve ob sočasni uporabi treprostinila in donorjev dušikovega oksida.
+ Furosemid
Pri bolnikih, ki jemljejo furosemid, se plazemski očistek treprostinila lahko rahlo zmanjša. Vzrok za to interakcijo so verjetno skupne presnovne poti teh dveh učinkovin (glukurokonjugacija karboksilatne skupine).
+ Spodbujevalci/zaviralci encima citokroma P450 (CYP) 2C8
Gemfibrozil - Farmakokinetične študije peroralne uporabe treprostinil diolamina pri ljudeh so pokazale, da sočasna uporaba gemfibrozila, zaviralca encima citokroma P450 (CYP) 2C8, podvoji izpostavljenost (tako Cmax kot AUC) treprostinilu. Ni bilo ugotovljeno, če zaviralci CYP2C8 vplivajo na varnost in učinkovitost treprostinila pri parenteralni (subkutani ali intravenozni) aplikaciji. Če se po obdobju titracije bolnikovim zdravilom doda ali odvzame zaviralec CYP2C8 (npr. gemfibrozil, trimetoprim in deferasiroks), je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka treprostinila.
Rifampicin - Farmakokinetične študije peroralne uporabe treprostinil diolamina pri ljudeh so pokazale, da sočasna uporaba rifampicina, spodbujevalca encima CYP2C8, zmanjša izpostavljenost treprostinilu (za približno 20 %). Ni bilo ugotovljeno, če rifampicin vpliva na varnost in učinkovitost treprostinila pri parenteralni (subkutani ali intravenozni) aplikaciji. Če se po obdobju titracije bolnikovim zdravilom doda ali odvzame rifampicin, je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka treprostinila.
Spodbujevalci CYP2C8 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital in šentjanževka) lahko zmanjšajo izpostavljenost treprostinilu. Če se po obdobju titracije bolnikovim zdravilom doda ali odvzame spodbujevalec CYP2C8, je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka treprostinila.
+ Bosentan
V farmakokinetični študiji uporabe bosentana (250 mg/dan) in treprostinil diolamina (2 mg/dan peroralno) pri ljudeh, niso opazili farmakokinetičnih interakcij med treprostinilom in bosentanom.
+ Sildenafil
V farmakokinetični študiji uporabe sildenafila (60 mg/dan) in treprostinil diolamina (2 mg/dan peroralno) pri ljudeh, niso opazili farmakokinetičnih interakcij med treprostinilom in sildenafilom.
Nosečnost
Podatki o uporabi treprostinila pri nosečnicah niso na voljo. Rezultati raziskav na živalih so glede učinkov na nosečnost nezadostni (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje pri ljudeh ni znano. Uporaba zdravila Treprostinil Tillomed Pharma med nosečnostjo je dovoljena samo, če potencialna korist za nosečnico upravičuje potencialno tveganje za zarodek.
Ženske v rodni dobi
Med zdravljenjem s treprostinilom se priporoča uporaba kontracepcije. Dojenje
Ni znano, ali se treprostinil izloča v materino mleko. Ženskam, ki jemljejo zdravilo Treprostinil Tillomed Pharma, je treba svetovati, da prenehajo z dojenjem.
Začetek zdravljenja in prilagajanje odmerjanja lahko spremljajo neželeni učinki, kot sta sistemska hipotenzija ali vrtoglavica, ki lahko zmanjšajo sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Neželeni učinki, ki so jih opazili v študijah, nadzorovanih s placebom, in v izkušnjah v obdobju trženja treprostinila, so razvrščeni po pogostnosti po naslednjem dogovoru:
zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica neželenih učinkov
| ORGANSKI SISTEM | NEŽELENI UČINEK | POGOSTNOST |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužbe krvi, povezane s centralnim venskim katetrom, sepsa, bakteriemija** | neznana |
| okužbe mesta infundiranja, nastanek abscesa na mestu subkutanega infundiranja | neznana | |
| celulitis | neznana | |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | trombocitopenija | neznana |
| Bolezni živčevja | glavobol | zelo pogosti |
| omotica | pogosti | |
| Srčne bolezni | srčno popuščanje s povečanim minutnim volumnom | neznana |
| Žilne bolezni | vazodilatacija, zardevanje | zelo pogosti |
| hipotenzija | pogosti | |
| krvavitve§ | pogosti | |
| tromboflebitis* | neznana | |
| Bolezni prebavil | driska, siljenje na bruhanje | zelo pogosti |
| bruhanje | pogosti | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | zelo pogosti |
| pruritus | pogosti | |
| generalizirani izpuščaji (makularni ali papularni) | neznana | |
| Bolezni mišično-skeletnega | bolečine v čeljustih | zelo pogosti |
| sistema in vezivnega tkiva | mialgija, artralgija | pogosti |
| bolečina v okončini | pogosti | |
| bolečine v kosteh | neznana | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | bolečine na mestu infundiranja, reakcija na mestu infundiranja, krvavitev ali hematom | zelo pogosti |
| edem | pogosti | |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | trombocitopenija | neznana |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba krvi, povezana s centralnim katetrom, sepsa, bakteriemija** | neznana |
| okužba na mestu infundiranja, tvorba subkutanega abscesa na mestu infundiranja | neznana | |
| celulitis | neznana |
* Poročali so o primerih tromboflebitisa, povezanega s perifernim intravenskim infundiranjem
** Poročali so o življenjsko nevarnih in smrtnih primerih
§ Glejte poglavje »Opis izbranih neželenih učinkov«
Opis izbranih neželenih učinkov
Krvavitve
V skupini bolnikov, v kateri je veliko število bolnikov zdravljeno z antikoagulanti, so bile krvavitve pričakovano pogoste. Treprostinil lahko zaradi učinkov na agregacijo trombocitov poveča nevarnost krvavitve, kar se je pri nadzorovanih kliničnih preskušanjih odražalo s pogostejšo pojavnostjo krvavitev iz nosu in prebavil (vključno s krvavitvami v prebavila, iz danke, dlesni in meleno). Prisotne so bile tudi hemoptiza, hematemeza in hematurija, vendar z enako ali manjšo pogostnostjo kot pri skupini bolnikov, ki so jemali placebo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Simptomi prevelikega odmerjanja treprostinila so podobni učinkom, zaradi katerih moramo omejiti povečanje odmerka; mednje spadajo oblivi vročine, glavobol, hipotenzija, slabost, bruhanje in driska. Bolniki, ki kažejo simptome prevelikega odmerjanja, morajo, glede na resnost simptomov, nemudoma zmanjšati odmerek ali treprostinil prenehati jemati, dokler simptomi prevelikega odmerjanja ne izzvenijo. Ponovno odmerjanje je treba začeti previdno ob zdravniškem nadzoru in natančnem opazovanju bolnikov zaradi ponovitve neželenih simptomov.
Ni znanega antidota.
Farmakološke lastnosti - Treprostinil 2,5 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zaviralci agregacije trombocitov brez heparina Oznaka ATC: B01AC21
Mehanizem delovanja:
Treprostinil je analog prostaciklina.
Ima neposredni vazodilatacijski učinek na pljučni in sistemski arterijski obtok ter zavira agregacijo trombocitov.
Pri živalih ti vazodilatacijski učinki zmanjšajo levo in desno ventrikularno obremenitev ter povečajo moč in volumen srčnega iztisa. Učinek treprostinila na hitrost srčnega utripa pri živalih je odvisen od odmerka. Večjih učinkov na prevodnost srca niso opazili.
Podatki o učinkovitosti pri odraslih s pljučno arterijsko hipertenzijo:
Študije s subkutanim odmerjanjem treprostinila
S treprostinilom, apliciranim z neprekinjeno subkutano infuzijo, so opravili dve randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani klinični preskušanji faze III pri osebah s stabilno pljučno arterijsko hipertenzijo. V teh dveh preskušanjih je sodelovalo 469 odraslih bolnikov: 270 z idiopatsko ali dedno pljučno arterijsko hipertenzijo (skupina, ki je prejemala treprostinil = 134 bolnikov; skupina, ki je prejemala placebo = 136 bolnikov), 90 bolnikov s pljučno arterijsko hipertenzijo, povezano z boleznijo vezivnega tkiva (večinoma skleroderma) (skupina, ki je prejemala treprostinil = 41 bolnikov; skupina, ki je prejemala placebo = 49 bolnikov), in 109 bolnikov s pljučno arterijsko hipertenzijo, povezano s kongenitalno kardiopatijo z levo-desnim spojem (treprostinil = 58 bolnikov; placebo = 51 bolnikov). Glede na izhodiščno vrednost so bolniki v skupini, ki je prejemala treprostinil subkutano, pri testu razdalje, prehojene v 6 minutah, v povprečju prehodili 326 metrov ± 5 metrov, bolniki v skupini, ki je prejemala placebo, pa 327 metrov ± 6 metrov. Med študijo so odmerek pri obeh zdravljenjih progresivno povečevali glede na simptome pljučne arterijske hipertenzije in klinično toleranco. Srednji odmerek, ki so ga dosegli po 12 tednih, je bil v skupini, ki je prejemala treprostinil 9,3 ng/kg/min, v skupini, ki je prejemala placebo pa 19,1 ng/kg/min. Po 12 tednih zdravljenja je bila srednja vrednost odstopanja pri testu razdalje, prehojene v 6 minutah glede na izhodiščno vrednost pri skupni populaciji iz obeh preskušanj –2 metra ± 6,61 metra pri bolnikih, ki so prejemali treprostinil, in –21,8 metra ± 6,18 metra pri skupini, ki je prejemala placebo. Ti rezultati kažejo, da je bila srednja vrednost učinka zdravljenja v primerjavi s placebom, pri skupni populaciji iz obeh preskušanj, ocenjenega s testom razdalje prehojene v 6 minutah, 19,7 metra (p = 0,0064). Spremembe hemodinamičnih parametrov (srednje vrednosti arterijskega pljučnega tlaka (PAPm), desnega arterijskega tlaka (RAP),
pljučne vaskularne rezistence (PVR), srčnega indeksa (CI) in venske nasičenosti s kisikom (SvO2)) so pokazale, da je treprostinil boljši od placeba. Izboljšanje znakov in simptomov pljučne hipertenzije (sinkopa, vrtoglavica, bolečine v prsnem košu, utrujenost in dispneja) je bilo statistično značilno (p < 0,0001). Poleg tega so se pri bolnikih, ki so 12 tednov prejemali treprostinil, izboljšali tudi simptomi dispneje in utrujenosti ter simptomi dispneje po Borgovi lestvici (p < 0,0001). Glede na analizo skupnih kriterijev, ki povezujejo vsaj 10-odstotno izboljšanje zmožnosti za telesno aktivnost (preskus s 6-minutnim sprehodom) v primerjavi z izhodiščno vrednostjo po 12 tednih, izboljšanje bolezni za vsaj en razred po razvrstitvi NYHA v primerjavi z izhodiščno vrednostjo po 12 tednih in odsotnost skupnega poslabšanja arterijske hipertenzije ter odsotnost smrti pred 12. tednom pri skupni populaciji obeh študij, je bilo skupno število bolnikov, ki so se odzivali na zdravljenje s treprostinilom, 15,9 % (37/233), medtem ko se je v skupini, ki je prejemala placebo, odzivalo 3,4 % (8/236) bolnikov. Analiza podskupin globalnih populacij je v primerjavi s placebom pokazala statistično pomemben učinek zdravljenja s treprostinilom pri testu razdalje, prehojene v 6 minutah v podskupini bolnikov z idiopatsko ali dedno pljučno arterijsko hipertenzijo, (p = 0,043), ne pa tudi v podskupini bolnikov z arterijsko hipertenzijo povezano s sklerodermo ali kongenitalno kardiopatijo.
Učinki na primarni končni cilj (npr. sprememba razdalje prehojene v 6 minutah po 12-tedenskem zdravljenju) so bili manjši kot pri preteklih kontrolah z bosentanom, iloprostom in epoprostenolom.
Študij neposredne primerjave treprostinila in intravenske infuzije epoprostenola niso opravili.
Pri otrocih z PAH niso opravili specifičnih študij.
Ni podatkov o kliničnih študijah z aktivno primerjavo pri bolnikih z PAH.
Absorpcija
Plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri človeku so ponavadi dosežene po 15 do 18 urah po začetku subkutanega ali intravenskega infundiranja treprostinila. Plazemske koncentracije treprostinila v stanju dinamičnega ravnovesja so pri hitrosti infundiranja 2,5 do 125 ng/kg/min odvisne od odmerka.
Pri subkutanem in intravenskem odmerjanju treprostinila je bila dosežena bioekvivalenca v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerku 10 ng/kg/min.
Porazdelitev
Povprečni volumen porazdelitve za treprostinil je znašal med 1,11 in 1,22 l/kg.
Biotransformacija in izločanje
Povprečna razpolovna doba izločanja po 6-urnem subkutanem dajanju znaša med 1,32 in 1,42 ure, po 72- urnem infundiranju 4,61 ure in po vsaj 3-tedenskem infundiranju 2,93 ure, plazemski očistek pa med 586,2 in 646,9 ml/kg/h. Pri osebah s čezmerno telesno maso (ITM
> 30 kg/m2) je očistek manjši.
V študiji pri zdravih prostovoljcih, pri kateri so uporabili [14C] radioaktivni treprostinil, se je v 224 urah izločilo z urinom 78,6 %, v blatu pa 13,4 % subkutanega radioaktivnega odmerka. Opazili niso nobenega posameznega pomembnejšega presnovka. V urinu so odkrili pet presnovkov, ki so tvorili 10,2 % do 15,5 % uporabljenega odmerka. Teh pet presnovkov je skupaj pomenilo 64,4 % odmerka. Trije so produkti oksidacije 3-hidroksiloktilne stranske
verige, eden je glukurokonjugirani derivat (treprostinil glukuronid), eden pa je neopredeljen.
Z urinom se je izločilo samo 3,7 % odmerka v obliki nespremenjene spojine.
V sedemdnevni farmakokinetični študiji pri 14 zdravih prostovoljcih, v kateri so subkutano infundirali odmerke treprostinila od 2,5 do 15 ng/kg/min, je plazemska koncentracija treprostinila v stanju dinamičnega ravnovesja dvakrat dosegla največje vrednosti (ob 1. in 10. uri), dvakrat pa najmanjše (ob 7. in 16. uri). Največje koncentracije so bile približno 20 % do 30 % večje od najmanjših.
Študija in vitro ni razkrila zaviralnega učinka treprostinila na človeške jetrne mikrosomske
citokrom P450 izoencime (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 in CYP3A).
Odmerjanje treprostinila ni vplivalo na jetrni mikrosomski protein, skupno vsebnost citokroma (CYP) P 450 ali aktivnosti izoencimov CYP1A, CYP2B in CYP3A. S paracetamolom (4 g/dan) in varfarinom (25 mg/dan) so pri zdravih prostovoljcih opravili študije interakcij. Te študije niso pokazale klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko treprostinila. V študiji z varfarinom so ugotovili, da med treprostinilom in varfarinom ni očitnih farmakodinamičnih ali farmakokinetičnih interakcij.
Treprostinil se presnavlja v glavnem preko CYP2C8.
Posebne skupine
Jetrna okvara:
Pri bolnikih s portalno hipertenzijo in z blago (n = 4) do zmerno (n = 5) jetrno insuficienco, ki so 150 minut dobivali subkutani odmerek treprostinila 10 ng/kg/min, je bila površina pod krivuljo (0- 24 ur) večja za 260 % oz. 510 % v primerjavi z zdravimi osebami. Očistek pri bolnikih z jetrno insuficienco se je v primerjavi z zdravimi odraslimi osebami zmanjšal za do 80 % (glejte poglavje 4.2).
Ledvična okvara:
Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro, ki potrebujejo dializo (n = 8) je uporaba enkratnega peroralnega odmerka treprostinila 1 mg pred dializo in po njej povzročila AUC0–inf, ki v primerjavi z zdravimi preiskovanci ni bil pomembno spremenjen.
